DE1493848C3 - Kernsubstituierte 1-Phenoxy-3alkylamino-2-propanole - Google Patents

Kernsubstituierte 1-Phenoxy-3alkylamino-2-propanole

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DE1493848C3 DE1493848A DEJ0024869A DE1493848C3 DE 1493848 C3 DE1493848 C3 DE 1493848C3 DE 1493848 A DE1493848 A DE 1493848A DE J0024869 A DEJ0024869 A DE J0024869A DE 1493848 C3 DE1493848 C3 DE 1493848C3
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Description

in der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenyl-propylrest steht und A2 für das Jodatom oder für den Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenoxy-, Tolyloxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl- oder Benzylrest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und A2 für das Jodatom steht.
2. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der Formel
OCH2 · CHOH · CH2 · NHR2
in der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenyl-propylrest und A3 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Butoxyrest oder für den Nitro-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenoxyrest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und zugleich A3 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht.
3. 1 -(3-Tolyloxy)-3-isopropylamino-2-propanol und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze gemäß Anspruch 2.
4. Kernsubstituierte l-Phenoxy-S-alkylamino^- propanole der Formel
// V
OCH, · CHOH · CH,NHR2
der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l.l-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder >o l-Methyl-3-phenyl-propylrest und A4 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Butoxyrest oder für den Hydroxy- oder Nitrorest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und A4 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht.
5. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der Formel bo
CHOH · CH2NHR2
nylpropylrest steht und X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Chlor- oder Jodatom oder einen Methoxy-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, worin
(a) X und Y jeweils für ein Chlor- oder Jodatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest und R2 für den t-Butylrest steht, oder
(b) worin X und Y für in der 2- und in der 6-Stellung des Phenoxykerns befindliche Methylreste stehen und R2 für den Isopropylrest steht.
6. Kernsubstituierte 1-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der Formel
OCH2 ■ CHOH · CH2NHR2
in der R2 für den Isopropylrest und der Benzolring (A) für den 2,4,5-Trichlorphenyl- oder 4-Chlor-3,5-dimethylphenylrest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionsalze.
worin R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl- oder l-Methyl-3-phe-Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen bezeichneten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erzeugen eine ausgezeichnete Blockierung der ß-Rezeptoren des Sympathikus. Sie sind in dieser Hinsicht dem aus der BE-PS 6 03 416 bekannten Blockierungsmittel 2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl-isopropylamin überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Bekämpfung von Krankheiten verwendet werden, bei denen eine Blockierung der ^-Rezeptoren des Sympathikus angezeigt erscheint.
Geeignete Salze sind z. B. Salze von anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder Schwefelsäure, oder Salze von organischen Säuren, wie Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Zitronen-, Benzoe-, ß-Naphthoe-, Adipinsäure oder l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), oder Salze von sauren Kunstharzen, wie z. B. sulfonierten Polystyrolharzen. Verhältnismäßig unlösliche Salze, wie z. B. die Salze der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), haben den Vorteil, daß sie über einen längeren Zeitraum einen höheren Blutspiegel des Arzneistoffs ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die verschiedensten Verfahren hergestellt werden.
Ein Herstellungsverfahren besteht darin, daß man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
/"V-O-CH2-CHOH-CH2Z
in der Z für ein Halogenatom steht und der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R2, in der R2 die angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Ein geeignetes Halogenatom ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann zweckmäßig durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt und in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden.
Eine andere Herstellungsweise besteht darin, daß
man ein Epoxid der allgemeinen Formel
/ \
Q-CH7-CH CH,
in der der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R2, in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Die Umsetzung mit dem Epoxid kann zweckmäßig durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt und in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
in der der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH7-CHOH-NHR2
O
CH2 CH-CH2-NHR2
in denen R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Diese Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Man kann auch ein Alkaliderivat des eingesetzten Phenols, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsverbindung einsetzen.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
O—CH2-R10—CH2-NR2R9
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R9 für einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest steht und R10 für eine.Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel CHOR11 steht, in der R11 einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest bedeutet, der Hydrogenolyse unterwirft. Ein geeigneter durch Hydrogenolyse abspaltbarer Rest R9 bzw. R" ist beispielsweise der Benzylrest. Die Hydrogenolyse kann z. B. durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die Teile beziehen sich auf das Gewicht.
