DE1493847C - Naphthalinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Naphthalinderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Nap—O—CR3R4-CHOR1—CHR5-NHR2
40
worin Nap, R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch
1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren pharmazeutisch anwendbarer Säureadditionssalze,
dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
(a) eine Halogenverbindung der Formel
Nap—O—CR3R4-CHOH—CHR5-X
worin X ein Chlor- oder Bromatom und Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel NH2R2 umgesetzt wird, worin R2 die oben
angegebene Bedeutung hat, oder
(b) ein Epoxyd der Formel
worin Nap die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
X—CR3R4-CHOH—CHR5-NHR2
oder
R3R4C
CH-CHR5-NHR2
umgesetzt wird, worin R2, R3, R4, R5 und X
die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
(d) unter reduzierenden Bedingungen ein Aminoderivat der Formel
Nap—O—CR3R4-CHOH—CHR5-NH2
worin Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel R7 ■ CO · R8
umgesetzt wird, worin R7 und R8 derart aufgebaut sind, daß die Gruppe CHR7R8 der
oben angegebenen Bedeutung von R2 entspricht, oder
(e) eine Verbindung der Formel
Nap-O-CR3R4-CHOH-CHR5-NR2-R9
worin Nap, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben und R9 einen Benzylrest bezeichnet, hydrogenolysiert wird,
oder
(O 1 - Isopropylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol
an der Hydroxygruppe acetyliert oder benzoyliert wird und
(g) die erhaltenen Basen gegebenenfalls in deren pharmazeutisch anwendbare Additionssalze
übergeführt werden.
60
Nap — O — CR3R4 — CH
CHR5
worin Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel NH2R2 umgesetzt wird, worin
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
(c) ein Naphtholderivat der Formel Nap—OH,
Die Erfindung betrifft Naphthalinderivate, welche die Aktivität der ß-Receptoren des Sympathicus
blocken und die daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Herzkranzarterienerkrankungen brauchbar
sind.
Gegenstand der Erfindung sind Naphthalinderivate der Formel
Nap—O—CR3R4-CHOR1—CHR5-NHR2
worin entweder
a) Nap eine, unsubstituierte a-Naphthylgruppe oder eine Methyl-a-naphthyl-, Chlor-a-naphthyl-, Dichlor-a-naphthyl-
oder Acetyl-a-naphthyl-Gruppe, R1 Wasserstoff, R2 einen Isopropylrest und R3,
R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten,
oder
b) Nap eine unsubstituierte a-Naphthylgruppe, R1
einen Acetyl- oder Benzoylrest, R einen Isopropylrest und R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten,
oder
c) Nap eine unsubstituierte a-Naphthylgruppe, R1 Wasserstoff, R2 einen Äthyl-, verzweigtkettigen
Butyl-, 1-Methyloctyl-, Hydroxyalkylrest mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Propoxyäthyl-, Allyl-, Cyclopentylrest, einen Phenylalkylrest mit
einer verzweigtkettigen Alkylgruppe mit insgesamt 9 bis 11 Kohlenstoffatomen oder einen
3 - (4 - Methoxyphenyl) -1 - methylpropylrest und R3, R4 und R5· Wasserstoff bedeuten, oder
d) Nap eine unsubstituierte ß-Naphthylgruppe, R1 Wasserstoff, R2 einen Isopropyl- oder Allylrest, und R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten,
d) Nap eine unsubstituierte ß-Naphthylgruppe, R1 Wasserstoff, R2 einen Isopropyl- oder Allylrest, und R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
Besonders wertvolle Naphthalinderivate der Erfindung sind
l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
1 -tert.-Butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol,
1 -(2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthylamino)-
1 -tert.-Butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol,
1 -(2-Hydroxy-1,1 -dimethyläthylamino)-
3-( 1 -naphthoxy)-2-propanol,
l-(l-Methyl-3-phenylpropylamino)-
l-(l-Methyl-3-phenylpropylamino)-
3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
l-sek.-Butylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
1-(1-Methyloctylamino)-3-( 1-naphthoxy)-
l-sek.-Butylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
1-(1-Methyloctylamino)-3-( 1-naphthoxy)-
2-propanol,
l-(l,l-Dimethyl-3-phenylpropylamino)-
l-(l,l-Dimethyl-3-phenylpropylamino)-
3-( 1-naphthoxy)-2-propanol,
l-Allylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
l-Cyclopentylamino-S-il-naphthoxy^-propanol, l-Isopropylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-
l-Allylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol,
l-Cyclopentylamino-S-il-naphthoxy^-propanol, l-Isopropylamino-3-(4-methyl-l-naphthoxy)-
2-propanol und
1 - [3 -(4- Methoxyphenyl)-1 - methylpropylamino]-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
Geeignete pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze der vorgenannten Naphthalinderivate
sind die Salze von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder
Schwefelsäure, oder von organischen Säuren, wie Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Essigsäure, Salicylsäure,
Citronensäure, Benzoesäure, Naphthoesäure, o-Acetoxybenzoesäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder
1,1- Methylen- bis - 2- hydroxy - 3 - naphthoesäure, oder Salze mit sauren Kunstharzen, wie sulfonierten Polystyrolharzen.
Verhältnismäßig unlösliche Salze, wie die l,l'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate, sind
besonders brauchbar, da sie über längere Zeit einen hohen Blutspiegel des Medikamentes aufrechterhalten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen,
die dadurch gekennzeichnet sind, daß in an sich bekannter Weise
a) eine Halogenverbindung der Formel
55
Nap—O—CR3R4-CHOH-CHR5-X
worin X ein Chlor- oder Bromatom und Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem Amin der Formel NH2R2 umgesetzt
wird, worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, oder
b) ein Epoxyd der Formel
b) ein Epoxyd der Formel
O
Nap — O — CR3R4 — CH CHR5 6s
Nap — O — CR3R4 — CH CHR5 6s
worin Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel NH2R2 umgesetzt wird, worin R2 die oben angegebene
Bedeutung hat, oder
c) ein Naphtholderivat der Formel Nap—OH, worin Nap die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel
X—CR3R4-CHOH—CHR5-NHR2
oder
R3R4C
CH-CHR5-NHR2
umgesetzt wird, worin R2, R3, R4, R5 und X die
oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
d) unter reduzierenden Bedingungen ein Aminoderivat der Formel
Nap—O—CR3R4-CHOH—CHR5-NH2
worin Nap, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel R7 · CO · R8 umgesetzt wird,
worin R7 und R8 derart aufgebaut sind, daß die Gruppe CHR7R8 der oben angegebenen Bedeutung
von R2 entspricht, oder
e) eine Verbindung der Formel
Nap-O-CR3R4-CHOH-CHR5-NR2-R9
worin Nap, R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen
Bedeutungen haben und R9 einen Benzylrest bezeichnet, hydrogenolysiert wird oder
f) 1 - Isopropylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol
an der Hydroxygruppe acetyliert oder benzoyliert wird und
g) die erhaltenen Basen gegebenenfalls in deren pharmazeutisch anwendbare Additionssalze übergeführt
werden.
