DE2106209C3 - p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis AB Hässle, Mölndal (Schweden) - Google Patents

p-substituierte Phenoxypropanolamine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf deren Basis AB Hässle, Mölndal (Schweden)

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Arne Elof Braendstroem
Per Arvid Emil Carlsson
Stig Ake Ingemar Moelnlycke Carlsson
Hans Rudolf Askim Corrodi
Lars Kungsbacka Ek
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Description

25
worin A, Z und R die obige Bedeutung haben 30 und R5 eine Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert oder hydrogenolysiert oder i) ein Phenolat der allgemeinen Formel
O—CH2-CH-CH2-N-R
OM
35
40 O—CH,- CH- CH,- N—C—O—R
worin A, Z und R die obige Bedeutung haben und R6 eine niedermolekulare Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder ein Arylrest ist, hydrolysiert oder
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
0-CH2-CH-CH2-NHR
OH
A-Z
worin A, Z und R die obige Bedeutung haben und Y bedeutet, daß der Benzolring mit 1 bis 4 Chlor-, Brom- oder Jodatomen substituiert ist, hydrogenolysiert und
gegebenenfalls das so erhaltene Racemat in seine optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägermaterial.
worin A und Z die obige Bedeutung haben und M ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung 45 der allgemeinen Formel
X-CH2-NHR,
worin X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder 50
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Der Erfindung liegen die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Das Hauptziel der Erfindung besteht darin, p-substituierte Phenoxyhydroxypropylamine mit spezifischen pharmakologischen Eigenschaften zu erhalten.
Es zeigte sich, daß /?-rezeptorblockierende Mittel, die Propranolol (I), Alprenolol (II) und Oxyprenolol (III)
55
60
worin A, Z und R die obige Bedeutung haben und B die Gruppe
-CHOH-CO- oder -CO-CH2-
bedeutet, unter Verwendung eines komplexen Alkalihydrids reduziert oder
65
0-CH2-CH-CH2-NHCH(CHj)2
OH (I)
OH
—CH2-CH — CH2-NHCH(CH3)2
cHCH = CH (1I)
OH
Ο—CH2-CH-CH2-NHCH(Ch3J2
—CH2-CH=CH2
(HI)
enthalten, gute therapeutische Wirkungen auf Herz- und Gefäßkrankheiten, wie Angina pectoris, erhöhten Blutdruck, vasoregulatorische Neurasthenie und bestimmte Formen der Arrhythmie besitzen.
Man fand aber, daß diese Verbindungen den Nachteil haben, daß sie nicht nur die ^-Rezeptoren des Herzens blockieren, was zur erwünschten Wirkung führt, sondern daß sie auch die ^-Rezeptoren in den Blutgefäßen und Bronchien blockieren. Dies kann zu unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten führen, die offenes oder latentes Asthma haben, nämlich zu Bronchospasmen und Athmaanfällen. Aus diesem Grund ist bei Asthma eine Behandlung mit /J-Blockern, wie den obigen Verbindungen I, II und III, kontraindizier». Rezeptorblockierende Wirkung auf Blutgefäße bei diesen Verbindungen hat zur Folge, daß Adrenalin, das vom Nebennierenmark abgegeben wird, eine reine blutdruckerhöhende statt einer ausgeglichenen blutdruckerhöhenden-blutdrucksenkenden Wirkung hat, die Adrenalin bei unbehandelten Patienten besitzt.
Somit besteht ein Interesse an Verbindungen, die eine therapeutische Wirkung auf Herzkrankheiten haben, ohne Komplikationen infolge der ^-Blockierung bei den Bronchien und Blutgefäßen zu ergeben. Solche organspezifischen Eigenschaften kommen den erfindungsgemäßen Verbindungen zu.