B e i s ρ i e 1 1
Ein Gemisch von 2,03 Teilen l-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem verschlossenen Behälter 10 Stunden auf 70 bis 8O0C erhitzt. Überschüssiges Isopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird in Wasser suspendiert und bis zur Lösung mit 2 N-Salzsäure versetzt. Die Lösung wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und dann mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) mit einer geringen Menge Benzin (Kp. 100 bis 1200C) umkristallisiert. Man erhält das l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol vom Fp. 110 bis
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol kann folgendermaßen erhalten werden:
Ein Gemisch von 12,2 Teilen 2,3-Xylenol, 25 Teilen Epichlorhydrin und 0,25 Teilen Piperidin wird 6 Stunden auf 900C erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird abgekühlt, in einem gleichen Volumen Chloroform gelöst und die Lösung mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt, die Chloroformschicht mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das l-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol vom Kp. 118°C bei 0,22 Torr.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der geeigneten Chlorhydrine und Amine als Ausgangsverbindungen wiederholt. In ähnlicher Weise erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen. Mit Ausnahme der in der Tabelle zuletzt genannten beiden Hydrochloride werden die Salze durch Zugabe einer Ätherlösung der entsprechenden Säure zu einer Ätherlösung der Base, anschließende Filtration des erhaltenen Gemisches und Umkristallisation des festen Rückstands aus dem
so angegebenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erhalten. Die beiden letztgenannten Hydrochloride wurden durch Suspendieren der rohen Basen in Wasser, starkes Ansäuern der Suspension mit 10 N-Salzsäure und Kristallisierenlassen erhalten. Die Hydrochloride werden abfiltriert und aus dem angegebenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.
V-O-CH2-CHOH-CH2-NH-I-C3H7
Base oder Salz Fp (°C) Lösungsmittel zur Umkristallisation
3-Tolyl
3-Tolyl
Base 79
Hydrochlorid 121-122 Gemisch aus Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C
und 60 bis 8O0C)
Äthylacetat-Äthanol
14 yj Ö48
Fortsetzung
Base oder Salz Fp ( C")
Lösungsmittel zur Umkristallisation
4-Tolyl
2,4-Dimethylphenyl
2,5-Dimethylphenyl
3,4-Di methyl phenyl
3,5-Dimethylphenyl
2,6-Diäthylphenyl
2,4-Di-tert. -butyl phenyl 2-1 sopropyl-5-methyl phenyl 2-tert.-Butyl-5-methylphenyl 3-Ä t hy l-5-methyl phenyl 4-Isopropylphenyl
3-Chlorphenyl
4-Chlorphenyl
2,3-Dichlorphenyl
2,4-DichlorphenyI
2,5-Dichlorphenyl
3,4-Dichlorphenyl
3,5-Dichlorphenyl
2,4,5-Trichlorphenyl
3-Bromphenyl
4-ChIor-3-methylphenyl 3-ChIor-4-methylphenyl 2-Chlor-6-methylphenyI 4-Chlor-3,5-dimethylphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2,6-Dimethoxyphenyl
4-Methoxy-2-methylphenyI 3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl
4-n-Butoxyphenyl
3-NitrophenyI
4-Nitrophenyl
3-Trifluormethylphenyl 4-Diphenylyl
2-Diphenylyl
2-Hydroxyphenyl
2-Chlor-4-methylphenyl 4-Anilinophenyl
2-Phenylthiophenyl
2-Nitrophenyl
2-Jodphenyl
Base
Base
Base
Hydrochlorid
Base
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Base
Hydrogenoxalat
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Bas'e
Base
Base
Base
Base
Base
Hydrogenoxalat
Base
Base
Base
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Base
Base
Pikrat
Hydrochlorid
Base
Hydrochlorid
Pikral
Base
91-92 Cyclohexan
76-77 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
68 -69 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
148-149 Äthylacetat-Äthanol
108-109 Cyclohexan
131-132 Äthylacetat
191-192 Äthylacetat
159-160 Äthylacetat
175-176 Äthylacetat-Äthanol
86-87 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
179-180 Äthylacetat-Äthanol
88-89 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
99-100 Cyclohexan
96-97 Cyclohexan
90-91 Cyclohexan
83 Cyclohexan
124-125 Cyclohexan
117-118 Cyclohexan
114-115 Cyclohexan
94-95 Cyclohexan
119 Cyclohexan
128-129 Petroläther (Kp. 80 bis 100 C)
78-79 Cyclohexan
142 Cyclohexan
72-73 Cyclohexan
82-83 Cyclohexan
82 Cyclohexan
162-163 Äthylacetat-Äthanol
95 Benzin (Kp. 100 bis 120C)
72-73 Cyclohexan
110-111 Äthylacetat
230-232 Dimethylformamid
135-136 Äthylacetat-Äther
113- 114 Cyclohexan
67-68 Cyclohexan
207-208 wäßriges Äthanol
165-166 Äthylacetat-Äthanol
136 Äthylacetat
76-78 2 N-Salzsäure
157-158 Wasser
99-99,5 Cyclohexan
Beispiel 2
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Chlorhydrins und Amins und gegebenenfalls Umwandlung der erhaltenen Base in das Salz erhält man die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen. Sämtliche Hydrochloride mit Ausnahme des vorletzten werden mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure erhalten. Das vorletzte Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1 angegebenen Alternativverfahren hergestellt.
