DE1493848B2 - Kernsubstituierte 1-phenoxy-3- alkylamino-2-propanole - Google Patents
Kernsubstituierte 1-phenoxy-3- alkylamino-2-propanoleInfo
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Description
OCH, · CHOH ■ CH2NHR2
in der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-,
2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyI-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenyl-propylrest steht und A2 für das
Jodatom oder für den Hydroxy-, Nitro-, Phenyl-, Phenoxy-, Tolyloxy-, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-
oder Benzylrest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der
Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und A2 für das Jodatom steht.
2. Kernsubstituierte l-Phenoxy^-alkylamino^-
propanole der Formel
OCH2 · CHOH · CH, · NHR2
in der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyläthyl-, Cyclopentyl- oder
l-Methyl-3-phenyl-propylrest und A3 für ein Halogenatom
oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Butoxyrest oder
für den Nitro-, Trifluormethyl-, Phenyl- oder Phenoxyrest steht; sowie deren pharmazeutisch
zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und
zugleich A3 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht.
3. l-(3-Tolyloxy)-3-isopropyIamino-2-propanoI und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze
gemäß Anspruch 2.
4. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkyIamino-2-propanole der Formel
nylpropylrest steht und X und Y, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Chlor- oder
Jodatom oder einen Methoxy-, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht; sowie deren
pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, worin
(a) X und Y jeweils für ein Chlor- oder Jodatom oder einen Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder
t-Butylrest und R2 für den t-Butylrest steht, oder
(b) worin X und Y für in der 2- und in der 6-Stellung
des Phenoxykerns befindliche Methylreste stehen und R2 für den Isopropylrest steht.
6. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der Formel
OCH2 · CHOH · CH2NHR2
in der R2 für den Isopropylrest und der Benzolring
(A) für den 2,4,5-Trichlorphenyl- oder 4-Chlor-3,5-dimethylphenylrest
steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionsalze.
worin R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-U-dimethyläthyl- oder l-Methyl-3-phe-Die
Erfindung betrifft die in den Ansprüchen bezeichneten Verbindungen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen erzeugen eine ausgezeichnete Blockierung der ^-Rezeptoren des Sympathikus. Sie sind in
dieser Hinsicht dem aus der BE-PS 6 03 416 bekannten Blockierungsmittel 2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl-isopropylamin
überlegen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Bekämpfung von Krankheiten
verwendet werden, bei denen eine Blockierung der ^-Rezeptoren des Sympathikus angezeigt erscheint.
Geeignete Salze sind z. B. Salze von anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor- oder
Schwefelsäure, oder Salze von organischen Säuren, wie Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Zitronen-, Benzoe-,
/?-Naphthoe-, Adipinsäure oder l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure),
oder Salze von sauren Kunstharzen, wie z. B. sulfonierten Polystyrolharzen. Verhältnismäßig
unlösliche Salze, wie z. B. die Salze der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure), haben
den Vorteil, daß sie über einen längeren Zeitraum einen höheren Blutspiegel des Arzneistoffs ermöglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die verschiedensten Verfahren hergestellt werden.
Ein Herstellungsverfahren besteht darin, daß man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel
0-CH2-CHOH-CH2Z
in der Z für ein Halogenatom steht und der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einem Amin der
allgemeinen Formel NH2R2, in der R2 die angegebene
Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Ein geeignetes Halogenatom ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung kann zweckmäßig
durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder vervollständigt und in einem inerten Verdünnungs- oder
Lösungsmittel durchgeführt werden.
Eine andere Herstellungsweise besteht darin, daß
man ein Epoxid der allgemeinen Formel
/ \
0-CH1-CH
0-CH1-CH
CH2
in der der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R2, in der R2
die oben angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Die Umsetzung mit dem Epoxid kann zweckmäßig durch Anwendung von Wärme beschleunigt oder
vervollständigt und in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
OH
in der der Benzolring entsprechend substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z-CH2-CHOH-NHR2
CH,
CH-CH2-NHR2
in denen R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zur Umsetzung bringt.
Diese Umsetzung kann zweckmäßig in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Man kann
auch ein Alkaliderivat des eingesetzten Phenols, z. B. das Natrium- oder Kaliumderivat, als Ausgangsverbindung
einsetzen.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß
man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R10—CH2-NR2R9
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, R9 für
einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest steht und Rio für eine.Carbonylgruppe, eine Hydroxymethylengruppe
oder einen Rest der allgemeinen Formel CHOR" steht, in der R11 einen durch Hydrogenolyse
abspaltbaren Rest bedeutet, der Hydrogenolyse unterwirft. Ein geeigneter durch Hydrogenolyse abspaltbarer
Rest R9 bzw. R11 ist beispielsweise der Benzylrest. Die
Hydrogenolyse kann z. B. durch katalytische Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators
in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, erfolgen.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die Teile beziehen sich auf das
Gewicht.
