AT305248B

AT305248B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropanen und von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT305248B
Application number: AT761971A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1970-02-18
Filing date: 1970-02-18
Publication date: 1973-02-12

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Alkanolaminderivaten. die ss-adrenerge Blockierungseigenschaften besitzen und sich deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten. z. B. Angina pectoris und Kardialarrhythmie, und für die Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Phäochromocytoma bei Menschen eignen.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenoxy-2-hydroxy- - 3-alkylaminopropanen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet ; R5 eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt ;

R2 eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder
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oder CarbazoylgruppeHydroxy-oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkenyl-, Acyl-oder Alkoxycarbonylgruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxygruppen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogene substituiert sind, bedeuten, und von deren Säureadditionssalzen.

Im Sinne der Erfindung soll die obige Definition der Alkanolaminderivate alle möglichen Stereoisomere davon und Mischungen von diesen umfassen.

Ein geeigneter Substituent Rl ist eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methylgruppe.

Ein geeigneter Substituent R5 ist eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen. z. B. die Methyl- oder Hydroxymethylgruppe.

Falls R2 für eineAlkanoylgruppemitbiszu6Kohlenstoffatomen steht. so ist z. B. die Acetyl-oderpropionylgruppe geeignet.

Falls R2 für eine Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe steht, so ist eine solche Gruppe geeignet, in welcher der Alkyl- oder Alkenylteil jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise die Methylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, n-Butylcarbamoyl- oder Allylcarbamoylgruppe.
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weise die Vinylengruppe, geeignet.

Falls R3 und. bzw. oder R4 für ein Halogen stehen, so ist beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Tod, geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Alkylgruppe stehen, so ist eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methyl-, n-Propyl- oder sek. Butylgruppe, geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Cycloalkylgruppe stehen, so ist eine cycloalkylgruppe mi t bis zu 8 Koh-
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stoffatomen, z. B. die Allylgruppe, geeignet.

Falls R3 und bzw. oder Rt für eine Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe stehen, so ist eine Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methylthio-, Methoxy-.

Isopropoxy- oder Allyloxygruppe, geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Aryl- oder Aryloxygruppe stehen, so ist eine Aryl- oder Aryloxygruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Phenyl- oder Phenoxygruppe, geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Aralkyl- oder Aralkoxygruppe stehen, so ist eine Aralkyl- oder Aralkoxy- gruppe mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z. B. die Benzyl-, ct-Phenyläthyl-oder Benzyloxygruppe. geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Hydroxylalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Halogenalkylgruppe steht, so ist eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen, Alkoyygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogene substituiert ist. beispielsweise die Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-oder Trifluormethylgruppe. geeignet.

Falls R3 und bzw. oder R4 für eine Acyl-oder Alkoxycarbonylgruppe stehen, so ist eine Acyl-oder Alkoxy-

carbonylgruppe mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. die Acetyl-, Propionyl-, Methoxylcarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, geeignet.

Geeignete Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate sind beispielsweise Salze, die sich von anorganischen Säuren ableiten, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate,
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sich von acidischen synthetischen Harzen, z. B. sulfurierten Polystyrolharzen ableiten.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Alkanolaminderivate besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, R, R3, R5 und A die obige Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalzen. Von diesen werden insbesondere jene Verbindungen der letzteren Formel bevorzugt, in welchen sowohl Rl als auch R5 für Methylgruppen stehen und entweder (a) R2 für die Carbamoylgruppe oder eine Alkylcarbamoylgruppe, in welcher der Alkylrest bis zu 3 Kohlen- stoffatome enthält, darstellt, A die Methylengruppe darstellt und R3 Wasserstoff oder ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet ;

oder (b) R2 die Acetyl- oder Carbamoylgruppe steht, A die Äthylen- oder Vinylengruppe bedeutet und R3 eine
Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie den Säureadditionssalzen davon.

