DE2743493A1 - AMINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME - Google Patents
AMINES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAMEInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue wirksame, ß-Rezeptoren blockierende Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung bei der Behandlung von Symptomen und Anzeichen von Herzgefäßerkrankungen oder -störungen durch Blockierung der ß-Rezeptoren des Herzens durch Verabreichung dieser neuen Verbindungen an Säugetiere einschließlich Menschen.The invention relates to new effective, ß-receptor blocking compounds, their production and their use in the Treating symptoms and signs of cardiovascular disease or disorders by blocking the heart's ß-receptors by administering these new compounds to mammals including humans.
Die neuen Verbindungen sind jene der allgemeinen FormelThe new compounds are those of the general formula
0) -X
2 η 0 ) -X
2 η
worin R eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Methoxy-, Propargyloxy-, Cyano-, Allyloxy-, Acetyl-, Cyanomethyl-, Hydroxymethyl-, CH3OCH2H NHCOCH2O-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder Pyrrolyl-wherein R is methyl, ethyl, propyl, methoxy, propargyloxy, cyano, allyloxy, acetyl, cyanomethyl, hydroxymethyl, CH 3 OCH 2 H NHCOCH 2 O, morpholino, pyrrolidino or pyrrolyl -
2 32 3
gruppe bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder Alkoxyalkoxy-, Alkyl-, Cyano- oder Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Alkoxy- oder Hydroxymethyl-group means, R and R are identical or different and are each hydrogen atoms or alkoxyalkoxy, alkyl, cyano or Hydroxyl groups, halogen atoms or alkoxy or hydroxymethyl
2 3
gruppen bedeuten, wobei R und R nicht beide gleichzeitig Wasserstoffatome sind, η 2, 3 oder 4 bedeutet und X -0- oder
-S- bedeutet.2 3
groups where R and R are not both hydrogen atoms at the same time, η is 2, 3 or 4 and X is -0- or -S-.
Halogenatome r' und R sind Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome, vorzugsweise Chlor- oder Bromatome.Halogen atoms r 'and R are chlorine, bromine, iodine or fluorine atoms, preferably chlorine or bromine atoms.
I09815/06UI09815 / 06U
Alkoxygruppen R und R haben bis zu 7 Kohlenstoffatome in ihrem Alkylteil, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und sind beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-, Propoxy- oder Butoxygruppen, vorzugsweise Methoxy- und A" thoxy gruppen.Alkoxy groups R and R have up to 7 carbon atoms in their Alkyl part, preferably up to 4 carbon atoms, and are for example methoxy, ethoxy, isopropoxy, propoxy or butoxy groups, preferably methoxy and A "thoxy groups.
2 32 3
Alkylgruppen R und R haben bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- und Isopropylgruppen.Alkyl groups R and R have up to 7 carbon atoms, preferably up to 4 carbon atoms, and are, for example, methyl, ethyl and isopropyl groups.
2 3
Alkoxyalkoxygruppen R und R haben bis zu 7 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, und
sind beispielsweise Methoxymethoxygruppen, Methoxyathoxygruppen,
Ä'thoxyäthoxygruppen oder Isopropoxymethoxygruppen.2 3
Alkoxyalkoxy groups R and R have up to 7 carbon atoms in each alkyl part, preferably up to 4 carbon atoms, and are, for example, methoxymethoxy groups, methoxyathoxy groups, ethoxyethoxy groups or isopropoxymethoxy groups.
η ist 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2.η is 2, 3 or 4, preferably 2.
X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, vorzugsweise Sauerstoff. X is an oxygen or sulfur atom, preferably oxygen.
2 32 3
R und R sind in 2-, 3- oder 4-Stellung und vorzugsweise in 3- oder 4-Steilung an die Alkylenseitenkette an der Phenoxy-R and R are in the 2-, 3- or 4-position and preferably in 3- or 4-position on the alkylene side chain on the phenoxy
oder Phenylthiogruppe gebunden, wobei vorzugsweise R ein Was-or phenylthio group, where preferably R is a water
3 23 2
serstoffatom bedeutet und R eine Hydroxylgruppe ist, R undis hydrogen atom and R is a hydroxyl group, R and
3 2 33 2 3
R 3,4-Dimethoxygruppen bedeuten, R und R 3,4-Dichlor bedeu-R are 3,4-dimethoxy groups, R and R are 3,4-dichloro
2 32 3
ten oder R ein Chloratom und R eine Hydroxylgruppe bedeutet.ten or R is a chlorine atom and R is a hydroxyl group.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie ß-Rezeptoren des Herzens, was bei der Bestimmung des Antagonismus von Tachycardie nach einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat an eine anästhesierte Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zu zeigen ist. Sie blockieren auch die ß-Rezeptoren der Blutgefäße, was sich bei der Bestimmung des Antago- The new compounds have valuable pharmacological properties. Thus , they block ß-receptors of the heart, which is useful in determining the antagonism of tachycardia after an intravenous injection of 0.5, ug / kg of d / 1-isoproterenol sulfate to an anesthetized cat at an intravenous dose of 0.002 to 2 mg / kg is to be shown. They also block the ß-receptors of the blood vessels, which is useful in determining the antagonistic
«09815/0614«09815/0614
nismus der Gefäßerweiterung nach einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat an eine anästhesierte Katze mit einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr zeigen läßt. Die Verbindungen haben auch stimulierende Eigenschaften auf die ß-Rezeptoren, d.h. sie zeigen eine Eigenaktivität. Diese Eigenschaft ist besonders deutlich bezüglich der ß-Rezeptoren der Blutgefäße, so daß eine Erweiterung der peripheren Blutgefäße hervorgerufen wird.nism of vasodilation after an intravenous injection of 0.5, ug / kg of d / 1-isoproterenol sulfate to an anesthetized Cat with an intravenous dose of 0.002 to 2 mg / kg or more. The compounds also have stimulatory properties Properties on the ß-receptors, i.e. they show their own activity. This property is particularly clear with regard to the ß-receptors of the blood vessels, so that an expansion of the peripheral blood vessels.
Die neuen Verbindungen können bei der Behandlung von Arrhythmien, von Angina pectoris und hohem Blutdruck verwendet werden. Die periphere Gefäßerweiterung ist besonders wertvoll für die beiden zuletzt erwähnten Indikationen. Man kann die Verbindungen auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.The new compounds can be used in the treatment of arrhythmias, angina pectoris and high blood pressure. the peripheral vasodilation is particularly valuable for the last two indications mentioned. You can make the connections also use as intermediates in the manufacture of other valuable pharmaceutical compounds.
Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind folgende:Compounds according to the present invention are as follows:
3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-methylphenoxypropanol-2 3-^2-(4-Hydroxyphenoxy) -ä thy lamino/-1 -o-äthylphenoxypropanol-2 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-propylphenoxypropanol-2 3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-äthyIamino/-1-o-allylphenoxypropanol-2 3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-ethylamino/-1-o-propargyloxyphenoxy-3- / 5- (4-hydroxyphenoxy) -äthylamino / -1-o-methylphenoxypropanol-2 3- ^ 2- (4-hydroxyphenoxy) -ä thy lamino / -1 -o-ethylphenoxypropanol-2 3- / 2- ( 4-hydroxyphenoxy) ethylamino7-1-o-propylphenoxypropanol-2 3- / 5- (4-hydroxyphenoxy) -ethyIamino / -1-o-allylphenoxypropanol-2 3- / 5- (4-hydroxyphenoxy) -ethylamino / -1 -o-propargyloxyphenoxy-
propanol-2propanol-2
3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-cyanophenoxypropanol-2 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-athylaminoZ-i-o-allyloxyphenoxypropanol^ 3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-äthy1amino/-1-o-propargylphenoxypropa-3- / 5- (4-hydroxyphenoxy) -ethylamino / -1-o-cyanophenoxypropanol-2 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -ethylaminoZ-io-allyloxyphenoxypropanol-3- / 5- (4-hydroxyphenoxy) -ethy1amino / -1-o-propargylphenoxypropa-
nol-2nol-2
3-/5-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-cyanomethylphenoxypro-3- / 5- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino / - 1 -o-cyanomethylphenoxypro-
panol-2panol-2
809815/06U809815 / 06U
2743^932743 ^ 93
3-/2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylaminoj-i -o-acetylphenoxypropanol-2 2-/2- (4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-hydroxymethyloxyphenoxypropanol-2 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino-i -o-acetylphenoxypropanol-2 2- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino / -1-o-hydroxymethyloxyphenoxypropanol-2
3-/2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylaminoZ-i-o-cyanophenoxypropanol-2 3-/2- (4-Hydroxyphenylthio) -athylaminoZ-i-o-methylphenoxypropanol-2 3- / 2- (4-hydroxyphenylthio) ethylaminoZ-io-cyanophenoxypropanol-2 3- / 2- (4-hydroxyphenylthio) -ethylaminoZ-io-methylphenoxypropanol-2
3-/2-(3-Methoxy-4-methoxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 3- / 2- (3-methoxy-4-methoxyphenoxy) -ethylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2
3-/2-(3-Brom-4-hydroxyphenoxy)-athylaminoy-o-methoxyphenoxypropanol-2 3- / 2- (3-Bromo-4-hydroxyphenoxy) -ethylaminoy-o-methoxyphenoxypropanol-2
3-/2- (3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy) -äthylaminoZ-l-o-cyanophenoxypropanol-2 3- / 2- (3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenoxy) -ethylaminoZ-1-o-cyanophenoxypropanol-2
3-/2- (3,4-Dihydroxyphenylthio)-äthylamino?-1-o-cyanophenoxypropanol-2 3- / 2- (3,4-Dihydroxyphenylthio) ethylamino? -1-o-cyanophenoxypropanol-2
3-/3-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamino?-1-o-methylphenoxypropanol-2 3-/_A- (4-Hydroxyphenoxy) -butylamino/-! -o-ally lphenoxypropanol-2 und3- / 3- (4-Hydroxyphenoxy) -propylamino? -1-o-methylphenoxypropanol-2 3 - / _ A- (4-Hydroxyphenoxy) -butylamino / -! -o-ally l-phenoxypropanol-2 and
3-/2-(2-Chlor-4-hydroxyphenylthio)-äthylamino/-!-o-allyloxyphenoxypropanol-2 3- / 2- (2-chloro-4-hydroxyphenylthio) ethylamino / -! - o-allyloxyphenoxypropanol-2
3-/^2- (4-Methoxyphenoxy) -äthylaminoZ-i -o-cyanophenoxypropanol-2 3-/^2- (2-Hydroxyphenoxy) -äthylaminoZ-i -o-cyanophenoxypropanol-2 3-/2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylaminoj-i-o-cyanophenoxypropanol-2 3 - / ^ 2- (4-methoxyphenoxy) ethylaminoZ-i -o-cyanophenoxypropanol-2 3 - / ^ 2- (2-hydroxyphenoxy) ethylaminoZ-i -o-cyanophenoxypropanol-2 3- / 2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy) -ethylaminoj-i-o-cyanophenoxypropanol-2
3-/_2- (3 / 5-Dimethoxyphenoxy) -äthylamino/-1 -o-cyanophenoxypropanol-2 3 - / _ 2- (3/5-dimethoxyphenoxy) -ethylamino / -1 -o-cyanophenoxypropanol-2
3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-pyrrolylphenoxypropanol-2 3-/2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylaminoZ-i -o-methoxyäthylaminocarbonylmethoxyphenoxypropanol-2. 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -ethylamino / -1-o-pyrrolysis-1- phenoxypropanol-2 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -ethylaminoZ-i -o- methoxyethylaminocarbonylmethoxyphenoxypropanol-2.
109818/0614109818/0614
Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch verträglicher Salze der Verbindungen verwendet werden. Diese sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsaure oder SuIfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.Salt-forming acids can be used in the preparation of therapeutically acceptable salts of the compounds. These are hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, Nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, such as Formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid or pyruvic acid, phenylacetic acid, Benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, Emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, Ethylene sulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, Naphthylsulfonic acid or sulfanilic acid, methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für eine akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßkrankheiten verabreicht zu werden.The substances are intended, orally or parenterally, for acute and chronic treatment of the cardiovascular diseases mentioned above to be administered.
Die biologischen Effekte der neuen Verbindungen wurden getestet, und die durchgeführten verschiedenen Versuche werden nachfolgend gezeigt und erläutert.The biological effects of the new compounds were tested and the various experiments carried out are described below shown and explained.
Die neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten Methoden. So wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IIThe new compounds are obtained by methods known per se. So a compound of the general formula II
worin R die obige Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oderwhere R has the above meaning, X is a hydroxyl group, Z is a reactive esterified hydroxyl group or
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34933493
iine Epoxygruppe bilden, mit einem allgemeinen Formeli form an epoxy group, with a general formula
X und Z zusammen eine Epoxygruppe bilden, mit einem Amin derX and Z together form an epoxy group with an amine
R2 R 2
2 3
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt.2 3
wherein R, R, η and X have the above meaning, implemented.
Eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit Schwefelsäure oder einer starken organischen SuIfonsäure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsülfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist. So ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.A reactive esterified hydroxyl group is especially a hydroxyl group, those with a strong, inorganic or organic acid, preferably a hydrohalic acid, such as Hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, with sulfuric acid or a strong organic sulfonic acid, such as benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid, is esterified. Z is preferably chlorine, Bromine or iodine.
Diese Umsetzung wird auf eine übliche Weise ausgeführt. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat.This conversion is carried out in a usual manner. When using a reactive ester as a starting material the preparation takes place preferably in the presence of a basic condensing agent and / or with an excess of an amine. Suitable basic condensing agents are, for example, alkali hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide, alkali carbonates, such as potassium carbonate, and alkali alcoholates such as sodium methylate, Potassium ethylate and potassium tertiary butylate.
Die Umsetzung wird in einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen durch Rückflußkochen der Reaktionspartner in diesem Lösungsmittel während ausreichend langer Zeit, um die Verbindung der Formel I zu ergeben, allgemein während 1 bis 12 Stunden, durchgeführt. The reaction is carried out in an alkanol with 1 to 4 carbon atoms by refluxing the reactants in this solvent for a sufficiently long time to complete the compound of the Formula I to give, generally performed for 1 to 12 hours.
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Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIIn addition, a compound of the general formula III
R1 R 1
worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwherein R has the above meaning with a compound of the general formula
R2 R 2
3?3 3? 3
2 3
worin R , R , n, X und Z die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.2 3
wherein R, R, n, X and Z have the above meaning, are reacted.
Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise alkalische Alkoholate, wie Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch alkalische Carbonate, wie Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat. This reaction takes place in the customary manner, preferably in the presence of a basic condensing agent and / or one Excess of an amine. Suitable basic condensing agents are, for example, alkaline alcoholates, such as alkali metal alcoholates, preferably sodium or potassium alcoholate, or also alkaline carbonates, such as alkali carbonates, e.g. sodium or potassium carbonate.
Diese Umsetzung wird in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in einem Autoklaven, der auf 100 bis 130° C erhitzt wird, während 5 bis 15 Stunden durchgeführt.This reaction takes place in an alkanol with 1 to 3 carbon atoms in an autoclave, which is heated to 100 to 130 ° C, carried out for 5 to 15 hours.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel IVIn addition, a compound of the formula IV
(IV)(IV)
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worin R die obige Bedeutung hat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vwherein R has the above meaning with a compound of the general Formula V
X1 X 1
12 312 3
worin Z, X , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.wherein Z, X, R, R, η and X have the above meaning, implemented will.
Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. In jenen Fällen, wo reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel IV zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolates, wie als Alkaliphenolat, vorzugsweise Natriumphenolat, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Kondensationsmittels, das ein Salz der Verbindung der Formel IV bilden kann, wie ein Alkalialkoholat.This reaction is carried out in the usual way. In those cases where reactive esters are used as starting material, the compound of the formula IV can expediently in the form of its metal phenolate, such as an alkali metal phenolate, preferably sodium phenolate, be used, or one works in the presence of an acid-binding agent, preferably a condensing agent, which can form a salt of the compound of formula IV, such as an alkali alcoholate.
Diese Umsetzung wird in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
in einem Autoklaven, der 5 bis 15 Stunden auf 80 bis
1OO° C erhitzt wird, durchgeführt.This reaction is carried out in an alkanol with 1 to 3 carbon atoms in an autoclave which takes 5 to 15 hours to 80 to
100 ° C is heated.
Außerdem kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VaIn addition, a compound of the general formula Va
-OCH2CHOHCH2NHiCH2JnZ (Va)-OCH 2 CHOHCH 2 NHiCH 2 J n Z (Va)
worin R , Z und η die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVawherein R, Z and η have the above meanings with a compound of the general formula IVa
„2"2
(IVa)
-R3 (IVa)
-R 3
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worin R , R und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden. Diese Umsetzung erfolgt auf gleiche Weise wie die Umsetzung zwischen Verbindungen der obigen Formeln IV und V.wherein R, R and X have the above meaning, are reacted. This reaction takes place in the same way as the reaction between compounds of the above formulas IV and V.
Außerdem kann eine Verbindung der Formel IVIn addition, a compound of the formula IV
(IV)(IV)
worin R die gleiche Bedeutung wie oben hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIwherein R has the same meaning as above with a compound of the general formula VI
I 2 2 n \ V „ (VI)I 2 2 n \ V "(VI)
CH CH2 CH CH 2
OHOH
2 3
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt2 3
wherein R, R, η and X have the above meaning, implemented
werden.will.
Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. So wird die Umsetzung unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen des Reaktionsgemisches während einiger Stunden durchgeführt. Dabei wird das Phenol primär in sein Metallphenolat, wie Alkaliphenolat, umgewandelt, bevor es zu dem Acetidinol der Formel VI zugegeben wird.This implementation takes place in the usual way. The reaction is carried out under alkaline conditions in a suitable solvent, such as benzyl alcohol, carried out by boiling the reaction mixture for a few hours. This is where the phenol converted primarily to its metal phenate, such as alkali phenate, before it is added to the acetidinol of Formula VI.
Außerdem kann man einen Rest von einer Verbindung der obigen Formel I, in welcher das Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder die Hydroxylgruppen einen daran gebundenen abspaltbaren Rest tragen, abspalten.You can also use a radical of a compound of the above formula I in which the nitrogen atom of the amino group and / or the hydroxyl groups carry a cleavable radical attached to them, cleave off.
Solche abspaltbaren Reste sind besonders jene, die durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentierung abspaltbar sind.Such cleavable residues are especially those that are produced by solvolysis, Reduction, pyrolysis or fermentation can be split off.
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Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind solche, die durch Hydrolyse oder Ainmono Iy se abspaltbar sind.Residues that can be split off by solvolysis are those that are produced by hydrolysis or Ainmono Iy se can be split off.
Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, die, wenn sie vorliegen, funktionell veränderte Carboxygruppen, wie Oxycarbonylreste, z.B. Alkoxycarbonylreste, wie der Tertiärbutoxycarbonylrest oder Äthoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, Halogencarbonylreste, wie ein Chlorcarbonylrest, weiterhin Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulf onylres te, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte Niederalkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder TrifluoracetyIreste, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie ein Trimethylsilylrest, sind.Residues that can be split off by hydrolysis are, for example, acyl residues, which, if they are present, functionally altered carboxy groups, such as oxycarbonyl radicals, e.g. alkoxycarbonyl radicals, such as the tertiary butoxycarbonyl radical or ethoxycarbonyl radical, aralkoxycarbonyl radical, such as phenyl-lower alkoxycarbonyl radical, e.g. a carbobenzyloxy radical, Halocarbonyl radicals, such as a chlorocarbonyl radical, also arylsulfonyl radicals, such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulf onyl radicals, and optionally halogenated, such as fluorinated lower alkanoyl radicals, such as formyl, acetyl or trifluoroacetyl radicals, or a benzyl radical or cyano groups or silyl radicals, such as a trimethylsilyl radical.
Von den oben erwähnten Resten, die an den Hydroxylgruppen vorhanden sind und die durch Hydrolyse abspaltbar sind, werden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder die Benzoylreste verwendet.Of the above-mentioned residues present on the hydroxyl groups and which can be split off by hydrolysis are preferably the oxycarbonyl radicals and the lower alkanoyl radicals or the benzoyl radicals are used.
Neben den oben erwähnten werden auch doppelt gebundene Reste, die an der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, verwendet, wie Alkyliden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.In addition to those mentioned above, double-bonded radicals that can be split off at the amino group by hydrolysis are also used, such as alkylidene or benzylidene radicals or a phosphorylidene group, such as a triphenylphosphorylidene group, where the Nitrogen atom then receives a positive charge.
An der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind außerdem zweibindige Reste, wie substituiertes Methylen. Als Substituenten an den Methylenresten können irgendwelche organischen Reste auftreten, wobei es bei der Hydrolyse keine Rolle spielt, wie der Substituent an dem Methylen-Cleavable at the hydroxyl group and the amino group by hydrolysis In addition, radicals are double-bonded radicals, such as substituted methylene. As substituents on the methylene radicals can any organic residues occur, it being during hydrolysis does not matter how the substituent on the methylene
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rest aussieht. Als Methylensubstituenten können beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie die oben erwähnten Alkylgruppen oder Arylreste, wie Phenyl, oder Pyridylreste verwendet werden. Die Hydrolyse kann in üblicher Weise erfolgen, zweckmäßig in einem basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.rest looks. For example, aliphatic or aromatic radicals, such as those mentioned above, can be used as methylene substituents Alkyl groups or aryl radicals, such as phenyl, or pyridyl radicals can be used. The hydrolysis can be carried out in the usual way, expediently in a basic or preferably in an acidic medium.
Verbindungen mit Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen gemäß der Formel VIICompounds with residues which can be split off by hydrolysis are also the compounds according to the formula VII
(/ Vv-OCH2CH (/ Vv-OCH 2 CH
0 N - (CH9) -X-V V (VII) \ / 0 N - (CH 9 ) -XV V (VII) \ /
12 1
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben und Y einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest bedeutet.12 1
in which R, R, R, η and X have the above meanings and Y is a carbonyl or thiocarbonyl radical.
Die Hydrolyse erfolgt in einer analogen Weise, wie in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart eines sauren Mittels, z.B. von verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure,oder in Gegenwart basischer Mittel, z.B. von Alkalihydroxiden, wie Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in geeigneter Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Hilfe einer Halogenwasserstoff säure, zweckmäßig von Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Vorzugsweise kann die Abspaltung unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, gegebenenfalls in einem Gemisch mit Essigsäure, stattfinden. Cyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoffsäure, nach der "Bromcyano- methode" (von Braun) abgespalten. Außerdem kann beispielsweiseThe hydrolysis is carried out in a manner analogous to that in the presence of a hydrolyzing agent, such as in the presence of an acidic agent, for example dilute mineral acids such as sulfuric acid or hydrohalic acid, or in the presence of basic agents, for example alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide. Oxycarbonyl radicals, arylsulfonyl radicals and cyano groups can be cleaved off in a suitable manner with the aid of acidic agents, such as with the aid of a hydrohalic acid, expediently from hydrobromic acid. The cleavage can preferably take place using dilute hydrobromic acid, if appropriate in a mixture with acetic acid. Cyano groups are preferably split off with the aid of hydrobromic acid at an elevated temperature, such as in boiling hydrobromic acid, according to the "cyanogen bromide method" (von Braun). In addition, for example
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ein Tertiärbutoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet.a tertiary butoxycarbonyl radical under anhydrous conditions by treatment with a suitable acid such as trifluoroacetic acid, be split off. Acidic agents are preferably used in hydrolysis of compounds of formula VI.