Diese sind Phenoxypropanolamine der allgemeinen Formel
0-CH1-CH-CH2-NHR
OH
A-Z
worin R einen Isopropyl- oder t-Butykest bedeutet, A einen geradkettigen oder verzweigten CnH2n-ReSt, in dem π 1 bis 4 ist bedeutet, und Z eine der Gruppen -OR', -SR1, -NHCORi oder -NHCOOR1 bedeutet, worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, liegen sie als Racemate vor, die nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden können, wie beispielsweise durch Verwendung optisch aktiver Säuren, wie Weinsäure, Campher-10-sulfonsäure oder Dibenzoylweinsäure.
Beispiele von Verbindungen nach der Erfindung sind l-Isopropylamino-3-[p-(j3-methoxyäthyl)-
phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-3-[p-(J3-acetamidoäthyl)-phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-3-[p-(j9-äthoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-3-[p-(äthoxymethyl)-
phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-3-[p-(acetamidomethyl)-
phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-S-fp-^-methoxycarbonylamido-
äthyl)-phenoxy]-propanol-{2)
l-Isopropylamino-S-rj-^-athoxycarbonylamido-
äthyl)-phenoxy]-propanol-(2)
l-Isopropylamino-3-[p-(«-acetamidoäthyl)-phenoxy]-propanol-(2).
Isopropylamino-3-[p-{/?-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanoI-{2) ist besonders bevorzugt in Form des Racemates oder pharmakologisch aktiver, optisch aktiver Isomerer.
In den Herstellungsvarianten a) und d) des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet Hai vorzugsweise ein Chloratom. Die Reaktion a) wird vorzugsweise in • einem hochsiedenden inerten organischen Lösungsmittel, wie 1,23,4-Tetrahydronaphthalin, Decahydronaphthalin, Benzonitril, Paraffinöl oder chlorierten aromatischen Verbindungen oder in der Schmelze bei einer Temperatur von 150 bis 220° C, vorzugsweise bei 180 bis 200° C, durchgeführt
In der Herstellungsvariante e) ist die hydrolysierbare Gruppe vorzugsweise eine Alkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe.
In der Variante h) ist die Schutzgruppe R5 ζ. Β. eine Benzyl-, Acetyl- oder Carbobenzoxygruppe.
Im Verfahren gemäß i), ausgehend von einem Phenolat, ist das Kation M vorzugsweise ein Alkalikation.
Im Hydrolyseverfahren gemäß k) ist als Arylrest R6 der Phenylrest bevorzugt
Wenn erwünscht, wird das jeweils erhaltene Racemat in an sich bekannter Weise in seine optisch aktiven Antipoden aufgetrennt, und wenn ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz erwünscht ist, wird die Verbindung mit einer entsprechenden Säure umgesetzt. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalze, wie beispielsweise als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfarnat, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten. Die Nennung der Verbindungen nach der Erfindung betrifft sowohl die freie Aminbase wie auch die Säureadditionssalze der freien Base außer 50. z. B. im Zusammenhang mit den Ausführungsbeispielen. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Substanz zwischen 0,1 und 95 Gewichts-% des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Die Konditionierung erfolgt mit gewöhnlichen Hilfsstoffen nach einschlägigen Methoden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
1,2-Epoxy-3-[p-(/?-methocyäthyl)-phenoxy]-propan (16,7 g) wurde in 50 ml Isopropanol aufgelöst und mit 20 ml Isopropylamin vermischt Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt, worauf es eingedampft wurde und der
Rückstand in 2 λ HCl aufgelöst wurde. Die Lösung wurde zunächst mit Äther und darauf mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Eindampfen der Methylenchloridphase erhielt man das Hydrochlorid von 1-Isopropyl-
amino-3-[p-(|3-rnethoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), welches nach Umkristallisieren aus Äthylacetat 10,4 g wog. F. = 83°C, Äquivalentgewicht: gefunden 304,0, berechnet 303,8.
Das Ausgangsmaterial l,2-Epoxy-3-[p-(j9-methocyäthyl)-phenoxy]-propan wurde aus p-(^-Methoxyäthyl)-phenol erhalten, das mit Epichlorhydrin umgesetzt wurde, worauf das Reaktionsprodukt bei 118 bis 1280C bei einem Druck von 0,46 mbar destilliert wurde.
