CH618417A5 - Process for the preparation of novel hydroxyamines - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her- 45 krankungen dienen können. Die neuen Verbindungen haben Stellung neuer Hydroxy-Amine mit blockierender Wirkung auf die Formel I die /5-Rezeptoren, die zur Behandlung kardiovaskulärer Er- The present invention relates to a method for which diseases can serve. The new compounds have the position of new hydroxy amines with a blocking effect on the formula I the / 5 receptors which are used for the treatment of cardiovascular
R7 R7
OUR3 R5 L^r0 OUR3 R5 L ^ r0
(R1 ) (R2)ArOCM_ÌHCHN - C - (CH-) - Y—(f ,7^ ( I ) , (R1) (R2) ArOCM_ÌHCHN - C - (CH-) - Y— (f, 7 ^ (I),
2 A« rb 2n ^=Y q 2 A «rb 2n ^ = Y q
(CH.) R (CH.) R
/. m worin R1 in 2- oder 3-Stellung die Gruppe -CH2CH=CH2, -OCH2CH=CH2, -OCH2C=CH, Alkoxyalkyl, H0CH2CH2NHC0CH20, CH30CH2CH2NHC0CH20- oder -CH=NOR, mit R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R3 Wasserstoff, R4 Wasserstoff, R5 Wasserstoff oder Methyl und R6 Wasserstoff, R7 und R8 Wasserstoff, R9 Wasserstoff oder-CONR10Rn, mit R10 und R11 einzeln Wasserstoff, Y -O- oder -CH2-, n eine ganze Zahl von 0 bis 5, m eine ganze Zahl von 0 bis 2 und Ar die Phenylgruppe bedeuten. /. m in which R1 in the 2- or 3-position is the group -CH2CH = CH2, -OCH2CH = CH2, -OCH2C = CH, alkoxyalkyl, H0CH2CH2NHC0CH20, CH30CH2CH2NHC0CH20- or -CH = NOR, with R being hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms , R2 hydrogen, halogen, alkyl or alkoxy, R3 hydrogen, R4 hydrogen, R5 hydrogen or methyl and R6 hydrogen, R7 and R8 hydrogen, R9 hydrogen or-CONR10Rn, with R10 and R11 individually hydrogen, Y -O- or -CH2- , n is an integer from 0 to 5, m is an integer from 0 to 2 and Ar is the phenyl group.
R1 als Alkoxyalkyl hat bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome in jeder Alkylkette und jedes Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Alkoxyalkyl R1 ist daher beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Isopropoxyäthyl, n-Propoxymethyl oder 60 tert.-Butyloxymethyl. R1 as alkoxyalkyl has up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms in each alkyl chain and each alkyl can be straight-chain or branched. Alkoxyalkyl R1 is therefore, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, isopropoxyethyl, n-propoxymethyl or 60 tert-butyloxymethyl.
R1 kann —CH=NOR sein, worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, beispielsweise Isonitrosomethyl, Methylisonitrosomethyl, Äthyli-sonitrosomethyl, n-Propylisonitrosomethyl, Isopropylisonitro-65 somethyl. R1 can be —CH = NOR, where R is hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, for example isonitrosomethyl, methylisonitrosomethyl, ethylisonitrosomethyl, n-propylisonitrosomethyl, isopropylisonitro-65 somethyl.
R2 als Halogen ist beispielsweise Chlor, Fluor oder Brom. R2 as halogen is, for example, chlorine, fluorine or bromine.
R2 als Alkyl hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist geradkettig oder verzweigt und kann bei R2 as alkyl has up to 7, preferably up to 4 carbon atoms and is straight-chain or branched and can be
3 3rd
618 417 618 417
spielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl sein. for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl.
R2 als Alkoxy hat bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist geradkettig oder verzweigt und kann beispielsweise Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isoprop-oxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy sein. R2 as alkoxy has up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms and is straight-chain or branched and can be, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy or tert-butoxy.
m ist vorzugsweise 0 oder 1. m is preferably 0 or 1.
n ist vorzugsweise 1 oder 2. n is preferably 1 or 2.
Den Stand der Technik beschreiben beispielsweise die BE-Patentschrift Nr. 750 450, das NL-Patentgesuch Nr. 7 106 642 sowie die DE-Offenlegungsschriften 2 135 678 und The state of the art is described, for example, by BE patent specification No. 750 450, NL patent application no. 7 106 642 and DE laid-open specifications 2 135 678 and
2 357 849. 2,357,849.
In diesen Veröffentlichungen werden ß -Rezeptor blockierende Verbindungen beschrieben, die eine carbamylsubstitu-ierte Phenoxyäthylaminogruppe aufweisen. In these publications, β-receptor blocking compounds are described which have a carbamyl-substituted phenoxyethylamino group.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxy-Aminen der Formel I ist im Patentanspruch 1 definiert. The inventive method for the preparation of new hydroxy amines of formula I is defined in claim 1.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie beispielsweise die Herz-/?-Rezeptoren, was durch die Bestimmung des Antagonismus der Tachycardie nach intravenöser Injektion von 0,5 ng/kg von d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. For example, they block the heart /? - receptors, which is determined by determining the antagonism of tachycardia after intravenous injection of 0.5 ng / kg of d / l-isoproterenol sulfate in an anesthetized cat at an intravenous dose of
3 mg/kg oder mehr gezeigt werden kann. Sie sind daher selektiv für das Herz. 3 mg / kg or more can be shown. They are therefore selective for the heart.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können als kardioselektive Antagonisten von adrenergischen /3-Rezeptorstimulatoren verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von exogen oder endogen verursachten Arrhythmien und Angina pectoris. Man kann sie auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, wertvoller pharmakologisch wirksamer Verbindungen verwenden. The new compounds obtainable according to the invention can be used as cardioselective antagonists of adrenergic / 3-receptor stimulators, for example for the treatment of exogenous or endogenously caused arrhythmias and angina pectoris. They can also be used as intermediates for the preparation of other valuable pharmacologically active compounds.
Die folgenden Verbindungen werden besonders bevorzugt: The following compounds are particularly preferred:
1. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allyl-phenoxy)-propanol-(2), 1. l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
2. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-meth-oxyäthyl)-phenoxy-propanol-(2), 2. l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-meth-oxyethyl) phenoxy-propanol- (2),
3. 1 - [ 1 -Methyl-2 -(4 -carbamylphenoxy)-äthylamino] -3 - (2 -allylphenoxy )-propanol- (2), 3. 1 - [1-methyl-2 - (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3 - (2 -allylphenoxy) propanol- (2),
4. 1 -[ 1 -Methyl-2-(2-methylphenoxy ) -äthylamino] -3-(2-allylphenoxy)-propanol-(2), 4. 1 - [1-methyl-2- (2-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
5. l-[l-MethyI-2-(4-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propanol-(2), 5. l- [l-methyl-2- (4-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propanol- (2),
6. l-[l-Methyl-2-(4-carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methyIisonitrosomethyIphenoxy)-propanol-(2), 6. l- [l-methyl-2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methylisonitrosomethylphenoxy) propanol- (2),
7. l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(3-allyl-phenoxy)-propanol-(2). 7. l- [2- (4-Carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (3-allylphenoxy) propanol- (2).
Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, insbesondere eine starke aromatische Sulfonsäure, besonders bevorzugt Benzol-sulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfon-säure, verestert ist. Z ist daher vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. A reactive, esterified hydroxyl group is in particular a hydroxyl group which is mixed with a strong, inorganic or organic acid, preferably a hydrohalic acid, in particular hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, or sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, in particular a strong aromatic sulfonic acid, particularly preferably benzene sulfonic acid , 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid, is esterified. Z is therefore preferably chlorine, bromine or iodine.
Die Reaktion wird auf herkömmliche Weise ausgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Über-schuss an Amin. Geeignete, basische Kondensationsmittel sind unter anderem Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, vorzugsweise Kaliumcar-bonat, sowie Alkalimetallalkoholate, insbesondere Natrium-methylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert.-Butylat. The reaction is carried out in a conventional manner. If a reactive ester is used as the starting material, the reaction is preferably carried out in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of amine. Suitable basic condensing agents include alkali metal hydroxides, in particular sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates, preferably potassium carbonate, and alkali metal alcoholates, in particular sodium methylate, potassium ethylate or potassium tert-butoxide.
Innerhalb der Definition der Endprodukte können die Sub- Within the definition of the end products, the sub-
stituenten der Verbindungen variiert werden, ebenso wie die erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in andere Endprodukte eingeführt, abgespalten oder überführt werden können. Stituents of the compounds are varied, just as the compounds obtained can be introduced, split off or converted into other end products by methods known per se.
So ist es beispielsweise möglich, C=C-Doppelbindungen oder C=C-Dreifachbindungen mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Platin, Palladium oder Nickel, vorzugsweise Raney-Nickel, katalytisch zu C—C-Einfachbindungen zu hydrieren. Dabei muss darauf geachtet werden, dass nicht andere reduzierbare Gruppen reduziert werden. For example, it is possible to use C = C double bonds or C = C triple bonds using hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. platinum, palladium or nickel, preferably Raney nickel, to catalytically hydrogenate to C — C single bonds. Care must be taken not to reduce other reducible groups.
In erhaltenen Verbindungen, die eine C=C-Dreifachbin-dung enthalten, kann diese in C=C-Doppelbindungen übergeführt werden und, falls gewünscht, stereospezifisch zu C=C-cis- oder C=C-trans-Doppelbindungen hydriert werden. Die Hydrierung einer C=C-Dreifachbindung zu einer C=C-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendung eines Mols Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Eisen oder Palladium, z. B. Raney-Eisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Die Hydrierung zu einer C=C-Doppelbindung kann z. B. mit einem Mol Wasserstoff und einem desaktivier-ten Katalysator erfolgen, z. B. mit Palladium auf Aktivkohle und in Gegenwart von Chinolin, mit Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen oder mit Raney-Nickel. In compounds obtained which contain a C = C triple bond, this can be converted into C = C double bonds and, if desired, hydrogenated stereospecifically to C = C-cis or C = C-trans double bonds. The hydrogenation of a C = C triple bond to a C = C double bond can be carried out, for example, using one mole of hydrogen in the presence of a less active hydrogenation catalyst, for example using iron or palladium, e.g. B. Raney iron or palladium with barium sulfate, preferably at elevated temperature. The hydrogenation to a C = C double bond can, for. B. with a mole of hydrogen and a deactivated catalyst, z. B. with palladium on activated carbon and in the presence of quinoline, with palladium on calcium carbonate in the presence of lead salts or with Raney nickel.
Die Hydrierung zu einer C=-Doppelbindung kann mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei mit Rücksicht auf andere reduzierbare Gruppen kurze Reaktionszeiten angewendet werden und ein Uberschuss an Reduktionsmittel vermieden wird, vorzugsweise kann ein Aluminiumhalogenid, insbesondere Ammoniumchlorid, als Katalysator zugesetzt werden. The hydrogenation to a C = double bond can be carried out using sodium in liquid ammonia, with short reaction times being used with regard to other reducible groups and an excess of reducing agent being avoided, preferably an aluminum halide, in particular ammonium chloride, can be added as a catalyst.