B e i s ρ i e 1 1
Ein Gemisch von 2,03 Teilen f-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol
und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem verschlossenen Behälter 10 Stunden auf 70 bis
8O0C erhitzt. Überschüssiges Isopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der feste Rückstand
wird mit Wasser verdünnt und das Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird in Wasser suspendiert und bis zur
Lösung mit 2 N-Salzsäure versetzt. Die Lösung wird mit 50 Teilen Äther gewaschen und dann mit 2 N-Natronlauge
alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Petroläther (Kp. 60 bis 80cC) mit einer geringen Menge Benzin (Kp. 100 bis
1200C) umkristallisiert. Man erhält das l-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol
vom Fp. 110 bis 112°C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol
kann folgenderma-
2> ßen erhalten werden:
Ein Gemisch von 12,2 Teilen 2,3-Xylenol, 25 Teilen
Epichlorhydrin und 0,25 Teilen Piperidin wird 6 Stunden auf 900C erhitzt. Überschüssiges Epichlorhydrin wird
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
j(i wird abgekühlt, in einem gleichen Volumen Chloroform
gelöst und die Lösung mit überschüssiger konzentrierter Salzsäure ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt,
die Chloroformschicht mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
filtriert. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der
Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das l-Chlor-3-(2,3-dimethylphenoxy)-2-propanol
vom Kp. 118° C bei 0,22 Torr.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der geeigneten Chlorhydrine und Amine
als Ausgangsverbindungen wiederholt. In ähnlicher Weise erhält man die in der nachstehenden Tabelle
aufgeführten Verbindungen. Mit Ausnahme der in der Tabelle zuletzt genannten beiden Hydrochloride werden
die Salze durch Zugabe einer Ätherlösung der entsprechenden Säure zu einer Ätherlösung der Base,
anschließende Filtration des erhaltenen Gemisches und Umkristallisation des festen Rückstands aus dem
angegebenen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erhalten. Die beiden letztgenannten Hydrochloride
wurden durch Suspendieren der rohen Basen in Wasser, starkes Ansäuern der Suspension mit 10 N-Salzsäure
und Kristallisierenlassen erhalten. Die Hydrochloride werden abfiltriert und aus dem angegebenen
Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umkristallisiert.
-0-CH2-CHOH-CH2-NH-I-C3H7
Base oder Salz Fp (0C) Lösungsmittel zur Umkristallisation
3-Tolyl
3-Tolyl
3-Tolyl
Base 79
Hydrochlorid 121-122 Gemisch aus Petroläther (Kp. 40 bis 60 C
und 60 bis 8O0C)
und 60 bis 8O0C)
Äthylacetat-Äthanol
Fortsetzung
/"λ Y-
Base oder Salz Fp ("C)
Lösungsmittel zur Umkrisiallisalion
4-Tolyl
2,4-Dimethylphenyl
2,5-DimethyI phenyl
3,4-Dimethyl phenyl
3,5-DimethylphenyI
2,6-Diäthylphenyl
2,4-Di-tert.-butylphenyl 2-Isopropyl-5-methyIphenyl 2-tert.-Butyl-5-methylphenyl
3-Äthyl-5-methylphenyl 4-Isopropylphenyl
3-Chlorphenyl
4-Chlorphenyl
2,3-Dichlorphenyl
2,4-Dichlorphenyl
2,5-DichlorphenyI
3,4-Dichlorphenyl
3,5-DichlorphenyI
2,4,5-Trichlorphenyl
3-Bromphenyl
4-Chlor-3-methylphenyl 3-Chlor-4-methylphenyl 2-Chlor-6-methylphenyl
4-Chlor-3,5-dimethylphenyl 3-Methoxyphenyl
4-Methoxyphenyl
2,6-Dimethoxyphenyl
4-Methoxy-2-methy!phenyl 3-tert.-Butyl-4-methoxyphenyl
4-n-Butoxyphenyl
3-Nitrophenyl
4-Nitrophenyl
3-Trifluormethylphenyl
4-DiphenyIyl
2-Diphenylyl
2-Hydroxyphenyl
2-ChIor-4-methylphenyl 4-Anilinophenyl
2-PhenyIthiophenyl
2-Nitrophenyl
2-Jodphenyl
Base
Base
Base
Hydrochlorid
Base
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Hydrochlorid
Base
ilydrogenoxalat
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Base
Hydrogenoxalat
Base
Base
Base
Hydrogenoxalat
Hydrogenoxalat
Base
Base
Pikrat
Hydrochlorid
Base
Hydrochlorid
Pikrat
Base
91-92 Cyclohexan
76-77 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
68-69 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
148-149 Äthylacetat-Äthanol
108-109 Cyclohexan
131-132 Äthylacetat
191-192 Äthylacetat
159-160 Äthylacetat
175-176 Äthylacetat-Äthanol
86-87 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
179-180 Äthylacetat-Äthanol
88-89 Petroläther (Kp. 60 bis 80 C)
99-100 Cyclohexan
96-97 Cyclohexan
90-91 Cyclohexan
83 Cyclohexan
124-125 Cyclohexan
117-118 Cyclohexan
114-115 Cyclohexan
94-95 Cyclohexan
119 Cyclohexan
128-129 Petroläther (Kp. 80 bis 100cC)
78-79 Cyclohexan
142 Cyclohexan
72-73 Cyclohexan
82-83 Cyclohexan
82 Cyclohexan
162-163 Äthylacetat-Äthanol
95 Benzin (Kp. 100 bis 120°C)
72-73 Cyclohexan
110-111 Äthylacetat
230-232 Dimethylformamid
135-136 Äthylacetat-Äther
113-114 Cyclohexan
67-68 Cyclohexan
207-208 wäßriges Äthanol
165-166 Äthylacetat-Äthanol
136 Äthylacetat
76-78 2N-Salzsäure
157-158 Wasser
99-99,5 Cyclohexan
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 und unter Verwendung des entsprechenden Chlorhydrins und
Amins und gegebenenfalls Umwandlung der erhaltenen Base in das Salz erhält man die in der nachstehenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen. Sämtliche Hydrochloride mit Ausnahme des vorletzten werden mit einer
Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure erhalten. Das vorletzte Hydrochlorid wird nach dem in Beispiel 1
angegebenen Alternativverfahren hergestellt.