Beispiele2bis9
Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden die folgenden Verbindungen als Hydrochloride erhalten:
Beispiel 2
l-Isopropylamino-3-[p-(j?-äthoxyäthyI)-phenoxy]-propanol-(2), F. = 1020C, Äquivalentgewicht: gefunden 323,0, berechnet 317,8.
Beispiel 3
l-Isopropylamino-3-(rj-äthoxymethylphenoxy)-propanol-(2), F. = 940C, Äquivalentgewicht: gefunden 304,0, berechnet 303,8.
Beispiel 4
l-IsopropyIamino-3-[p-(/?-acetamidoäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), F. = 112° C (Base), Äquivalentgewicht (Base): gefunden 290,0, berechnet 294,0.
Beispiel 5
l-Isopropylamino-S-fp-dS-methoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), F. = 1060C, Äquivalentgewicht: gefunden 349, berechnet 347.
Beispiel 6
l-Isopropylamino-S-fp-iß-äthoxycarbonylamidoäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), F. = 1200C, Äquivalentgewicht: gefunden 364, berechnet 361.
Beispiel 7
l-Isopropylamino-3-[p-(Ä-acetamidoäthyl)-phenoxy)-propanol-(2),F.(Base) = 112 bis 114° C
Die in den Beispielen 2 und 3 sowie 5 bis 7 verwendeten p-substituierten Phenylglycidäther wurden aus den entsprechenden Phenolen und Epichlorhydrin gemäß Beispiel 1 erhalten. Diese Glycidäther wurden ohne Isolierung verwendet
Der als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendete Phenylglycidäther wurde folgendermaßen bereitet: 1,8 g p-(J3-Acetamidoäthyl)-phenol wurden in 25 ml Aceton gelöst Zu der Lösung wurden 1,86 g Epichlorhydrin und 2 g sorgfältig pulverisiertes K2CO3 zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren und Rückfluß über Nacht gekocht Danach wurde das Gemisch filtriert und eingedampft und der Rückstand, der ein Öl war, wurde ohne Reinigung verwendet
Beispiel 8
Erläuterung der Methode b)
5 g p-(/?-Methoxyäthyl)-phenol, 100 ml Epichlorhydrin und 0,5 ml Piperidin wurden auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt Das Gemisch wurde danach bei vermindertem Druck eingdampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und danach mit Salzsäure extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingddampft. Der Rückstand, bestehend aus
3-[p-(|?-Methoxyäthyl)-phenoxy]-1 -chlorpropanol-(2), wurde in 20 ml Isopropylalkohol aufgelöst, wozu 10 ml Isopropylamin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf siedendem Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Danach wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von 2 η NaOH und Äther geschüttelt. Die Ätherphase wurde getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand kristallisierte aus Petroläther, und man erhielt l-Isopropylamino-3-(/?- methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), weiches gemäß Beispiel 1 in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 83° C.
Beispiel 9
Erläuterung der Methode c)
Eine Lösung von 20 g p-(|3-Methoxyäthyl)-phenylglycidäther in 200 ml Äthanol, das mit Ammoniak gesättigt war, wurde in einem Autoklaven im siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde darauf eingedampft, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, worauf gasförmiges HCl in die Lösung eingeleitet wurde. Das Hydrochlorid des Amins, das dann kristallisierte, wurde durch Filtration abgetrennt, und 5 g wurden in 50 ml Methanol und 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, und 5 g Natriumborhydrid wurden portionsweise während 1 Stunde zugesetzt Sodann wurden 2,5 ml Aceton und 0,8 g Natriumborhydrid zugegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde auf Raumtemperatur gehalten, worauf 150 ml H2O zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, worauf die Ätherphase über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid überführt, indem man die Base in Äthylacetat auflöste und in die Lösung gasförmiges HCl einleitete. Auf diese Weise erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[p-(/?-methoxyäthyi)-phenoxy]-propanoi-(2) mit einem Schmelzpunktvon83°C.
