CH622490A5 - Process for the preparation of novel hydroxypropylamines - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxypropylamine mit blockierender Wirkung auf die ß-Rezeptoren, die zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen dienen können. Die neuen Verbindungen 45 haben die Formel (I) The present invention relates to a process for the preparation of new hydroxypropylamines with a blocking action on the β-receptors, which can be used to treat cardiovascular diseases. The new compounds 45 have the formula (I)
12 H' ? ' 12 H '? '
(R ) (R )ArOCH2CHCH2NH-CH-(CH2) -Y (' x> (I) , (R) (R) ArOCH2CHCH2NH-CH- (CH2) -Y ('x> (I),
M=/ 9 M = / 9
(CH_)R 2 m (CH_) R 2 m
55 55
worin R1 in 2- oder 3-Stellung die Gruppe -CH2CH=CH2, -OCH2CH=CH2, -OCH2C=CH, Alkoxyalkyl, H0CH2CH2NHC0CH20, CH30CH2CH2NHC0CH30- oder -CH=NOR mit R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, Rs Wasserstoff oder Methyl und R9 Wasserstoff oder -CONH2, Y -O- oder -CH2-, n eine ganze Zahl von 0 bis 5, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und Ar die Phenylgruppe bedeuten. wherein R1 in the 2- or 3-position is the group -CH2CH = CH2, -OCH2CH = CH2, -OCH2C = CH, alkoxyalkyl, H0CH2CH2NHC0CH20, CH30CH2CH2NHC0CH30- or -CH = NOR with R hydrogen or alkyl with 1 to 6 carbon atoms, R2 Hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, Rs is hydrogen or methyl and R9 is hydrogen or -CONH2, Y -O- or -CH2-, n is an integer from 0 to 5, m is an integer from 0 to 2 and Ar is the phenyl group .
R1 als Alkoxyalkyl hat bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome in jeder Alkylkette und jedes Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Alkoxyalkyl R1 ist daher beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, R1 as alkoxyalkyl has up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms in each alkyl chain and each alkyl can be straight-chain or branched. Alkoxyalkyl R1 is therefore, for example, methoxymethyl, methoxyethyl,
Äthoxyäthyl, Isopropoxyäthyl, n-Propoxymethyl oder tert.-Butyloxymethyl. Ethoxyethyl, isopropoxyethyl, n-propoxymethyl or tert-butyloxymethyl.
R1 kann -CH=NOR sein, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei-60 spielsweise Isonitrosomethyl, Methylisonitrosomethyl, Äthyl-isonitrosomethyl, n-Propylisonitrosomethyl, Isopropylisonitro-somethyl. R1 can be -CH = NOR, where R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example isonitrosomethyl, methylisonitrosomethyl, ethyl-isonitrosomethyl, n-propylisonitrosomethyl, isopropylisonitrosomethyl.
R2 als Halogen ist beispielsweise Chlor, Fluor oder Brom. 65 R2 als Alkyl hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist geradkettig oder verzweigt und kann beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl sein. R2 as halogen is, for example, chlorine, fluorine or bromine. 65 R2 as alkyl has up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and is straight-chain or branched and can be, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
3 3rd
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R2 als Alkoxy hat bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist geradkettig oder verzweigt und kann beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isoprop-oxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy sein. R2 as alkoxy has up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms and is straight-chain or branched and can be, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or tert-butoxy.
m ist vorzugsweise 0 oder 1. m is preferably 0 or 1.
n ist vorzugsweise 1 oder 2. n is preferably 1 or 2.
Den Stand der Technik beschreiben beispielsweise die BE-Patentschrift Nr. 750 430, das NL-Patentgesuch Nr. 7 106 642 sowie die DE-Offenlegungsschriften 2 135 678 und 2 357 849. The state of the art is described, for example, by BE patent specification No. 750 430, NL patent application no. 7 106 642 and DE laid-open specifications 2 135 678 and 2 357 849.