14
848
0-CH7-CHOH-CH7-NHR2
R2 | ,l-dimethyliithyl | Base oder Salz | Fp ("C) | Lösungsmittel zur | |
xt/' | ,1-dimethyläthyl | Umkristallisation | |||
.VToIyI | sek.-Butyl | Hydrochlorid' | 159 | Äthylacetat-Äthanol | |
2,3-Dichlorphenyi | sek.-Butyl | Hydrochlorid | 159-160 | Äthylacetat-Äthanol | |
3-Tolyl | 2-Hydroxy-l | Hydrogenoxalat | 85-86 | wäßriges Äthanol | |
4-Chlor-3-methylphenyl | 2-Hydroxy-l | Hydrogenoxalat | 192 | wäßriges Äthanol | |
B e i s ρ i e! 3
Ein Gemisch von 1,94 Teilen l,2-Epoxy-3-(3-äthoxyphenoxy)-propan und 25 Teilen Iso-propylamin wird 2
Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Isopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird in 2 N-Salzsäure gelöst, die Lösung wird zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen
und dann mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht. Das Gemisch wird zweimal mit 100 Teilen Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 Teilen Äther gelöst und mit einer
Ätherlösung von Oxalsäure versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste
Rückstand aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Äthoxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-oxalat
vom Fp. 155 bis 156°C.
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen die in der nachstehenden
Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten.
-0-CH2-CHOH-CH2-NHR2
/ Λ \ | R2 | Base oder Salz | FpCC) | Lösungsmittel zur |
Umkristallisation | ||||
3-Fluorphenyl | Isopropyl | Base | 88-89 | Cyclohexan |
3,5-Dimethoxyphenyl | Isopropyl | Hydrogenoxalat | 149-150 | Äthylacetat-Äthanol |
2,3-Dimethoxyphenyl | Isopropyl | Base | 77-79 | Petroläther (Kp. 60 bis 80X) |
3-Phenoxyphenyl | Isopropyl | Hydrochlorid | 119-121 | Äthylacetat |
2-Benzylphenyl | Isopropyl | Hydrochlorid | 106-107 | Äthylacetat |
Beispiel 4 |
Ein Gemisch von 10,8 Teilen m-Kresol, 25 Teilen Epichlorhydrin, 4,8 Teilen Natriumhydroxid und 100
Teilen Wasser wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Eisessig neutralisiert und
dann zweimal mit 200 Teilen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden dreimal mit
einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird
filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand besteht aus 1,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-propan.
Diese Verbindung wird zusammen mit 60 Teilen Isopropylamin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Überschüssiges Isopropylamin wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 500 Teilen
Wasser suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Lösung
wird zweimal mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N-Natronlauge
alkalisch gemacht und das erhaltene Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
vom Fp. 79° C.
Ein Gemisch von 2,4 Teilen l,2-Epoxy-3-(2-phenoxyphenoxy)-propan und 10 Teilen Isopropylamin wird 1
Stunde unter Rückfluß gekocht. Überschüssiges Isopropylamin wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird in 50 Teilen 2 N-Salzsäure aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt und das
Gemisch 10 Min. unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird noch heiß filtriert und das Filtrat abgekühlt. Die
Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat ümkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(2-phenoxy-phenoxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp.
120 bis 122° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1,2-Epoxy-3-(2-phenoxy-phenoxy)-propan
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Eine Lösung von 18,6 Teilen 2-Phenoxyphenol und 4,8
Teilen Natriumhydroxid in 100 Teilen Wasser wird tropfenweise unterhalb 20° C mit 11,6 Teilen Epichlorhydrin
versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann zweimal mit 50 Teilen
709 546/4
14
Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und
dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus l,2-Epoxy-3-(2-phenoxy-phenoxy)-propan.
-,
In ähnlicher Weise erhält man mit der entsprechenden Ausgangsverbindung das 1-Isopropylamino-
3-[2-(4-tolyloxy)-phenoxy]-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 117 bis 1190C, umkristallisiert aus einem
Gemisch von Äthylacetat und Äther. m
2,4 Teile l-(2-Benzylphenoxy)-2,3-epoxypropan und 10 Teile Isopropylamin werden 1 Stunde unter Rückfluß ι -,
erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20 Teilen 2 N-Salzsäure versetzt. Die entstandene Fällung wird
durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 Teilen 2 N-Natronlauge verrührt. Danach wird das Gemisch
mit 50 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt >o
über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Ätherlösung wird mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff
versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Die Kristalle werden abfiltriert und der feste Rückstand wird mit
Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. _>-, Man erhält l-(2-Benzylphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 106 bis 1070C.