Beispiel 10
Erläuterung der Methode d)
Eine Lösung von 10 g p-(/?-Äthoxyäthyl)-phenyl-glycidäther in 100 ml Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt worauf das Gemisch auf dem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst HCl in gasförmiger Form wurde eingeleitet, wobei das Aminhydrochlorid kristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in 70 ml Äthanol gelöst worauf 10 ml Isopropylbromid und 12 g Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven bei 1200C 10 Stunden erhitzt worauf das Äthanol durch Verdampfen entfernt wurde. Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther zugegeben. Die Wasserphase wurde abgetrennt mit 2 η NaOH alkalisch gemacht und
darauf mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatphase wurde mit Kaliumcarbonat getrocknet worauf gasförmiges HCl eingeleitet wurde. Dies bewirkte eine Kristallisation des Hydrochlorids, welches durch Filtra-
tion abgetrennt und aus Methyläthylketon umkristallisiert wurde. So wurde das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-[p-(|3-äthoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 1020C erhalten.
Beispiel 11
Erläuterung der Methode e)
Eine Lösung von 8 g 3-[p-(j3-Äthocyäthyl)-phenoxy]-l-chlorpropanol-(2) (beispielsweise gemäß Methode d) hergestellt) in 15 ml Dihydropyran wurde mit einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure vermischt. Dies verursachte einen Anstieg der Temperatur auf 5O0C, und nachdem das Gemisch 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten worden war, wurde es in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10 ml Isopropyiamin zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und danach eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, zu dem Oxalsäure zugegeben und der danach mit Äther verdünnt wurde. Das kristallisierte Oxalat wurde abgetrennt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert. Zu dem Oxalat wurden 50 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht, und die Base wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, worauf der Rückstand in Äthylacetat aufgelöst wurde. Sodann wurde gasförmiges HCl eingeleitet Der so erhaltene Niederschlag wurde aus Methyläthylketon umkristallisiert, wobei man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[p-(/?-äthoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 1030C erhielt.
Beispiel 12
Erläuterung der Methode f)
5,5 g 3-Isopropyl-5-[p-(ß-methoxyäthyl)-phenoxymethyl]-oxazolidinon-(2) wurden in 60 ml Äthanol gelöst und hierzu eine Lösung von 9 g KOH in 15 ml H2O gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, danach eingedampft, der Rückstand in 2 η HCl aufgelöst und mit Äther extrahiert Die Wasserphase wurde mit NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen mit Kaliumcarbonat wurde gasförmiges HCl eingeleitet, wobei das Hydrochlorid von 1 -Isopropylamino-3-[p-(/?-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) auskristallisierte. Das Hydrochlorid ergab beim Umkristallisieren aus Methyläthylketon einen Schmelzpunkt von 83° C.
Beispiel 13
Erläuterung der Methoden a) und g)
4,5 g p-(j3-Äthoxyäthyl)-phenylglycidäther wurden in 50 ml Tetralin gelöst, worauf 5,7 g N,N'-Diisopropylharnstoff und 20 g Lithiumhydroxid zugesetzt wurden und 3 Stunden auf 200° C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit 50 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 2 η HCl geschüttelt Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert, darauf durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und schließlich mit Äther geschüttelt Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und das Hydrochlorid fiel bei Zugabe einer Lösung von gasförmigem HCl in Äther aus. Beim Umkristallisieren aus Methyläthylketon erhielt man das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[p-(/3-äthoxyäthyI)-phenoxy]-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 102° C.