Durch Ammonolyse abspaltbare Reste sind besonders die Halogencarbonylreste, wie der Chlorcarbonylrest. Die Ammonolyse kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wie mit Hilfe eines Amins, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoff atom enthält, wie eines Mono- oder Diniederalkylamins, wie Methylamin oder Dimethylamin, oder speziell mit Hilfe von Ammoniak, vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur.- An Stelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak ergibt, wie Hexamethylentetramin.Residues that can be split off by ammonolysis are in particular the halogenocarbonyl radicals, like the chlorocarbonyl radical. The ammonolysis can be carried out in a conventional manner, such as with the aid of a Amine, which is at least one hydrogen bonded to the nitrogen atom atom contains, such as a mono- or di-lower alkylamine, such as methylamine or dimethylamine, or specifically with the help of Ammonia, preferably at an elevated temperature.- Instead of ammonia one can also use an agent called ammonia results, such as hexamethylenetetramine.
Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise ein ol-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein o(-Ar alkoxy car bonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, der in üblicher Weise durch Hydrogenolyse, besonders durch katalytisch aktivierten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie Raney-Nickel, abgespalten werden kann. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromathoxycarbonylreste, die in üblicher Weise, zweckmäßig durch Reduktion mit Metallen (sogenanntem naszierendem Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann durch die Einwirkung von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff ergeben, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure ver- Residues which can be split off by reduction are, for example, an ol-arylalkyl radical, such as a benzyl radical, or an o (-Ar alkoxy carbonyl radical, such as a benzyloxycarbonyl radical, which is produced in the usual way by hydrogenolysis, especially by catalytically activated hydrogen, such as by hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts, Such as Raney nickel, can be split off. Further radicals which can be split off by hydrogenolysis are haloalkoxycarbonyl radicals, such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radicals or 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromathoxycarbonyl radicals, which are usually obtained by reduction with metals ( so-called nascent hydrogen) can be cleaved off. nascent hydrogen may be by the action of metal or metal alloys, as amalgam on compounds which give hydrogen, such as carboxylic acids, alcohols or water, are obtained, in particular zinc or zinc alloys comparable with acetic acid
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wendet werden können. Hydrogenolyse von 2-Halogenalkoxycarbonylresten kann weiterhin unter Verwendung von Chrom oder Chrom-(II)-Verbindungen, wie Chrom-(II)-chlorid oder Chrom- (I])-acetat stattfinden. can be turned. Hydrogenolysis of 2-haloalkoxycarbonyl radicals can also take place using chromium or chromium (II) compounds, such as chromium (II) chloride or chromium (I]) acetate.
Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfonylgruppe, sein, die auf übliche Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff, wie mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann und zweckmäßig von einem Stickstoffatom abgespalten wird. Bei der Durchführung der Reduktion hat man zu beachten, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt werden.A residue that can be split off by reduction can also be an arylsulfonyl group, such as a toluenesulfonyl group, which can be obtained in the usual way by reduction using nascent hydrogen, as can be split off with the aid of an alkali metal, such as lithium or sodium in liquid ammonia, and is expedient is split off from a nitrogen atom. When carrying out the reduction, one has to bear in mind that other reducing agents Groups are not affected.
Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare Reste, sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl- oder Benzylgruppen, oder Arylreste, wie Phenylreste. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei man andere thermisch empfindliche Gruppen beachten muß.Residues that can be split off by pyrolysis, especially from the nitrogen atom Removable radicals are optionally substituted, but expediently unsubstituted carbamoyl groups. Suitable substituents are, for example, low molecular weight alkyl groups or aryl lower alkyl groups, such as methyl or benzyl groups, or Aryl groups such as phenyl groups. The pyrolysis is carried out in the usual way carried out, whereby one must consider other thermally sensitive groups.
Durch Fermentation abspaltbare Reste, besonders von dem Stickstoffatom abspaltbare Reste sind gegebenenfalls substituierte, zweckmäßig jedoch unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalkylgruppen, wie Methyl- oder Benzylgruppen, oder Arylreste, wie Phenylreste. Die Fermentation erfolgt in üblicher Weise, wie mit Hilfe des Enzyms Urease oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 20° C oder leicht erhöhter Temperatur.Residues that can be split off by fermentation, especially from the nitrogen atom Removable radicals are optionally substituted, but expediently unsubstituted carbamoyl groups. Suitable Substituents are, for example, low molecular weight alkyl groups or aryl lower alkyl groups, such as methyl or benzyl groups, or aryl radicals, such as phenyl radicals. The fermentation takes place in the usual way, such as with the help of the enzyme urease or with soybean extract at about 20 ° C or slightly higher temperature.
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Außerdem kann auch eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel VIII oder IXIn addition, a Schiff base of the general formula VIII or IX
/ y OH r ν R'/ y OH r ν R '
' W-OCH2CH-CH = N-(CH2Jn-X-/' ^V ' W-OCH 2 CH-CH = N- (CH 2 J n -X- /' ^ V
OHOH
OCH CH-CH7-N = CH-(CH0) ,-/ ^ z 2 n-1OCH CH-CH 7 -N = CH- (CH 0 ), - / ^ z 2 n-1
(VIII.)(VIII.)
(IX)(IX)
oder ein zyklisches Tautomer entsprechend der Formel IX bzw. der Formel Xor a cyclic tautomer according to formula IX or of formula X
OCH2CHOCH 2 CH
(X)(X)
12 3
reduziert werden, wobei R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben und wobei die Verbindungen der Formeln IX und X auch miteinander
vorliegen können. Diese Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, wie unter Verwendung ,eines Dileichtmetallhydrids,
wie von Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrids, wie Boran, mit Ameisensäure, oder
mit Hilfe katalytischer Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel. Bei der Reduktion hat man zu beachten,
daß andere Gruppen nicht beeinträchtigt werden.12 3
are reduced, where R, R, R, η and X have the above meaning and where the compounds of the formulas IX and X can also be present with one another. This reduction is carried out in a conventional manner, such as using a light metal hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, using a hydride such as borane, with formic acid, or with the aid of catalytic hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of Raney nickel. With the reduction one has to make sure that other groups are not impaired.
Außerdem können die Oxogruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel XIIn addition, the oxo groups in the compound of the general formula XI
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12 3
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktion wird in üblicher
Weise durchgeführt, besonders unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrids,
wie oben erwähnt, oder nach der "Meerwein-Ponndorf-Verley-Methode"
oder einer Modifikation hiervon, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols als Reaktionskomponente
und als Lösungsmittel, wie Isopropanol, und unter Verwendung eines Metallalkanolates, wie Metallisopropanolats, z.B. Aluminiumisopropanolat.
12 3
wherein R, R, R, η and X are as defined above, are reduced to a hydroxyl group. This reduction is carried out in the usual way, especially using a Dileichtmetallhydride, as mentioned above, or according to the "Meerwein-Ponndorf-Verley method" or a modification thereof, expediently using an alkanol as a reaction component and as a solvent, such as isopropanol, and using a metal alkoxide such as metal isopropoxide, for example aluminum isopropoxide.