Beim Verfahren (a) können die üblichen Verfahrensbedingungen für solche Reaktionen verwendet werden.
Die Umsetzung kann durch die Anwendung von Wärme beschleunigt oder zu Ende geführt werden.
Das Verfahren (b) kann in einem Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie Äthanol, durchgeführt werden.
Beim Verfahren (c) wird die Umsetzung der Naphtholverbindung mit der Halogenverbindung zweckmäßig
in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt. Man kann auch ein Alkalisalz der Naphtholverbindung,
z. B. das Natrium oder Kaliumsalz, als Ausgangsverbindung einsetzen.
Beim Verfahren (d) können geeignete reduzierende Bedingungen, beispielsweise durch die Anwesenheit
von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators, •wie Platin, in einem inerten Verdünnungsmittel oder
Lösungsmittel, wie Äthanol, geschaffen werden. Weitere Möglichkeiten zur Erzeugung von reduzierenden
Bedingungen sind die Anwesenheit von überschüssiger Carbonylverbindung und/oder die Anwesenheit
eines Alkaliborhydrids, wie Natriumborhydrid, in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel,
wie wasserhaltiges Methanol. Selbstverständlich müssen in jenen Fällen, in denen in der Carbonylverbindung
eine äthylenische Unsättigung vorliegt, solche
reduzierende Bedingungen verwendet werden, daß die Unsättigung nicht gesättigt wird. Hierfür eignet
sich beispielsweise Natriumborhydrid. Es ist weiterhin selbstverständlich, daß die eingesetzten Amine in
situ erzeugt werden können, z. B. durch Reduktion des entsprechenden a-Diazoketons, a-Azidoketons
und -alkohole, a-Hydroxyiminoketons, a-Nitroketons und -alkohols, Cyanhydrins oder Acylcyanids.
Beim Verfahren (e) kann die Hydrogenolyse beispielsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt
werden. Hierzu kann man in Gegenwart eines auf Kohle niedergeschlagenen Platin- oder
Palladiumkatalysators und zweckmäßig in einem inerten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie
Äthanol, arbeiten.
Geeignete Acylierungsmittel für das Verfahren (f) sind Säureanhydride und Säurehalogenide, wie Essigsäureanhydrid
oder Benzoylchlorid. Die Acylierung kann in einem Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel
durchgeführt werden. Im Falle der Verwendung eines Säureanhydrids ist dies zweckmäßig diejenige Säure,
von welchem sich das Anhydrid ableitet.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Blockierungsmittel der ß-Rezeptoren des
Sympathikus und als Mittel zur Beeinflussung der Herzgeschwindigkeit und des Blutdruckes wurde wie
folgt festgestellt: Katzen wurden mit Chloralose anästhesiert, das intravenös in einer Menge von
80 mg/kg verabfolgt wurde, und die Herzgeschwindigkeit und der Blutdruck der Tiere wurden aufgezeichnet.
In Abständen von etwa 10 Minuten wurden Standardmengen von Isoprenalin [l-(3,4-Dihydroxyphenyl)
- 2 - isopropylaminoethanol] intravenös verabfolgt. Die Menge an verwendetem Isoprenalin
hing von der Empfindlichkeit des jeweiligen Versuchstieres ab, und sie betrug im allgemeinen zwischen
ίο 0,25 und 0,5 μg/kg. Die Injektion von Isoprenalin
hatte eine Erhöhung der Herzgeschwindigkeit (Tachycardie) zur Folge, und der Mittelwert von drei Reaktionen
wurde als Kontrolltachycardie bezeichnet.
Die zu prüfende Verbindung wurde durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit Geschwindigkeiten von 1 bis 100 μg/kg/min im Verlauf von 30 Minuten verabfolgt. Isoprenalin wurde in der gleichen Dosis verabfolgt, wie sie während des Kontrollversuches verwendet wurde, und zwar in Zwischenräumen von etwa 10 Minuten während der Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung. Die Verbindungen, welche eine Blockierungswirkung der Aktivität der /S-Rezeptoren des Sympathikus besitzen, verhinderten das Auftreten der Tachycardie durch das Isoprenalin. Die Wirksamkeit der ß-Rezeptoren des Sympathikus wird zweckmäßig als prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardie ausgedrückt.
Die zu prüfende Verbindung wurde durch kontinuierliche intravenöse Infusion mit Geschwindigkeiten von 1 bis 100 μg/kg/min im Verlauf von 30 Minuten verabfolgt. Isoprenalin wurde in der gleichen Dosis verabfolgt, wie sie während des Kontrollversuches verwendet wurde, und zwar in Zwischenräumen von etwa 10 Minuten während der Verabfolgung der zu prüfenden Verbindung. Die Verbindungen, welche eine Blockierungswirkung der Aktivität der /S-Rezeptoren des Sympathikus besitzen, verhinderten das Auftreten der Tachycardie durch das Isoprenalin. Die Wirksamkeit der ß-Rezeptoren des Sympathikus wird zweckmäßig als prozentuale Hemmung der Kontrolltachycardie ausgedrückt.