Beispiel 14
Erläuterung der Methoden h) und i)
0,92 g Na wurden in 50 ml Alkohol gelöst, und zu der Lösung wurden 6,1 p-(0-Methoxyäthyl)-phenol und 9,6 g 3-(N-BenzyI-N-isopropylamino)-1 -chlorpropanol-(2) zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf dem Dampfbad über Nacht erhitzt, darauf filtriert und zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt, und das Gemisch
wurde mit Äther extrahiert, worauf die Wasserphase durch Zusatz von NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Äther geschüttelt wurde. Die Ätherphase wurde getrocknet und eingedampft, der erhaltene Rückstand in 200 ml Alkohol aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure neutralisiert. Zu dieser Lösung wurden 0,5 g Pd/C-Katalysator zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht war. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert; dies ergab das Hydrochlorid von l-Isopropylamino-3-[p-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 83° C.
B e i s ρ i e 1 15
Erläuterung der Methode j)
15,2 g p-(j?-Methoxyäthyl)-phenol wurden in einer Lösung von 4,6 g Na in 100 ml Äthanol aufgelöst Zu der Lösung wurden 12,5 g 2-Hydroxy-3-chlorpropionsäure zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Danach wurde das Gemisch eingedampft, zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugegeben, und das resultierende Gemisch wurde darauf mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wurde mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, welche darauf durch Zugabe von HCl angesäuert und anschließend mit Benzol extrahiert wurde. Nach dem Eindampfen erhielt man 2-Hydroxy-3-[p-(methoxyäthyl)-phenoxy]-propionsäure, welche in das N-Isopropylamid umgewandelt wurde, indem man die Säure in Tetrahydrofuran auflöste, Isopropyiamin und Dicyclohexylcarbodiimid zusetzte und das Reaktionsgemisch 5 Stunden auf 40° C erhitzte. Zu der Lösung wurden nach dem
so Filtrieren 5 g Lkhiumaluminiumhydrid zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt Nach Anwendung üblicher Trennmethoden erhielt man l-Isopropylamino-3-[p-(j9-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2), das nach Umwandlung in das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 82° C besaß.
Beispiel 16
Erläuterung der Methode k)
Zu 5 g N-Isopropyl-N-{-3-[p-(/3-methoxyäthyl)-phenoxy]-2-hydroxypropyl}-carbaminsäureäthylester wurden 25 ml 2 η HCl zugesetzt und das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 2 Stunden erhitzt Nach dem Kühlen wurde das Gemisch mit Äther extrahiert, die Wasserphase durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und anschließend mit Äther extrahiert Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man
1 -Isopropyl-amino-3-[p-(/?-methoxyäthyI)-plienoxy]-propanol-(2) mit einem Schmelzpunkt von 83° C (Hydrochloric!).
Beispiel 17
Erläuterung der Methode 1)
15,2 g p-(Methoxyäthyl)-phenol wurden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff aufgelöst, worauf 16 g Br2 tropfenweise unter gleichzeitigem Kühlen des Reaktionsgemisches zugesetzt wurden. Sobald das Brom umgesetzt war, wurde das Gemisch mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft, worauf ein aus Brom-p-(0-methoxyäthyl)-phenol bestehender Rückstand erhalten wurde. Diese Substanz wurde mit Epichlorhydrin unter Bildung des entsprechenden Chlorhydrins umgesetzt und darauf mit Isopropyl-amin gemäß Beispiel 10, das die Methode b) erläutert, umgesetzt, wobei man
l-IsopropyIamino-3-[brom-p-(j3-rnethoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) erhielt Diese Substanz wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, in 200 ml Äthanol aufgelöst und darauf in Anwesenheit von Pd/C-Katalysator bei Atmosphärendruck hydriert Nachdem die berechnete Wasserstoffmenge verbraucht war, wurde das Gemisch filtriert und eingedampft Der Rückstand wurde in H2O gelöst, durch Zugabe von NaOH alkalisch gemacht und darauf mit Äther extrahiert Nach dem Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Petroläther erhielt man l-IsopropyIamino-3-[p-(/?-methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2).