Ein Gemisch von 2 Teilen l-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
40 Teilen Methanol und 10 Teilen Aceton wird mit 2 N-Natronlauge auf pH 7
eingestellt. Die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann in Eis abgekühlt und mit 2 Teilen 3-,
Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann
in ein Gemisch von Eis und Salzsäure eingegossen. Die Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zweimal mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in 7 Teilen
Methanol aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt, bis die Fällung vollstän- 4-,
dig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und
Äthanol (10:1) umkristallisiert. Man erhält das 1-Iso-
propylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanoI-hydrochlorid vom Fp. 121 bis 122°C. -)(1
Das als Ausgangsverbindung verwendete 1-Amino-3-(3-tolyIoxy)-2-propanol-hydrochlorid
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 16,4 Teilen l,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-propan, 9,9 Teilen Succinimid, 0,5 Teilen Pyridin und 75
Teilen Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und das erhaltene Gemisch
filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Äthylacetat und
Petroläther (Kp. 60 bis 8O0C) umkristallisiert. Man fa0
erhält das l-Succinimido-3-(3-tolyloxy)-2-propanoi vom Fp. 106 bis 1070C.
Ein Gemisch von 10 Teilen l-Succinimido-3-(3-tolyloxy)-2-propanol und 40 Teilen 10 N-Salzsäure wird 8
Stunden auf 1000C erhitzt. Die Salzsäure wird dann
unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand in 250 Teilen Wasser gelöst. Die erhaltene
Lösung wird zweimal mit einem gleichen Volumen 848
IO
Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und
der feste Rückstand aus einer Mischung von Athylacetat und Äthanol umkristallisiert. Man erhält das
l-Amino-3-(3-to!yloxy)-2-propanol-hydrochlorid, das zu einer durchscheinenden, halbfesten Substanz bei 128 bis
129°C schmilzt. Bei 272°C erhält man eine klare Schmelze.
Eine Lösung von 1 Teil l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
in 10 Teilen Äther wird mit einer Atherlösung von Chlorwasserstoff
versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 15
Teilen Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 10 Teilen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator versetzt und das
Gemisch bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre 6 Stunden geschüttelt.
Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand
wird aus einer Mischung von Athylacetat und Äthanol (10:1) umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 121 bis 122°C.
Das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyl-
oxy)-2-propanol kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 14,9 Teilen N-Benzyl-N-isopropylamin
und 10,3 Teilen Epichlorhydrin wird 4 Stunden auf 85 bis 900C erhitzt und gerührt und dann 18 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird mit 50 Teilen 20%iger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt.
Das Gemisch wird getrennt und die organische Lösung in 200 Teilen Äther aufgenommen. Diese Lösung wird
mit kaltem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das
l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-chlor-2-propanol vom Kp. 122 bis 13O0C bei 1,0 bis 1,1 Torr. Ein Gemisch
von 4,8 Teilen dieses Chlorhydrins wird mit einer Lösung von 0,92 Teilen Natrium in 36 Teilen Äthanol
und 2,2 Teilen m-Kresol in einem Bombenrohr 10 Stunden auf 1000C erwärmt. Das Rohr wird gekühlt und
nach dem öffnen wird der Inhalt filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird mit 25 Teilen 2 N-Salzsäure verrührt und die erhaltene Suspension zweimal mit 50
Teilen Äther gewaschen. Die überstehende wäßrige Lösung wird dekantiert und der Rückstand mit 25 Teilen
2 N-Natronlauge verrührt. Das Gemisch wird mit 150 Teilen Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit kaltem
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten
Lösung von Pikrinsäure in Äther versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird zur
Kristallisation gebracht und der feste Rückstand aus wasserhaltigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das
l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyIoxy)-2-propanol-pikrat vom Fp. 123 bis 125°C. Dieses Pikrat wird in
25 Teilen 2 N-Salzsäure suspendiert und die Suspension dreimal mit 50 Teilen Athylacetat extrahiert. Die
vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Anteilen von 100 Teilen 10 N-Ammoniaklösung extrahiert, bis die
Äthylacetatschicht farblos ist. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhält das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol.
Das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-tolyl-
oxy)-2-propanol kann auch folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 10 Teilen l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-chlor-2-propanol
und 25 Teilen 50%iger Natronlauge wird 4 Stunden auf 1000C erwärmt und
gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abdestilliert und der zurückbleibende Sirup im Vakuum fraktioniert destilliert. Man erhält das 1-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-2,3-epoxypropan
vom Kp. 88 bis 92° C bei 0,15 Torr. Ein Gemisch von 4,15 Teilen des Epoxids
mit einer Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 18 Teilen Äthanol und 2,16 Teilen m-Kresol wird in einem
Bombenrohr 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Öffnen des Rohres wird das
l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(3-toIyloxy)-2-propanol aus dem Reaktionsgemisch auf die vorstehend
beschriebene Weise isoliert.