Bei der oben erwähnten Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht reduziert werden. Bei der Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel und Wasserstoff muss man insbesondere darauf achten, dass ein möglicherweise am aromatischen Ring vorhandenes Halogenatom nicht durch Wasserstoff ersetzt wird. Ferner muss man bei allen Reduktionen, insbesondere bei katalyti-schen Hydrierungen, auf eventuell vorhandene Thioäthergrup-pen achten. Vorzugsweise werden gegen Schwefel resistente Katalysatoren verwendet und bei der praktischen Durchführung wird das Volumen des aufzunehmenden Wasserstoffs berechnet und die Reduktion abgebrochen, wenn die berechnete Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist. With the reduction mentioned above, care must be taken that other reducible groups are not reduced. When reducing using Raney nickel and hydrogen, special care must be taken to ensure that a halogen atom that may be present on the aromatic ring is not replaced by hydrogen. Furthermore, one must pay attention to any thioether groups present in all reductions, especially in the case of catalytic hydrogenations. Catalysts which are resistant to sulfur are preferably used, and in practice the volume of hydrogen to be taken up is calculated and the reduction is terminated when the calculated amount of hydrogen has been taken up.
Ferner kann man aus einer Verbindung der Formel I, Furthermore, from a compound of the formula I,
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, m, und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, in denen das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, einen Rest abspalten. wherein R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, m, and n have the meanings given above, in which the nitrogen atom of the amino group and / or the hydroxyl group have a radical which can be removed, and a radical is removed .
Solche abspaltbaren Reste sind insbesondere solche, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar sind. Such cleavable residues are in particular those which can be cleaved by solvolysis, reduction, pyrolysis or fermentation.
Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind vorzugsweise Reste, die durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbar sind. Residues that can be split off by solvolysis are preferably residues that can be split off by hydrolysis or ammonolysis.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise ein Acylrest, der, wenn er vorhanden ist, funktionell abgeänderte Carboxylgruppen, z. B. Oxycarbonylreste, wie beispielsweise Alkoxycarbonylreste, z. B. tert.-Butoxycarbonylrest, oder Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniedrig-alkoxycarbonylreste, z. B. ein Carbobenzyloxyrest, Halogen-carbonylrest, z. B. ein Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonyl-reste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste und möglicherweise halogenierte, wie fluorinierte Niedrigalkanoyl-reste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylrest oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie Trimethyl-silylrest, sind. Residues which can be split off by hydrolysis are, for example, an acyl residue which, if present, contains functionally modified carboxyl groups, e.g. B. oxycarbonyl, such as alkoxycarbonyl, z. B. tert-butoxycarbonyl, or ethoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. a carbobenzyloxy, halogen-carbonyl, z. B. a chlorocarbonyl radical, further arylsulfonyl radicals, such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulfonyl radicals and possibly halogenated, such as fluorinated lower alkanoyl radicals, such as formyl, acetyl or trifluoroacetyl radical or a benzyl radical or cyano groups or silyl radicals, such as trimethylsilyl radical.
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
618 417 618 417
4 4th
Von den oben erwähnten, an den Hydroxylgruppen vorhandenen Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niedrigalkan-oylreste oder die Benzoylreste verwendet. Ausser den oben erwähnten Resten können auch doppelt gebundene Reste verwendet werden, die durch Hydrolyse von der Aminogruppe abgespalten werden können, z. B. Alkylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, z. B. eine Triphenylphosphoryliden-gruppe, wodurch das Stickstoffatom eine positive Ladung erhält. Von der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind darüber hinaus zweiwertige Reste, wie vorkommendenfalls substituiertes Methylen. Als Substituenten an den Methylenresten können beliebige organische Reste verwendet werden, wobei es für die Hydrolyse keine Rolle spielt, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie beispielsweise das oben erwähnte Alkyl, Aryl, z. B. Phenyl oder Pyridyl, verwendet werden. Die Hydrolyse kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden, und zwar in einem basischen oder — vorzugsweise - in einem sauren Medium. Of the above-mentioned residues on the hydroxyl groups which can be split off by hydrolysis, the oxycarbonyl residues and the lower alkano-oyl residues or the benzoyl residues are preferably used. In addition to the radicals mentioned above, double-bonded radicals can also be used which can be split off from the amino group by hydrolysis, e.g. B. alkylidene radicals or a phosphorylidene group, for. B. a triphenylphosphorylidene group, whereby the nitrogen atom receives a positive charge. In addition, radicals which can be removed from the hydroxyl group and the amino group by hydrolysis are divalent radicals, such as, where appropriate, substituted methylene. Any organic radicals can be used as the substituent on the methylene radicals, it being irrelevant for the hydrolysis which compound is the substituent on the methylene radical. As methylene substituents, for example aliphatic or aromatic radicals, such as the above-mentioned alkyl, aryl, z. As phenyl or pyridyl can be used. The hydrolysis can be carried out in a conventional manner, in a basic or, preferably, in an acidic medium.
Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch Verbindungen der Formel VIII, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, Compounds with radicals which can be split off by hydrolysis are also compounds of the formula VIII if R4 is hydrogen,
(R1HR2)ArOCH_CH CH7 (R1HR2) ArOCH_CH CH7
2| I 2 | I.
0 NR 0 NO
worin Ar, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, R13 eine Gruppe der Formel IX wherein Ar, R1 and R2 have the meanings given above, R13 is a group of the formula IX
(ix) (ix)
R5 R8 R5 R8
A,cV„ ,-f\ A, cV ", -f \
i« , i «,
CCIH-lfV CCIH-lfV
2 m und Xs eine Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe bedeutet. 2 m and Xs represents a carbonyl or thiocarbonyl group.
Die Hydrolyse wird in analoger Weise durchgeführt, z. B. in Gegenwart eines Hydrolysemittels, z. B. in Gegenwart eines sauren Mittels, wie beispielsweise verdünnte Mineralsäure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, wie beispielsweise Alkalihydroxyde, vorzugsweise Natriumhydroxyd. Oxydcarbo-nylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit sauren Mitteln abgespalten werden, beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure. Vorzugsweise kann das Abspalten und Verwendung von verdünnter Bromwasserstoffsäure möglicherweise im Gemisch mit Essigsäure durchgeführt werden. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der sogenannten «Bromcyan-Methode» (v. Braun) abgespalten. Ferner kann beispielsweise ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, z. B. Trifluoressigsäu-re, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse der Verbindungen der Formel VI verwendet. The hydrolysis is carried out in an analogous manner, e.g. B. in the presence of a hydrolysis agent, e.g. B. in the presence of an acidic agent, such as dilute mineral acid, preferably sulfuric acid or hydrohalic acid, or in the presence of basic agents, such as alkali metal hydroxides, preferably sodium hydroxide. Oxydecarbonyl residues, arylsulfonyl residues and cyano groups can be split off in a suitable manner with acidic agents, for example with a hydrohalic acid, in particular hydrobromic acid. Preferably, the cleavage and use of dilute hydrobromic acid may be carried out in admixture with acetic acid. Cyano groups are preferably split off with hydrobromic acid at an elevated temperature, for example in boiling hydrobromic acid, using the so-called “bromine cyanide method” (von Braun). Furthermore, for example, a tert-butoxycarbonyl radical under anhydrous conditions by treatment with a suitable acid, e.g. B. Trifluoroacetic acid, be split off. Acidic agents are preferably used in the hydrolysis of the compounds of the formula VI.
Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind insbesondere die HalogencarbonyIreste, wie z. B. der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in herkömmlicher Weise durchgeführt werden, z. B. mittels eines Amins, das mindestens ein Wasserstoff an das Stickstoffatom gebunden enthält, wie beispielsweise ein Mono- oder Diniedrigalkylamin, z. B. Methylamin oder Dime-thylamin oder insbesondere Ammoniak, wobei vorzugsweise 5 bei erhöhter Temperatur gearbeitet wird. Anstelle von Ammoniak kann man ein Mittel verwenden, das Ammoniak liefert, beispielsweise Hexamethylentetramin. Residues that can be split off by ammonolysis are in particular the halocarbonyl residues, such as, for. B. the chlorocarbonyl radical. The ammonolysis can be carried out in a conventional manner, e.g. B. by means of an amine containing at least one hydrogen bonded to the nitrogen atom, such as a mono- or di-lower alkylamine, e.g. B. methylamine or dimethylamine or especially ammonia, preferably 5 is carried out at elevated temperature. Instead of ammonia, one can use an agent that provides ammonia, for example hexamethylenetetramine.
Mittels Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein a-Arylalkylrest, wie z. B. ein Benzylrest oder ein a-Aral-lo koxycarbonylrest, wie z. B. ein Benzyloxycarbonylrest, der in herkömmlicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann, insbesondere mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Raney-Nickel. Weitere, durch Hydrogenolyse 15 abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy-oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in herkömmlicher Weise abgespalten werden können, beispielsweise durch eine Metallreduktion (sogenannter naszierender Wasserstoff). Nas-20 zierender Wasserstoff kann durch Einwirkung von Metall oder Metallegierungen, wie z. B. Amalgan, auf Verbindungen, die Wasserstoff abspalten, erhalten werden, beispielsweise Carb-oxylsäuren, Alkohole oder Wasser, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet 25 werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbo-nylresten kann ferner unter Verwendung von Chrom oder Chrom(II)-Verbindungen, z. B. Chrom(II)-Chlorid oder Chrom(II)-Acetat, erfolgen. Residues which can be removed by reduction are, for example, an a-arylalkyl radical, such as, for. B. a benzyl radical or an a-Aral-lo koxycarbonylrest, such as. B. a benzyloxycarbonyl radical, which can be split off in a conventional manner by hydrogenolysis, in particular with catalytically activated hydrogen, such as. B. hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. Raney nickel. Other radicals which can be split off by hydrogenolysis are 2-haloalkoxycarbonyl radicals, such as, for. B. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl residues or 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl residues, which can be split off in a conventional manner, for example by a metal reduction (so-called nascent hydrogen). Nas-20 emitting hydrogen can by the action of metal or metal alloys such. B. amalgan, on compounds which release hydrogen, for example carboxy acids, alcohols or water, in particular zinc or zinc alloys can be used together with acetic acid. Hydrogenolysis of 2-haloalkoxycarbonyl residues can also be carried out using chromium or chromium (II) compounds, e.g. B. chromium (II) chloride or chromium (II) acetate.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch ein 30 Arylsulfonylrest sein, beispielsweise eine Toluolsulfonylgrup-pe, die in herkömmlicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, z. B. mittels eines Alkalimetalls, vorzugsweise Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak; eine solche Gruppe 35 kann insbesondere von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion muss man dafür sorgen, dass andere reduzierbare Gruppen nicht beeinflusst werden. A residue that can be removed by reduction can also be an arylsulfonyl residue, for example a toluenesulfonyl group, which can be removed in a conventional manner by reduction using nascent hydrogen, e.g. B. by means of an alkali metal, preferably lithium or sodium, in liquid ammonia; such a group 35 can in particular be split off from a nitrogen atom. When carrying out the reduction, it must be ensured that other reducible groups are not influenced.
Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, insbesondere von dem 40 Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind vorkommendenfalls substituierte oder vorzugsweise unsubstituierte Carbamoylgrup-pen. Geeignete Substituenten sind z. B. Niedrigalkyl oder Arylniedrigalkyl, z. B. Methyl oder Benzyl, oder Aryl, z. B. Phenyl. Die Pyrolyse wird in herkömmlicher Weise ausgeführt, 45 wobei darauf geachtet werden muss, dass andere gegen Wärmeeinwirkung empfindliche Gruppen nicht beeinflusst werden. Residues which can be split off by pyrolysis, in particular residues which can be split off from the nitrogen atom, are, where appropriate, substituted or preferably unsubstituted carbamoyl groups. Suitable substituents are e.g. B. lower alkyl or aryl-lower alkyl, e.g. B. methyl or benzyl, or aryl, e.g. B. Phenyl. Pyrolysis is carried out in a conventional manner, 45 taking care that other groups sensitive to heat are not affected.
Mittels Fermentation abspaltbare Reste, insbesondere vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind vorkommendenfalls substituierte, jedoch vorzugsweise unsubstituierte Carbamoyl-50 gruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise Niedrigalkyl oder Arylniedrigalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder Aryl, wie z. B. Phenyl. Die Fermentation wird in herkömmlicher Weise ausgeführt, z. B. mittels des Enzyms Urease oder mittels Sojabohnenextrakt, bei einer Temperatur von etwa 55 20° C oder auch bei etwas erhöhter Temperatur. Residues that can be split off by fermentation, in particular residues that can be split off from the nitrogen atom, are substituted, but preferably unsubstituted, carbamoyl groups. Suitable substituents are, for example, lower alkyl or aryl-lower alkyl, such as methyl or benzyl, or aryl, such as. B. Phenyl. The fermentation is carried out in a conventional manner, e.g. B. by means of the enzyme urease or by means of soybean extract, at a temperature of about 55 20 ° C or at a slightly elevated temperature.
Ferner kann eine Schiffsche Base der Formel X oder XI, wenn R4, R5 und R6 Wasserstoff sind, Furthermore, a Schiff base of the formula X or XI, when R4, R5 and R6 are hydrogen,
60 60
65 65
0M RJ 0M RJ
12 I 12 I
IR HR )Ar0CHzCH-C«N-R IR HR) Ar0CHzCH-C «N-R
OH R* OH R *
(x) (x)
i 2 ' ' 13 i 2 '' 13
CR HR )Ar-0CH2CR-CH-N = R (xi) CR HR) Ar-0CH2CR-CH-N = R (xi)
5 5
618 417 618 417
oder ein der Formel XI oder Formel XII entsprechendes Tau-tomer or a tau tomer corresponding to formula XI or formula XII
(R1 ) CR' (R1) CR '
)Ar-0CH2CH- ) Ar-0CH2CH-
•CHR- • CHR-
NH NH
(xii) (xii)
R R
/' / '
1 3 1 3
worin Ar, R1, R2, R3 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R13' H die gleiche Bedeutung wie R13 hat wherein Ar, R1, R2, R3 and R13 have the meanings given above and R13 'H has the same meaning as R13
(R1)(R2)Ar 0CH2C (R1) (R2) Ar 0CH2C
0 R" 0 R "
10 10th
und wobei die Verbindungen der Formel XI und XII auch nebeneinander existieren können, reduziert werden. Diese Reduktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. unter Verwendung eines Di-Leichtmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Verwendung eines Hydrids wie Boranat mit Ameisensäure oder mittels ka-talytischer Hydrierung, wie beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion muss dafür gesorgt werden, dass andere Gruppen nicht nachteilig beeinflusst werden. and wherein the compounds of the formulas XI and XII can also coexist. This reduction can be carried out in a conventional manner, e.g. B. using a di-light metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, using a hydride such as boranate with formic acid or by means of catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of Raney nickel. The reduction must ensure that other groups are not adversely affected.
Ferner kann die Oxogruppe einer Verbindung der Formel XIII Furthermore, the oxo group of a compound of formula XIII
R' R '
CHN - C - (CH-1 Y- CHN - C - (CH-1 Y-
I« 'b I «'b
Rq R Rq R
(XIII) (XIII)
1 9 1 9
(CH,) R 2 m worin Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, insbesondere unter Verwendung eines Di-Leichtmetallhydrids, wie oben erwähnt, oder nach der Methode von «Meerwein-Pondorf-Verley» oder einer Modifikation davon, vorzugsweise unter Verwendung eines 25 Alkanols als eine Reaktionskomponente und als Lösungsmittel, wie beispielsweise Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolats, wie z. B. Metallisopropanolat, z. B. Aluminiumisopropanolat. (CH,) R 2 m in which Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n and Y have the meanings given above, are reduced to a hydroxyl group. This reduction can be carried out in a conventional manner, in particular using a di-light metal hydride as mentioned above, or according to the "Meerwein-Pondorf-Verley" method or a modification thereof, preferably using an alkanol as a reaction component and as a solvent , such as isopropanol, and using a metal alkanolate, such as. B. metal isopropoxide, e.g. B. aluminum isopropanolate.
Ferner kann man in einer Verbindung der Formel XIV Furthermore, in a compound of formula XIV
R3 R5 R3 R5
(X2)"2 (X2) "2
R Ar 0CH~CHCHCHN-C-(CH_) Y- R Ar 0CH ~ CHCHCHN-C- (CH_) Y-
2 I 2 2 I 2
• û I fi r4R6 • û I fi r4R6
worin Ar, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, m, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin X2 ein Rest ist, der an einen Rest R1 der gleichen Bedeutung wie oben übergeführt werden kann, den Rest X2 in R1 überführen. in which Ar, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, m, n and Y have the meanings given above and in which X2 is a radical which can be converted to a radical R1 having the same meaning as above, convert the rest of X2 to R1.
Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein Rest X2, der in einen Alkoxyalkylrest R1 übergeführt werden kann, z. B. ein Z1-Alkylrest. Eine Verbindung der Formel XIV, die einen solchen Z1-Alkylrest als X2 aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umgesetzt werden, wobei die eine Gruppe Z1 oder Z2 eine Hydroxylgruppe ist und die andere Gruppe Z mit der oben angegebenen Bedeutung ist. So kann man beispielsweise entweder eine Verbindung der Formel XV A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxyalkyl radical R1, e.g. B. a Z1 alkyl radical. A compound of the formula XIV which has such a Z1-alkyl radical as X2 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2, one group Z1 or Z2 being a hydroxyl group and the other group being Z with the meaning given above . For example, either a compound of formula XV
r-,3 r-, 3rd
(xv) (xv)
H0-a'lkyl-(R2)Ar OCHUCHOHCHNR1 3 H0-a'lkyl- (R2) Ar OCHUCHOHCHNR1 3
2 I 2 I
' 4 R '4 rows
1 4 1 4
Rq Rq
(XIV) (XIV)
(ch9)r- (ch9) r-
2. rn mit einer Verbindung Alkyl-OH umsetzen, wobei R2, R3, R4, - R13 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden, wie beispielsweise die Umsetzung einer Verbindung der For-45 mei II mit einem Amin der Formel R4-NH-R13. 2. react with a compound alkyl-OH, where R2, R3, R4, - R13 and Z have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, such as, for example, reacting a compound of formula 45 with II with an amine of the formula R4-NH-R13.
Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein Rest X2, der in einen Alkoxyalkoxyrest R1 überführbar ist, wie beispielsweise ein Rest ZJ-Alkyl-Ó- oder eine Hydroxylgruppe. A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxyalkoxy radical R1, such as for example a radical ZJ-alkyl-Ó- or a hydroxyl group.
Eine Verbindung der Formel XIV, die einen solchen Rest so Z1-Alkyl-0- als X2 aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umgesetzt werden, wobei der eine der Reste Z1 oder Z2 die Hydroxylgruppe ist und der andere Z mit der oben angegebenen Bedeutung. A compound of the formula XIV which has such a radical Z1-alkyl-0- as X2 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2, one of the radicals Z1 or Z2 being the hydroxyl group and the other Z being of the meaning given above.
So kann man beispielsweise eine Verbindung der For-55 mei XVII 3 For example, a connection of the For-55 mei XVII 3
HO-alkyl-O (R2)Ar OCH^CHOHCl-^NR1 3 HO-alkyl-O (R2) Ar OCH ^ CHOHCl- ^ NR1 3
60 60
mit einer Verbindung Alkyl-Z umsetzen oder eine Verbindung der Formel XVI react with a compound alkyl-Z or a compound of formula XVI
R3 R3
Z-alkyl (R2)Ar 0CH2CH0HCHNR13 ® Z-alkyl (R2) Ar 0CH2CH0HCHNR13 ®
XVII ) XVII)
R R
(XVI) (XVI)
mit einer Verbindung Alkyl-Z oder eine Verbindung der Formel XVIII -5 with a compound alkyl-Z or a compound of formula XVIII -5
I I.
Z-alkyl-0 (R2)Ar 0CH2CH0HCHNR13 (XVIII) i,4 Z-alkyl-0 (R2) Ar 0CH2CH0HCHNR13 (XVIII) i, 4
618 417 618 417
6 6
mit einer Verbindung Alkyl-OH, wobei R2, R3, R4, R14 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzen. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. als Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel R4-NH-R13. with a compound alkyl-OH, where R2, R3, R4, R14 and Z have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, e.g. B. as a reaction of a compound of formula II with an amine of formula R4-NH-R13.
Eine Verbindung der Formel XIV, die als Rest X2 eine Hydroxylgruppe aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkoxyalkyl-Z, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden. A compound of formula XIV, which has a hydroxyl group as radical X2, can be reacted in a conventional manner with a compound alkoxyalkyl-Z, in which Z has the meaning given above.
So kann man eine Verbindung der Formel XIX So you can a compound of formula XIX
R* R *
H0-R2)Ar 0CH2CH0HCHNR13 H0-R2) Ar 0CH2CH0HCHNR13
(xix) (xix)
R R
mit einer Verbindung Alkoxyalkyl-Z, worin R2, R3, R4, R13 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzen. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, wie beispielsweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin R4~NH-R13. with a compound alkoxyalkyl-Z, wherein R2, R3, R4, R13 and Z have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example the reaction of a compound of the formula II with an amine R4 ~ NH-R13.
Ferner kann die Oxogruppe einer Verbindung, die denjenigen der Formel I entspricht, d. h. in den Fällen, wenn R3, R5 und R6 Wasserstoff bedeuten und die eine Oxogruppe an einem Kohlenstoffatom trägt, das an ein Stickstoffatom gebunden ist, zu zwei Wasserstoffatomen reduziert werden. Der Rest R1 ist dabei vorzugsweise nicht einer der Reste, die eine Car-bonylgruppe enthält. Furthermore, the oxo group of a compound corresponding to that of formula I, i.e. H. in cases where R3, R5 and R6 are hydrogen and which has an oxo group on a carbon atom attached to a nitrogen atom are reduced to two hydrogen atoms. The radical R1 is preferably not one of the radicals which contains a carbonyl group.
Die genannten Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XX The compounds mentioned are, for example, those of the formula XX
(R (R
)(R2)Ar ) (R2) Ar
OCH. OCH.
0 0
il 13 il 13
.CHOHCNR .CHOHCNR
(xx) (xx)
worin R1, R2, R4 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben, wenn R3 Wasserstoff ist. wherein R1, R2, R4 and R13 have the meanings given above when R3 is hydrogen.