O —CH2-CHOH-CH7-NHR2
Base oder Salz Fp(C) Lösungsmittel zur
Umkristallisation
3-Tolyl sek. -Butyl 1-dimethyläthyl Hydrochlorid 159 Athylacetat-Athanol
2,3-Dichlorphenyl sek.-Butyl l-dimethyläthyl Hydrochlorid 159-160 Äthylacetat-Äthano
3-Tolyl 2-Hydroxy-l, Hydrogenoxalat 85-86 wäßriges Äthanol
4-ChIor-3-methylphenyl 2-Hydroxy-l, Hydrogenoxalat 192 wäßriges Äthanol
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,94 Teilen l,2-Epoxy-3-(3-äthoxyphenoxy)-propan und 25 Teilen lsopropylamin wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges lsopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 2 N-Salzsäure gelöst, die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen und dann mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
-0-CH2-CHOH-CH2-NHR2
und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 Teilen Äther gelöst und mit einer Ätherlösung von Oxalsäure versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-oxalat vom Fp. 155 bis 156° C.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen die in der nachste-
2"> henden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten.
/ Λ \— R2 Base oder Salz Fp ( C) Lösungsmittel zur
\V Umkristallisation
3-Fluorphenyl Isopropyl Base 88-89 Cyclohexan
3,5-Dimethoxyphenyl Isopropyl Hydrogenoxalat 149-150 Äthylacetat-Äthanol
2,3-Dimethoxyphenyl Isopropyl Base 77-79 Petroläther(Kp.60bis80 C)
3-PhenoxyphenyI Isopropyl Hydrochlorid 119-121 Äthylacetat
2-Benzylphenyl Isopropyl Hydrochlorid 106-107 Äthylacetat
Beispiel 4
Ein Gemisch von 10,8 Teilen m-Kresol, 25 Teilen Epichlorhydrin, 4,8 Teilen Natriumhydroxid und 100 Teilen Wasser wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Eisessig neutralisiert und dann zweimal mit 200 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand besteht aus 1,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-propan. Diese Verbindung wird zusammen mit 60 Teilen lsopropylamin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann 18 Stunden bei Raumtempe-5 ratur stehen gelassen. Überschüssiges lsopropylamin wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 Teilen Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung wird zweimal mit einem gleichen Volumen Äther ■><> gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und das erhaltene Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(3-toIyl-■" >■) oxy)-2-propanol vom Fp. 79°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 2,4 Teilen l,2-Epoxy-3-(2-phenoxyphenoxy)-propan und 10 Teilen lsopropylamin wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges lsopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 50 Teilen 2 N-Salzsäure aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und das Gemisch 10 Min. unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird noch heiß filtriert und das Filtrat abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(2-phenoxy-phenoxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp.