Ein Gemisch von 2,1 Teilen l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol und 15 Teilen Isopropylamin wird in einem
Bombenrohr 6 Stunden auf 1000C erhitzt. Das Produkt wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 isoliert; man
erhält das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol vom Fp. 79° C, umkristallisiert aus Cyclohexan.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
kann folgendermaßen hergestellt werden:
Ein Gemisch von 9 Teilen 3-Tolyloxyacetylchlorid in
150 Teilen wasserfreiem Äther wird tropfenweise während 30 Minuten zu einer auf — 15°C abgekühlten
Lösung von 16,5 Teilen Diazomethan in wasserfreiem Äther gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während
der Zugabe und danach noch eine Stunde gelinde gerührt. Danach läßt man die Lösung auf Raumtemperatur
erwärmen und läßt sie bei dieser Temperatur 18 Stunden stehen. Die Lösung wird dann auf —15° C
abgekühlt und gerührt und mit 20 Teilen 48%iger Bromwasserstoffsäure tropfenweise versetzt. Das Gemisch
wird getrennt und die Ätherlösung mit einem gleichen Volumen 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung
und dann zweimal mit dem gleichen Volumen Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand
ist das l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanon. Das entsprechende 2,4-Dinitrophenylhydrazon schmilzt nach Umkristallisation
aus Äthanol bei 128 bis 1300C. 2 Teile des
oben angegebenen Rückstandes werden in 25 Teilen Methanol gelöst, die Lösung wird auf 00C abgekühlt und
anteilsweise mit 2 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur
stehen gelassen, dann in ein Gemisch von Eis und Salzsäure gegossen und die erhaltene saure Lösung
dreimal mit jeweils einem gleichen Volumen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden zweimal mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann
filtriert. Danach wird das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert; man erhält als Rückstand das
l-Brom-3-(3-tolyloxy)-2-propanol.
Beispiel 10
Ein Gemisch von 1,09 Teilen l-Amino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid,
0,84 Teilen Cyclopentanon, 0,1 ■-> Teil Platinoxid und 5,0 Teilen Äthanol wird bei
Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme
aufhört. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
κι Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter
Salzsäure suspendiert und die Suspension zweimal mit einem gleichen Volumen Äther gewaschen. Die
wäßrige Lösung wird mit 2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und dann zweimal mit gleichen Volumina
ι -. Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther (Kp. 60
bis 80° C) umkristallisiert. Man erhält das 1-CycIopentylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
vom Fp. 80 bis 81 ° C.
Beispiel 11
Ein Gemisch von 1,09 Teilen l-Amino-3-(3-tolyloxy)-
2> 2-propanol-hydrochlorid, 1,48 Teilen Methylphenäthylketon
und 35 Teilen Äthanol sowie 0,1 Teil Platinoxid wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird
jo filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die Suspension mit
einem gleichen Volumen Äther ausgeschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus
j-> Athylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1-(I-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanolhydrochlorid
vom Fp. 146 bis 151°C.
In ähnlicher Weise erhält man mit Aceton das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 121 bis 122°C, umkristallisiert aus einer Mischung von Athylacetat und Äthanol.
Beispiel 12
Eine Mischung von 25 Teilen l-(3,5-Dimethylphenoxy)-2,3-epoxypropan
und 21 Teilen l-Methyl-3-phenylpropylamin wird 2 Stunden auf
100° C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, in 300
Teilen Äther gelöst und in die Lösung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, bis die Fällung vollständig
ist. Das Gemisch wird abfiltriert, der feste Rückstand in Äther suspendiert und die Suspension 24 Stunden
gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der feste Rückstand in Athylacetat suspendiert und das Gemisch 2 Stunden
gerührt. Danach wird das Gemisch filtriert; man erhält als festen Rückstand rohes l-(3,5-dimethyIphenoxy)-3-
(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 118 bis 132°C (Produkt A). Diese
Produkt wird aus Athylacetat umkristallisiert; man erhält ein Gemisch von Diastereoisomeren des l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-
2-propanol-hydrochlorids vom Fp. 139 bis 142°C.
Produkt A kann in zwei reine Diastereoisomere folgendermaßen getrennt werden:
Ein Gemisch von 20 Teilen des Produktes A und 200 Teilen Athylacetat wird 10 Minuten unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt und noch heiß filtriert. Sowohl der feste Rückstand als auch das Filtrat (B) werden aufbewahrt.
Der feste Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkrislallisiert, bis sein
Schmelzpunkt konstant ist. Man erhält ein Diastereoisomerdes l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 149 bis -> 1510C.
Das Filtrat (B) läßt man auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert das erhaltene Gemisch. Das Filtrat
wird auf 00C abgekühlt und das erhaltene Gemisch abfiltriert. Der feste Rückstand wird zusammen mit 20 ι ο
Teilen 2 N-Natronlauge verrührt und das Gemisch mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt
wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. 2,5 r, Teile des Rückstandes werden in 100 Teilen Äther
gelöst und mit einer Lösung von 1,65 Teilen Oxalsäure in 200 Teilen Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird
filtriert, der feste Rückstand mit einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol 10 Minuten unter Rückfluß >o
gekocht und noch heiß filtriert. Das Filtrat wird auf 00C
abgekühlt und das erhaltene Gemisch filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene
eingedampft, der Rückstand in 1 Teil Äthanol gelöst und mit 10 Teilen Äther versetzt. Das Gemisch wird filtriert >>
und der feste Rückstand mit 7 N-Ammoniaklösung geschüttelt, bis vollständige Lösung erfolgt ist. Die
Lösung wird mit einem gleichen Volumen Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und jo filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen
eingeengt und dann mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt. Die beim Stehen sich
abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, bis der Schmelzpunkt
konstant ist. Auf diese Weise erhält man das andere Diastereoisomer, das l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(lmethyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochloridvomFp.