Außerdem kann man in einer Verbindung der allgemeinen Formel XII y—OCH2CHOHCH2NH-(CH2Jn-X-^ V (XII)In addition, in a compound of the general formula XII y — OCH 2 CHOHCH 2 NH- (CH 2 J n -X- ^ V (XII)
2 3 22 3 2
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben und worin Xin which R, R, η and X have the above meaning and in which X
1 2 11 2 1
ein Rest ist, der in einen Rest R überführbar ist, X in Ris a residue that can be converted into a residue R, X is in R
überführen.convict.
Außerdem kann man die Oxogruppe in einer Verbindung entsprechend jenen der Formel I, die aber eine Oxogruppe am Kohlenstoff, welches an ein Stickstoffatom gebunden ist, trägt, durch zwei Wasserstoff atome reduzieren.In addition, the oxo group in a compound corresponding to those of the formula I, but which has an oxo group on the carbon, which is bonded to one nitrogen atom, carries, through two hydrogen reduce atoms.
Diese Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XIIIThese compounds are, for example, those of the formula XIII
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(CH2Jn-X-T ^) (XU!)(CH 2 J n -XT ^) (XU!)
12 3
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben.12 3
wherein R, R, R, η and X have the above meanings.
Die Reduktion kann nach der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, statt.The reduction can be carried out in the manner described above using complex metal hydrides such as lithium aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride. The reaction expediently takes place in an inert solvent such as an ether, e.g. diethyl ether or tetrahydrofuran.
In üblicher Weise können die Substituenten an den im Endprodukt erhaltenen Verbindungen variiert werden, und die erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endprodukte eingeführt, von diesen abgespalten oder in diese überführt werden.The substituents on the compounds obtained in the end product and the compounds obtained can be varied in a customary manner can be introduced into other end products in the usual way, split off from them or converted into them.
Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes erhalten, das innerhalb des Erfindungsgedankens liegt. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hämiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in freie Verbindungen unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali oder Ionenaustauschern, umgeformt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphor-Depending on the process conditions and the starting material the end product is obtained either in free form or in the form of its acid addition salt, which is within the scope of the invention lies. For example, basic, neutral or mixed salts as well as hemiamino-, sesqui- or polyhydrates can be used can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into free compounds in a manner known per se using basic agents such as alkali or ion exchangers. On the other hand, the The resulting free bases form salts with organic or inorganic acids. In the production of acid addition salts those acids are preferably used which form suitable therapeutically acceptable salts. Such acids are for example Hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphorus
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säure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Kydroxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure> Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ä'thansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Ä'thylensulfonsäuren, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthy!sulfonsäuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, Glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, kydroxymaleic acid or pyruvic acid, Phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid> anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, Emboxylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, Ethylene sulfonic acids, halobenzenesulfonic acid, Toluenesulphonic acid, naphthysulphonic acids or sulphanilic acid, Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie Picrate, können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in ihre Salze überführt, diese abtrennt und die Basen dann aus den Salzen wieder freisetzt. Im Hinblick auf die enge Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der freien Form und in der Form ihrer Salze ist es selbstverständlich, daß bei den obigen Ausführungen und auch nachfolgend, wenn von den freien Verbindungen die Rede ist, hierunter auch die entsprechenden Salze verstanden werden.These or other salts of the new compounds, such as picrates, can be used as agents for purifying the free bases obtained serve by converting the free bases into their salts, separating them and then releasing the bases from the salts again. In view of the close relationship between the new compounds in the free form and in the form of their salts, it goes without saying that that in the above statements and also below, when talking about the free connections, below the corresponding salts are also understood.
Auch betrifft die Erfindung irgendeine Ausführungsform des Verfahrens, bei dem man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die fehlende Verfahrensstufe durchführt oder indem man das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht oder bei dem man ein Ausgangsmaterial unter Reaktionsbedingungen bildet oder bei dem eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes vorliegt.The invention also relates to any embodiment of the method, in which one starts from any compound obtained as an intermediate in any process stage and performing the missing process step or by discontinuing the process at any stage or by using a starting material forms under reaction conditions or in which a reactant may be in the form of its salt is present.
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So kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel XIXSo you can use an aldehyde of the general formula XIX
OCH2CHuHCHOOCH 2 CHuHCHO
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formelwherein R has the above meaning with an amine of the general formula
-(CH2Jn-X-//- (CH 2 J n -X - //
R3 R 3
2 3
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten
Reduktionsmittel, umsetzen. Dabei bekommt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII als ein Zwischenprodukt, das
dann nach der Erfindung reduziert wird.2 3
wherein R, R, η and X have the above meaning, react in the presence of a suitable reducing agent, such as one of the reducing agents mentioned above. A compound of the general formula VII is obtained as an intermediate product which is then reduced according to the invention.
Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der FormelAn amine of the general can also be used in a manner known per se Formula III with an aldehyde or a ketone of the formula
in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines der oben erwähnten Reduktionsmittel, umsetzen, um Verbindungen der Formel IX oder X als Zwischenprodukt zu gewinnen, das dann gemäß der Erfindung reduziert wird.in the presence of a suitable reducing agent, such as one of the above-mentioned reducing agents, to convert compounds of the Formula IX or X to be obtained as an intermediate product, which is then reduced according to the invention.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsraaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Race-The new compounds can be made depending on the choice of starting materials and the process as optical antipodes or race
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mat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.mat are present, or if they have at least two asymmetric carbon contain atoms, they can exist as a mixture of isomers (mixture of racemates).
Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Raceemate aufgetrennt werden, wie durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.The isomer mixtures obtained (mixtures of racemates) can, depending on the physico-chemical differences between the components separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure raceemates such as by chromatography and / or fractional crystallization.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und Auftrennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereomeren, aus denen die Antipoden mit einem geeigneten Mittel freigesetzt werden können. Gut brauchbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert. The racemates obtained can be separated by known methods be, as by recrystallization from an optically active solvent, with the help of microorganisms or by a reaction with optically active acids, which form salts of the compound, and separation of the salts thus obtained, as with Help their different solubility in the diastereomers, from which the antipodes are released with a suitable agent can be. Optically active acids that can be used well are, for example, the L- and D-form of tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, Malic acid, mandelic acid, camphor sulfonic acid or quinic acid. The more active part of the two antipodes is preferably isolated.
Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien zur Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von Endprodukten führen, die primär besonders erwünscht sind, und speziell zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten. Appropriately, those starting materials are used for carrying out the reactions according to the invention which give rise to groups lead to end products that are particularly desirable primarily and specifically to the end products specifically described and preferred.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn ,sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. The starting materials are known or, if they should be new , can be prepared by methods known per se.
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Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthält.In clinical use, the compounds of the invention will normally be administered orally, rectally or by injection into administered in the form of a pharmaceutical preparation containing an active component either as a free base or as a pharmaceutical Compatible, non-toxic acid addition salt, such as the hydrochloride, lactate, acetate, sulfamate or the like, in Contains combination with a pharmaceutical carrier material.
Daher betrifft die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier entweder die freie Aminbase oder die Säureadditionssalze der freien Base, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt, daß der Begleittext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung vereinbar ist. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,5 und 2O Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.Therefore, the mention of the new compounds according to the invention here relates to either the free amine base or the acid addition salts the free base, even if the compounds are described generally or specifically, provided that the accompanying text, using such expressions as in the examples is consistent with this broad meaning. The carrier can be a solid, semi-solid, or liquid diluent, or a capsule. These are pharmaceutical preparations another subject of the invention. Usually the amount of active compound is between 0.1 and 99% by weight of the active compound Preparation, expediently between 0.5 and 20% by weight for preparations for injections and between 2 and 50% by weight for preparations for oral administration.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen In the manufacture of pharmaceutical preparations containing a compound according to the present invention in the form of dosage units for oral administration, the selected compound can be mixed with a solid, powdery carrier such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, corn starch , Amylopectin, cellulose derivatives or gelatin, and with an anti-friction agent such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol waxes or the like
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vermischt und zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten kann. Außerdem können die Tabletten mit einem Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Losungsmittelgemisch aufgelöst ist. Diesem überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.mixed and compressed into tablets. When coated tablets are desired, the core prepared as above can be coated with a concentrated sugar solution such as May contain gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. You can also use the tablets a varnish that is dissolved in a volatile organic solvent or solvent mixture. A coloring agent can be added to this coating to easily distinguish between tablets with different active compounds or with different amounts of the active compound present.
Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.When making soft gelatin capsules (pearl-shaped closed Capsules), which consist of gelatin and, for example, glycerine, or in the production of similar closed ones Capsules, the active compound is mixed with a vegetable oil. Hard gelatin capsules can contain granules of the active Compound in combination with a solid, powdery carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (such as potato starch, corn starch or amylopectin), cellulose derivatives or gelatine.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffinöl enthalten. 'Dosage units for rectal administration can be found in the Are made in the form of suppositories, which contain the active substance in a mixture with a neutral fat base, or they can be made in the form of gelatin rectal capsules which contain the active substance in admixture with contain a vegetable oil or paraffin oil. '
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise alsLiquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, such as
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Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.Solutions containing from about 0.2% to about 20% by weight of the active substance described, with the remainder being off Sugar and a mixture of ethanol, water, glycerine and propylene glycol. If necessary, such liquid Preparations colorants, flavorings, saccharin and carboxymethyl cellulose Contained as a thickener.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten untergebracht werden.Solutions for parenteral administration by injection can be used as an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutical compatible salt of the active compound, preferably in a concentration of about 0.5% by weight to about 10% by weight getting produced. These solutions can also contain stabilizers and / or buffering agents and are expedient be accommodated in ampoules of different dosage units.
Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt nach der folgenden Methode:The manufacture of pharmaceutical tablets for oral use is done according to the following method:
Die verwendeten festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird in einer bestimmten Lösungsmittelmenge homogenisiert und suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und derart befeuchtet, daß die Lösung gleichmäßig in der Masse verteilt ist, ohne irgendwelche Teile derselben zu überfeuchten. Die Lösungsmitbeimenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an nassen Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen etwas zu Aggregaten aneinanderhaften, und das wirk-The solid substances used are ground or sieved to a certain particle size. The binder is in a certain amount of solvent homogenized and suspended. The therapeutic connection and resources required are mixed with the binder solution with continuous and constant mixing and moistened in such a way that the solution is evenly distributed in the mass without over-moistening any part of it. The amount of solution is usually adjusted so that the mass has a consistency that is reminiscent of wet snow. Moistening the powdery Mixture with the binder solution causes the particles to adhere to one another to form aggregates, and the effective
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liehe Granulierverfahren erfolgt auf solche Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einem Boden zum Trocknen in einer Trockenkammer ausgebreitet. Dieses Trocknen findet während 10 Stunden statt und muß sorgfältig standardisiert werden, da der Befeuchtungsgrad des Granulates von äußerster Wichtigkeit für das anschließende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann üblicherweise verwendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einen Boden gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.The granulation process is carried out in such a way that the Mass is pressed through a sieve in the form of a stainless steel net with a mesh size of about 1 mm. the Mass is then spread in thin layers on a floor to dry in a drying chamber. This drying takes place takes place over 10 hours and must be carefully standardized, since the degree of moistening of the granulate is of the utmost importance for the subsequent procedure and for the characteristics of the tablets. Drying in a fluidized bed can usually be used. In this case, the mass is not placed on a floor, but in a container with a Poured mesh bottom.
Nach der Trockenstufe werden die Granalien derart gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Energie zugeführt werden.After the drying step, the granules are sieved to obtain the desired particle size. Under certain Under certain circumstances, energy must be supplied.
Zu dem sogenannten Fertiggemisch werden zerlegende, reibungsvermindernde Mittel und Antihaftmittel zugesetzt. Nach diesem Zumischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.The so-called ready-mix is made up of decomposing, friction-reducing Agents and anti-stick agents added. After this admixture the mass should have its correct composition for the tableting stage.
Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Formwerkzeugen versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tabletten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien ausgehend errechnet. Der Kompressionsgrad beeinfluß die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaf-The cleaned tablet punching machine is provided with a certain set of punches and molding tools, whereupon the appropriate setting for the weight of the tablets and the degree of compression is tested. The weight of the tablet determines the size of the dose in each tablet and is calculated based on the amount of therapeutic agent in the granules. The degree of compression Affects the size of the tablet, its strength and its ability to dissolve in water. Especially with regard to the latter two properties
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ten bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas von einer Abgleichstufe. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, wird mit der Herstellung von Tabletten begonnen, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten je Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.ten means the selection of the compression pressure (0.5 to 5 t) something of a balancing level. When the correct setting is reached, the production of tablets is started, which takes place at a rate of 20,000 to 200,000 tablets per hour. The pressing of the tablets requires different Times and depends on the size of the approach.
Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und sodann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.The tablets are freed from adhering powder in a special device and then stored in closed packs. until they are shipped.
Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht überzogen oder mit irgendeinem anderen geeigneten überzug versehen werden. Die Tabletten werden gewöhnlich mit Maschinen mit einem elektronischen Zählwerk abgepackt. Die verschiedenen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststofftopfen, doch auch aus Schachteln, Röhrchen und Packungen für spezielle Dosierungen.Many tablets, especially those that are rough or bitter, are coated. This means that they are using coated with a layer of sugar or any other suitable coating. The tablets become ordinary packed with machines with an electronic counter. The different types of packaging are made of glass or Plastic stoppers, but also from boxes, tubes and packs for special dosages.
Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab. Als Faustregel läßt sich jedoch sagen, daß die Tagesdosis 100 bis 4OO mg je Tag der aktiven Substanz bei peroraler Verabreichung und 5 bis 20 mg je Tag bei intravenöser Verabreichung ist.The daily dose of the active substance varies and depends on the mode of administration. As a rule of thumb, however, it can be said that the daily dose is 100 to 400 mg per day of the active substance in the case of oral administration and 5 to 20 mg per day in the case of intravenous administration Administration is.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples serve to further illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
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2,5 g 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan wurden mit 1,5 g 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin und 25 ml Isopropanol vermischt, und die gesamte Lösung wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde darauf im Vakuum eingedampft. Die so erhaltene Base wurde in Aceton gelöst, und das Hydrochlorid wurde unter Verwendung von HCl in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Die Ausbeute an 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoZ-i-o-methylphenoxypropanol-2 lag bei 1,5 g. Der Schmelzpunkt lag bei 150° C (HCl). Die Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt.2.5 g of 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane were mixed with 1.5 g of 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine and 25 ml of isopropanol, and the entire solution was refluxed for 1.5 hours. The solution was then evaporated in vacuo. The base so obtained was dissolved in acetone and the hydrochloride was precipitated in ether using HCl. The hydrochloride was filtered off and washed with acetonitrile. The yield of 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylaminoZ-io-methylphenoxypropanol-2 was 1.5 g. The melting point was 150 ° C (HCl). The structure was determined by NMR spectroscopy.
3-/1- (2-Hydroxyphenoxy) -äthylairiimV-i -o-methylphanoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-(o-methyl)-phenoxypropan und 2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt dieses Hydrochlorids lag bei 80° C. Seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und durch das Äquivalentgewicht bestimmt. 3- / 1- (2-Hydroxyphenoxy) -äthylairiimV-i -o-methylphanoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1,2-epoxy-3- (o-methyl) -phenoxypropane and 2- (2-hydroxyphenoxy) -ethylamine produced as starting materials. The melting point of this hydrochloride was 80 ° C. Its structure was determined by NMR spectroscopy and by the equivalent weight.