Spezifische Beispiele für die erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivate sind beispielsweise die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen. Von diesen sind die folgenden Verbindungen besonders wirksam :
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Säureadditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Phenoxy-2-hydroxy-3-amino- propan der allgemeinen Formel
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in welcher R2, R ?, R und A die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz hievon mitteiner Carbonylverbindung der allgemeinen Formel
R. CO. R, (III) in welcher Rl und R5 die obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt und daraufhin gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

Geeignete Reduktionsbedingungen können durch die Gegenwart von Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, z. B. Palladium oder Platin, in einem inerten Verdünnungs-bzw. Lösungsmittel, beispielsweise Wasser und bzw. oder Äthanol und bzw. oder einem Überschuss der als Ausgangsstoff verwendeten Carbonylverbindung. oder durch Vorhandensein von einem Alkalimetallborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, beispielsweise in einem aus Wasser, Äthanol, Methanol und einem Überschuss

der als Ausgangsstoff verwendeten Carbonylverbindung gewählten Lösungsmittel, hergestellt werden. Stellt R3 und bzw. oder R4 im Ausgangsstoff ein Halogen oder ein Alkenyl-, Nitro-, Alkylthio-.

Alkenyloxy-, Aralkoxy-, Acyl- oder Cyanoradikal dar, so werden die Reduktionsbedingungen vorzugsweise nicht mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator geschaffen, um eine Beeinflussung der Gruppe R3 bzw. R4 durch katalytische Hydrierung zu vermeiden.

Das als Ausgangsstoff verwendete Aminoderivat kann durch Umsetzung des entsprechenden Epoxyds oder Halogenhydrins mit Ammoniak erzeugt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivate in Form der freien Base können auf übliche Weise durch Reaktion mit einer Säure in die Säureadditionssalze überführt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die neuen Alkanolaminderivate sowie die Säureadditionssalze von diesen für die Behandlung oder Prophylaxe von Herzkrankheiten geeignet. Darüber hinaus besitzen einige der neuen Alkanolaminderivate selektive ss-adrenerge Blockierungseigenschaften. Die Verbindungen mit dieser selektiven Wirkung zeigen eine grössere Spezifität bei der Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens gegenüber der Blockierung der ss-Rezeptoren der peripheren Blutgefässe sowie der Bronchialmuskeln. So kann bei der Verabreichung einer solchen Verbindung eine Dosis gewählt werden, bei der die das Herz betreffende inotropische und chronotropische Wirkung eines Katecholamins (wie z. B.

Isoprenalin, d. h. 1- (31, 41-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl- aminoäthanol) durch die Verbindung blockiert wird, jedoch die durch Isoprenalin hervorgerufene Erschlaffung von trachealen Glattmuskeln oder die periphere Vasodilatorwirkung des Isoprenalins nicht blockiert wird. Wegen dieser selektiven Wirkung kann eine dieser Verbindungen vorteilhaft gleichzeitig mit einem sympathomimetischen Bronchodilator, z. B. Isoprenalin, Orciprenalin, Adrenalin oder Ephedrin, bei der Behandlung von Asthma und andern die Luftwege verstopfenden Krankheiten verwendet werden, weil die Selektivverbindung die unerwünschte Reizwirkung des Bronchodilators auf das Herz im wesentlichen hemmt, aber die vorteilhafte therapeutische Wirkung des Bronchodilators nicht hemmt.

Es sind viele Verbindungen mit ss-adrenergen Blockierungseigenschaften bekannt, wovon viele l-Aryloxy- - 3-amino-2-propanolderivate sind. Es ist ausserdem bekannt, dass einige dieser Verbindungen, insbesondere diejenigen, bei denen die 1-Aryloxygruppe einen Acylamino-Substituenten trägt, eine selektive ss-adrenerge Blockierungswirkung haben. Ein wünschenswertes, jedoch nicht unbedingt erforderliches Merkmal einen klinisch zu verwendenden ss-adrenergen Blockierungsmittels ist, dass das Mittel keine wesentliche innerliche sympathomimetische Aktivität besitzt. Der Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind, nämlich Propanolol [ 1 - Isopropyl - amino - 3 - (naphth-1-yloxy) - 2-propanol. das in der brit.