O · CR3R4 ■ CHOH ■ CHR5 ■ NR1R2
| R2 | R3 | R4 | R5 | Stellung | Weitere | Dosie | Änderung | Änderung | Hemmung | |
| der Bindung | Substituenten im | rungs- | des Blut | der Herz | der | |||||
| R1 | an dem | Naphthalinkern | menge | drucks | geschwin | Kontroll | ||||
| Isopropyl | H | H | H | Naphthalin | (μ-g/kg/ | in % | digkeit | tachycardie | ||
| kern | min) | -16 | in % | in % | ||||||
| H | 1 | 2,5 | 0 | -9 | 57 | |||||
| s-Butyl | H | H | H | 5 | 0 | -8 | 62 | |||
| Isobutyl | H | H | H | — | 10 | -3 | -14 | 78 | ||
| H | Äthyl | H | H | H | 1 | — | 2,5 | -11 | -9 | 65 |
| H | s-Butyl | H | H | H | — | 40 | -21 | + 7 | 57 | |
| H | 2-Hydroxyäthyl | H | H | H | — | 20 | 0 | -12 | 83 | |
| H | Isopropyl | H | H | H | — | 5 | -9 | -8 | 54 | |
| H | Isopropyl | H | H | H | 4-Methyl | 5 | -3 | -2 | 20 | |
| H | 2-Propoxyäthyl | H | H | H | 5,8-Dichlor | 10 | -5 | -12 | 74 | |
| H | Allyl | H | H | H | — | 5 | -11 | + 10 | 65 | |
| H | Isopropyl | H | H | H | — | 20 | -12 | 0 | 57 | |
| H | 1-Methyl-3-phenyl- | H | H | H | — | 10 | 0 | + 1 | 52 | |
| H | propyl | — | 50 | -25 | -8 | 50 | ||||
| H | 2-Hydroxy-l-methyl- | H | H | H | 20 | -7 | . 53 | |||
| äthyl | — | -11 | ||||||||
| H | 1,1-Dimethyl- | H | H | H | 10 | -13 | 54 | |||
| 3-phenylpropyl | — | -4 | ||||||||
| H | Allyl | H | H | H | 10 | -8 | 57 | |||
| 1-Methyloctyl | H | H | H | — | -4 | |||||
| H | l-Methyl-2-phenyl- äthyl 3-(4-Methoxy)- |
H | H | H | — | 10 | -6 | + 10 | 68 | |
| H | phenyl-1-methyl- | H | H | H | 2 | — | 10 | 0 | + 8 | 65 |
| H | propyl | I | 10 | -8 | -18 | 50 | ||||
| H | Cyclopentyl | 10 | -7 | ■55 | ||||||
| Isopropyl | H | H | H | 1 | ||||||
| Isopropyl | Methyl | Methyl | H | -12 | ||||||
| H | Isopropyl | H | H | Methyl | 1 | — | 10 | -11 | -6 | 47 |
| H | Isopropyl | H | H | H | — | 25 · | -7 | -6 | 46 | |
| H | s-Butyl , | H | H | . H | 2 | 4-Acetyl | 50 | -3 | -34 | 69 |
| H | -H | H | H | 1 | 2-Chlor | 40 | 0 | -18 | 42 | |
| H | 1 | — | 20 | 0 | + 12 | 41 | ||||
| H | 1 | 5 | -8 | 54 | ||||||
| 1 | ||||||||||
1 493 647
7 8
Für die entsprechenden Ester wurden folgende Werte gefunden:
| Verbindung | Dosierungsmenge (μg/kg/min) |
Änderung des Blutdrucks in % |
Änderung der Herz- geschwindickeit in % |
Hemmung der Kontroll tachycardie in % |
| 1 -Isopropylaminomethyl- 2-( 1 -naphthoxy)-äthy lacetate 1 -Isopropylaminomethy 1- 2-( l-naphthoxy)-äthylbenzoate |
10 25 |
+ 5 -7 |
-5 -6 |
46 64 |
Wenn das aus der belgischen Patentschrift 603 416 bekannte Blockierungsmittel [2-Hydroxy-2-(2-naphthyl)-äthyl]isopropylamin
<n der oben angegebenen Weise untersucht wurde, so werden folgende Werte
erhalten:
| Dosierungs menge (,ug/kg/min) |
Änderung des Blut' drucks in % |
Änderung der Herz- geschwindiekeit in % |
Hemmung der Kontroll- tachycardie in % |
| 5 | 0 | -5 | 0 |
| 25 | . _3 | 0 | 24 |
| 50 | 0 | -15 | 45 |
| 100 | -30 | -16 | 86 |
Die erhaltenen Versuchsergebnisse lassen also erkennen, daß die Wirksamkeit der Verbindungen gemäß der
Erfindung als Blockierungsmittel für die Aktivität der Rezeptoren des Sympathikus wirksamer sind als
die bisher für diesen Zweck bekannten Mittel, und zwar in Dosen, bei denen keine unerwünschte Stimulierung
der Herzgeschwindigkeit eintritt.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert. Die Teile beziehen sich auf
das Gewicht.
Ein Gemisch von 4,4 Teilen l-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-propanol und 16 Teilen Isopropylamin wird
in einem verschlossenen Behälter 10 Stunden auf 70 bis 80° C erhitzt. Der Behälter wird abgekühlt und der
Inhalt in 50 Teile Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit 50 Teilen
Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle entfärbt und dann bei 0°C zu 50 Teilen 2n-Natronlauge
gegeben. Das Gemisch wird filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und als Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das 1 - Isopropylamino - 3 -(1 - naphthoxy)- 2- propanol
vom Fp. 96° C.
Das vorstehend beschriebene Verfahren wird unter Verwendung der entsprechenden Chlorhydrine und
Amine als Ausgangsverbindungen wiederholt. Die Umsetzung wird jedoch bei 90 bis 100° C durchgeführt.
So erhält man in ähnlicher Weise die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen. Die
genannten Hydrochloride und Oxalate werden durch Auflösen der Base in Äther, Zusatz einer Ätherlösung
von Chlorwasserstoff oder Oxalsäure, Filtration des Gemisches, Waschen des festen Rückstandes mit Äther
und Trocknen der Kristalle erhalten. Die genannten Picrate werden durch Auflösen der Base in Äthanol,
Zugabe einer Äthanollösung von Picrinsäure, Filtration des Gemisches, Waschen der Kristalle mit Äthanol
und Trocknen erhalten.