Die Reduktion kann nach irgendeiner der oben beschriebenen Methoden durchgeführt werden, wobei komplexe Metallhydride, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, oder Diisobutyla-luminiumhydrid, verwendet werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. The reduction can be carried out by any of the methods described above, using complex metal hydrides, e.g. As lithium aluminum hydride, or diisobutyl aluminum hydride can be used. Preferably, this reaction is carried out in an inert solvent such as an ether, e.g. B. diethyl ether or tetrahydrofuran.
So kann man eine Verbindung der Formel XIX So you can a compound of formula XIX
HO(R2)Ar-0CH_CH0HCHNR13 (XIX) HO (R2) Ar-0CH_CH0HCHNR13 (XIX)
u u
R R
mit einem Alkoxycarbonylamino-Z umsetzen, wobei R2, R3, R4, R13 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise wie es für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel R4—NH—R13 erwähnt wurde. react with an alkoxycarbonylamino-Z, where R2, R3, R4, R13 and Z have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example as mentioned for the reaction of a compound of formula III with an amine of formula R4-NH-R13.
Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkoxyrest überführbarer Rest X2, beispielsweise H2N-Alkoxy. A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkoxy radical, for example H2N-alkoxy.
Eine Verbindung der Formel XIV, die einen solchen Rest H2-Alkoxy aufweist, kann auf herkömmliche Weise mit einem A compound of formula XIV, which has such a radical H2-alkoxy, can in the conventional manner with a
Alkoxycarbonylchlorid umgesetzt werden. So kann man eine Verbindung der Formel XXI Alkoxycarbonyl chloride be implemented. So you can a compound of formula XXI
R3 R3
H2N-alkoxy (R2)Ar-0CH2CH0HCHNR13 H2N-alkoxy (R2) Ar-0CH2CH0HCHNR13
(XXI) (XXI)
R R
io mit einem Alkoxycarbonylchlorid umsetzen, wobei R2, R3, R4, R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, wie es beispielsweise für die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel R4-NH-R13 beschrieben wurde. 15 Ein in R1 überführbarer Rest ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkoxyrest überführbarer Rest X2, beispielsweise Z1-CO-NH- Alkoxy. io react with an alkoxycarbonyl chloride, where R2, R3, R4, R13 have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, as described, for example, for the reaction of the compound of the formula III with an amine of the formula R4-NH-R13. 15 A radical which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkoxy radical, for example Z1-CO-NH-alkoxy.
Eine Verbindung der Formel XIV, die als X2 einen solchen Rest Z1-CO-NH-Alkoxy aufweist, kann in herkömmlicher 20 Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z1 umgesetzt werden, wobei Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. A compound of the formula XIV which has such a radical Z1-CO-NH-alkoxy as X2 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z1, where Z1 and Z2 have the meanings given above.
So kann man eine Verbindung der Formel XXII So you can a compound of formula XXII
3 3rd
R* R *
25 I 25 I
Z "'"-CO-NH-a 1 koxy (R2) Ar-0CH2CH0HCHNR Z "'" -CO-NH-a 1 koxy (R2) Ar-0CH2CH0HCHNR
13 13
(XXII) (XXII)
R R
30 mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umsetzen, wobei R2, R3, R4, R13, Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkylrest überführbarer Rest X2, beispielsweise ein H2N-Alkylrest. 30 react with a compound alkyl-Z2, where R2, R3, R4, R13, Z1 and Z2 have the meanings given above. A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkyl radical, for example an H2N-alkyl radical.
35 Eine Verbindung der Formel XIV, die einen solchen H2N-Alkylrest aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einem Alkoxycarbonylchlorid umgesetzt werden. 35 A compound of formula XIV which has such an H2N-alkyl radical can be reacted in a conventional manner with an alkoxycarbonyl chloride.
So kann man eine Verbindung der Formel XXIII So you can a compound of formula XXIII
d3 d3
40 R 40 R
H~N-alkyl (R2)Ar-0CHoCH0HCHNR13 H ~ N-alkyl (R2) Ar-0CHoCH0HCHNR13
2 2 | 2 2 |
45 (XXIII) R4 45 (XXIII) R4
mit einem Alkoxycarbonylchlorid umsetzen, wobei Ar, R2, R3, R4 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise wie es für die Umsetzung einer Verbindung der so Formel III mit einem Amin R4—NH—R13 beschrieben worden ist. react with an alkoxycarbonyl chloride, where Ar, R2, R3, R4 and R13 have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example as described for the reaction of a compound of formula III with an amine R4-NH-R13.
Ein in R1 überführbarer Rest ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkylrest überführbarer Rest X2, beispielsweise Z1-CO-NH-Niedrigalkyl. A radical which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkyl radical, for example Z1-CO-NH-lower alkyl.
55 Eine Verbindung der Formel XI, die als X2 einen solchen Rest Z2-CO-NH-Alkyl aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umgesetzt werden, wobei Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. 55 A compound of the formula XI which has such a radical Z2-CO-NH-alkyl as X2 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2, where Z1 and Z2 have the meanings given above.
So kann man eine Verbindung der Formel XXII So you can a compound of formula XXII
60 60
Ru Ru
Z]-C0-NH-alkyl(R2)Ar-GCH2CH0HCHNR13 Z] -C0-NH-alkyl (R2) Ar-GCH2CH0HCHNR13
65 65
(XXII) (XXII)
l- l-
mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umsetzen, wobei Ar, R2, R3, R4, R13, Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. react with a compound alkyl-Z2, where Ar, R2, R3, R4, R13, Z1 and Z2 have the meanings given above.
7 7
618 417 618 417
Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkenylrest überführbarer Rest X2, beispielsweise ein Rest Z-Alkenyl. A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkenyl radical, for example a radical Z-alkenyl.
Ein in R1 überführbarer Rest X2 ist beispielsweise ein in einen Alkoxycarbonylaminoalkenylrest überführbarer Rest X2, beispielsweise ein Rest H2N-Alkenyl. A radical X2 which can be converted into R1 is, for example, a radical X2 which can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkenyl radical, for example a radical H2N-alkenyl.
Eine Verbindung der Formel XIV, die einen solchen Rest H2N-Alkenyl enthält, kann in herkömmlicher Weise mit einem Alkoxycarbonylchlorid umgesetzt werden. A compound of the formula XIV which contains such a radical H2N-alkenyl can be reacted in a conventional manner with an alkoxycarbonyl chloride.
So kann man eine Verbindung der Formel XXIV So you can a compound of formula XXIV
H-,N-alkeny 1 (R ) Ar-OCh^CHOHCH H-, N-alkeny 1 (R) Ar-OCh ^ CHOHCH
W. A W. A
13 13
(xxiv) (xxiv)
mit einem Alkoxycarbonylchlorid umsetzen, wobei R2, R3, R4 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise wie es für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel R4-NH-R13 beschrieben worden ist. react with an alkoxycarbonyl chloride, where R2, R3, R4 and R13 have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example as described for the reaction of a compound of formula III with an amine of formula R4-NH-R13.
Alkoxycarbonylaminoalkenylrest überführbarer Rest X2, bei-15 spielsweise ein Rest Z1-CO-NH-Alkenyl. Alkoxycarbonylaminoalkenyl radical convertible radical X2, for example a radical Z1-CO-NH-alkenyl.
Eine Verbindung XII, die als X2 einen solchen Rest ZMIO-NH-Alkenyl aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umgesetzt werden, wobei Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. A compound XII, which has such a residue ZMIO-NH-alkenyl as X2, can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2, where Z1 and Z2 have the meanings given above.
Ein in R1 überführbarer Rest ist beispielsweise ein in einen 20 So kann man eine Verbindung der Formel XXV A radical which can be converted into R1 is, for example, one into a 20 A compound of the formula XXV
« «
Z1 - CO-NH- a 1 keny 1 ( R2 ) Ar- 0CH2CH0hI:HNR1 3 Z1 - CO-NH- a 1 keny 1 (R2) Ar- 0CH2CH0hI: HNR1 3
I A I A
(xxv) (xxv)
mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umsetzen, wobei R2, R3, R4, R13, Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Ferner kann in einer Verbindung der Formel XXVI react with a compound alkyl-Z2, where R2, R3, R4, R13, Z1 and Z2 have the meanings given above. Furthermore, in a compound of formula XXVI
OHR" EAR"
r" r "
(X3) (R1 )Ar-0-CH-CHCHN-C-(CH_) -Y- (X3) (R1) Ar-0-CH-CHCHN-C- (CH_) -Y-
c. Ii £ n c. Ii £ n
(xxvi) (xxvi)
(CH-) R" 2 m worin Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und X3 einen in einen Rest R2 mit der oben angegebenen Bedeutung überführbaren Rest bedeutet, der Rest X3 in R2 umgewandelt werden. (CH-) R "2 m in which Ar, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n and Y have the meanings given above and X3 can be converted into a radical R2 with the meaning given above Residue means the residue X3 will be converted to R2.
So kann man eine Verbindung der Formel XXVII So you can a compound of formula XXVII
Eine Verbindung der Formel XXX, die als X3 eine Hydroxylgruppe aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z, worin Z die oben angegebene Bedeutung 45 hat, umgesetzt werden. A compound of formula XXX, which has a hydroxyl group as X3, can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z, in which Z has the meaning given above 45.
r- r-
HO-(R )Ar-0CH2CH0HCHNR HO- (R) Ar-0CH2CH0HCHNR
13 13
(xxvii) (xxvii)
R R
mit einer Verbindung Alkyl-Z umsetzen, worin Ar, R1, R3, R4, ss R13 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise wie es für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Amin der Formel R4-NH-R13 angegeben ist. 60 Ferner kann in einer Verbindung der Formel XXVIII react with a compound alkyl-Z, wherein Ar, R1, R3, R4, ss R13 and Z have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example as indicated for the reaction of a compound of the formula III with an amine of the formula R4-NH-R13. 60 Furthermore, in a compound of formula XXVIII
OHR3 OHR3
(R1 ) (R2)Ar-0CH2CHCHNX4 (XXVIII) 65 (R1) (R2) Ar-0CH2CHCHNX4 (XXVIII) 65
worin Ar, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin X4 ein in einen Rest R13 mit der oben angegebenen Bedeutung umwandelbarer Rest ist, der Rest X4 in R13 übergeführt werden. in which Ar, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above and in which X4 is a radical which can be converted into a radical R13 with the meaning given above, the radical X4 is converted into R13.