ho 120 bis 122° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1,2-Epoxy-3-(2-phenoxy-phenoxy)-propan kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 18,6 Teilen 2-Phenoxyphenol und 4,8
tr-, Teilen Natriumhydroxid in 100 Teilen Wasser wird tropfenweise unterhalb 20°C mit 11,6 Teilen Epichlorhydrin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann zweimal mit 50 Teilen
809 627/4
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus l,2-Epoxy-3-(2-phenoxy-phenoxy)-propan. ~>
In ähnlicher Weise erhält man mit der entsprechenden Ausgangsverbindung das 1-Isopropylamino-
3-[2-(4-tolyloxy)-phenoxy]-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 117 bis 119°C, umkristallisiert aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther. ι n
Beispiel 6
2,4 Teile l-(2-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 10 Teile Isopropylamin werden 1 Stunde unter Rückfluß ι -, erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20 Teilen 2 N-Salzsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 Teilen 2 N-Natronlauge verrührt. Danach wird das Gemisch mit 50 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt _><> über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Ätherlösung wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Die Kristalle werden abfiltriert und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. >i Man erhält l-(2-Benzylphenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 106 bis 107° C.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 2 Teilen l-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid 40 Teilen Methanol und 10 Teilen Aceton wird mit 2 N-Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann in Eis abgekühlt und mit 2 Teilen j-> Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure eingegossen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit .m einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 7 Teilen Methanol aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt, bis die Fällung vollstän- 4-, dig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol (10 : 1) umkristallisiert. Man erhält das 1-Iso-
propylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 121 bis 122° C. ,o
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 16,4 Teilen l,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-propan, 9,9 Teilen Succinimid, 0,5 Teilen Pyridin und 75 -,-, Teilen Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und das erhaltene Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert. Man b0 erhält das l-Succinimido-3-(3-tolyloxy)-2-propanol vom Fp. 106 bis 1070C.
Ein Gemisch von 10 Teilen l-Succinimido-3-(3-tolyloxy)-2-propanol und 40 Teilen ΙΟΝ-Salzsäure wird 8 Stunden auf 1000C erhitzt. Die Salzsäure wird dann b5 unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand in 250 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, das zu einer durchscheinenden, halbfesten Substanz bei 128 bis 129°C schmilzt. Bei 2720C erhält man eine klare Schmelze.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 Teil l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol in 10 Teilen Äther wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 15 Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 10 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol (10:1) umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 121 bis 1220C.
Das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyl-
oxy)-2-propanol kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 14,9 Teilen N-Benzyl-N-isopropylamin und 10,3 Teilen Epichlorhydrin wird 4 Stunden auf 85 bis 900C erhitzt und gerührt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird mit 50 Teilen 2O°/oiger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die organische Lösung in 200 Teilen Äther aufgenommen. Diese Lösung wird mit kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das
l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-chlor-2-propanol
vom Kp. 122 bis 130°C bei 1,0 bis 1,1 Torr. Ein Gemisch von 4,8 Teilen dieses Chlorhydrins wird mit einer Lösung von 0,92 Teilen Natrium in 36 Teilen Äthanol und 2,2 Teilen m-Kresol in einem Bombenrohr 10 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Rohr wird gekühlt und nach dem öffnen wird der Inhalt filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 Teilen 2 N-Salzsäure verrührt und die erhaltene Suspension zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen. Die überstehende wäßrige Lösung wird dekantiert und der Rückstand mit 25 Teilen 2 N-Natronlauge verrührt. Das Gemisch wird mit 150 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit kaltem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Lösung von Pikrinsäure in Äther versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird zur Kristallisation gebracht und der feste Rückstand aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-(N-BenzyI-N-isopropylamino)-3-(3-tolyIoxy)-2-propanol-pikrat vom Fp. 123 bis 125°C. Dieses Pikrat wird in 25 Teilen 2 N-Salzsäure suspendiert und die Suspension dreimal mit 50 Teilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Anteilen von 100 Teilen 10 N-Ammoniaklösung extrahiert, bis die Äthylacetatschicht farblos ist. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol.