O — CH2 — CHOH — CH2 — NR1R2
| tert.-Butyl | Weitere Substituenten | Base oder Salz | Fp, °C | Lösungsmittel zur | |
| R1 | im Naphthalinkern | Hydrogen- | 230 | Umkristallisation | |
| H | 2-Hydroxy- | '. | oxalat | wäßriger | |
| 1,1-dimethyl- | Base | 148 | Äthanol | ||
| H | äthyl | — | Äthanol | ||
| Isobutyl · | |||||
| Isopropyl | Hydrochlorid | 166 bis 168 | |||
| H | — | Hydrogen- | 186 bis 188 | Wasser | |
| H | Äthyl | 4-Chlor | oxalat | Äthanol | |
| sek.-Butyl | Base | ■ 109 bis 110 | |||
| H | CH3 | — | Base | 60,5 bis 61 | Cyclohexan |
| H | — | Base | 82 bis 83 | Hexan | |
| CH3 | — | Petroläther | |||
| .Isopropyl | Kp. 60 bis | ||||
| 2-Hydroxyäthyl | Pikrat | 120 bis 122 | 80°C | ||
| CH3 | 2-Hydroxyäthyl | — | Base | 84 | Äthanol |
| H | , 2-Hydroxyäthyl | — | Pikrat | 157 bis 158 | Hexan |
| C2Hs | — | Pikrat | 161 bis 163 | Äthanol | |
| 2-Hydroxy- | — | Äthanol | |||
| äthyl | |||||
209 633/82
| 9 | 1 493 | 847 | Base oder Salz | 10 | Lösungsmittel zur | |
| Base | Umkristallisation | |||||
| Fortsetzung | Cyclohexan | |||||
| R2 | Weitere Substituenten | Hydrogen- | Fp. 0C | |||
| R1 | 3-Morpholino- | im Naphthalinkern | oxalat | 89 bis 91 | Wasser/ | |
| H | propyl | Propanol | ||||
| 2-(3,4-Dimeth- | Base | 209 | ||||
| H | oxyphenyl)- | — | Hydrochlorid | Cyclohexan | ||
| äthyl | Base | Butanol | ||||
| Isopropyl | Hydrogen- | 90 bis 91 | Cyclohexan | |||
| H | Isopropyl | 4-Methyl | oxalat | 190 bis 193 | Äthanol | |
| H | Isopropyl | 5-Dimethyl- sulfamoyl 5,8-Dichlor |
Hydrochlorid | 115 | ||
| H | sek.-Butyl | — | 160 bis 161 | Äthylacetat | ||
| sek.-Butyl | Hydrochlorid | |||||
| 2-Propoxy- | — | Hydrochlorid | 105 bis 107 | Äthylacetat/ Äthanol |
||
| H | äthanol | i L LIl CLIl Wl Äthylacetat/ Äthanol |
||||
| Benzyl | — | 169 | ||||
| H | Allyl | — | 148 | |||
| H | Beispiel 2 | Beispiel 4 | ||||
Bei Verwendung von 1 -Chlor-3-(2-naphthoxy)-2-propanol
an Stelle von l-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-propanol erhält man nach dem Verfahren des Beispiels
1 in ähnlicher Weise das 1-Isopropylamino-3-(2-naphthoxy)-2-propanol,
vom Fp. 138 bis 14O0C, umkristallisiert aus Äthanol.
Bei Verwendung von tert.-Butylamin an Stelle des im Beispiel 2 verwendeten Isopropylamins erhält man
das 1 - tert. - Butylamino - 3 - (2 - naphthoxy) - 2 - propanol vom Fp. 120°C, umkristallisiert aus Cyclohexan.
B e i s ρ i e 1 3
Ein Gemisch von 2,3 Teilen l-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-propanoI und 2,6 Teilen l-Methyl-3-phenylpropylamin
wird 10 Stunden auf 90 bis 1000C erhitzt.
Danach wird das Gemisch abgekühlt, mit 50 Teilen Wasser verdünnt, mit 2n-Salzsäure angesäuert und
filtriert. Der feste Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-Natronlauge und 50 Teilen Äther geschüttelt. Das
Gemisch wird getrennt, die Ätherphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird in 50Teilen Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther versetzt. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit Äthylacetat gewaschen,
getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das
l-(l-Methyl-3-phenylpropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 162 bis 164° C.
Ein Gemisch von 1,84 Teilen l,2-Epoxy-3-naphthoxypropan und 1,7 Teilen Isopropylamin wird
16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird mit 25 Teilen 2n-Salzsäure angesäuert und mit
50 Teilen Äther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird dann bei 00C zu 50 Teilen 2n-Natronlauge gegeben
und das erhaltene Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
dann aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das 1 - Isopropylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol
vom Fp. 96° C.
Die Base kann in das Hydrochlorid folgendermaßen umgewandelt werden: 4,65 Teile der Base werden in
30 Teilen warmen Aceton gelöst. Die warme Lösung wird mit 2 Teilen 10n-Salzsäure versetzt. Danach
wird das Gemisch abkühlen gelassen und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton gewaschen
und dann getrocknet. Die Kristalle werden aus Propanol umkristallisiert, und man erhält das 1-Isopropylamino
- 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom Fp. 163° C.
Das vorgenannte Verfahren wird unter Verwendung der geeigneten Epoxy-naphthoxypropane und Amine
als Ausgangsverbindungen wiederholt, wobei jedoch unterschiedliche Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten
angewandt werden. Man erhält die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen.
Die Hydrochloride, Oxalate und Pikrate werden nach den im Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen
Verfahren erhalten.
