DE1493856C3

DE1493856C3 -

Info

Publication number: DE1493856C3
Application number: DE19641493856
Authority: DE
Inventors: Ralph Macclesfield Howe (Großbritannien)
Priority date: 1963-09-10
Filing date: 1964-08-26
Publication date: 1977-11-03

Description

Verbindungen des in der Bezeichnung wiedergegebenen Typs sind seit längerer Zeit auch als Arzneimittel bekannt: vergleiche z. B. DT-PS 2 28 205, GB-PS 5 88 409 oder J. Pharm. Pharmacol, 8, S. 667 (1956) bzw. 10, S. 50 (1958). Später wurde gefunden, daß sie eine /J-adrenergische Blockerwirkung besitzen (vergleiche z. B. die nachveröffentlichten DT-PS 93 847 und 14 93 853 und DT-OS 14 68 092 und 93 848). Diese Derivate sind racemische Verbindungen. Es wurde nunmehr gefunden, daß insbesondere die linksdrehenden Verbindungen eine besonders hohe pharmakologische Aktivität zeigen.

Der Erfindung liegen somit die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.

Besonders vorteilhaft sind (—)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, (- -)-l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol, (—)-l-t-ButyIamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanol und ( — )-l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyIätnylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol sowie die nicht giftigen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze davon.

Die Säureadditionssalze können sich von anorganischen Säuren, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, beispielsweise Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl- oder Zitronensäure, ableiten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können in Form von Tabletten, Kapseln, wäßrigen oder öligen Lösungen, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Emulsionen, injizierbaren wäßrigen oder öligen Lösungen bzw. Suspensionen oder dispergierbaren Pulvern vorliegen.

Racemische Propanolaminderivate, welche im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können, und Verfahren zu ihrer ίο Herstellung sind in den eingangs genannten Druckschriften beschrieben.

Als brauchbare optisch aktive Säuren zur Verwendung im obigen Verfahren seien beispielsweise (-[-)- beziehungsweise ( — )-O,O-Di-p-toluylweinsäure, (-(-)- bzw. (— )-Weinsäurc, ( I )- bzw. (— )-Campher-10-sulfonsäure und (-H- bzw. ( -)-3-Bromcampher-8-suIfonsäure erwähnt. Das Verfahren kann in einem Verdünnungs- bzw. Lösungsmittel, beispielsweise in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden.
Wie oben angegeben wurde, sind die optisch aktiven Propanolaminderivate nach der Erfindung /5-adrenergische Blockierungsmittel und daher bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzkrankheiten, beispielsweise Ilerzarrhytmien Lind Angina pectoris, brauchbar.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Teile Gewichtsteile sind.

Beispiel 1

a) 11,93 Teile (_:t)-l-Isopropylamino-3-(l-napthoxy)-2-propanol und 17,7 Teile (-)-O,O-Di-p-toluylweinsäure werden in 140 Teilen Methanol bei 60"C gelöst; die Lösung läßt man langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Sodann wird filtriert und das Filtrat erhitzt, bis 70 Teile Methanol verdampft sind. Die Lösung läßt man langsam auf Raumtemperatur abkühlen. Der feste Rückstand wird durch Filtration abgetrennt und wiederholt aus Methanol umkristallisiert, bis der optische Drehwert konstant ist. Man erhält (—)-l-Isopropylamino-3-(l -naphthoxy)-2-propanol-(—)-hydrogen-O,O-di-p-toluyltartrat-Hydrat vom Fp. 166 bis 167°C (Sintern bei annähernd 145°C), [«] V ■■ -89,0° (c = 1,0; Äthanol).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte ( 1 )-l-lsopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol(Fp. 96°C)kann gemäß Beispiel 1 der DT-PS 14 93 847 erhalten werden.

b) 1 Teil (—)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-(—)-hydrogen-O,O-di-p-toluyltartrat-Hy- drat wird mit 20 Teilen 0,5 N Natronlauge und 60 Teilen Äther geschüttelt. Die abgetrennte Ätherphase wird mit 10 Teilen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete ätherische Lösung wird eingedampft und der feste Rückstand aus Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60°C) umkristallisiert. Man erhält (-)-l-Isopropy!amino-3-(l-naphthoxy)-2-propano! vom Fp. 73°C, [«] V : -10,2° (c = 1,02; Äthanol).

c) Eine Lösung von Chlorwasserstoff in Äther wird bei 18 bis 22°C allmählich zu einer gerührten Lösung von 1 Teil (—)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol in 25 Teilen Äther zugegeben, bis ein geringer Chlorwasserstoffüberschuß vorliegt. Der abfiltrierte feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält (—)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid vom Fp. 192⁰C, [a] V : -22,7^C (c = 1,0; Äthanol).