Ein in R13 überführbarer Rest X4 ist beispielsweise ein in einen (subst.)-Phenoxyalkylrest überführbarer Rest X4, beispielsweise ein Z3-Alkylrest. Eine Verbindung XXXII, die als X4 einen solchen Rest Z3-Alkyl aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung (subst.)-Phenyl-Z4 umgesetzt werden, wobei der eine der Reste Z3 oder Z4 eine Hydroxylgruppe ist und der andere Z mit der oben angegebenen Bedeutung ist. So kann man entweder eine Verbindung der Formel XXIX A radical X4 which can be converted into R13 is, for example, a radical X4 which can be converted into a (subst.) Phenoxyalkyl radical, for example a Z3 alkyl radical. A compound XXXII, which has such a Z3-alkyl radical as X4, can be reacted in a conventional manner with a compound (subst.) - phenyl-Z4, one of the Z3 or Z4 radicals being a hydroxyl group and the other Z having the meaning given above. So you can either a compound of formula XXIX
618 417 618 417
1A 1 1A 1
R -C-(CH.,) -OH (XXIX) R -C- (CH.,) -OH (XXIX)
I 2 n I 2 n
R6 R6
mit einer Verbindung (subst.)-Phenyl-Z oder eine Verbindung der Formel XXX with a compound (subst.) - Phenyl-Z or a compound of formula XXX
R5 R5
R14-C-(CH0) -Z (XXX) R14-C- (CH0) -Z (XXX)
I 2 n mit einer Verbindung (subst.)-Phenyl-OH umsetzen, wobei Rs, R6 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und R14 React I 2 n with a compound (subst.) - phenyl-OH, where Rs, R6 and n have the meanings given above and R14
5 (R1)(R2)Ar—OCHCHOHCH(R3)N— 5 (R1) (R2) Ar — OCHCHOHCH (R3) N—
R4 R4
worin Ar, R1, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist. Die Umsetzung kann in herkömmlicher Weise io ausgeführt werden, beispielsweise wie es für die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel III, R4-NH—R13, angegeben ist. wherein Ar, R1, R2, R3 and R4 have the meanings given above. The reaction can be carried out in a conventional manner, for example as indicated for the reaction of a compound of formula II with an amine of formula III, R4-NH-R13.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel XXXI Furthermore, in a compound of formula XXXI
,6 , 6th
3 5 OHR R° 3 5 EAR R °
(R1)(R2)Ar-0CH2CHCHN-C- (R1) (R2) Ar-0CH2CHCHN-C-
.k .k
(CH2)n- (CH2) n-
R<R6 R <R6
(XXXI) (XXXI)
worin Ar, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R8, R9, Y, n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X6 ein in R7 mit der oben angegebenen Bedeutung überführbarer Rest ist, X6 in R7 umgewandelt werden. wherein Ar, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R8, R9, Y, n and m have the meanings given above and X6 is a radical which can be converted into R7 with the meaning given above, X6 are converted into R7.
Ein in R7 umwandelbarer Rest X6 ist beispielsweise ein in einen Alkoxyrest umwandelbarer Rest, beispielsweise ein Rest A radical X6 which can be converted into R7 is, for example, a radical which can be converted into an alkoxy radical, for example a radical
2s mit einer Verbindung Alkyl-OH umsetzen, wobei R1S, R8, R9 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben. React 2s with a compound alkyl-OH, where R1S, R8, R9 and m have the meanings given above.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel XXXIV Furthermore, in a compound of formula XXXIV
R' R '
30 30th
worin R1 where R1
(CHo) R' /. m r?5// (Choir' /. m r? 5 //
\=t=/ \ = t = /
(XXXIV) (XXXIV)
35 35
(CH9)R9 £. m (CH9) R9 £. m
R R
I I.
R OH R OH
i • i •
R R
i ist. i is.
-Y-(CH-) -C—NCHCHCHo0Ar 2 11 R6 R4 2 R2 -Y- (CH-) -C — NCHCHCHo0Ar 2 11 R6 R4 2 R2
Eine Verbindung, die einen solchen Rest X6 enthält, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 umgesetzt werden, wobei Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. A compound which contains such a radical X6 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2, where Z1 and Z2 have the meanings given above.
So kann man entweder eine Verbindung der Formel XXXII _ So you can either use a compound of formula XXXII _
PB PB
45 45
HO HO
-(CH9) R' c m - (CH9) R 'c m
(XXXII) (XXXII)
ir- ir-
mit einer Verbindung Alkyl-Z oder eine Verbindung der Formel XXXIII with a compound alkyl-Z or a compound of formula XXXIII
R R
8 8th
worin R15, R7, R9 und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und X7 ein in R8 umwandelbarer Rest, wobei R8 die 40 oben angegebene Bedeutung hat, ist, X7 in R8 umgewandelt werden. where R15, R7, R9 and m have the meanings given above and X7 is a radical which can be converted into R8, where R8 has the meaning given above, X7 are converted into R8.
Ein in R7 umwandelbarer Rest X7 ist beispielsweise ein in einen Alkoxyrest umwandelbarer Rest X7, beispielsweise ein Rest A radical X7 which can be converted into R7 is, for example, a radical X7 which can be converted into an alkoxy radical, for example a radical
( CH-> ) R9 (CH->) R9
\ £. m \ £. m
50 50
Eine Verbindung, die als X7 einen solchen Rest aufweist, kann in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung Alkyl-Z2 55 umgesetzt werden, wobei Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. A compound which has such a radical as X7 can be reacted in a conventional manner with a compound alkyl-Z2 55, where Z1 and Z2 have the meanings given above.
So kann man entweder eine Verbindung der Formel XXXV So you can either use a compound of formula XXXV
CCVmR9 CCVmR9
ho r\ - ho r \ -
(XXXV) (XXXV)
4 CH.,) R (XXXIII) 4 CH.,) R (XXXIII)
2 m 2 m
65 65
15 15
mit einer Verbindung Alkyl-Z oder eine Verbindung der Formel XXXVI with a compound alkyl-Z or a compound of formula XXXVI
9 9
618 417 618 417
(CH.,) R' 2 m (CH.,) R '2 m
(xxxvi) (xxxvi)
mie einer Verbindung Alkyl-OH umsetzen, wobei R15, R7, R9 m und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben. react with a compound alkyl-OH, where R15, R7, R9 m and Z have the meanings given above.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel XXXVII Furthermore, in a compound of formula XXXVII
(xxxvii) (xxxvii)
20 20th
worin R15 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X8 ein Rest ist, der in -(CH2)mR9, worin m und R9 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umgewandelt werden kann, Xe zu -(CH2)mR9 umgewandelt werden. wherein R15 and R7 have the meanings given above and X8 is a radical which can be converted into - (CH2) mR9, wherein m and R9 have the meanings indicated above, Xe are converted to - (CH2) mR9.
Ein Rest X8, der zu —(CH2)mR9 umgewandelt werden kann, ist z. B. ein Rest, der zu -(CH2)mCONR10R11 oder -(CH2)mCONHNR10R11, wenn R10 und Ru zusammen mit dem Stickstoffatom eine Morpholinyl- oder Piperazinylgruppe bilden, umgewandelt werden kann, wie beispielsweise ein Rest A residue X8 which can be converted to - (CH2) mR9 is e.g. B. a residue which can be converted to - (CH2) mCONR10R11 or - (CH2) mCONHNR10R11 when R10 and Ru together with the nitrogen atom form a morpholinyl or piperazinyl group, such as a residue
Z1CH2CH2 Z1CH2CH2
^N(NH)C0(CH9) — ^ N (NH) C0 (CH9) -
Z -CH2CH^ m oder ein Rest h2nch2ch2 Z -CH2CH ^ m or a remainder h2nch2ch2
\ \
zch2CH^ zch2CH ^
>l(l\IH)C0(CH„)— 2 m > l (l \ IH) C0 (CH „) - 2 m
r!5 r! 5
10 10th
worin R7, R8, R9, R15, m, Z, Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Reste werden jeweils in herkömmlicher Weise dem Ringschluss unterworfen, z. B. wie die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II mit einer 15 Verbindung der Formel III. wherein R7, R8, R9, R15, m, Z, Z1 and Z2 have the meanings given above. These residues are each subjected to ring closure in a conventional manner, e.g. B. how the reaction between a compound of formula II with a 15 compound of formula III.
Ein Rest X8, der zu -(CH2)mR9 umgewandelt werden kann, ist z. B. ein Rest, der zu -(CH2)mCONR10R11 oder —(CH2)mCONHNR10R11 umgewandelt werden kann, beispielsweise ein Rest A residue X8 which can be converted to - (CH2) mR9 is e.g. B. a residue that can be converted to - (CH2) mCONR10R11 or - (CH2) mCONHNR10R11, for example a residue
8 8th
ZCO(CH-) 2 m ZCO (CH-) 2 m
30 30th
R R
15 15
der in herkömmlicher Weise mit einer Verbindung R10RnN-H 35 oder einer Verbindung R10R11NNH2 umgesetzt wird. which is implemented in a conventional manner with a compound R10RnN-H 35 or a compound R10R11NNH2.
Die Umsetzung kann in gleicher Weise wie die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel III ausgeführt werden. The reaction can be carried out in the same way as the reaction between a compound of the formula II and a compound of the formula III.
Ein Rest X8, der zu (CH2)n,R9 umgewandelt werden kann, ist beispielsweise ein Rest, der zu einem Alkoxycarbonylami-noalkyl-(CH2)m-Rest umgewandelt werden kann. Diese Umsetzungen und Reste sind die gleichen, wie für die Fälle, wenn X2 ein Rest ist, der in einen Alkoxycarbonylaminoalkylrest R1 45 umgewandelt werden kann. A radical X8 which can be converted to (CH2) n, R9 is, for example, a radical which can be converted to an alkoxycarbonylaminoalkyl (CH2) m radical. These reactions and residues are the same as when X2 is a residue that can be converted into an alkoxycarbonylaminoalkyl residue R1 45.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel XL Furthermore, in a compound of formula XL
OH OH
r' r '
ß' ß '
(R2) (R2)Ar-GCH0CHCHNC-(CH0) -Y (R2) (R2) Ar-GCH0CHCHNC- (CH0) -Y
jTkrK jTkrK
R R
10 10th
n w n w
(xl) (xl)
(CH0) R" 2 m worin Ar, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Y, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und X10 ein zu R4 umwandelbarer Rest ist, X10 zu R4 umgewandelt werden. (CH0) R "2 m in which Ar, R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, Y, m and n have the meanings given above and X10 is a radical which can be converted to R4, X10 is converted to R4 .
Ein Rest X10, der zu einem Rest R4 = Wasserstoff umgewandelt werden kann, ist beispielsweise Benzyl oder Alkanoyl, das hydrolysiert wird. A radical X10 that can be converted to a radical R4 = hydrogen is, for example, benzyl or alkanoyl, which is hydrolyzed.
Die oben erwähnten Umsetzungen können möglicherweise gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge nacheinander ausgeführt werden. The above-mentioned implementations may possibly be carried out simultaneously or in any order one after the other.
60 60
65 65
Die oben erwähnten Umsetzungen können in an sich bekannter Weise in Abwesenheit oder in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und/oder Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur möglicherweise in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt werden. The reactions mentioned above can be carried out in a manner known per se in the absence or in the presence of diluents and / or condensing agents and / or catalysts, at room temperature or at an elevated temperature, possibly in a closed vessel.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den verwendeten Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes, das in den Depending on the process conditions and the starting materials used, the end product is either in free form or in the form of its acid addition salt, which in the
618 417 618 417
10 10th
Schutzumfang der vorliegenden Erfindung einbezogen ist, erhalten. Protection scope of the present invention is included.