O — CH2 — CHOH — CH2 — NR1R2
| R1 | R2 | Stellung des Hauptsub- stituenten |
Weitere Substituenten im Naphthalin kern |
Reaktions temperatur, 0C |
Reaktions zeit, Std. |
Base oder Salz | Fp. 0C |
Lösungsmittel zur Umkristallisation |
| Äthyl H |
Butyl 2-Hydroxy- l-methyläthyl |
1 1 |
—. | 100 100 |
1 1 |
Hydrogen- oxalat Base |
100 115 |
Äthanol/ Äthylacetat Benzol |
Fortsetzung
| R, | Stellung des |
Weitere Substituenten |
Reaktions | Reaktions | Base oder Salz | Fp | Lösungsmittel zur | |
| ι | Hauptsub- | im Naphthalin | temperatur | zeit, | Umkristallisation | |||
| stituenten | kern | C | Std. | 0C | ||||
| H | 3-Methoxypropyl | 1 | — | 100 | 1 | Hydrogen- | 148 bis 149 | Propanol |
| oxalat | ||||||||
| H | 2-(2-Butoxyäthoxy)- | 1 | — | '100 | 1 | Hydrogen- | 138 | Wasser |
| äthyl | oxalat | |||||||
| H | 2-(2,4-Dichlor- | 1 | . | 100 | 1 | Base | 115 | Petroläther, |
| phenoxy)-äthyl | Kp. 100 bis | |||||||
| 1200C | ||||||||
| Äthyl | 2-(4-Chlorphenoxy)- | 1· | — | 100 | 1 | Hydrogen- | 149 bis 150 | Wasser |
| äthyl | oxalat | |||||||
| H | 3-Dimethylamino- | 1 | — | 20 | 72 | Dihydro- | 234 bis 235 | Methanol |
| propyl | chlorid | |||||||
| H | 1,1-Dimethyl- | 1 | — | 100 | 1 | Oxalat | 210 bis 211 | 2-Äthoxy- |
| 3-phenylpropyl | äthanol | |||||||
| ■ Benzyl | l-Methyl-2-propinyl | 1 | — | 100 | ! | Pikrat | 166 bis 168 | Propanol |
| H | Isopropyl | 1 | 2-Chlor | 20 | 16 | Hydrochlorid | 160 bis 161 | Äthanol/ Äthvlacetat |
| H | Isopropyl | 1 | 4-Acetyl | 20 | 16 | Base | 95 | / LLJ-Ay Ji(JrWw LCI L Petroläther, |
| Kp. 100 bis | ||||||||
| 1200C | ||||||||
| H | Isopropyl | 1 | 2,4-Dichlor | 30 | 3 | Hydrochlorid | 194 bis 195 | Propanol/ Äthvlacetat |
| H | 2-Hydroxy-l,l-di- | 2 | _ | 100 | 1 | Base | 80 bis 81 | Petroläther, |
| methyläthyl | Kp 100 bis | |||||||
| 1200C | ||||||||
| H | Allyl | 2 | 53 | 1 | Hydrochlorid | 182 | Äthanol/ | |
| Äthylacetat |
2,5 Teile 1 - Amino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanolhydrochlorid
werden zu einem Gemisch von 100 Teilen 2n-Natronlauge und 200 Teilen Äthylacetat gegeben.
Das Gemisch wird geschüttelt und getrennt. Die Äthylacetatphase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, nitriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 80 Teilen Aceton gelöst und mit
0,5 Teilen Platinoxyd versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 12 Stunden
geschüttelt, dann nitriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt,
bis keine weiteren Kristalle mehr ausfallen. Das Gemisch wird abfiltriert, die Kristalle werden mit
Äthylacetat gewaschen, getrocknet und aus n-Propanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylamino
- 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom Fp. 163 bis 164°C.
■ Bei Verwendung eines Gemisches von 2,8 Teilen Heptylmethylketon und 40 Teilen Äthanol an Stelle
von 80 Teilen Aceton erhält man in ähnlicher Weise das l-(l-Methyloctylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 116 bis 118° C, umkristallisiert
aus Äthylacetat.
B e i s ρ i e 1 6
Ein Gemisch von 2,5 Teilen 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butanol und 10 Teilen Isopropylamin wird in
einem Druckgefäß 10 Stunden auf 1000C erhitzt.· Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck
eingedampft und der Rückstand mit 25 Teilen Zn-SaIzsäure
angesäuert: Zur Entfärbung wird Aktivkohle zugesetzt, das Gemisch gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wird zu 50 Teilen 2n-Natronlauge gegeben und die erhaltene Mischung hierauf mit 50 Teilen
Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert
und das Filtrat mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene Gemisch
wird filtriert und der feste Rückstand aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert.
Man erhält das 2-Isopropylamino-4-(l-naphthoxy)-3-butanol-hydrochlorid vom Fp. 210 bis 212° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butanol
kann folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung von 3 Teilen 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butanon
in 20 Teilen Methanol gibt man unter Rühren bei —5° C 0,5 Teile Natriumborhydrid.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0° C gerührt und dann in 100 Teile Eis eingegossen. Hierauf werden
50 Teile Äther zugesetzt und das erhaltene Gemisch getrennt. Die Ätherphase wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butanol.
Das 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butaiion kann folgendermaßen hergestellt werden: Zu einer Lösung
von 13 Teilen Diazoäthan in 300 Teilen Äther gibt man unter Rühren bei — 100C eine Lösung von
10 Teilen 1-Naphthoxyacetylchlorid in 150 Teilen
Äther. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 00C und
18'.Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf
-5° C abgekühlt und mit 20 Teilen 40%iger Brom-
wasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei — 5° C gerührt, dann getrennt und die Ätherphase,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird filtriert und das Filtrat unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
wird mit 20 Teilen Cyclohexan extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 2-Brom-4-(l-naphthoxy)-3-butanon.
Eine Lösung von 0,46 Teilen Natrium in 20 Teilen Äthanol wird zu 2,42 Teilen l-Chlor-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-2-propanol
gegeben. Dieses Gemisch wird mit 1,44 Teilen 1-Naphthol versetzt. Das
Gemisch wird unter Druck in einem Bombenrohr 10 Stunden auf 1000C erhitzt, dann unter vermindertem
Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 Teilen 2n-SaIzsäure und 50 Teilen Äther
verrührt. Das Gemisch wird getrennt und die wäßrige Phase durch Zugabe von 2n-Natronlauge alkalisch
gemacht. Die alkalische Lösung wird dreimal mit 100 Teilen Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden zweimal mit 50 Teilen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet,
und dann wird der Äther abdestilliert. Man erhält das 1 - (N - Benzyl - N - isopropylamino) - 3 - (1 - naphthoxy)-2-propanol,
das nach der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift in ein Pikrat vom Fp. 157 bis 158° C umgewandelt werden kann, welches 1 Mol
Kristallwasser enthält (umkristallisiert aus wasserhaltigem Dimethylformamid). Die freie Base kann
aus dem gereinigten Pikrat folgendermaßen erhalten werden: 2 Teile des Pikrats werden in 100 Teilen
Äthylacetat suspendiert, und die Suspension wird mit 100 Teilen 50%iger Ammoniaklösung verrührt.