136bisl37°C.
Das vorstehende Verfahren zur Herstellung eines Gemisches der Diastereoisomeren des l-(3,5-Dimethylphenoxy)-3-(
1 -methyl-3-phenylpropylamino)-2-propanol-hydrochlorids
wird wiederholt, jedoch werden 49,2 Teile l,2-Epoxy-3-(3-tolyloxy)-2-propan und 44,7 Teile
l-Methyl-3-phenylpropylamin als Ausgangsverbindungen
verwendet. Man erhält auf diese Weise ein Diastereoisomerengemisch von l-(l-Methyl-3-phenyl-
propylamino)-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid vom Fp. 110 bis 13O0C.
50
Beispiel 13
2 Teile 100Vol.-%iges Wasserstoffperoxid werden zu einer Lösung von 0,7 Teilen 1-Isopropyl-
amino-3-(2-phenylmercaptophenoxy)-2-propanol-hydrochlorid in 4 Teilen Eisessig gegeben und das
Gemisch wird bei Raumtemperatur 18 Stunden stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit
2 N-Natronlauge alkalisch gemacht und mit einer Mischung von 25 Teilen Äther und 25 Teilen Äthylacetat
extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer Lösung von Oxalsäure in
Äther versetzt, bis die Fällung vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit
Äther gewaschen und aus n-Propanol umkristallisiert, es
Man erhält das l-Isopropylamino-3-(2-phenylsulfonylphenoxy)-2-propanol-hydrogenoxalat
vom Fp. 184° C (Zers.).
Beispiel 14
Ein Gemisch von 3 Teilen l-(4-Benzyloxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol,
0,1 Teil Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator, 40 Teilen Äthanol und 0,1
Teilen konzentrierter Salzsäure wird in einer Wasseratmosphäre bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol
umkristallisiert. Man erhält das l-(4-Hydroxyphenoxy)-3-isopropylamino-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 167 bis 168° C.
Beispiel 15
Eine Lösung von 0,25 Teilen 1-Diisopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol
in 15 Teilen Äthylacetat wird zu einer Lösung von 0,2 Teilen Benzoesäure in 10 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert und
der feste Rückstand mit Äther gewaschen. Man erhält das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-benzoat
vom Fp. 151 bis 152°C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Bei Verwendung von 0,25 Teilen ß-Naphthoesäure erhält man in ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-j?-naphthoat
vom Fp. 113 bis 114° C, umkristallisiert aus einer Mischung von n-Hexan
und Äthylacetat.
Bei Verwendung von 0,2 Teilen Adipinsäure erhält man in ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-adipat
vom Fp. 124 bis 126°C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Beispiel 16
Eine Lösung von 0,65 Teilen 1-Isopropylamino-3-(3-toryloxy)-2-propanol-hydrochlorid
in 10 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von 1 Teil Dinatriumsaiz der l,l'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoesäure)
in 10 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird gerührt und filtriert. Der feste Rückstand
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von 10 Teilen Äthylacetat und 20 Teilen Äther
umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise das
Di-[I -isopropyIamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol]-l ,1 '-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)
vom Fp. 186 bis 188° C.
Beispiel 17
Eine Lösung von 1 Teil l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanol-hydrochlorid
in 10 Teilen Wasser wird mit einer Suspension von 10 Teilen eines sulfonierten Polystyrolharzes in 40 Teilen Wasser versetzt. Das
Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und der feste Rückstand mit Wasser
gewaschen. Man erhält ein komplexes Salz des l-Isopropylamino-3-(3-tolyloxy)-2-propanols mit einem
sulfonierten Polystyrolharz mit einem Basengehalt von 13,5%.
Beispiel 18
Das Verfahren von Beispiel 3 wird wiederholt, wobei das entsprechende kernsubstituierte l,2-Epoxy-3-
phenoxy-propan und das entsprechende Amin als Ausgangsmaterial verwendet wird. Auf diese Weise
werden die folgenden Verbindungen erhalten.
A V-O ■ CH7 · CHOH · CH1 · NHR2
Base oder Salz Fp. (C"I Kristallisationslösungsmittel
2-Phenoxyphenyl
3-Äthylphenyl
3,5-Dimethylphenyl
3,5-Dimethylphenyl
5-Jod-2-mcthoxy phenyl
4-FIuorophenyl
4-FIuorophenyl
2-1 tydroxy-1, l-di- | Hydro |
methylathyl | |
Isopropyl | Oxalat |
1,1-Dimcthyl- | Base |
3-phcnylpropyl | |
Isopropyl | Base |
Isopropyl | Base |
Hydrochlorid 206-207 Äthanol
134-136 Äthylacetat/Methanol
89-90 Petroläther(60bis80 C)
114-116 Cyclohexan
94-95 Petroläther (60bis80 C)
Zur Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen:
1. Die Wirksamkeit als Blockierungsmittel der ]3-Rezeptoren des Sympathikus und als Mittel zur
Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdruckes wurde mit der der besten einschlägigen bisher
bekannten Verbindung wie folgt verglichen:
Katzen wurden mit Chloralose anästhesiert, das intravenös in einer Menge von 80 mg/kg verabfolgt
wurde, und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Tiere wurde aufgezeichnet. In Abständen von etwa
10 Min. wurden Standardmengen von Isoprenalin [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] intravenös
verabfolgt. Die Menge an verwendetem Isoprenalin hing von der Empfindlichkeit des jeweiligen
Versuchstieres ab und betrug im allgemeinen zwischen 0,25 und 0,5 μg/kg. Die Injektion von Isoprenalin hatte
eine Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie) zur Folge. Der Mittelwert von 3 Reaktionen wurde als
Kontrolltachycardie bezeichnet.