Pharmakologische Versuche
Die gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer Aktivität und Blockierungswirkung auf die Herzgeschwindigkeit und hinsichtlich ihres peripheren blutgefäßerweiternden Ansprechens aus Isoprenalin bei der Katze untersucht Die akute LD50 bei Mäusen wurde bestimmt. Als Bezugssubstanz wurde Alprenolol verwendet.
Zwischen 1,8 und 2,8 kg wiegende Katzen wurden mit 30 mg/kg Pentobartitalnatrium intraperitoneal anästhesiert. Die Katzen waren etwa 18 Stunden vor dem Experiment mit 5 mg/kg Reserpin i. m. vorbehandelt worden. Vor Beginn des Experimentes wurde zweiseitige Vagotomie vorgenommen.
Die Hergeschwindigkeit wurde auf einem Offner-Gardiotachometer aufgezeichnet, das auf den EKG-Komplex ansprach. Mittlerer intraarterieller Bluttdruck wurde für eine Halsschlagader aufgezeichnet Der periphere Widerstand wurde an einem der Beine der Katze in folgender Weise gemessen: Die Oberschenkelarterie wurde in der Leistengegend geöffnet, und das Bein wurde mit Blut durchströmt, welches mit konstanter Geschwindigkeit von einer Sigma-Motorpumpe abgegeben wurde. Der Fließwiderstand (der Druck) wurde über ein Gerät aufgezeichnet, das den Druck auf eine Meßskala umsetzte und mit dem Katheter an der Peripherie mit der Pumpe verbunden war. Die Pfote wurde von der Zirkulation durch festes Abbinden um den Knöchel ausgeschlosssen. Intravenös injiziertes Isoprenalin steigerte die Herzgeschwindigkeit und verminderte den Durchströmungsdruck. Eine Isoprenalindosis, die 70 bis 80% des maximalen chronotropen Ansprechens ergab, wurde bestimmt Diese Dosis (gewöhnlich 0,1 μg/kg) wurde dann mit 20minütigen Intervallen wiederholt. 10 Minuten vor jeder Isoprenalininjektion wurden die zu untersuchenden Substanzen intravenös während 2 Minuten verabreicht, wobei man mit einer Dosis von 0,01 mg/kg begann und jede weitere Dosis um das 4fache steigerte. Die Eigenwirkungen der Testsubstanzen wurden bestimmt. Die Dosis, die 50% ige Blockierung des Isoprenalinansprechens ergab, wurde aus dem Diagramm bestimmt, in dem der Logarithmus der Dosis gegen die Prozente der Blockierung aufgetragen wurde.
Tabelle
/i-mimetische Eigenwirkung auf die Herzgeschwindigkeit bei der Katze, /i-blockierende Wirkung auf die Herz-Geschwindigkeit und den peripheren Gefäßwiderstand bei der Katze, LD50 nach intraperitonealer Verabreichung an Mäuse
OH
-OCH2CHCH2NHR
Verbindung
Z-A-
Mit Reserpin behandelte Katze /(-Blockierung /i-Blockierung Maus
/i-minetische der Herz des peripheren
Eigen wirkung, geschwindigkeit Geßßwider-
in % der standes
Erhöhung der
Herzgeschwin
digkeit
durch Iso ED50 (mg/kg) ED50 (mg<kg)
prenalin 0,1 0,05 LD50 i.p. (mgkg)
20 0,4 3 100
0 0,4 6 200
0 0,3 4 175
0 0,4 20 150
0 200
o-Allyl (Alprenolol)
CH3OCH2CH2-
C2H5OCH2-
C2H5OCH2CH2-
CH3CONHCH2CH2
Isopropyl lsopropyl Isopropyl Isopropyl Isopropyl
t Fortsetzung 13 R 21 06 209 /(-Blockierung 14 Maus /(-Blockierung
I · Verbindung der Herz des peripheren
%
(I
r 		geschwindigkeit Gefäßwider-
Isopropyl standes
lsopropyl
L Mit Reserpin behandelte Katze
Isopropyl /ί-minetische ED50 (mg/kg) ED50 (mg/kg) LD50 i. p. (mg/kg)
? Eigenwirkung,
'il Ζ—Α— Isopropyl in % der
Isopropyl Erhöhung der 0,4 19 125
* Isopropyl Herzgeschwin
ίί" CH3OC-NHCH2-CH2- digkeit η ι 25 200
;{ O lsopropyl durch Iso-
t-Butyl prenalin 0,2 5 300
ES
1 		Il
O
X CH3CONHCH- 0,2 10 —
\ CH3 O 0,1 10 —