In diesen Veröffentlichungen werden /3-Rezeptor blockierende Verbindungen beschrieben, die eine carbamylsubstitu-ierte Phenoxyäthylaminogruppe aufweisen. In these publications / 3-receptor blocking compounds are described which have a carbamyl-substituted phenoxyethylamino group.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxypropylaminen der Formel I ist im Patentanspruch 1 definiert. The process according to the invention for the preparation of new hydroxypropylamines of the formula I is defined in patent claim 1.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie beispielsweise die Herz-Rezeptoren, was durch die Bestimmung des Antagonismus der Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 «g/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. For example, they block the cardiac receptors, which is determined by determining the antagonism of tachycardia after intravenous injection of 0.5 g / kg of d / l-isoproterenol sulfate in an anesthetized cat at an intravenous dose of
0.002.bis 2 mg/kg gezeigt werden kann. Ferner blockieren sie die vaskulären /?-Rezeptoren, was durch die Bestimmung des Antagonismus der Vasodilatation nach intravenöser Injektion von 0,5 /ig/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr gezeigt werden kann. Sie sind daher selektiv für das Herz. 0.002 to 2 mg / kg can be shown. They also block the vascular /? - receptors, which is determined by determining the antagonism of vasodilation after intravenous injection of 0.5 / ig / kg of d / l-isoproterenol sulfate in an anesthetized cat at an intravenous dose of 3 mg / kg or more can be shown. They are therefore selective for the heart.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als kardioselektive Antagonisten von adrenergischen ß-Rezeptorstimulatoren verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Exogen oder Endogen verursachten Arryth-mien und Angina pectoris. Man kann sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller pharmakologisch wirksamer Verbindungen verwenden. The new compounds obtainable according to the invention can be used as cardioselective antagonists of adrenergic β-receptor stimulators, for example for the treatment of exogenous or endogenous arrhythmias and angina pectoris. They can also be used as intermediates for the preparation of other valuable pharmacologically active compounds.
Die folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt: The following compounds are particularly preferred:
1. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allyl-phenoxy ) -propanol- (2 ), 1. l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
2. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methoxy-äthyl)-phenoxy-propanol-(2), 2. l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methoxyethyl) phenoxy propanol (2),
3. 1 -[ 1 -Methyl-2-(4-carbamylphenoxy)-äthylamino]-3 -(2-allylphenoxy)-propanol-(2), 3. 1 - [1-methyl-2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3 - (2-allylphenoxy) propanol- (2),
4. 1 -[1 -Methyl-2-(2-methyIphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propanol-(2), 4. 1 - [1-methyl-2- (2-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
5. l-[l-Methyl-2-(4-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propanol-(2), 5. l- [l-methyl-2- (4-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
6. l-[l-Methyl-2-(4-carbamyIphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylisonitrosomethylphenoxy)-propanol-(2), 6. l- [l-methyl-2- (4-carbamyphenoxy) ethylamino] -3- (2-methylisonitrosomethylphenoxy) propanol- (2),
7. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(3-aIlyl-phenoxy)-propanol-(2). 7. l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (3-allylphenoxy) propanol- (2).
Die erfindungsgemässe Umsetzung wird auf herkömmliche Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses an Amin. Geeignete basische Kondensationsmittel sind unter anderem Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Ka-Iiumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, vorzugsweise Na-trium- oder Kaliumcarbonat. The reaction according to the invention is carried out in a conventional manner, preferably in the presence of a basic condensing agent and / or an excess of amine. Suitable basic condensing agents include alkali metal alcoholates, preferably sodium or potassium alcoholate, or also alkali metal carbonates, preferably sodium or potassium carbonate.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den verwendeten Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes, das in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung einbezogen ist, erhalten. Depending on the process conditions and the starting materials used, the end product is obtained either in free form or in the form of its acid addition salt, which is included in the scope of the present invention.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hemiamino, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, indem z. B. basische Mittel wie Alkalien, oder Ionenaustauscher verwendet werden. For example, basic, neutral or mixed salts and hemiamino, sesqui or polyhydrates can be obtained. The acid addition salts of the compounds obtained according to the invention can be converted into the free compounds in a manner known per se by, for. B. basic agents such as alkalis, or ion exchangers can be used.