Die zu prüfende Verbindung wurde durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit Geschwindigkeiten von 1
bis 100μ§^/Μίη. im Verlauf von 30 Min. verabfolgt.
Isoprenalin wurde in der gleichen Dosis verabfolgt, wie sie während des Kontrollversuches verwendet wurde,
und zwar in Zwischenräumen von etwa 10 Minuten während der Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung.
Die Verbindungen, welche eine Blockierungswirkung der Aktivität der ^-Rezeptoren des Sympathikus
besitzen, verhinderten das Auftreten der Tachycardie, welche andernfalls durch das Isoprenalin hervorgerufen
werden würde. Die Wirksamkeit der Verbindungen als Blockierungsmittel für die Aktivität der ^-Rezeptoren
des Sympathikus wird zweckmäßig als prozentuale Verhinderung der Kontrolltachycardie ausgedrückt.
2. Die Wirksamkeit einer repräsentativen Auswahl von Produkten gemäß der Erfindung als Blockierungsmittel des Sympathikus und als Mittel zur Beeinflussung
der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks ist durch die obige Arbeitsweise ermittelt worden. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
-O · CH2 · CHOH · CH2NH-I-C3H7
Substituenten im Ring A | Dosierungsmenge | Hemmung der | Änderung der Herz | Änderung des Blut | 0 |
Kontrolltachycardie | geschwindigkeit | drucks | -11 | ||
(ixg/kg/Min.) | (%) | (%) | (%) | -22 | |
3-Nitro | 5 | 47 | -5 | -5 | |
3-Trifluormethyl | 20 | 61 | -13 | 0 | |
2-Phenyl | 5 | 54 | 0 | +6 | |
2-Phenoxy | 2,5 | 80 | C | -8 | |
3-Phenoxy | 10 | 64 | -1 | -39 | |
3-(4-Tolyloxy) | 2,5 | 78 | +3 | 0 | |
2-Benzyl | 5 | 68 | +2 | -20 | |
2-PhenyIthio | 25 | 94 | -8 | -9 | |
3-Äthyl | 4 | 64 | -3 | +2 | |
5-Jod-2-methoxy | 10 | 46 | -22 | ||
4-Fluor | 5 | 81 | +9 | ||
2-Phenylsulfonyl | 5 | 45 | +9 |
709 546/4
18
A >—0 — CH7-CHOH-CH7-NHR2
Substitucntcn im Ring Λ |
2-Hydroxy-l,l-dimethyl- iithyl |
Dosiorungsmenge |
l-Methyl-3-phenylpropyl | (ug/kg/Min.) | |
3-Methyl | l-Methyl-3-phenylpropyl | 5 |
3-Methyl | s-Butyl | 25 |
3,5-Dimethyl | 2-Hydroxy-l,l-dimethyl- äthyl |
1 |
2,3-Dichlor | 2-Hydroxy-l,l-dimethyl- äthyl |
10 |
4-Chlor-3-methyl | 20 | |
2-Phenoxy | 5 | |
Hemmung d. Änderung Änderung
Kontroll- der Herz- des Blut-
tachycardie geschwindig- drucks keit
48
84
+8
-6
81 | +3 | + 16 |
65 | ~l | 0 |
68 | -24 | -10 |
40 | -6 | -33 |
-13
3. Wenn das aus der belgischen Patentschrift 6 03 416 bekannte Blockierungsmittel [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl]-isopropy!amin
hinsichtlich seiner Herzwirksamkeit sowie seiner Wirksamkeit auf die Herzgeschwindigkeit
und den Blutdruck in der oben angegebenen Weise untersucht wird, so werden folgende Werte
erhalten:
Dosierungs- Hemmung d. Änderung d. Änderung d.