Sobald das Pikrat in Lösung gegangen ist, wird das erhaltene Gemisch getrennt. Die organische Phase
wird dann jeweils mit 50 Teilen 50%iger Ammoniaklösung extrahiert, bis die Extrakte praktisch farblos
sind. Die Äthylacetatlösung wird hierauf zweimal mit 50 Teilen Äther gewaschen, dann über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abdestilliert. Man erhält das l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
1 Teil l-(N-Benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol wird in 35 Teilen Äthanol gelöst. Die
Lösung wird mit 2 Teilen einer gesättigten Ätherlösung von Chlorwasserstoff und 0,4 Teilen eines
20%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators versetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,
bis die zur Hydrogenolyse der Benzylgruppe erforderliche Wasserstoffmenge absorbiert ist und keine weitere
Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus n-Propanol umkristallisiert, und man erhält das 1-Isopropylamino
- 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom Fp. 163 bis 164° C.
Beispie 1.9·.
Ein Gemisch von 1,25 Teilen 1 -Amino-3-(l -naphthoxy) -2-propanol-hydrochlorid, 1,34 Teilen Benzylmethylketon,
40 Teilen Äthanol und 0,1 Teil Platinoxyd wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur
und Atmosphärendruck geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört. Das Gemisch wird
dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit 25 Teilen Aceton versetzt und das erhaltene Gemisch filtriert. Der feste Rückstand wird mit Aceton
gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläcetat umkristallisiert. Man
erhält das 1 - (1 - Methyl - 2 ^ phenyläthylamino)-3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom
Fp. 186° C.
Bei Verwendung von 1,25 Teilen 2-(4-Methoxyphenyl)-äthylmethylketon
an Stelle der 1,34 Teile Benzylmethylketon erhält man in ähnlicher Weise das l-/3-(4-Methoxyphenyl)-l-methylpropylamino/-3
- (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom Fp. 176 bis 178° C, umkristallisiert aus Äthanol.
Bei Verwendung von 0,84 Teilen Cyclopentanon ■ ο an Stelle der 1,34 Teile Benzylmethylketon erhält
man in ähnlicher Weise das 1-Cyclopentylamino-3
- (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom Fp. 208 bis 2090C, umkristallisiert aus Äthanol.
Bei Verwendung von 2,5 Teilen 2-Heptadecanon an Stelle der 1,34 Teile Benzylmethylketon erhält
man das l-(l-Methylhexadecylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 105 bis 1060C,
umkristallisiert aus Äthylacetat.
Bei Verwendung von 1,36 Teilen Anisaldehyd an Stelle der 1,34 Teile Benzylmethylketon erhält man
in ähnlicher Weise das l-(4-Methoxybenzylamino)-3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol - hydrochlorid vom
Fp. 190 bis 192° C (Zersetzung), umkristallisiert aus
Äthanol.
Beispiel 10
Beispiel 10
Ein Gemisch von 2 Teilen l,2-Epoxy-3-(2-naphthoxy)-propan und 5 Teilen l-Methyl-3-phenylpropylamin
wird 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und mit 25 Teilen 2n-Salzsäure
und 50 Teilen Äther verrührt. Die Ätherlösung und die wäßrige Phase werden voneinander getrennt und
der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 1-(I-Methyl-3
-phenylpropylamino)-1 -(2-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
vom Fp. 174 bis 176° C.
6,6 Teile l-Chlor-2-naphthol, 20 Teile Epichlorhydrin und 0,1 Teil Piperidin werden 6 Stunden miteinander
unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann eingedampft und nicht umgesetztes Epichlorhydrin
abgetrennt. Der Rückstand wird mit 8 Teilen Isopropylamin versetzt und das Gemisch 10 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird dann eingedampft und der Rückstand mit 80 Teilen Petroläther,
Kp. 80 bis 1000C, aufgekocht. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und abfiltriert. Der feste Rückstand
wird mit Petroläther, Kp. 80 bis 1000C, gewaschen,
dann getrocknet und aus Petroläther, Kp. 80 bis 100° C, umkristallisiert. Man erhält das 1-(1-Chlor-2
- naphthoxy) - 3 - isopropylamino - 2 - propanol vom Fp. 1040C.
Bei Verwendung von 5 Teilen l-Methyl-2-naphthol
an Stelle der 1,6 Teile l-Chlor-2-naphthol erhält man in ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(l-methyl-2-naphthoxy)-2-propanöl
vom Fp. 122° C, umkristallisiert aus Petroläther, Kp. 80 bis 1000C.
B e i s ρ i e 1 12
Ein Gemisch von 0,3 Teilen 3-Brom-l-(l-naphthoxy)-2-propanol
und 5 Teilen Isopropylamin wird in einem geschlossenen Behälter 10 Stunden auf 10O0C
erhitzt. Der Behälter wird abgekühlt und der Inhalt mit 10 Teilen 2n-Salzsäure Versetzt. Das. Gemisch
wird filtriert und das Filtrat mit 2n-Natronlauge
alkalisch gemacht und mit 25 Teilen Äther ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt und die Äther-
phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand besteht aus 1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol
vom Fp. 96° C.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3-Broml-(l-naphthoxy)-2-propanol
kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 0,28 Teilen 3-Broml-(l-naphthoxy)-aceton
und 5 Teilen Methanol wird gerührt und auf 0°C abgekühlt und mit 0,25 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird dann
weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt, hierauf in Eis eingegossen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und mit
20 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand besteht aus 3-Brom-l-(l-naphthoxy)-2-propanol.
Im Ultrarotspektrum besitzt die Verbindung eine charakteristische Absorptionsbande bei 3450 cm ~'.
Das 3 - Brom -1 - (1 - naphthoxy) - aceton seinerseits
kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 10 Teilen 1-Naphthoxyacetylchlorid in 150 Teilen
Äther wird unter Rühren auf —5 bis — 100C abgekühlt
und innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 11 Teilen Diazomethan und 300 Teilen Äther
versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei —5° C gerührt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Hierauf wird die Lösung unter Rühren auf — 10° C abgekühlt, mit 20 Teilen 11 η-Brom wasserstoffsäure
versetzt und dann 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird getrennt und die Ätherphase über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der
Rückstand aus Cy.clohexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Brom-l-(l-naphthoxy)-aceton vom Fp. 92
bis 940C.