So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hemiamino, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, indem z. B. basische Mittel, wie Alkalien, oder Ionenaustauscher verwendet werden. Anderseits können erhaltene freie Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch zulässige Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie beispielsweise Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Ci-tronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hy-droxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon- oder Äthylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-oder Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. For example, basic, neutral or mixed salts and hemiamino, sesqui or polyhydrates can be obtained. The acid addition salts of the compounds obtained according to the invention can be converted into the free compounds in a manner known per se by, for. B. basic agents such as alkalis, or ion exchangers can be used. On the other hand, free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. In the production of acid addition salts, preference is given to using those acids which form suitable therapeutically permissible salts. Such acids are, for example, hydrochloric acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as, for example, formic, acetic, propionic, amber, glycolic, lactic, apple, wine -, Ci-tronen-, ascorbic, maleic, hydroxymaleic, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hyroxybenzoic, salicylic, p-aminosalicylic or embonic acid, Methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic or ethylenesulfonic acids, halobenzenesulfonic, toluenesulfonic or naphthylsulfonic acids or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Diese oder andere Salze der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen, indem die freien Basen in Salze übergeführt werden, indem diese abgetrennt und dann aus diesen Salzen die Basen wiederum in Freiheit gesetzt werden. Zufolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze versteht es sich, dass - falls möglich — die entsprechenden Salze anstelle der freien Verbindungen verwendet werden können. These or other salts of the new compounds obtainable according to the invention, such as picrates, can serve as cleaning agents for the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and then releasing the bases from these salts. Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is understood that the corresponding salts can be used instead of the free compounds if possible.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin-dungsgemässen Verfahrens kann man von einer beliebigen Verbindung ausgehen, die als Zwischenprodukt erhalten wurde, und dann die noch fehlenden Verfahrensstufen ausführen oder man kann das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbrechen, man kann auch das Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen sich bilden lassen oder eine Reaktionskomponente, falls möglich in Form ihrer Salze, zusetzen. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, it is possible to start from any compound which has been obtained as an intermediate and then to carry out the process steps which are still missing, or to abort the process at any stage, or to start the starting material under the reaction conditions leave or add a reaction component, if possible in the form of their salts.
So kann man ein Aldehyd der Formel XXXVIII So you can an aldehyde of the formula XXXVIII
(R1)(R2)Ar—OCH2CHOHCHO (XXXVIII) (R1) (R2) Ar — OCH2CHOHCHO (XXXVIII)
worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel R4-NH—R13, worin R4 und R13 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise eines der oben erwähnten, umsetzen. Auf diese Weise wird eine Verbindung der Formel X als Zwischenprodukt erhalten, das dann erfin-gungsgemäss reduziert werden kann. wherein R1 and R2 have the meanings given above, with an amine of the formula R4-NH-R13, wherein R4 and R13 have the meanings given above, in the presence of a suitable reducing agent, for example one of the abovementioned. In this way, a compound of formula X is obtained as an intermediate, which can then be reduced according to the invention.
Ferner kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel 0=R13', worin R13' die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise eines der oben erwähnten, umsetzen. Auf diese Weise wird eine Verbindung der Formel XI oder XII als Zwischenprodukt erhalten, das dann erfindungsgemäss reduziert werden kann. Furthermore, an amine of the formula III can be reacted in a manner known per se with an aldehyde or a ketone of the formula 0 = R13 ', in which R13' has the meaning given above, in the presence of a suitable reducing agent, for example one of the abovementioned. In this way, a compound of formula XI or XII is obtained as an intermediate, which can then be reduced according to the invention.
Ferner kann man in an sich bekannter Weise ein Phenol der Formel V mit einem Acetidinol der Formel XXXIX Furthermore, a phenol of the formula V with an acetidinol of the formula XXXIX can be known
ch2-n-r13 (xxxix) ch2-n-r13 (xxxix)
ho-Ìh Ìh2 ho-Ìh Ìh2
worin R13 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel I umsetzen. Diese Umsetzung wird in herkömmlicher Weise ausgeführt. So kann die Reaktion unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, ausgeführt werden, indem die Reaktionsmischung einige Stunden zum Sieden erhitzt wird. Auf diese Weise wird das Phenol zuerst in das Metallphenolat, beispielsweise das Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es dem Acetidinol der Formel XXX zugesetzt wird. wherein R13 has the meaning given above, to a compound of formula I. This implementation is carried out in a conventional manner. Thus, the reaction can be carried out under alkaline conditions in a suitable solvent, such as benzyl alcohol, by heating the reaction mixture to boiling for a few hours. In this way, the phenol is first converted to the metal phenolate, for example the alkali phenolate, before it is added to the acetidinol of the formula XXX.
Aus den oben beschriebenen Methoden zur Herstellung der wirksamen Verbindungen ergibt sich, dass die verschiedenen Substituenten durch verschiedene Analogieverfahren eingeführt werden können. So kann die Einführung von —0-CH2CH=CH2 und —0-CH2C=CH-Gruppen als Substituent R1 in gleicher Weise wie die Einführung von Alkoxy-gruppen als Reste R2 erfolgen. Analog können Alkoxygruppen R7 und R8 in gleicher Weise wie Alkoxygruppen R2 eingeführt werden. Ähnliche Analogien gelten für andere Radikale. From the methods described above for the preparation of the active compounds, it follows that the different substituents can be introduced by different analogy methods. Thus the introduction of —0-CH2CH = CH2 and —0-CH2C = CH groups as substituent R1 can be carried out in the same way as the introduction of alkoxy groups as radicals R2. Analogously, alkoxy groups R7 and R8 can be introduced in the same way as alkoxy groups R2. Similar analogies apply to other radicals.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und der Verfahren in Form von optischen Antipoden oder Racematen vorliegen, oder sie können, falls sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen. Die isomeren Mischungen (Ra-cematgemische), die erhalten werden, können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) Formen getrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Depending on the choice of the starting materials and the processes, the new compounds obtainable according to the invention can be in the form of optical antipodes or racemates or, if they contain at least one asymmetric carbon atom, they can be present as a mixture of isomers (racemate mixture). The isomeric mixtures (racemic mixtures) which are obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) forms, depending on the physico-chemical differences between the components, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Die erhaltenen Racemate können nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, beispielsweise durch Umkristalli-sation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wobei die Salze der Verbindung gebildet werden, die dann beispielsweise aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in die Diastereomeren getrennt werden, aus denen mit geeigneten Mitteln die Antipoden freigesetzt werden. Geeignete optisch aktive Säuren sind z. B. die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. The racemates obtained can be separated by methods known per se, for example by recrystallization from an optically active solvent, by means of microorganisms or by reaction with optically active acids, the salts of the compound being formed, which then, for example, owing to their different solubility in the Diastereomers are separated, from which the antipodes are released by suitable means. Suitable optically active acids are e.g. B. the L and D forms of tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. The more active part of the two antipodes is preferably isolated.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden vorzugsweise solche Ausgangsmaterialien verwendet, die zu Gruppen in den Endstoffen führen, die in erster Linie besonders erwünscht sind und insbesondere zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen. To carry out the process according to the invention, preference is given to using starting materials which lead to groups in the end products which are primarily particularly desirable and in particular lead to the specifically described and preferred end products.
Die Ausgangsmaterialien sind an sich bekannt oder können, falls sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden. The starting materials are known per se or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Bei der klinischen Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparats, das eine aktive Verbindung entweder als freie Base oder als pharmazeutisch zulässiges, nichttoxisches Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff enthält, angewendet werden. Die Erwähnung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bezieht sich entweder auf die freie Aminbasis oder die Säureadditionssalze dieser Basen, auch wenn die Verbindungen allgemein erwähnt oder speziell beschrieben werden, vorausgesetzt, dass der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke verwendet werden, z. B. in den Beispielen, mit dieser breiten Auslegung übereinstimmt. Der Trägerstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Üblicherweise trägt die Menge an wirksamer Verbindung von 0,1 bis 95 % des Gewichtes des Präparats, vorzugsweise von 0,5 bis In clinical use, the compounds obtainable according to the invention can normally be administered orally, rectally or by injection in the form of a pharmaceutical preparation which contains an active compound either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, e.g. B. contains the hydrochloride, lactate, acetate, sulfamate or the like, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. The mention of the new compounds obtainable according to the invention relates either to the free amine base or the acid addition salts of these bases, even if the compounds are generally mentioned or specifically described, provided that the context in which these terms are used, e.g. B. in the examples, agrees with this broad interpretation. The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. Usually the amount of active compound is from 0.1 to 95% by weight of the preparation, preferably from 0.5 to
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
11 11
618 417 618 417
20 Gew.% bei Präparaten zur Injektion und 2 bis 50 Gew.% bei Präparaten für orale Verabreichung. 20% by weight for preparations for injection and 2 to 50% by weight for preparations for oral administration.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form einer Einheitsdosis für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff vermischt werden, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, oder auch zusammen mit einem Gleitmittel, wie Magne-siumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen oder dergleichen; die Masse kann dann zu Tabletten verpresst werden. Falls Dragées hergestellt werden sollen, können die wie oben hergestellten Kerne mit konzentrierten Lösungen von Zucker überzogen werden. Diese Lösungen können auch beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd oder dergleichen enthalten. Darüber hinaus können die Dragées mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Diesen Überzügen kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um die leichte Unterscheidung zwischen Tabletten mit verschiedenen wirksamen Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen an wirksamer Verbindung zu ermöglichen. In the preparation of the pharmaceutical preparations which contain a compound according to the invention in the form of a unit dose for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdery carrier, for example with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, for example potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, or also together with a lubricant, such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol waxes or the like; the mass can then be compressed into tablets. If dragées are to be produced, the cores prepared as above can be coated with concentrated solutions of sugar. These solutions can also contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. In addition, the dragées can be coated with a lacquer dissolved in a volatile organic solvent or mixture of solvents. A dye can be added to these coatings to enable easy distinction between tablets with different active compounds or with different amounts of active compound.
Bei der Herstellung von Weichgelatinekapseln (periförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die wirksame Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können Körnchen der wirksamen Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägerstoff enthalten, beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine. In the production of soft gelatin capsules (pearl-shaped, closed capsules) consisting of gelatin and, for example, glycerol, or in the production of similar closed capsules, the active compound can be mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active compound in combination with a solid, powdery carrier, for example with lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (e.g. potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.
Einheitsdosierungsformen für rektale Verabreichung können in Form von Suppositorien hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder sie können in Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die wirksame Substanz im Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten. Unit dosage forms for rectal administration can be prepared in the form of suppositories containing the active substance in admixture with a neutral fat base, or in the form of gelatin rectal capsules containing the active substance in admixture with a vegetable oil or paraffin oil.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form von Sirupi oder Suspensionen vorliegen, z. B. Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.% an wirksamer Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Falls gewünscht, können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Aromastoffe, Saccharin und/oder Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. Liquid preparations for oral administration can be in the form of syrups or suspensions, e.g. B. solutions containing about 0.2 to about 20 wt.% Of active substance, the remainder consisting of sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. If desired, such liquid preparations can contain colorants, flavorings, saccharin and / or carboxymethyl cellulose as thickeners.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in Form einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch zulässigen Salzes der wirksamen Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10,0 Gew.%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können in Ampullen mit verschiedener Dosierung erhalten werden. Solutions for parenteral administration by injection can be prepared in the form of an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active compound, preferably in a concentration of about 0.5 to about 10.0% by weight. These solutions can also contain stabilizing agents and / or buffer substances and can be obtained in ampoules with different doses.
Beispiel 1 example 1
1,9 g l,2-Epoxy-3-(allylphenoxy)-propan und 1,8 g 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid wurden 1,5 Stunden lang in 25 ml Isopropanol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde in Aceton gelöst und das Hydrochlorid von l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)~ propanol-(2) wurde durch Zugabe von salzsäurehaltigem Äther ausgefällt; F. 211° C. Die Struktur wurde mittels NMR-Spektrum bestätigt. 1.9 g of l, 2-epoxy-3- (allylphenoxy) propane and 1.8 g of 4- (2-aminoethoxy) benzamide were refluxed in 25 ml of isopropanol for 1.5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo, the residue was dissolved in acetone and the hydrochloride of l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) ~ propanol- (2) was added by adding hydrochloric acid ether failed; F. 211 ° C. The structure was confirmed by means of the NMR spectrum.