Das 1 -(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyl-
oxy)-2-propanol kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10 Teilen l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-chlor-2-propanol und 25 Teilen 50%iger Natronlauge wird 4 Stunden auf 100°C erwärmt und gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der zurückbleibende Sirup im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das 1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2,3-epoxypropan vom Kp. 88 bis 920C bei 0,15 Torr. Ein Gemisch von 4,15 Teilen des Epoxids mit einer Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 18 Teilen Äthanol und 2,16 Teilen m-Kresol wird in einem Bombenrohr 10 Stunden auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen und öffnen des Rohres wird das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol aus dem Reaktionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise isoliert.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,1 Teilen l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem Bombenrohr 6 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert; man erhält das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol vom Fp. 79° C, umkristallisiert aus Cyclohexan.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 9 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid in 150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise während 30 Minuten zu einer auf — 15°C abgekühlten Lösung von 16,5 Teilen Diazomethan in wasserfreiem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während der Zugabe und danach noch eine Stunde gelinde gerührt. Danach läßt man die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen und läßt sie bei dieser Temperatur 18 Stunden stehen. Die Lösung wird dann auf —15°C abgekühlt und gerührt und mit 20 Teilen 48%iger Bromwasserstoffsäure tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung mit einem gleichen Volumen 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann zweimal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand ist das l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanon. Das entsprechende 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 128 bis 1300C. 2 Teile des oben angegebenen Rückstandes werden in 25 Teilen Methanol gelöst, die Lösung wird auf 0° C abgekühlt und anteilsweise mit 2 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen und die erhaltene saure Lösung dreimal mit jeweils einem gleichen Volumen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden zweimal mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Danach wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält als Rückstand das 1 -Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 1,09 Teilen l-Amino-3-(3-toIyloxy)-2-propanol-hydrochlorid, 0,84 Teilen Cyclopentanon, 0,1 > Teil Platinoxid und 5,0 Teilen Äthanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
ίο Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure suspendiert und die Suspension zweimal mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und dann zweimal mit gleichen Volumina
ι) Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60 bis 80° C) umkristallisiert. Man erhält das 1 -Cyclopentyl-
-'Ii amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol vom Fp. 80bis81°C.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 1,09 Teilen l-Amino-3-(3-tolyloxy)-
>> 2-propanol-hydrochlorid, 1,48 Teilen Methylphenäthylketon und 35 Teilen Äthanol sowie 0,1 Teil Platinoxid wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird
jo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Suspension mit einem gleichen Volumen Äther ausgeschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus
Γ) Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1-(1-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol- hydrochlorid vom Fp. 146 bis 15 Γ C.
In ähnlicher Weise erhält man mit Aceton das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 121 bis 122°C, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol.
Beispiel 12
4", Eine Mischung von 25 Teilen l-(3,5-Dimethylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 21 Teilen l-Methyl-3-phenylpropylamin wird 2 Stunden auf 100° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, in 300 Teilen Äther gelöst und in die Lösung trockener
-,ο Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird abfiltriert, der feste Rückstand in Äther suspendiert und die Suspension 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der feste Rückstand in Äthylacetat suspendiert und das Gemisch 2 Stunden
-)5 gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert; man erhält als festen Rückstand rohes l-(3,5-dimethylphenoxy)-3-
(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 118 bis 132°C (Produkt A). Diese Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert; man erhält ein Gemisch von Diastereoisomeren des l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenyIpropylamino)- 2-propanol-hydrochlorids vom Fp. 139 bis 142° C.
Produkt A kann in zwei reine Diastereoisomere folgendermaßen getrennt werden:
b5 Ein Gemisch von 20 Teilen des Produktes A und 200 Teilen Äthylacetat wird 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und noch heiß filtriert. Sowohl der feste Rückstand als auch das Filtrat (B) werden aufbewahrt.
14
Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert, bis sein Schmelzpunkt konstant ist. Man erhält ein Diastereoisomer des 1 -(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(l -methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 149 bis
Das Filtrat (B) läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das erhaltene Gemisch. Das Filtrat wird auf 00C abgekühlt und das erhaltene Gemisch abfiltriert. Der feste Rückstand wird zusammen mit 20 Teilen 2 N-Natronlauge verrührt und das Gemisch mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 2,5 Teile des Rückstandes werden in 100 Teilen Äther gelöst und mit einer Lösung von 1,65 Teilen Oxalsäure in 200 Teilen Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, der feste Rückstand mit einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß gekocht und noch heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 00C abgekühlt und das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 1 Teil Äthanol gelöst und mit 10 Teilen Äther versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit 7 N-Ammoniaklösung geschüttelt, bis vollständige Lösung erfolgt ist. Die Lösung wird mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Die beim Stehen sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt konstant ist. Auf diese Weise erhält man das andere Diastereoisomer, das l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(lmethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochIorid vom Fp. 136 bis 137°C.