B e i s ρ i e 1 2

a) 8,41 Teile (±)-l-IsopropyIamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol und 14,55 Teile ( — )-O,O-Di-p-toluylweinsäure werden in 160 Teilen Methanol bei Raumtemperatur gelöst. Man setzt 80 Teile Wasser zu, hält 20 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und hält das Filtrat mehrere Tage bei Raumtemperatur, bis die

: Feststoffabscheidung im wesentlichen vollständig ist. Der abfiltrierte feste Rückstand wird aus einem Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, bis das optische Drehungsvermögen konstant ist. Man erhält

: ( —)-l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-( —)-hydrogen-O.O-di-p-toluyltartrat vom Fp. 164"C, [,x] f: -95,2° (c = 1,0; Äthanol).

Das als Aiisgangsmaterial eingesetzte (■[ )-l-isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol (Fp. 79''C) kann nach Beispiel 10 der DT-OS 14 93 848 erhalten werden.

b) I Teil ( —) - I - Isopropylamino - 3 - (3 - tolyloxy)-2-propanol-( —)-hydrogen-Ö,0-di-p-toIuyltartrat wird mit 25 Teilen 0,5 N-Natronlauge und 100 Teilen

ψ Äther geschüttelt. Die abgetrennte Ätherphase wird dreimal mit je 20 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und hierzu allmählich ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben, bis die Feststoffabscheidung im wesentlichen vollständig ist. Der abfiltrierte feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält ( — )-l-Isopropylamino-3 - (3 - tolyloxy)-2-propanol - hydrochlorid vom Fp. 119⁰C, [ac] f : -27,4° (c = 1,01; Äthanol).

c) 1 Teil ( — )-l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid wird mit 20 Teilen 0,5 N-Natronlauge und 50 Teilen Äther geschüttelt. Die abgetrennte Ätherphase wird dreimal mit je 10 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man setzt 1 Teil Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) zu und rührt die Lösung bei 0⁰C, bis die Ausscheidung von festem Stoff im wesentlichen vollständig ist. Der abfiltrierte feste Rückstand wird aus Leichtbenzin (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristalli-

L siert. Man erhält (—)-l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-' 2-propanol von Fp. 55°C, [oc] f : -9,9° (c = 0,99; Äthanol).

Beispiel 3

a) Eine Lösung von 7 Teilen (±)-l-Allylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol in 20 Teilen Methanol wird mit einer Lösung von 9,25 Teilen (—)-O,O-Di-p-toluylweinsäure in 30 Teilen Methanol vermischt und 300 Teile Wasser zugegeben. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gehalten; die Kristallisation ist dann vollständig. Das Salz wird durch Filtrieren gewonnen, bei 60⁰C getrocknet und einmal aus einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch und anschließend zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält (—)-l-AUylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propariöI-(—)-hydrogen-O,O-di-p-toluyltartrat vom Fp. 169,5°C, [oc] f: -9,7° (c = 1,48; Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete (Jr)-I-AlIyI-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol [Fp. 64 bis 66°C, aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60⁰C) umkristallisiert] kann in herkömmlicher Weise aus dem entsprechenden Hydrochiprid hergestellt werden, und die letztgenannte Verbindung ihrerseits kann wie im Beispiel I der DT-PS 14 93 847 beschrieben, erhalten werden.

b) 2 Teile (-) - 1 - Allylamino - 3 - (I - naphthoxy)-2-propanoI-( —)-hydrogen-O,O-di-p-toluyltartratwerden in 30 Teilen Wasser suspendiert und mit 10 N-Natronlauge alkalisch gemacht. Nach 15 Minuten Schütteln wird dreimal mit je 50 Teilen Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden einmal mit 50 Teilen 2 N-Natronlauge und dann dreimal mit je 30 Teilen Wasser

ίο gewaschen, die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Petroläther (Siedepunkt 100 bis 120°C) umkristallisiert. Man erhält (—)-l-AllyIamino-3-(L-naphthoxy)-2-propanol

i₅vom Fp. 62 bis 63,5°C, [ex] f : -6,1° (c = 1,78; Methanol).