Anderseits können erhaltene freie Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch zulässige Salze bilden. 5 Solche Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, io Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrau-ben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäu-re, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-15 oder Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. On the other hand, free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. In the preparation of acid addition salts, preference is given to using those acids which form suitable therapeutically permissible salts. 5 Such acids are, for example, hydrochloric acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as, for example, formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, Wine, io citric, ascorbic, maleic, hydroxymalein, Brenztrau-ben-, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoe, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicyl, p-aminosalicyl or embonic acid re, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic or ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic-15 or naphthylsulfonic acids or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Diese oder andere Salze der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen, 20 indem die freien Basen in Salze übergeführt werden, indem diese abgetrennt und dann aus diesen Salzen die Basen wiederum in Freiheit gesetzt werden. Zufolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich, dass — falls möglich — die 25 entsprechenden Salze anstelle der freien Verbindungen verwendet werden können. These or other salts of the new compounds obtainable according to the invention, such as, for example, picrates, can serve as cleaning agents for the free bases obtained, 20 by converting the free bases into salts by separating them and then releasing the bases from these salts. Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is understood that, if possible, the 25 corresponding salts can be used instead of the free compounds.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Verfahren in Form von optischen Antipoden oder Racematen 30 vorliegen, oder sie können, falls sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen. Depending on the choice of the starting materials and the processes, the new compounds obtainable according to the invention can be in the form of optical antipodes or racemates or, if they contain at least one asymmetric carbon atom, they can be present as a mixture of isomers (racemate mixture).
Die isomeren Mischungen (Racematgemische), die erhalten werden, können je nach den physikalisch-chemischen 35 Unterschieden zwischen den Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Formen getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. The isomeric mixtures (racemate mixtures) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) forms, for example by chromatography and / or fractional crystallization, depending on the physico-chemical differences between the components.
Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten 40 Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristalli-sation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei die Salze der Verbindung gebildet werden, die dann beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslich-45 keit in die Diastereomeren getrennt werden, aus denen mit geeigneten Mitteln die Antipoden freigesetzt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind z. B. die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der so aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. The racemates obtained can be separated by methods known per se, for example by recrystallization from an optically active solvent, by means of microorganisms or by reaction with optically active acids, the salts of the compound being formed, which are then, for example, owing to their different solubilities. 45 keit be separated into the diastereomers, from which the antipodes are released with suitable means. Suitable optically active acids are e.g. B. the L and D forms of tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. Preferably the more active part of the two antipodes is isolated.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu Gruppen in den Endstoffen führen, die in erster Linie besonders erwünscht sind und insbesondere zu den speziell 55 beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen. To carry out the process according to the invention, preference is given to using starting materials which lead to groups in the end products which are primarily particularly desirable and in particular lead to the end products which are specifically described and preferred.
Die Ausgangsmaterialien sind an sich bekannt oder können, falls sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. The starting materials are known per se or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Bei der klinischen Anwendung können die erfindungsge-60 mäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparats, das eine aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder 65 dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthält, angewendet werden. Die Erwähnung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezieht sich entweder auf die freie Aminbasis oder die Säuread In clinical use, the compounds according to the invention, which are obtainable according to the invention, can normally be administered orally, rectally or by injection in the form of a pharmaceutical preparation which contains an active compound either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, e.g. B. contains the hydrochloride, lactate, acetate, sulfamate or the like, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The mention of the new compounds obtainable according to the invention relates either to the free amine base or to the acid ad
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ditionssalze dieser Basen, auch wenn die Verbindungen allgemein erwähnt oder speziell beschrieben werden, vorausgesetzt, dass der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke verwendet werden, z. B. in den Beispielen, mit dieser breiten Auslegung übereinstimmen. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise trägt die Menge an wirksamer Verbindung von 0,1 bis 95% des Gewichtes des Präparates, vorzugsweise von 0,5 bis 20 Gew.% bei Präparaten zur Injektion und 2 bis 50 Gew. % bei Präparaten für orale Verabreichnung. dition salts of these bases, even if the compounds are generally mentioned or specifically described, provided that the context in which these terms are used, e.g. B. in the examples, with this broad interpretation. The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. Usually the amount of active compound is from 0.1 to 95% by weight of the preparation, preferably from 0.5 to 20% by weight in the case of preparations for injection and 2 to 50% by weight in the case of preparations for oral administration.