Das vorstehende Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der Diastereoisomeren des l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorids wird wiederholt, jedoch werden 49,2 Teile l,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-2-propan und 44,7 Teile l-Methyl-3-phenylpropylamin als Ausgangsverbindungen verwendet. Man erhält auf diese Weise ein Diastereoisomerengemisch von l-(l-Methyl-3-phenyl-
propylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 110bis 13O0C.
Beispiel 13
2 Teile 100Vol.-%iges Wasserstoffperoxid werden zu einer Lösung von 0,7 Teilen 1-Isopropyl-
amino-3-(2-phenylmercaptophenoxy)-2-propanol-hydrochlorid in 4 Teilen Eisessig gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und mit einer Mischung von 25 Teilen Äther und 25 Teilen Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(2-phenylsulfonylphenoxy)-2-propanol-hydrogenoxalat vom Fp. 184°C (Zers.).
848
Beispiel 14
Ein Gemisch von 3 Teilen l-(4-Benzyloxyphenoxy)-3-isopropyIamino-2-propanol, 0,1 Teil Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, 40 Teilen Äthanol und 0,1 Teilen konzentrierter Salzsäure wird in einer Wasseratmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Hydroxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 167 bis 1680C.
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,25 Teilen 1-Diisopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol in 15 Teilen Äthylacetat wird zu einer Lösung von 0,2 Teilen Benzoesäure in 10 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Man erhält das 1 -Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-benzoat vom Fp. 15! bis 152°C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Bei Verwendung von 0,25 Teilen /?-Naphthoesäure erhält man in ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-j9-naphthoat vom Fp. 113 bis 114°C, umkristallisiert aus einer Mischung von n-Hexan und Äthylacetat.
Bei Verwendung von 0,2 Teilen Adipinsäure erhält man in ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-adipat vom Fp. 124 bis 126°C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,65 Teilen 1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid in 10 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von 1 Teil Dinatriumsalz der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure) in 10 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird gerührt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von 10 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Äther umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das
Di-[I -isopropy!amino-3-(3-tolyloxy)-2-propano!]-1 ,Γ-methyIen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) vom Fp. 186 bis 188° C.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1 Teil l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochIorid in 10 Teilen Wasser wird mit einer Suspension von 10 Teilen eines sulfonierten Polystyrolharzes in 40 Teilen Wasser versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen. Man erhält ein komplexes Salz des l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanols mit einem sulfonierten Polystyrolharz mit einem Basengehalt von 13,5%.
Beispiel 18
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei das entsprechende kernsubstituierte l,2-Epoxy-3-phenoxy-propan und das entsprechende Amin als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten.
A V-O · CH2 ■ CHOH ■ CH2 ■ NHR2
Base oder Salz Fp. ("C)
Kristallisationslösungsmittel
2-Phenoxyphenyl 2-Hydroxy-l,l-di- Hydro
methyläthyl
3-ÄthylphenyI Isopropyl Oxalat
3,5-DimethyIphenyl 1,1-Dimethyl- Base
3-phenylpropyl
5-Jod-2-methoxyphenyl Isopropyl Base
4-Fluorophenyl Isopropyl Base
Hydrochlorid 206-207 Äthanol
134-136 Äthylacetat/Methanol
89-90 Petroläther(60bis80°C)
114-116 Cyclohexan
94 - 95 Petroläther (60 bis 80°C)
Zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
1. Die Wirksamkeit als Blockierungsmittel der ß- Rezeptoren des Sympathikus und als Mittel zur Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdruckes wurde mit der der besten einschlägigen bisher bekannten Verbindung wie folgt verglichen:
Katzen wurden mit Chloralose anästhesiert, das intravenös in einer Menge von 80 mg/kg verabfolgt wurde, und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Tiere wurde aufgezeichnet. In Abständen von etwa 10 Min. wurden Standardmengen von Isoprenalin [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] intravenös verabfolgt. Die Menge an verwendetem Isoprenalin hing von der Empfindlichkeit des jeweiligen Versuchstieres ab und betrug im allgemeinen zwischen 0,25 und 0,5 μg/kg. Die Injektion von Isoprenalin hatte eine Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie) zur Folge. Der Mittelwert von 3 Reaktionen wurde als Kontrolltachycardie bezeichnet.