menge Kontroll- Herzgeschwin- Blutdruckes
tachycardie digkeit
5 | 0 | -5 | 0 |
25 | 24 | 0 | ~~ Ji |
50 | 45 | -15 | 0 |
100 | 86 | -16 | -30 |
4. Die erhaltenen Versuchsergebnisse lassen erkennen, daß die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen als Blockierungsmittel für die Aktivität der ^-Rezeptoren des Sympathikus wirksamer sind als
die bisher für diesen Zweck bekannten Mittel.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der FormelOCH, · CHOH · CH7NHR2OCH, ■ CHOH · CH7NHR2in der R2 für den Isopropyl-, s-Butyl-, t-Butyl-, 2-Hydroxy-l,l-dimethyIäthyl-, Cyclopentyl- oder l-Methyl-3-phenyl-propylrest und A4 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder n-Butoxyrest oder für den Hydroxy- oder Nitrorest steht; sowie deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze; mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen R2 für den t-Butylrest und A4 für ein Halogenatom oder für den Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder t-Butylrest steht.5. Kernsubstituierte l-Phenoxy-3-alkylamino-2-propanole der Formel
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US4018824A (en) * | 1969-11-28 | 1977-04-19 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives |
US3911015A (en) * | 1970-05-18 | 1975-10-07 | Alfa Farmaceutici Spa | Substituted alkanol-thio-alkylamines and salts thereof |
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GB1395156A (en) * | 1971-07-28 | 1975-05-21 | Ici Ltd | Aldehyde derivatives |
BE790165A (fr) * | 1971-12-14 | 1973-02-15 | Parke Davis & Co | Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer |
US3929856A (en) * | 1971-12-14 | 1975-12-30 | Parke Davis & Co | 1-(3,4-Dimethoxyphenethylamino)-3-(phenoxy)-2-propanols |
SE386892B (sv) * | 1972-07-06 | 1976-08-23 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av oxaminoforeningar |
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DE2354444A1 (de) * | 1973-10-31 | 1975-05-07 | Merck Patent Gmbh | Biphenylylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
CH585693A5 (de) * | 1974-02-08 | 1977-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
SE388849B (sv) * | 1974-02-14 | 1976-10-18 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan |
GB1501632A (en) * | 1974-06-28 | 1978-02-22 | Cm Ind | Aromatic ketones having cardiovascular activity |
US4806555A (en) * | 1974-10-25 | 1989-02-21 | A. H. Robins Company, Incorporated | 1-aryloxy-4-amino-2-butanols |
US4379167A (en) * | 1974-10-25 | 1983-04-05 | A. H. Robins Company, Inc. | 1-Aryloxy-4-amino-2-butanols and the pharmaceutical use thereof |
DE2505423A1 (de) * | 1975-02-08 | 1976-08-19 | Merck Patent Gmbh | Biphenylylaether und verfahren zu ihrer herstellung |
US4201790A (en) * | 1975-06-20 | 1980-05-06 | May & Baker Limited | Benzophenone derivatives |
US4119729A (en) * | 1975-12-19 | 1978-10-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process |
US4067904A (en) * | 1975-12-19 | 1978-01-10 | Mead Johnson & Company | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives |
US4080471A (en) * | 1976-06-25 | 1978-03-21 | Aktiebolaget Hassle | Use of substituted isopropylaminopropanols for inducing inotropic effects of the human heart |
US4243681A (en) * | 1977-10-11 | 1981-01-06 | Mead Johnson & Company | Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof |
EP0003664B1 (de) * | 1978-02-08 | 1982-02-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Alkanolaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
US4341718A (en) * | 1978-07-03 | 1982-07-27 | American Home Products Corporation | α-[(Alkylamino)-methyl]-β-aryloxy-benzeneethanols exhibiting antiarrhythmic activity |
DE2839475A1 (de) * | 1978-09-11 | 1980-03-20 | Dolorgiet Arzneimittelfabrik | Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
IT1113029B (it) * | 1979-03-01 | 1986-01-20 | Simes | Processo per la separazione dei due isomeri ottici del moprololo e composizioni farmaceutiche dell'antipodo levogiro |
DE2935901C2 (de) * | 1979-09-05 | 1983-06-01 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 1-(2-Acetylphenylthio)-3-alkylamino-2-propanole und deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4604481A (en) * | 1980-11-28 | 1986-08-05 | American Hospital Supply Corporation | Compounds for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
US4405642A (en) * | 1980-11-28 | 1983-09-20 | American Hospital Supply Corporation | Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders |
US4396629A (en) * | 1980-12-29 | 1983-08-02 | Sterling Drug Inc. | Compositions, processes and method |
JPS5832847A (ja) * | 1981-08-20 | 1983-02-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | (3−アミノプロポキシ)ビベンジル類 |
US4582855A (en) * | 1981-11-12 | 1986-04-15 | American Hospital Supply Corporation | Aromatic and esters of hydroxypropylamines |
DE3151201A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-07-28 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte |
DE3237400A1 (de) * | 1982-10-08 | 1984-04-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 1-hydroxyethyl-triazolyl-derivate |
CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
US5166218A (en) * | 1983-10-19 | 1992-11-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof |
US4579867A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-01 | American Hospital Supply Corporation | Stable pharmaceutical compositions of short-acting β-adrenergic receptor blocking agents |
NZ211815A (en) * | 1984-05-15 | 1988-11-29 | Warner Lambert Co | Preparation of 1-((3,4-dimethoxyphenethyl)amino)-3- (3-tolyloxy)-2-propanol |
JPS61210063A (ja) * | 1985-03-14 | 1986-09-18 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | アリ−ルスルホン類 |
DE3544172A1 (de) * | 1985-12-13 | 1987-06-19 | Lentia Gmbh | Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
ATE67480T1 (de) * | 1987-03-26 | 1991-10-15 | Helopharm Petrik Co Kg | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxydiprafenon und seiner salze mit saeuren. |
TW275614B (de) * | 1993-02-15 | 1996-05-11 | Senju Pharma Co | |
US5488064A (en) * | 1994-05-02 | 1996-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzo 1,3 dioxole derivatives |
MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
US20060063803A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-23 | Pfizer Inc | 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds |
GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
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