Beispiel example
12,6 g 2-(N-(2-Hydroxyäthyl)-carbamylmethoxy)-phenyl-glycidyläther wurden in 100 ml Äthanol gelöst; die Lösung wurde hierauf mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Autoklav auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden lang erwärmt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat-aufgenommen. In diese Lösung wurde gasförmiges HCl eingeführt. Dadurch fiel das Hydrochlorid des Zwischenproduktes aus. Dieses wurde abfiltriert und anschliessend in 60 ml Äthanol aufgelöst. Zur Lösung wurden 15 g 2-(4-Carbamylphen-,oxy)-äthyljodid und 20 g K2C03 gegeben. Die Reaktionsmischung wurde nun in einem Autoklav 10 Stunden lang auf 120° C gehalten. Anschliessend wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung abgedampft und der Rückstand in 100 ml 2n HCl und 100 ml Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wurde anschliessend abgetrennt und mittels 2n NaOH-Lösung alkalisiert. Diese alkalische Lösung wurde nun mit 12.6 g of 2- (N- (2-hydroxyethyl) carbamylmethoxy) phenyl glycidyl ether were dissolved in 100 ml of ethanol; the solution was then saturated with gaseous ammonia. The reaction mixture was heated in an autoclave on a boiling water bath for 4 hours. The solvent was then evaporated off and the residue was taken up in ethyl acetate. Gaseous HCl was introduced into this solution. This caused the hydrochloride of the intermediate to precipitate. This was filtered off and then dissolved in 60 ml of ethanol. 15 g of 2- (4-carbamylphen-, oxy) ethyl iodide and 20 g of K2CO3 were added to the solution. The reaction mixture was then kept in an autoclave at 120 ° C. for 10 hours. The solvent was then evaporated from the reaction mixture and the residue was taken up in 100 ml of 2N HCl and 100 ml of ether. The aqueous phase was then separated off and alkalized using 2N NaOH solution. This alkaline solution was now using
Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetatfasern wurden über K2C03 getrocknet, worauf mittels Einführung von gasförmigem HCl das Hydrochlorid des Produktes ausgefällt wurde. Dieses wurde anschliessend in das Cyclamat des 5 l-[2-(4-CarbamyIphenoxy)-äthylamino]-3-[2-(N-(2-hydroxy-äthyl)-carbamylmethoxy)-phenoxy]-propanol-2 übergeführt. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes lag bei 146 bis 155° C. Extracted ethyl acetate. The ethyl acetate fibers obtained were dried over K2C03, whereupon the hydrochloride of the product was precipitated by introducing gaseous HCl. This was then converted into the cyclamate of 5 l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- [2- (N- (2-hydroxyethyl) carbamylmethoxy) phenoxy] propanol-2. The melting point of the product obtained was 146 to 155 ° C.
Mittels des gleichen Verfahrens wurden auch die folgenden io Verbindungen hergestellt: l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propanol-(2), The following io compounds were also produced using the same process: 1- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
l-[4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-chlor-5-methyl-phenoxy)-propanol-(2), 15 l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methoxyäthyl)-phenoxy-propanol-(2), l-[l-Methyl-2-(4-carbamyIphenoxy)-äthylamino]-3- l- [4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-chloro-5-methylphenoxy) propanol- (2), 15 l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2nd -methoxyethyl) -phenoxy-propanol- (2), l- [l-methyl-2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3-
(2 -ally Iphenoxy )-propanol-(2 ), l-[l-Methyl-2-(2-methylphenoxy)-äthylamino]-3-20 (2-allylphenoxy)-propanol-(2), l-[l-Methyl-2-(4-methylphenoxy)-äthylamino]-3- (2 -ally Iphenoxy) propanol- (2), l- [l-methyl-2- (2-methylphenoxy) ethylamino] -3-20 (2-allylphenoxy) propanol- (2), l- [l -Methyl-2- (4-methylphenoxy) ethylamino] -3-