Beispiel 2 Example 2
2.8 g l,2-Epoxy-3-[2-chlor-5-methylphenoxy]-propan und 2,7 g 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid wurden 5 Stunden lang in 25 ml Isopropanol unter Rückflusskühlung zum Sieden erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Aceton gelöst. Das Hydrochlorid von l-[4-Carbamylphenoxy-äthylamino]-3-(2-chlor-5-methylphen-oxy)-propanol-(2) wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoff enthaltendem Äther ausgefällt; F. 250° C (Zers.). Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 2.8 g of l, 2-epoxy-3- [2-chloro-5-methylphenoxy] propane and 2.7 g of 4- (2-aminoethoxy) benzamide were refluxed in 25 ml of isopropanol for 5 hours. The mixture was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in acetone. The hydrochloride of l- [4-carbamylphenoxy-ethylamino] -3- (2-chloro-5-methylphen-oxy) -propanol- (2) was precipitated by adding ether containing hydrogen chloride; F. 250 ° C (dec.). The structure was confirmed by NMR spectrum.
Beispiel 3 Example 3
2,1 g l,2-Epoxy-3-[4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy]-propan und 1,8 g 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid wurden gemäss Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Der Schmelzpunkt des l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-methoxyäthyl)-phe-noxypropanoI-(2)-hydrochlorids betrug 105° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 2.1 g l, 2-epoxy-3- [4- (2-methoxyethyl) phenoxy] propane and 1.8 g 4- (2-aminoethoxy) benzamide were reacted with one another in accordance with Example 1. The melting point of l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-methoxyethyl) -phe-noxypropanoI- (2) -hydrochloride was 105 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum.
Beispiel 4 Example 4
0,4 g 3-(l,2-Epoxy-3-propoxy)-4-chlorthiazol und 0,4 g 4-(2-Aminoäthoxy)-benzamid wurden gemäss Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Das Hydrochlorid von l-[2-(4-Carbamyl-phenoxy)-äthylaminoj-3-(4-chlor-2-thiazoloxy)-propanol-(2) zersetzte sich bei 215° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 0.4 g of 3- (1,2-epoxy-3-propoxy) -4-chlorothiazole and 0.4 g of 4- (2-aminoethoxy) benzamide were reacted with one another in accordance with Example 1. The hydrochloride of l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylaminoj-3- (4-chloro-2-thiazoloxy) propanol- (2) decomposed at 215 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum .
Beispiel 5 Example 5
1.9 g l,2-Epoxy-3-(2-allylphenoxy)-propan und 2,5 g 4-(2-Aminopropoxy)-benzamid wurden gemäss Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Das Hydrochlorid von l-[l-Methyl-2-(4-carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-alIylphenoxy)-propa-nol-(2) schmolz bei 94° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 1.9 g l, 2-epoxy-3- (2-allylphenoxy) propane and 2.5 g 4- (2-aminopropoxy) benzamide were reacted with one another in accordance with Example 1. The hydrochloride of l- [l-methyl-2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) -propa-nol- (2) melted at 94 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum .
Beispiel 6 Example 6
3,8 g l,2-Epoxy-3-(2-allylphenoxy)-propan und 3,3 g 1-(2-Methylphenoxy)-2-propylamin wurden gemäss Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Das Hydrochlorid von l-[l~Methyl-2-(2-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propa-nol-(2) schmolz bei 142° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 3.8 g l, 2-epoxy-3- (2-allylphenoxy) propane and 3.3 g 1- (2-methylphenoxy) -2-propylamine were reacted with one another in accordance with Example 1. The hydrochloride of l- [l ~ methyl-2- (2-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) propa-nol- (2) melted at 142 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum .
Beispiel 7 Example 7
3,8 g l,2-Epoxy-3-(2-allylphenoxy)-propan und 3,3 g 1-(4-Methylphenoxy)-2-propylamin wurden gemäss Beispiel 5 miteinander umgesetzt. Das Hydrochlorid von l-[l-Methyl-2-(4-methylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-allylphenoxy)-propa-nol-(2) schmolz bei 146° C. Die Struktur wurde durch NMR-Spektrum bestätigt. 3.8 g l, 2-epoxy-3- (2-allylphenoxy) propane and 3.3 g 1- (4-methylphenoxy) -2-propylamine were reacted with one another in accordance with Example 5. The hydrochloride of l- [l-methyl-2- (4-methylphenoxy) ethylamino] -3- (2-allylphenoxy) -propa-nol- (2) melted at 146 ° C. The structure was confirmed by NMR spectrum .
Beispiel 8 Example 8
1,8 g l-Amino-3-(2-methylisonitrosomethylphenoxy)-pro-panol-(2) und 1,55 g 4-Methylcarbonylmethoxybenzamid wurden in 25 ml Methanol gelöst und auf 0° C abgekühlt. 1,8 g NaBH4 wurden dann innerhalb eines Zeitraums einer halben Stunde zugegeben. Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben, und das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatphase wurde im Vakuum eingedampft, und die Substanz, 1 - [ 1 -Methy l-2-(4-carbamoylphenoxy ) -äthylamino ] -3 -(2-methylisonitrosomethylphenoxy)-propan-(2) wurde mit Äther und Äthylacetat gewaschen; F. 106° C (HCl). 1.8 g of l-amino-3- (2-methylisonitrosomethylphenoxy) -pro-panol- (2) and 1.55 g of 4-methylcarbonylmethoxybenzamide were dissolved in 25 ml of methanol and cooled to 0 ° C. 1.8 g NaBH4 was then added over a half hour period. Then 50 ml of water was added and the product was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase was evaporated in vacuo and the substance, 1 - [1-methyl 1- 2- (4-carbamoylphenoxy) ethylamino] -3 - (2-methylisonitrosomethylphenoxy) propane- (2) was treated with ether and ethyl acetate washed; Mp 106 ° C (HCl).
Beispiel 9 Example 9
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde l-[4-(2-(2-Methoxycarbonylamino)-äthyl]-phenoxyäthylamino}-3-(2-methylphenoxy)-propanol-(2) aus l,2-Epoxy-3-(2-methyl-phenoxy)-propan und l-(4-Methoxycarbonylaminoäthylphe-noxy)-2-äthylamin hergestellt; F. 93° C (als Base). According to the procedure according to Example 1, 1- [4- (2- (2-methoxycarbonylamino) ethyl] phenoxyethylamino} -3- (2-methylphenoxy) propanol- (2) was obtained from 1,2-epoxy-3- ( 2-methyl-phenoxy) propane and l- (4-methoxycarbonylaminoethylphenoxy) -2-ethylamine; F. 93 ° C (as base).
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
618 417 618 417
Beispiel 10 Example 10
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(3-allylphenoxy)-propa-nol-(2) aus l,2-Epoxy-3-(3-aIlylphenoxy)-propan und 4-Ami-noäthoxybenzamid hergestellt; F. 228° C (als Hydrochlorid). According to the procedure according to Example 1, 1- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (3-allylphenoxy) -propa-nol- (2) was obtained from 1,2-epoxy-3- (3-allylphenoxy) -propane and 4-amino-ethoxybenzamide; F. 228 ° C (as hydrochloride).
Beispiel 11 Example 11
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde l-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-chlorphenoxy)-propa-nol-(2) aus l,2-Epoxy-3-(2-chlorphenoxy)-propan und 4-Aminoäthoxybenzamid hergestellt; F. 228° C (als Hydrochlorid). According to the procedure according to Example 1, 1- [2- (4-carbamoylphenoxy) ethylamino] -3- (2-chlorophenoxy) propa-nol- (2) was obtained from 1,2-epoxy-3- (2-chlorophenoxy) -propane and 4-aminoethoxybenzamide; F. 228 ° C (as hydrochloride).
Beispiel 12 Example 12
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2,3-dichlorphenoxy)-pro-panol-(2) aus l,2-Epoxy-3-(2,3-dichlorphenoxy)-propan und According to the procedure of Example 1, l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2,3-dichlorophenoxy) propanol- (2) was obtained from 1,2-epoxy-3- (2, 3-dichlorophenoxy) propane and
4-Aminoäthoxybenzamid hergestellt; F. 245 °C (als Hydrochlorid) und 156° C (als Base). 4-aminoethoxybenzamide produced; F. 245 ° C (as hydrochloride) and 156 ° C (as base).
Beispiel 13 Example 13
250 g l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-chlor- 250 g l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-chloro
5-methylphenoxy)-propanol-(2)-hydrochlorid wurden mit 175,8 g Lactose, 169,7 g Kartoffelstärke und 32 g kolloidaler Kieselsäure vermischt. Die Mischung wurde mit einer 10%igen Lösung von Gelatine angefeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,68 mm (12 mesh) granuliert. Nach dem Trocknen wurden 160 g Kartoffelstärke, 50 g Talk und 5-methylphenoxy) propanol (2) hydrochloride was mixed with 175.8 g lactose, 169.7 g potato starch and 32 g colloidal silica. The mixture was moistened with a 10% solution of gelatin and granulated through a sieve with a mesh size of 1.68 mm (12 mesh). After drying, 160 g of potato starch, 50 g of talc and
5 g Magnesiumstearat zugemischt, und die so erhaltene Mischung wurde zu Tabletten (10 000) gepresst, die je 75 mg an wirksamer Substanz enthielten. Die Tabletten werden mit einer Kerbe auf den Markt gebracht, um eine andere Dosierung als 25 mg oder Vielfache davon zu ermöglichen, wenn die Tabletten zerbrochen werden. 5 g of magnesium stearate were added, and the mixture thus obtained was pressed into tablets (10,000), each containing 75 mg of active substance. The tablets are placed on the market with a notch to allow a dosage other than 25 mg or multiples thereof if the tablets are broken.
Beispiel 14 Example 14
Aus 250 g l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(2-2-methoxyäthyl)-phenoxypropanol-(2)-hydrochlorid, 175,9 g Lactose und einer alkoholischen Lösung von 25 g Polyvinyl-pyrrolidon wurden Körnchen hergestellt. Nach dem Trocknen wurden die Körnchen mit 25 g Talk, 40 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten gepresst. Diese Tabletten werden zuerst mit einer 10%igen alkoholischen Lösung von Schellack überzogen und dann mit einer wässrigen Lösung, die 45 % Saccharose, 5 % Gummi arabicum, 4% Gelatine und 0,2 % Farbstoff enthält. Talk und Puderzucker werden zum Bestäuben nach den ersten 5 Beschichtungen verwendet. Der Überzug wurde dann mit einem 66%igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10%igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert. From 250 g l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (2-2-methoxyethyl) phenoxypropanol (2) hydrochloride, 175.9 g lactose and an alcoholic solution of 25 g polyvinyl pyrrolidone granules were made. After drying, the granules were mixed with 25 g of talc, 40 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and pressed into 10,000 biconvex tablets. These tablets are first coated with a 10% alcoholic solution of shellac and then with an aqueous solution containing 45% sucrose, 5% gum arabic, 4% gelatin and 0.2% colorant. Talc and powdered sugar are used for dusting after the first 5 coatings. The coating was then coated with a 66% sugar syrup and polished with a 10% carnauba wax solution in carbon tetrachloride.