Beispiel 4

a) Zu einer Lösung von 0,287 Teilen (±)-L-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanol in 10 Teilen Äther wird eine Lösung von 0,38 Teilen (-r )-O,O-Di-p-toluylweinsäure in 10 Teilen Äther zugegeben. Das ausgefälke Salz wird durch Filtration gewonnen, in 48 Teilen siedendem Äthanol gelöst, die Lösung langsam auf Raumtemperatur gekühlt und abfiltriert. Der feste Rückstand wird mit kaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält ( —)- l-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanol-(-f-)-hydrogen-0,0-di-p-toluyItartrat vom Fp. 196 bis 197°C (Zersetzung), [oc] f : +34,4° (c = 0,8; Dimethylformamid).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte (±)-l-tert.-Bi!tylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanolkann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch von 2,5 Teilen l-Chlor-3-(4-methyll-naphthoxy)-2-propanol und 10 Teilen tert.-Butylamin wird in einem dicht verschlossenen Gefäß 10 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Nach Abkühlung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird rr.it 25 Teilen 2 N-Salzsäure angesäuert und mit 25 Teilen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatauszug über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält (±)-l-tert.-ButyIamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-pro- panol vom Fp. 90 bis 92° C.

b) Eine Lösung von 0,18 Teilen (—)-l-tert.-Butylamino-5-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanol-(+)-hy- drogen-O,O-di-p-toluyltartrat in Wasser wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Ätherauszug mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das Salz ausfällt. Der

abfiltrierte feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält (—)-l-tert.-Butylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid vom Fp. 170 bis 171⁰C, [oc] f : -6,7° (c = 1,8; Methanol).

Beispiel 5

a) Zu einer warmen Lösung von 1,65 Teilen (±)-l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol in 5 Teilen Äthanol werden 0,75 Teile (+)-Weinsäure in 5 Teilen Äthanol zugegeben, gekühlt und sodann nitriert. Der feste Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält (— )-l-(2-Hydroxy-l,l-dimethy!äthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol-(-f)-hydrogentartrat vom Fp. 146 bis 148°C, [«] f: --9,6° (c = 0,5; Wasser).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte H)-l-(2-Hydroxy -1,1 - dimethyläthylamino) - 3 - (2 - phenoxyphenoxy)-2-propanol kann wie folgt erhalten werden:

Ein Gemisch von 4,4 Teilen l,2-Epoxy-3-(2-phenoxyphenoxy)-propan und 33 Teilen 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylamin wird 3 Stunden auf 90⁰C erhitzt, sodann mit 250 Teilen Wasser verrührt und mit Salzsäure bei 90"C angesäuert. Der nach Abkühlung und Filtration erhaltene feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält (J_:)-l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanolhydrochlorid von Fp. 206 bis 2O7°C. Die entsprechende Base wurde in herkömmlicher Weise erhalten; Fp. 129 bis 131⁰C (aus Äthanol).

b) Eine Lösung von 4 Teilen ( —)-l-(2-Hydroxyl,l.dimethyläthylamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-pro- panol-(-| )-hydrogentartrat in 10 Teilen Wasser wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äthylacetat extrahiert, der Äthylacetatauszug mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält ( — )-l-(2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyIamino)-3-(2-phenoxyphenoxy)-2-propanol vom Fp. 114⁰C, [<*] f: -9,9° (c = 1,7; Äthanol).

B e i s ρ i e 1 6
(pharmazeutische Konditionierung)

Ein Gemisch von 10 Teilen (—)-l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanolhydrochlorid und 80 Teilen Mannit wird durch ein 0,25-mm-Sieb gegeben und eine ausreichende Menge einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung, um eine zähe Paste herzustellen, zugesetzt. Die Paste wird durch ein 1-mm-Sieb geleitet, bei 60⁰C getrocknet und dann durch ein 0,84-mm-Sieb gegeben. Zu den entstandenen Körnern werden 6 Teile Alginsäure und 2 Teile Magnesiumstearat zugefügt. Sodann wurde wie üblich zu Tabletten gepreßt.