Ein Gemisch von 8 Teilen 1 - Chlor - 3 - methyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol
und 40 Teilen Isopropylamin wird in einem geschlossenen Behälter 10 Stunden auf 100° C erhitzt, überschüssiges Isopropylamin
wird abgedampft und der Rückstand in 100 Teilen 2n-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen
und dann mit 20 Teilen 8 n-Natfonlauge versetzt. Das Gemisch wird mit 100 Teilen Äther
extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Die Ätherlösung wird zur Trockene eingedampft, der nicht kristalline Rückstand in 30 Teilen
Äther gelöst und mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt, bis die Auskristallisation praktisch
vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus einer Mischung von Methanol
und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das l-Isopropylamino-3-methyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol-hydrochlorid
vom Fp. 138 bis 139° C.
Das als Aüsgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-3-methyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol
kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 68 Teilen α - (1 - Naphthoxy) - isobuttersäure in 450 Teilen
Chloroform und 53 Teilen Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach werden das
Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft. Der nicht kristalline Rückstand wird zusammen
mit 600 Teilen Petroläther, Kp. 60 bis 80°C, und 5 Teilen Aktivkohle 15 Minuten aufgekocht. Das
Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene einge-
dampft, und man erhält das a-(l-Naphthoxy)-isobutyrylchlorid
als öl.
Eine Lösung von 70 Teilen a-(l-Naphthoxy)-isobutyrylchlorid
in 200 Teilen Äther wird mit überschüssigem Diazomethan in Äther bei 0° C 24 Stunden
stehengelassen. Danach werden der Äther und nicht umgesetztes Diazomethan abgedampft. Der
nicht kristalline Rückstand wird in 250 Teilen Äther gelöst, und in die Lösung wird bei 0° C bis zur Sättigung
Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird gerührt und allmählich mit 300 Teilen Eis versetzt.
Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung nacheinander dreimal mit 100 Teilen Wasser, dreimal
mit 150 Teilen 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich dreimal mit 100 Teilen Wasser gewaschen.
Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. 10 Teile des
Rückstands werden in 80 Teilen Methanol gelöst, die Lösung wird gerührt und bei 00C innerhalb
45 Minuten mit 5 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach 12 Stunden wird das Methanol abgedampft,
der Rückstand mit 30 Teilen Äther und 20 Teilen Wasser ausgeschüttelt. Das Gemisch wird getrennt,
die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Man
erhält das l-Chlor-3-methyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol
als öl.
Das Verfahren des Beispiels 13 wird unter Verwendung von 40 Teilen tert.-Butylamin an Stelle
von 40 Teilen Isopropylamin wiederholt. Man erhält das 1 - tert. - Butylamino - 3 - methyl - 3 - (1 - naphthoxy)-2-butanol-hydrochlorid
vom Fp. 219 bis 2200C.
Das Verfahren des Beispiels 13 wird unter Verwendung von 8 Teilen 1 -Chlor-3-(I - naphthoxy)-2-butanol
an Stelle von 8 Teilen l-Chlor-3-methyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol
wiederholt. Man erhält das 1 - Isopropylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - butanolhydrochlorid
vom Fp. 158 bis 159° C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 1-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-butanol
kann folgendermaßen hergestellt werden: Eine Lösung von 20 Teilen a-(l-naphthoxy)-propionsäure in 300 Teilen Chloroform
und 16,5 Teilen Thionylchlorid wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Danach werden das Chloroform
und nicht umgesetztes Thionylchlorid abgedampft. Das zurückbleibende öl besteht aus
a-(l-naphthoxy)-propionylchlorid. Eine Lösung von 20 Teilen dieses Öls in 100 Teilen Äther wird mit überschüssigem
Diazomethan in Äther bei 0°C 16 Stunden stehengelassen. Danach werden "der Äther und
nicht umgesetztes Diazomethan abgedampft. Der nicht kristalline Rückstand wird in 150 Teilen Äther
gelöst, und in die Lösung wird bei 00C bis zur Sättigung
Chlorwasserstoffgas eingeleitet. In die Lösung werden unter Rühren 200 Teile Eis allmählich eingetragen.
Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung nacheinander dreimal mit 50 Teilen Wasser,
dreimal mit 50 Teilen 10%iger Natriumcarbonatlösung und schließlich dreimal mit 50 Teilen Wasser
gewaschen. Die Ätherlösung wird über,wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man
erhält das Chlormethyl-1 -(I -naphthoxy)-äthylketon
vom Fp: 70 bis 71°C, umkristallisiert aus Petroläther,
Kp. 60,bis 80°C.
209 633/82
15 Teile Chlormethyl-l-(l-naphthoxy)-äthylketon werden in 200 Teilen Methanol gelöst, und die Lösung
wird bei 00C unter Rühren innerhalb 45 Minuten mit 7,5 Teilen Natriumborhydrid versetzt. Nach
12 Stunden wird das Methanol abgedampft und der Rückstand mit 50 Teilen Äther und 30 Teilen Wasser
ausgeschüttet. Das Gemisch wird getrennt und die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und dann zur Trockene eingedampft. Man erhält das l-Chlor-3-(l-naphthoxy)-2-butanol als öl.
Eine Lösung von 1,25 Teilen 1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol
und 1 Teil Essigsäureanhydrid in 10 Teilen Essigsäure wird bei Raumtemperatur 18 Stunden stehengelassen und dann zu einem
Gemisch von 50 Teilen Eis und 10 Teilen 11 n-Ammoniumhydroxydlösung
gegeben. Die wäßrige Phase wird dekantiert und der Rückstand bei 00C so gut wie
möglich in 2n-Salzsäure gelöst. Die Lösung wird mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit
50 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter Oxalsäurelösung in Äther versetzt, bis die Fällung praktisch
vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält das l-IsopropyIaminomethyl-2-(l-naphthoxy)-äthylacetat als Hydrogenoxalat vom Fp. 202 bis
2040C.
An Stelle der Oxalsäure kann man Chlorwasserstoff verwenden und erhält in ähnlicher Weise das
l-Isopropylaminomethyl-2-(l-naphthoxy)-äthylacetat als Hydrochlorid vom Fp. 170 bis 171° C, umkristallisiert
aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat.
Ein Gemisch von 2,95 Teilen 1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
und 6 Teilen Benzoylchlorid wird 6 Stunden auf 1000C erhitzt.