3-/2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-^ (2-Methoxyphenoxy) -äthylamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Der Schmelzpunkt des Tartrats lag bei 91 C. Seine Struktur wurde durch NMR-Spektroskopie und mit dem Äquivalentgewicht bestimmt.3- / 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2- ^ (2-methoxyphenoxy) ethylamine as a starting material manufactured. The melting point of the tartrate was 91 C. Its structure was determined by NMR spectroscopy and with the Equivalent weight determined.
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3-/2-(4-Äthylphenoxy)-äthylaminoZ-i-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Äthylphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 127° C.3- / 2- (4-Ethylphenoxy) ethylaminoZ-i-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2- (4-ethylphenoxy) ethylamine prepared as the starting material. The hydrochloride melted at 127 ° C.
3-/2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Methoxyphenyl)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 168° C.3- / 2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2- (4-methoxyphenyl) ethylamine prepared as starting materials. The hydrochloride melted at 168 ° C.
3-/2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino7~1-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Hydrochlorid schmolz bei 160° C.3- / 2- (3,4-Dimethoxyphenoxy) ethylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2- (3,4-dimethoxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials. The hydrochloride melted at 160 ° C.
3-/2-(4-Cyanophenoxy)-äthylamino/ - 1-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Cyanophenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betrug 126° C.3- / 2- (4-cyanophenoxy) -ethylamino / -1-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methylphenoxypropane and 2- (4-cyanophenoxy) ethylamine prepared as starting materials. The melting point of the hydrochloride was 126 ° C.
3-/2-(4-Methoxyäthoxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3- / 2- (4-methoxyethoxyphenoxy) ethylamino7-1-o-methylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy
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3-o-methylphenoxypropan und 2-(4-Methoxyäthoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids lag bei 149° C.3-o-methylphenoxypropane and 2- (4-methoxyethoxyphenoxy) ethylamine produced as raw materials. The melting point of the hydrochloride was 149 ° C.
3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-3-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das Tartrat schmolz bei 52° C.3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino / -3-o-cyanophenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials. The tartrate melted at 52 ° C.
3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-allyloxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-allyloxyphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Der Schmelzpunkt des Tartrats lag bei 105° C.3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino / -1-o-allyloxyphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-allyloxyphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials. The melting point of the tartrate was at 105 ° C.
3-/J2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1 -o-allylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. 3- / J2- (4-hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1-o-allylphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-allylphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine as starting materials manufactured.
2-/^2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino/-! -o-methoxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-methoxyphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.2 - / ^ 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino / -! -o-methoxyphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-methoxyphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials.
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3-/_ 2 - (4-Hydroxyphenoxy) -äthylaminoZ-i -o-äthylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-äthylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. 3 - / _ 2 - (4-Hydroxyphenoxy) -äthylaminoZ-i -o-ethylphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-ethylphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine as Raw materials produced.
3-/2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylaminoZ-i-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenylthio)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.3- / 2- (4-Hydroxyphenylthio) -äthylaminoZ-i-o-cyanophenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenylthio) ethylamine as Raw materials produced.
3-/3-(4-Hydroxyphenoxy)-propylaminoZ-i-o-allylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1 ^-Epoxy-S-o-allylphenoxypropan und 3-(4-Hydroxyphenoxy)-propylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.3- / 3- (4-Hydroxyphenoxy) propylaminoZ-i-o-allylphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1 ^ -epoxy-S-o-allylphenoxypropane and 3- (4-hydroxyphenoxy) propylamine as starting materials.
3-/2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-allyloxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-allyloxyphenoxypropan und 2-(3,4-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.3- / 2- (3,4-Dimethoxyphenoxy) ethylamino / -1-o-allyloxyphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-allyloxyphenoxypropane and 2- (3,4-dimethoxyphenoxy ) ethylamine produced as raw materials.
3-/5-(2-Chlorphenoxy)-äthylamino7-1-o-allylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1#2-Epoxy-3-o-allylphenoxypropan und 2-(2-Chlorphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.3- / 5- (2-Chlorophenoxy) -äthylamino7-1-o-allylphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1 # 2-epoxy-3-o-allylphenoxypropane and 2- (2-chlorophenoxy) ethylamine as starting materials manufactured.
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3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminoZ-i-o-propargyloxyphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-propargyloxyphenoxypropan und 2-(4-Hyroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt.3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylaminoZ-i-o-propargyloxyphenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-propargyloxyphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine produced as raw materials.
3-/2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamino7-1-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Methoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F. = 134° C als Hydrochlorid.3- / 2- (4-methoxyphenoxy) ethylamino7-1-o-cyanophenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (4-methoxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials. M.p. = 134 ° C as hydrochloride.
3-/2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamino/-1 -o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(2-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F. - 181° C als Hydrochlorid.3- / 2- (2-Hydroxyphenoxy) -äthylamino / -1 -o-cyanophenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (2-hydroxyphenoxy) ethylamine as Raw materials produced. M. - 181 ° C as hydrochloride.
3-/2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylamino7-1~o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F. = 78 C als Hydrochlorid. 3- / 2- (4-Hydroxy-3-methoxyphenoxy) -ethylamino7-1 ~ o-cyanophenoxypropanol-2 was according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenoxy) ethylamine prepared as starting materials. M.p. = 78 C as the hydrochloride.
3-/2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamino/-1-o-cyanophenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-cyanophenoxypropan und 2-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F. = 159° C als Hydrochlorid.3- / 2- (3,5-Dimethoxyphenoxy) -ethylamino / -1-o-cyanophenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-cyanophenoxypropane and 2- (3,5-dimethoxyphenoxy ) -ethylamine produced as starting materials. M.p. = 159 ° C as hydrochloride.
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3-/2- (4-Hydroxyphenoxy)-athylanu.no/-1-o-pyrrolylphenoxypropanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,2-Epoxy-3-o-pyrrolylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin als Ausgangsmaterialien hergestellt. F. = 150° C als Bernsteinsäureadditionssalz. 3- / 2- (4-Hydroxyphenoxy) -athylanu.no/-1-o-pyrrolylphenoxypropanol-2 was prepared according to Example 1 using 1,2-epoxy-3-o-pyrrolylphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) - ethylamine produced as starting materials. F. = 150 ° C as succinic acid addition salt.
Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:A syrup with a content of 2% (weight per volume) active substance was prepared from the following ingredients:
3-/_2- (4-Hydroxyphenyl) -i-methyläthylamino/-i-o-methylphenoxypropanol-2 · HCl 2,0 g3 - / _ 2- (4-hydroxyphenyl) -i-methylethylamino / -i-o-methylphenoxypropanol-2 · HCl 2.0 g
Saccharin 0,6 gSaccharin 0.6 g
Zucker 30,0 gSugar 30.0 g
Glycerin 5,0 gGlycerin 5.0 g
Geschmacksstoff 0,1 gFlavor 0.1 g
Äthanol 96 %-ig 10,0 gEthanol 96% strength 10.0 g
Destilliertes Wasser auf 100,0 mlDistilled water to 100.0 ml
Zucker, Saccharin und das Äthersalz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.Sugar, saccharin and the ether salt were dissolved in 60 g of warm water. After cooling, there were glycerin and a solution of the flavoring agents added in ethanol. Water was then added to the mixture to make 100 ml.
Die obige aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt werden.The above active substance can also be replaced with other pharmaceutically acceptable acid addition salts.