Beispiel 15 Example 15
1 g l-[2-(4-Carbamylphenoxy)-äthylamino]-3-(4-chlor-3-thiazoloxy)-propanoI-(2)-hydrochlorid, 0,8 g Natriumchlorid und 0,1 g Ascorbinsäure wurden in so viel Wasser gelöst, dass 1 g of l- [2- (4-carbamylphenoxy) ethylamino] -3- (4-chloro-3-thiazoloxy) propanoI- (2) hydrochloride, 0.8 g of sodium chloride and 0.1 g of ascorbic acid were so obtained lots of water dissolved that
100 ml Lösung erhalten wurden. Diese Lösung, die 10 mg wirksamer Substanz pro ml enthält, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann durch 20 Minuten langes Erhitzen auf 120° C sterilisiert wurden. 100 ml of solution were obtained. This solution, containing 10 mg of active substance per ml, was used to fill ampoules, which were then sterilized by heating at 120 ° C for 20 minutes.
Die erfindungsgemäss erhältlichen ß-Rezeptor blockierenden Mittel wurden hinsichtlich ihrer biologischen Eigenschaften geprüft. Sämtliche Verbindungen wurden an anästhetisier-ten Katzen (männlich und weiblich mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg), die etwa 16 Stunden vor den Versuchen mit Re-serpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren, getestet. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathetische Steuerung des Herzschlags und den vaskulären glatten Muskeltonus zu eliminieren. The β-receptor blocking agents obtainable according to the invention were tested with regard to their biological properties. All compounds were pretreated on anesthetized cats (male and female weighing 2.5 to 3.5 kg) that had been pretreated with re-serpin (5 mg / kg body weight, administered intramuscularly) approximately 16 hours before the experiments , tested. The animals were pretreated with reserpine to eliminate endogenous sympathetic heartbeat control and vascular smooth muscle tone.
Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal verabreicht) anästhetisiert und mit Zimmerluft künstlich beatmet. Es wurde eine bilaterale Vago-tomie im Nacken durchgeführt. Der Blutdruck wurde mit einer Kanüle in der Carotisarterie gemessen und der Herzschlag wurde mit einem Cardiotachometer, ausgelöst durch das Elek-trocardiogramm, registriert (ECG). Die eigentliche beta-mi-metische Wirksamkeit auf das Herz wurde durch einen erhöhten Herzschlag nach der Verabreichung des Mittels angezeigt. Die Testverbindungen wurden intravenös in logarithmisch erhöhten Dosen verabreicht. Die erhaltenen Werte wurden als Dosis-Wirkung-Kurven aufgezeichnet, aus denen die Wirksamkeitswerte (ED50) (affinity values) bestimmt wurden. Am Ende eines jeden Versuchs wurden hohe Dosen an Isoprenalin gegeben, um den Höchstwert der Herzschlagwirkung zu erhalten. The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg body weight, administered intraperitoneally) and artificially ventilated with room air. A bilateral vagotomy was performed on the neck. Blood pressure was measured with a cannula in the carotid artery and the heartbeat was recorded with a cardiotachometer triggered by the electrocardiogram (ECG). The actual beta-mimetic effectiveness on the heart was indicated by an increased heartbeat after the administration of the agent. The test compounds were administered intravenously in logarithmically increased doses. The values obtained were recorded as dose-effect curves, from which the effectiveness values (ED50) (affinity values) were determined. At the end of each trial, high doses of isoprenaline were given to get the maximum heartbeat effect.
Die Verbindungen wurden auch an Hunden, die bei Be-wusstsein waren, getestet. Beagles wurden dressiert, ruhig zu liegen und sich 2 Minuten lang durch Auflegen der Vorderpfoten auf einen Tisch in eine aufrechte Stellung zu heben. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckübermittler, der in Höhe des Herzens befestigt war, registriert. Der Herzschlag wurde von den EKG ermittelt. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse auszuschalten. Die Aufzeichnungen erfolgten vor und 15 und 75 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung, zuerst, indem die Hunde 2 Minuten auf dem Rücken lagen und 2 Minuten lang in aufrechter Stellung. Die Testverbindungen wurden in 2stündigen Intervallen in steigenden Dosen verabreicht. The compounds were also tested on conscious dogs. Beagles were trained to lie still and to stand upright for 2 minutes by placing their front paws on a table. Arterial blood pressure was recorded using a blood pressure transmitter attached to the heart. The heartbeat was determined by the EKG. All dogs were pretreated with methylscopolamine to eliminate vagus effects. Recordings were made before and 15 and 75 minutes after test compound administration, first with the dogs on their backs for 2 minutes and in an upright position for 2 minutes. The test compounds were administered at 2 hour intervals in increasing doses.
Die unten angegebene Tabelle 1 zeigt die wirksamen Mengen (affinity values) und die wirkliche (intrinsic)/?-mimetische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf reserpinierte Katzen und die Wirkungen auf den Blutdruck von Hunden, die bei Bewusstsein waren. Entsprechende Werte für Propanolol, (l-Isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-propa-nol-(2)], Practolol, [4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminoprop-oxy)-acetanilid], Metoprolol, {l-Isopropylamino-3-[4-(2-meth-oxyäthyl)-phenoxy]-propanol-(2)}, Tolamolol, {4-[2-(2-Hy-droxy-3-o-tolyloxypropylamino)-äthoxy]-benzamid} und AH 5158{5-[1 -Hydroxy-2]-(l-methyl-3-phenylpropyl)-aminö-[ä-thyl]-salicylamid} sind zum Vergleich angegeben. Table 1 below shows the effective amounts (affinity values) and the real (intrinsic) /? - mimetic activity of the compounds obtainable according to the invention on reserpined cats and the effects on the blood pressure of dogs that were conscious. Corresponding values for propanolol, (l-isopropylamino-3- (l-naphthoxy) -propa-nol- (2)], practolol, [4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy-oxy) acetanilide], metoprolol, { l-isopropylamino-3- [4- (2-meth-oxyethyl) phenoxy] propanol (2)}, tolamolol, {4- [2- (2-hydroxy-3-o-tolyloxypropylamino) ethoxy ] -benzamid} and AH 5158 {5- [1 -Hydroxy-2] - (l-methyl-3-phenylpropyl) -aminö- [ä-thyl] -salicylamide} are given for comparison.
12 12
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
13 13
Tabelle 1 Table 1
618 417 618 417
Verbindung connection
Reserpinierte Katze Reserpined cat
Bei Bewusstsein befindliche Conscious
Hunde dogs
Isoprenblock Isoprene block
Spezifische Specific
À Blutdruck in Torr À blood pressure in torr
EDS0 mg/kg EDS0 mg / kg
Aktivität nach 1,5 mg/kg i.V. Activity after 1.5 mg / kg IV
HR MR
PR PR
Schläge/Min. Beats / min.
liegend aufrecht lying upright
Propranolol Propranolol
0,1 0.1
0,1 0.1
0 0
+ 5 + 5
0 0
Practolol Practolol
0,3 0.3
35 35
+ 15 + 15
Metoprolol Metoprolol
0,2 0.2
4,7 4.7
0 0
- 5 - 5th
-- 3 - 3rd
Tolamolol Tolamolol
0,1 0.1
1,5 1.5
+ 9 + 9
-23 -23
-32 -32
AH 5158 AH 5158
0,2 0.2
0,6 0.6
+ 21 + 21
-38 -38
-67 -67
Beispiel 1 example 1
0,3 0.3
1,8 1.8
0 0
-28 -28
-45 -45
Beispiel 2 Example 2
0,3 0.3
4,6 4.6
0 0
Beispiel 3 Example 3
1,1 1.1
8,5 8.5
0 0
Beispiel 5 Example 5
0,05 0.05
0,2 0.2
+ 15 + 15
-43 -43
-42 -42
Beispiel 6 Example 6
0,5 0.5
0,5 0.5
+ 24 + 24
Beispiel 9 Example 9
0,3 0.3
2,4 2.4
+ 40 + 40
Beispiel 11 Example 11
0,05 0.05
1,0 1.0
+ 16 + 16
-28 -28
-20 -20
Beispiel 17 Example 17
0,1 0.1
1,5 1.5
+ 8 + 8
-23 -23
-46 -46
Beispiel 18 Example 18
0,04 0.04
0,3 0.3
+ 13 + 13
Beispiel 19 Example 19
1,7 1.7
>8,5 > 8.5
0 0
Beispiel 20 Example 20
0,03 0.03
>8,5 > 8.5
+ 11 + 11
Die Versuche beweisen, dass die untersuchten Verbindungen wirksame ß-Rezeptor-Antagonisten sind, mit oder ohne wirkliche ß-mimetische Wirksamkeit. Die Verbindungen senken ausserdem den Blutdruck bei Hunden, die bei Bewusstsein 30 sind, deutlich mehr als Propranolol, Practolol und Metoprolol und in gleichem Ausmass wie Tolamolol. Die orthostatischen The experiments prove that the compounds investigated are effective β-receptor antagonists, with or without real β-mimetic activity. The compounds also lower blood pressure in conscious dogs 30 years old, significantly more than propranolol, practolol and metoprolol, and to the same extent as tolamolol. The orthostatic
Wirkungen der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind nicht so ausgeprägt wie diejenigen von AH 5158, d. h. der Blutdruck senkt sich nicht merklich von der liegenden zu der aufrechten Stellung. Effects of the new compounds obtainable according to the invention are not as pronounced as those of AH 5158, i.e. H. the blood pressure does not drop appreciably from the lying to the upright position.
Die folgenden Verbindungen wurden ebenfalls gemäss der Erfindung hergestellt: The following compounds were also made according to the invention:
R R
I I.
ArOCH„CHOHCH„NHCH(CH0) O 2 2 2. n ArOCH „CHOHCH„ NHCH (CH0) O 2 2 2. n
(CH2)mR- (CH2) mR-
Beispiel example
Ar r1 Ar r1
r2 r2
r5 r5
n m n m
r9 r9
F. (°C) F. (° C)
17 17th
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH-CH20- 2-CH2 = CH-CH20-
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO- 4-NH2CO-
136-7 136-7
(HCl) (HCl)
18 18th
Phenyl Phenyl
2-CH=C-CH20— 2-CH = C-CH20—
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
215 215
(HCl) (HCl)
19 19th
Phenyl Phenyl
2-NHzCOCH2— 2-NHzCOCH2—
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
176 176
(HCl) (HCl)
20 20th
Phenyl Phenyl
2-hoch2ch2nhcoch2o- 2-hoch2ch2nhcoch2o-
H H
H H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
66 66
(p-OH- (p-OH-
Benzoat) Benzoate)
21 21st
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH-CH20— 2-CH2 = CH-CH20—
H H
H H
2 2nd
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
200 200
(HCl) (HCl)
22 22
Phenyl Phenyl
2-CH2=CH-CH20— 2-CH2 = CH-CH20—
H H
H H
4 4th
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
01 01
(HCl) (HCl)
23 23
1,2,5-Thiadiazolyl 1,2,5-thiadiazolyl
4-C1 4-C1
h H
1 1
0 0
4-NH2CO— 4-NH2CO—
>250 > 250
(HCl) (HCl)
S S
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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