(2-allylphenoxy)-propanol-(2), l-[l-Methyl-2-(4-carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methylisonitrosomethylphenoxy)-propanol-(2), 25 l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(3-allyl-phenoxy)-propanol-(2) und l-[2-(4-CarbamoyIphenoxy)-äthylamino]-3-(2-chlor- (2-allylphenoxy) propanol- (2), l- [l-methyl-2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methylisonitrosomethylphenoxy) propanol- (2), 25 l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (3-allylphenoxy) propanol (2) and l- [2- (4-carbamoyphenoxy) ethylamino] -3- (2-chloro
phenoxy)-propanol-(2) phenoxy) propanol (2)
sowie die Verbindungen der Formel I mit as well as the compounds of formula I with
Ar Ar
R1 R1
R2 R2
R5 R5
n m n m
R9 R9
Schmelzpunkt (°C) Melting point (° C)
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH-CH20— 2-CH2 = CH-CH20—
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
136-7 (HCl) 136-7 (HCl)
Phenyl Phenyl
2-CH=C-CH20- 2-CH = C-CH20-
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
215 (HCl) 215 (HCl)
Phenyl Phenyl
2-NH2COCH2- 2-NH2COCH2-
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
176 (HCl) 176 (HCl)
Phenyl Phenyl
2-H0CH2CH2NHC0CH20— 2-H0CH2CH2NHC0CH20—
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
66 (p-OH- 66 (p-OH-
Benzoat) Benzoate)
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH—CH20— 2-CH2 = CH — CH20—
H H
H H
2 2nd
0 0
4-NH2CO- 4-NH2CO-
200 (HCl) 200 (HCl)
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH-CH20 2-CH2 = CH-CH20
H H
H H
4 4th
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
Öl (HCl) Oil (HCl)
1,2,5 -Thiadiazolyl 1,2,5-thiadiazolyl
4-C1 4-C1
H H
1 1
0 0
4-NH2CO- 4-NH2CO-
>250 (HCl) > 250 (HCl)
Die erfindungsgemäss erhältlichen ß -Rezeptor blockierenden Mittel wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften geprüft. Sämtliche Verbindungen wurden an anästhe-tisierten Katzen (männlich und weiblich mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg), die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren, getestet. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzschlags und den vaskulären glatten Muskeltonus zu eliminieren. The β-receptor blocking agents obtainable according to the invention were tested with regard to their biological properties. All compounds were tested on anesthetized cats (male and female weighing 2.5 to 3.5 kg) pretreated with reserpine (5 mg / kg body weight, administered intramuscularly) approximately 16 hours before the experiments . The animals were pretreated with reserpine to eliminate endogenous sympathetic heartbeat control and vascular smooth muscle tone.
Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal verabreicht) anästhetisiert und mit Zimmerluft künstlich beatmet. Es wurde eine bilaterale Vago-tomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mit einer Kanüle in der Carotisarterie gemessen und der Herzschlag wurde mit einem Cardiotachometer, ausgelöst durch das Elektrokardiogramm, registriert (EKG). Die eigentliche beta-mi-metische Wirksamkeit auf das Herz wurde durch einen erhöhten Herzschlag nach der Verabreichung des Mittels angezeigt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch erhöhten Dosen verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis-Wirkung-Kurven aufgezeichnet, aus denen die Wirksamkeitswerte (EDS0) (affinity values) bestimmt wurden. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg body weight, administered intraperitoneally) and artificially ventilated with room air. A bilateral vagotomy was performed on the neck. Blood pressure was measured with a cannula in the carotid artery and the heartbeat was recorded with a cardiotachometer triggered by the electrocardiogram (ECG). The actual beta-mimetic effectiveness on the heart was indicated by an increased heartbeat after the administration of the agent. The test compounds were administered intravenously in logarithmically increased doses. The values obtained were recorded as dose-effect curves, from which the efficacy values (EDS0) (affinity values) were determined. At the end of each trial there were high doses of isoprenaline
45 gegeben, um den Höchstwert der Herzschlagwirkung zu erhalten. 45 given to get the maximum value of the heartbeat effect.
Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Bewusstsein waren, getestet. Beagle's wurden dressiert, ruhig zu liegen und sich 2 Minuten lang durch Auflegen der Vorder-50 pfoten auf einen Tisch in eine aufrechte Stellung zu heben. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckübermittler, der in Höhe des Herzens befestigt war, registriert. Der Herzschlag wurde von den EKG ermittelt. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse auszu-55 schalten. Die Aufzeichnungen erfolgten vor und 15 und 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung, zuerst, indem die Hunde zwei Minuten auf dem Rücken lagen und zwei Minuten lang in aufrechter Stellung. Die Testverbindungen wurden in zweistündigen Intervallen in steigenden Dosen 60 verabreicht. The compounds were also tested on conscious dogs. Beagle's were trained to lie still and to stand upright for 2 minutes by placing their front 50 paws on a table. Arterial blood pressure was recorded using a blood pressure transmitter attached to the heart. The heartbeat was determined by the EKG. All dogs were pretreated with methylscopolamine to eliminate vagus effects. The recordings were made before and 15 and 75 minutes after the test compound was administered, first with the dogs lying on their backs for two minutes and in an upright position for two minutes. The test compounds were administered at two hourly intervals in increasing doses 60.
Die unten angegebene Tabelle 1 zeigt die wirksamen Mengen (affinity values) und die wirkliche (intrinsic) ß-mimetische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf reserpinierte Katzen und die Wirkungen auf den 65 Blutdruck von Hunden, die bei Bewusstsein waren. Entsprechende Werte für, Table 1 below shows the effective amounts (affinity values) and the real (intrinsic) β-mimetic activity of the compounds obtainable according to the invention on reserpined cats and the effects on the blood pressure of dogs that were conscious. Corresponding values for
Propanolol, Propanolol,
( 1 -Isopropylamino-3-( 1 -naphthoxy)-propanol-(2), (1-isopropylamino-3- (1-naphthoxy) propanol- (2),
5 5
622 490 622 490
Practolol, Practolol,
(4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-acetanilid), Metoprolol, (4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) acetanilide), metoprolol,
(l-Isopropylamino-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]- (l-isopropylamino-3- [4- (2-methoxyethyl) phenoxy] -
propanol-(2), propanol- (2),
Tolamolol, Tolamolol,
(4-[2-(2-Hydroxy-3-o-tolyloxypropylamino)-äthoxy]- (4- [2- (2-hydroxy-3-o-tolyloxypropylamino) ethoxy] -
benzamid) benzamide)
und AH 5158 and AH 5158
(5-[ 1 -Hydroxy-2-]-( 1 -methyl-3 -phenylpropyl)-amino- (5- [1-Hydroxy-2 -] - (1-methyl-3-phenylpropyl) amino-
[äthyl]-salicylamid) [ethyl] salicylamide)
sind zum Vergleich angegeben. are given for comparison.
Die Versuche beweisen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame/3-Rezeptor-Antagonisten sind, mit oder ohne wirkliche ß-mimetische Wirksamkeit. Die Verbindungen senken ausserdem den Blutdruck bei Hunden, die bei Bewusstsein 5 sind, deutlich mehr als Propranolol, Practolol und Metoprolol und in gleichem Ausmass wie Tolamolol. Die orthostatischen Wirkungen der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nicht so ausgeprägt wie diejenigen von AH 5158, d. h. der Blutdruck senkt sich nicht merklich von der liegenden io zu der aufrechten Stellung. The experiments prove that the compounds investigated are active / 3-receptor antagonists, with or without real β-mimetic activity. The compounds also lower blood pressure in conscious conscious dogs 5 more than propranolol, practolol and metoprolol and to the same extent as tolamolol. The orthostatic effects of the new compounds obtainable according to the invention are not as pronounced as those of AH 5158, i.e. H. the blood pressure does not drop appreciably from the lying to the upright position.
Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls mittels des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt: The following compounds were also produced using the process according to the invention:
1 c 1 c
R\ R- R \ R-
^ArOCH„CHOHCH_NHCH (CH„) 0*V ^V(CHn) R9 2 2 2 n \ / 2 m ^ ArOCH "CHOHCH_NHCH (CH") 0 * V ^ V (CHn) R9 2 2 2 n \ / 2 m
R2' R2 '
s s
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