Die ß-adrenergische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte und des besten bekannten Produkts mit /3-adrenergischer Blockerwirkung wurden wie folgt gemessen:

Katzen wurden mit Chloralose (80 mg/kg) intravenös anästhesiert und Herzfrequenz und Blutdruck gemessen. Standardmengen von Isoprenalin [l-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropyIaminoäthanol] wurden intravenös in Abständen von annähernd 10 Minuten verabreicht. Die verabreichte Menge Isoprenalin hing von der Empfindlichkeit der betreffenden Katze ab und lag im allgemeinen zwischen 0,2 μg/kg und 0,5 μg/kg. Die Injektion von Isoprenalin verursachte eine Erhöhung der Herzschlagfrequcnz (Tachycardie). Der Mittelwert aus 5 Versuchen wurde als Vcrgleichstachycardie genommen. Jede Testverbindung wurde kontinuierlich intravenös durch eine Infusion mit einer Geschwindigkeit von 1 bis 100 jxg/kg/Min. während eines Zeitraums von 30 Minuten verabreicht. Entsprechende Mengen Isoprenalin wurden in Abständen von annähernd 10 Minuten während der Infusion der Testverbindung verabreicht. Jede Testverbindung, die eine /i-adrenergische Aktivität besaß, inhibierte die durch Isoprenalin verursachte Tachycardie. Die Aktivität der Verbindungen ist als Prozentsatz der Inhibierung der Vergleichstachycardie ausgedrückt.

Die //-adrenergischc Blockierungsaktivität einer repräsentativen Auswahl von erfindungsgemäßen linksdrehenden Prodiikicn ist in der folgenden Tabelle angegeben.

(-) - ArO ■ CH, · CHOH ■ CH₂ ■ NHR

25	Ar	R	Dosierungs- geschwindig keit (Hg/kg/Min.)	% Inhibic- rung der Ver- gleichstachy- cardie
	1-Naphthyl	Isopropyl	4	59
	3-Tolyl	Isopropyl	2	57
30	1-Naphthyl	Allyl	5	50
	4-Methyl- 1-naphthyl	t-Butyl	2	47
35	2-Phenoxy- phenyl	2-Hydroxy- 1,1-dimethyl- äthyl	1	38

Zum Vergleich ergab sich die /9-adrenergische Blockierungsaktivität des bekannten/3-Blockers [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)äthyI]-isopropylamin (BE-PS 6 03 416) bei einer Messung gemäß geschilderter Versuchsanordnung wie folgt:

Dosierungs- geschwindig keit ^g/kg/Min.)	% Inhibierung der Vergleichs tachycardie
5	0
5	24
50	45
100	86

Diese Resultate zeigen, daß die erfindungsgemäße
Produkte eine weit größere /3-adrenergische Blockei
wirkung aufweisen als das bekannte Mittel.

Claims

Patentansprüche:

1. Linksdrehende !-Aryloxy- j-(N-alkylamino)-2-propanole der allgemeinen Formel

Ar-O-CH₂-CHOH -CH,- NHR (I)

in tier R für einen Propyl- oder Butylrest, der gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist, oder für einen Allylrest steht und Ar für einen Naphthyl-, Methylnaphthyl-, Tolyl- oder Phenoxyphenylrest steht, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

2. (-—)-1-Isopropylamine)-3-(l -naphthoxy-2-propanol, (--)-! -lsopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanoi, (--)-l -t-Butylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-2-propanοI und (—)-1-(2-Hydroxy -1,1-dimethylät hy lain i no -3 -(2- phenoxy phenoxy )-2-propanol sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung der linksdrehenden l-Aryloxy-3-(N-alkylamino)-2-propanole der allgemeinen Formel 1 der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise das entsprechende racemische Propanolaminderivat mit einer optisch aktiven Säure umsetzt, das erhaltene Gemisch von diastereoisomeren sauren Additionssalzen trennt und gegebenenfalls das Salz der linksdrehenden Base in die freie Base oder in ein anderes Salz umwandelt.

4. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung der Formel 1 oder einem pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalz davon sowie einem inerten pharmazeutisch anwendbaren Verdünnungs- oder Trägermittel.