Das Gemisch wird abgekühlt und dann mit 50 Teilen Äther versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
3 Tage stehengelassen und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen und aus 25 Teilen
Benzol umkristallisiert. Man erhält das 1-Isopropylaminomethyl-2-(l-naphthoxy)-äthylbenzoat
als Hydröchlorid vom Fp. 130 bis 1320C.
2 Teile Natriumborhydrid werden innerhalb 10 Minuten unter Rühren zu einer Lösung von
-2 Teilen l-(4-Acetyl-l-naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol in 80 Teilen Methanol bei 00C gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0° C gerührt und dann
in 100 Teile Eis eingegossen, mit 2n-Salzsäure angesäuert und filtriert. Das Filtrat wird mit 2n-Natronlauge
alkalisch gemacht und mit 500 Teilen Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wird mit einer gesättigten Oxalsäurelösung in
Äther versetzt, bis die Fällung praktisch vollständig ist. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand
aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallisiert. Man erhält das l-(4-a-Hydroxyäthyl-1
- naphthoxy)- 3 - isopropylamino - 2 - propanol - hydrogenoxalat vom Fp. 146 bis 147° C, (Zersetzung).
Eine Lösung von 0,77 Teilen 1-Isopropylaminomethyl
- 2 - (1 - naphthoxy) - äthylacetat - hydröchlorid in 16 Teilen Methanol wird mit 3,5 Teilen 1 n-Natronlauge
bei Raumtemperatur behandelt. Nach einer Stunde wird das Methanol unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand wird mit 20 Teilen Äther und 10 Teilen ln-Salzsäure ausgeschüttelt. Das Gemisch
wird getrennt und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äthylacetat
und Petroläther, Kp. 40 bis 600C umkristallisiert.
Man erhält das N - Acetyl - 1 - isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol
vom Fp. 910C.
Eine Lösung von 29,5 Teilen 1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
in 300 Teilen Wasser wird zu einer Lösung von 43,2 Teilen des Dinatriumsalzes der 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphtholsäure)
in 4000 Teilen Wasser gegeben. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit
Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält
das Di-[I- isopropylamino - 3 - (1 - naphthoxy) - 2 - propanol]
-1, Γ - methylen - bis - (2 - hydroxy - 3 - naphthoat)
vom Fp. 212°C.
Eine Lösung von 1,3 Teilen 1 - Isopropylamin-3-(l-naphthoxy)-2-propanol
in 25 Teilen Äthylacetat wird zu einer Lösung von 0,7 Teilen Benzoesäure in 5 Teilen Äther gegeben. Das Gemisch wird filtriert
und der feste Rückstand mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält das 1 - Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-benzoat
vom Fp. 143 bis 144° C, umkristallisiert aus Wasser.
Bei Verwendung von 0,96 Teilen ß-Naphthoesäure an Stelle von 0,7 Teilen Benzoesäure erhält man in
ähnlicher Weise das l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-/S-naphthoat
vom Fp. 132° C, umkristallisiert aus einer Mischung von Cyclohexan und
Äthanol.
Bei Verwendung von 0,98 Teilen o-Acetoxybenzoesäure an Stelle von 0,7 Teilen Benzoesäure erhält
man in ähnlicher Weise das 1-Isopropylamino-3
- (1 - naphthoxy)- 2- propanol - ο - acetoxybenzoat vom
Fp. 122 bis 124° C, umkristallisiert aus Äthylacetat.
Bei Verwendung von 0,7 Teilen Adipinsäure an Stelle von 0,7 Teilen Benzoesäure erhält man in ähnlicher
Weise das l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-adipat vom Fp. 145 bis 147° C, umkristallisiert
aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol.
Bei Verwendung von 0,6 Teilen Maleinsäure an Stelle von 0,7 Teilen Benzolsäure erhält man in ähnlicher
Weise das l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-maleat
vom Fp. 145 bis 146° C, umkristallisiert aus einer Mischung von Äthylacetat und
Äthanol.
Bei Verwendung von 0,62 Teilen Oxalsäure an Stelle von 0,7 Teilen Benzolsäure erhält man in ähnlicher
Weise das l-Isopropylamino-3-(l -naphthoxy)-propanol-oxalat
vom Fp. 180 bis 182° C, umkristallisiert
aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat.
Zu einer Mischung von 10 Teilen 1-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol-hydrochlorid
in 100 Teilen Wasser gibt man unter Rühren eine Suspension von 100 Teilen eines sulfonierten Polystyrolharzes
(»Zeo-Karb« 225, SRC 9) in der Natriumform in 400 Teilen Wasser. Das Gemisch wird 60 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen und bei
Raumtemperatur getrocknet. Man erhält ein komplexes Salz des l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol
mit dem sulfonierten Polystyrolharz, das einen Basengehalt von 9% enthält.
Claims (2)
1. Naphthalinderivate der Formel
5 Nap—O—CR3R4-CHOR1—CHR5-NHR2
worin entweder
a) Nap eine unsubstituierte a-Naphthylgruppe oder eine Methyl-a-naphthyl-, Chlor-a-naphthyl-,
Dichlor-a-naphthyl- oder Acetyl-a-naphthyl-Gruppe,
R1 Wasserstoff, R2 einen Isopropylrest und R3, R4 und R5, die gleich oder
verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Methylrest bedeuten oder
b) Nap eine unsubstituierte a-Naphthylgruppe, R1 einen Acetyl- oder Benzoylrest, R2 einen
Isopropylrest und R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten oder
c) Nap eine unsubstituierte a-Naphthylgruppe, R1 Wasserstoff, R2 einen Äthyl-, verzweigtkettigen
Butyl-, 1-Methyloctyl-, Hydroxyalkylrest
mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2-Propoxyäthyl-, Allyl-, Cyclopentylrest, einen Phenylalkylrest
mit einer verzweigtkettigen Alkylgruppe mit insgesamt 9 bis 11 Kohlenstoffatomen
oder einen 3-(4-Methoxyphenyl)-1-methylpropylrest
und R3, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten oder
d) Nap eine unsubstituierte /3-Naphthylgruppe,
R1 Wasserstoff, R2 einen Isopropyl- oder Allylrest und R3, R4 und R5 Wasserstoff
bedeuten,
sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten der Formel
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