Die zu prüfende Verbindung wurde durch kontinuier
30
33
40 liche intravenöse Infusion mit Geschwindigkeiten von 1 bis 100 μg/kg/Min. im Verlauf von 30 Min. verabfolgt. Isoprenalin wurde in der gleichen Dosis verabfolgt, wie sie während des Kontrollversuches verwendet wurde, und zwar in Zwischenräumen von etwa 10 Minuten während der Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung. Die Verbindungen, welche eine Blockierungswirkung der Aktivität der jS-Rezeptoren des Sympathikus besitzen, verhinderten das Auftreten der Tachycardie, welche andernfalls durch das Isoprenalin hervorgerufen werden würde. Die Wirksamkeit der Verbindungen als Blockierungsmittel für die Aktivität der ^-Rezeptoren des Sympathikus wird zweckmäßig als prozentuale Verhinderung der Kontrolltachycardie ausgedrückt.
2. Die Wirksamkeit einer repräsentativen Auswahl von Produkten gemäß der Erfindung als Blockierungsmittel des Sympathikus und als Mittel zur Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks ist durch die obige Arbeitsweise ermittelt worden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
-Q-CH2- CHOH · CH2NH-J-C3H7
Substituenten im Ring A
Dosierungsmenge
ÖJLg/kg/Min.)
Hemmung der Kontrolltachycardie Änderung der Herzgeschwindigkeit
Änderung des Blutdrucks
3-Nitro 5 47 -5
3-Trifluormethyl 20 61 -13
2-Phenyl 5 54 0
2-Phenoxy 2,5 80 -5
3-Phenoxy 10 64 -1
3-(4-Tolyloxy) 2,5 78 +3
2-Benzyl 5 68 +2
2-Phenylthio 25 94 -8
3-Äthyl 4 64 -3
5-Jod-2-methoxy 10 46 -22
4-Fluor 5 81 +9
2-Phenylsulfonyl 5 45 +9
-11
-22
-5
+6
-8
-39
-20
-9
+2
809 627/4
Substituenten im 1 R2 Dosierungsmenge Hemmung d. Änderung Änderung
Ring A 3-MethyI Kontroll- der Herz des Blut
tachycardie geschwindig drucks
3-Methyl keit
3,5-Dimethyl (ug/kg/Min.) (%) (%) (%)
2,3-Dichlor 2-Hydroxy-l,l-dimethyl- 5 48 -8 -6
4-Chlor-3-methyl äthyl
l-Methyl-3-phenylpropyl 25 81 +3 + 16
2-Phenoxy l-Methyl-3-phenylpropyl 1 65 -7 0
s-Butyl 10 68 -24 -10
2-Hydroxy-l,l-dimethyl- 20 40 -6 -33
äthyl
2-Hydroxy-1,1-dime thy 1- 5 84 +8 -13
äthyl
3. Wenn das aus der belgischen Patentschrift 6 03 416 bekannte Blockierungsmittel [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl]-isopropylamin hinsichtlich seiner Herzwirk- Ji samkeit sowie seiner Wirksamkeit auf die Herzge-
schwindigkeit und den Blutdruck in der oben angegebenen Weise untersucht wird, so werden folgende Werte erhalten:
Dosierungs
menge		 Hemmung d.
Kontrol!-
tachycardie		 Änderung d.
Herzgeschwin
digkeit		 Änderung d.
Blutdruckes		 0
^g/kg/Min.) (%) (%) (%) -3
5 0 -5 0
25 24 0 -30
50 45 -15
100 86 -16
4. Die erhaltenen Versuchsergebnisse lassen erkennen, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Blockierungsmittel für die Aktivität
der ^-Rezeptoren des Sympathikus wirksamer sind als die bisher für diesen Zweck bekannten Mittel.

Claims (1)

14 Ö4Ö Patentansprüche:
1. Kernsubstituierte l-Phenoxy-S-alkylamino^- propanole der Formel
OCH2 · CHOH · CH2NHR2
DE1493848A 1962-12-11 1963-12-06 Kernsubstituierte 1-Phenoxy-3alkylamino-2-propanole Expired DE1493848C3 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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