Γ CH3OCH2CH2CH2- 1 8 —
ti CH3SCH2CH2- O
I CH3O-CH- 0,6 4,7 —
j CH3 O 0,1 1,7 —
I ;ch3o—CH2-
CH3O-C2 H4- O
\ O
O
O
O
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen zwar 2 bis lOmal weniger aktiv ;als Alpreriolol waren, wenn man die Blockierung 'der ^-Rezeptoren des Herzens betrachtete. Die ^-blockierende Aktivität der peripheren Gefäße war bei den erfindungsgemäßen Substanzen aber 60 bis 500mal geringer als die Aktivität von Alprenolol.
Die Ergebnisse zeigen, daß die Substanzen eine
relativ stärkere Blockierung der ^-Rezeptoren des Herzens als der Rezeptoren der glatfen Muskulatur ergaben. Wegen ihrer Gardipselektivität haben die erfiridungsgemäßen Substanzen eine therapeutische Wirkung bei Herzkrankheiten, ohne daß es Komplikationen infolge einer ^-Blockierung der Bronchien und Blutgefäße gibt

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Phenoxypropanolamine der allgemeinen Formel
    O—CH-,-CH-CH,-NHR
    10
    A-Z
    worin R einen Isopropyl- oder t-Butylrest bedeutet, 15 A einen geradkettigen oder verzweigten CnH2n-Rest, in dem λ 1 bis 4 bedeutet, und Z eine der Gruppen -OR', -SR', -NHCOR1 oder —NHCOOR1 bedeutet, worin R1 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 20 Kohlenstoffatomen ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    2. (±)-, (—)- oder (+)-l-Isopropylamino-3-[p-(/?- methoxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2) und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. 25
    3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    30 Bedeutung haben, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    O—CH,-CH-CH,-NH,
    mit Wasserstoff und Aceton zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH3
    O—CH2-CH-CH2-NH-CH
    -CH,-X worin A und Z die obige Bedeutung haben, reduktiv alkyliert oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-CH-CH2-NH2 J\ OH
    35
    40
    A—Z
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R —NH-C —NH-R
    Il ο
    worin A, Z und R die obige Bedeutung haben 45 und X die Gruppe
    -CH-
    -CH2
    -CHOH-CH2-HaI
    50
    bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom ist, 55 umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    60
    A-Z
    65
    mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N — R, worin A, Z, R und X die obige A-Z
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-CH(CH3)2,
    worin A1Z und Hai die obige Bedeutung haben, alkyliert oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Q-CH2-CH-CH2-NH-R OR2
    A-Z
    worin A, Z und R die obige Bedeutung haben und R2 eine hydrolytisch abspaltbare Gruppe bedeutet, hydrolysiert oder
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    O
    I     -CH2- -CH
    I     /
    C
    Il     -CH2     y I
    O
    \     Il
    O     N —R
    /         Y I \ I
    A     -Z
    worin A, Z und R die obige Bedeutung haben, unter Einwirkung von starkem Alkali oder starken Säuren hydrolysiert oder
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-CH-CH2- N-C-NR3R
    OH
    50
    worin A, Z und R die obige Bedeutung haben und R3 und R4 jeweils Wasserstoffatome, 15 . niedermolekulare Alkylgruppen, Aralkylgruppen oder Arylreste bedeuten, hydrolysiert oder pyrolysiert oder
    h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    20
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