Patentschrift Nr. 994,918 beschrieben wird], fehlt jegliche innerliche sympathomimetische Aktivität. Jedoch ist keine Verbindung bekannt, dieselektive ss-adrenerge Blockierungsaktivität der oben definierten Art besitzt und der gleichzeitig die innerliche sympathomimetische Aktivität vollkommen fehlt. Insbesondere besitzt die Verbindung, mit der die meisten klinischen Erfahrungen gesammelt worden sind. hinsichtlich selektiver ss-adrenerger Blockierungseigenschaften, nämlich Practolol [l-f4'-Acetamidophenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, das in der brit. Pa tentschrift Nr. 1, 078, 852 beschrieben wird], eine beträchtliche innerliche sympathomimetische Aktivität.

Es wurde nun gefunden, dass einige erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen, insbesondere die Verbindungen I-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylamino-2-propanol und 1-C4'-8-Carbamoyläthyl-2'-methoxy- phenoxy) - 3 -isopropylamino - 2 - propanol ; eine selektive ss-adrenerge Aktivität besitzen, wie dies durch die Unterdrückung von durch Isprenalin hervorgerufener Tachykardie bei Katzen sowie durch das Fehlen von Antagonismus einer durch Isoprenalin hervorgerufenen Vasodilation bei Katzen oder der durch Isprenalin hervorgerufenen Linderung der durch Histamin induzierten Bronchospasmen bei Meerschweinchen gezeigt wird.

Diesen Verbindungen fehlt jedoch eine innerliche sympathomimetische Aktivität, wie dadurch nachgewiesen wird, dass sie die Herztätigkeit von Ratten, von denen die natürlichen Catecholamine durch eine Vorbehandlung mit Syrosingopin entleert wurden, nicht erhöhen können.

Voraussichtlich werden die bevorzugten Verbindungen mit einer oralen Dosis von 20 bis 600 mg/Tag in 6- bis 8stündlichen Dosen oder mit einer intravenösen Dosis von 1 bis 20 mg/Tag verabreicht. Die bevorzugten Formen für orale Dosen sind Tabletten oder Kapseln mit 10 bis 100, vorzugsweise 10 oder 40 mg Wirkstoff. Die bevorzugten Formen für intravenöse Dosen sind sterile wässerige Lösungen von den Alkanolaminderivaten oder von nichtgiftigen Säureadditionssalzen davon, wobei die Lösungen 0, 05 bis 1, insbesondere 0, 1 Gew./Vol. -% Wirkstoff enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel l : 0, 5 g eines 5% Palladium enthaltenden Holzkohle-Trägerkatalysators werdenzu einerlö- sung von 1, 2 g 1-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-aminopropan-2-ol in 50 cm3 Aceton zugegeben, und die Mischung wird in einer Wasserstoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1 Molekularanteil Wasserstoff absorbiert ist.

Die Mischung wird filtriert, und der feste Rückstand zweimal jeweils mit 100 cm3 kochendem Äthylacetat extra-
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Claims

EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> in welcher Rl eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet ; R ? eine Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt ; R2 eine Alkanoylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder die Carbamoyl- oder Carbazoylgruppe oder eine Alkylcarbamoyl- oder Alkenylcarbamoylgruppe mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet ; A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt ;

R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro-, Hydroxy-oder Cyanogruppen, Alkyl-, Alkenyl-, Acyl-oder Alkoxycarbonylgruppen mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-, Alkoxy- oder Alkenyloxygruppen mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl-, Aryloxy-, Aralkyl- oder Aralkoxygruppen mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 verbindung der allgemeinen Formel R1. CO. R5, (III) in welcher Rl und R5 die obige Bedeutung haben, unter reduzierenden Bedingungen umsetzt und daraufhin gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierkatalysators durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids durchführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (III) Aceton einsetzt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man einl-Phen- oxy-2-hydroxy-4-aminopropan der allgemeinen Formel EMI6.4 in welcher R31 Wasserstoff oder ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R6 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, mit Aceton unter reduzierenden Bedingungen umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-p-Carbamoylmethylphenoxy-3-isopropylamino-2- EMI6.5 katalysators oder in Gegenwart von Natriumborhydrid umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.