3-/2- (4-Hydroxyphenyl) -1., 1 -dime thy läthy lamino-1 -o-allylphenoxy_/ propanol-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g) ,3- / 2- (4-Hydroxyphenyl) -1., 1 -dime thy läthylamino-1 -o-allylphenoxy_ / propanol-2-hydrochloride (250 g) was mixed with lactose (175.8 g),
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Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, die 25 mg Substanz enthielten. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien in den Handel gebracht, um durch das Zerbrechen eine andere Dosis als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben.Potato starch (169.7 g) and colloidal silica (32 g) mixed together. The mixture was washed with a 10% solution of Gelatin moistened and granulated through a 12-mesh sieve. After drying, potato starch (160 g), talc (50 g) and magnesium stearate (5 g) were admixed, and the mixture thus obtained was compressed into tablets (10,000) containing 25 mg of the substance contained. The tablets were marketed with break lines to break a dose other than 25 mg or a multiple thereof.
Granalien wurden aus 3-£2-(4-Hydroxyphenyl)-i-methyläthylaminejl-o-propargyloxyphenoxypropanol-2-p-hydroxybenzoat (250), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 0OO bikonvexen Tabletten gepreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Schellack und darauf mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, beschichtet. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf Überzügen zu bepudern. Der überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %-igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.Granules were made from 3- £ 2- (4-hydroxyphenyl) -i-methyläthylaminejl-o-propargyloxyphenoxypropanol-2-p-hydroxybenzoate (250), lactose (175.9 g) and an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone (25 g). After the drying stage, the granules were made with talc (25 g), potato starch (40 g) and magnesium stearate (2.50 g) mixed and compressed into 10 0OO biconvex tablets. These tablets were initially made with a 10% strength alcoholic solution of shellac and then with an aqueous solution containing sucrose (45%), gum arabic (5%), gelatin (4%) and dye (0.2%) coated. Talc and powdered sugar were used after the first five coatings to be powdered. The coating was then coated with a 66% sugar syrup and with a 10% carnauba wax solution Polished in carbon tetrachloride.
3-/2-(4-Hydroxyphenyl)-1,1-dimethyläthylaminoZ-S-o-äthylphenoxypropanol-2-hydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascor-3- / 2- (4-hydroxyphenyl) -1,1-dimethylethylaminoZ-S-o -ethylphenoxypropanol-2-hydrochloride (1 g), sodium chloride (0.8 g) and ascor-
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binsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch 20-minütiges Erhitzen auf 120° C sterilisiert wurden.Bic acid (0.1 g) was distilled in a sufficient amount Dissolved water to give 100 ml of solution. This solution, which contained 10 mg of active substance per milliliter, was used to fill ampoules which have been sterilized by heating at 120 ° C for 20 minutes.
10 g o-Methylphenylglycidylather in 100 ml Äthanol wurden mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rest in Äthylacetat gelöst, und HCl-Gas wurde eingeführt. Dabei fiel das Hydrochlorid aus und wurde abfiltriert und in 50 ml Äthanol gelöst, wozu 2-(4-Methoxymethoxy)-phenoxyäthylchlorid und 15 g K2CO- zugesetzt worden waren. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 130° C erhitzt, wonach das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 ml 2 N HCl 1 Stunde bei Umgebungstemperatur behandelt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Lösungsmittelphase wurde über K2 CO3 getrocknet, wobei 1-/2-(4-Hydroxy)-phenoxyäthylamino7-3-(o-methylphenoxy)-propanol-2 erhalten wurde. Die erhaltene Base wurde in ihr Hydrochlorid, 1-/2-(4-Hydroxy)-phenoxyäthylamino7-3-(o-methylphenoxy) -propanol-2-hydrochlorid umgewandelt. F. = 150° C.10 g of o-methylphenyl glycidyl ether in 100 ml of ethanol was saturated with gaseous ammonia and the mixture was heated in an autoclave on a boiling water bath for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate and HCl gas was introduced. The hydrochloride precipitated and was filtered off and dissolved in 50 ml of ethanol, to which 2- (4-methoxymethoxy) phenoxyethyl chloride and 15 g of K 2 CO- had been added. The mixture was heated in an autoclave at 130 ° C for 10 hours, after which the solvent was evaporated and the residue treated with 100 ml of 2N HCl for 1 hour at ambient temperature. The aqueous phase was made alkaline with ammonia and extracted with ethyl acetate. The solvent phase was dried over K 2 CO 3, 1- / 2- (4-hydroxy) -phenoxyethylamino7-3- (o-methylphenoxy) -propanol-2 being obtained. The base obtained was converted into its hydrochloride, 1- / 2- (4-hydroxy) -phenoxyethylamino7-3- (o-methylphenoxy) -propanol-2-hydrochloride. F. = 150 ° C.
2,4 g Na wurden in 100 ml Äthanol gelöst, worauf 10,8 g o-Methylphenol und dann 22,9 g 1-/5-(4-Methoxymethoxy)-phenoxyäthylamino7-3-chlorpropanol-2 zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde in2.4 g of Na were dissolved in 100 ml of ethanol, whereupon 10.8 g of o-methylphenol and then 22.9 g of 1- / 5- (4-methoxymethoxy) phenoxyethylamino7-3-chloropropanol-2 were added. The mixture was in
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einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad 10 Stunden erhitzt. Danach wurde es filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 2 N HCl 1 Stunde bei Umgebungstemperatur behandelt und mit Äther extrahiert, worauf die wäßrige Phase mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet, und es wurde 1-/_2- (4-Hydroxy) -phenoxyathylaminoy-S- (o-methylphenoxy)-propanol-2 erhalten und in das Hydrochlorid umgewandelt und isoliert. F. = 150° C.heated in an autoclave on a boiling water bath for 10 hours. It was then filtered and the filtrate was evaporated to dryness. The residue was washed with 2N HCl for 1 hour treated at ambient temperature and extracted with ether, whereupon the aqueous phase is made alkaline with ammonia and washed with Ether was extracted. The ether phase was over MgSO. dried, and it became 1 - / _ 2- (4-hydroxy) -phenoxyethylaminoy-S- (o-methylphenoxy) -propanol-2 obtained and converted into the hydrochloride and isolated. F. = 150 ° C.
0,116 Mol o-Methylphenol wurden mit 0,080 Mol 1-/2-(4-Methoxymethoxyphenoxy)-äthyl/^-acetidinol, 0,500 Mol Benzylalkohol und 0,003 Mol KOH vermischt. Das Gemisch wurde unter Rühren 6 Stunden bei 140 C unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt und mit 2 N HCl extrahiert. Die wäßrige Phase ließ man 1 Stunde bei Umgebungstemperatur stehen, dann wurde sie alkalisch gemacht und gut mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen wurde der Rückstand in Äther gelöst, und zu der Lösung wurde HCl in Äther zugegeben. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Hydrochlorid von 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminp/-1-(o-methylphenoxy)-propanol-2 schmolz bei 150° C.0.116 mol of o-methylphenol were mixed with 0.080 mol of 1- / 2- (4-methoxymethoxyphenoxy) ethyl / ^ - acetidinol, 0.500 moles of benzyl alcohol and 0.003 moles of KOH mixed. The mixture was stirred Heated under reflux for 6 hours at 140 ° C. and then cooled and extracted with 2 N HCl. The aqueous phase was left for 1 hour stand at ambient temperature, then it was made alkaline and extracted well with chloroform. After drying and Evaporation, the residue was dissolved in ether and HCl in ether was added to the solution. The hydrochloride was filtered off and washed with acetone. The hydrochloride of 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -ethylamine-p / -1- (o-methylphenoxy) -propanol-2 melted at 150 ° C.
Gemäß Beispiel 23 wurde 1-Amino-3-(o-methylphenoxy)-propanol-2 hergestellt. 5 g dieser Verbindung wurden in 50 ml Methanol gelöst, und 15 g 4-Hydroxyphenoxyacetaldehyd wurden zugesetzt, wobei 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthyliminoZ-i-o-methylphenoxypropa-1-Amino-3- (o-methylphenoxy) -propanol-2 was prepared according to Example 23. 5 g of this compound were dissolved in 50 ml of methanol, and 15 g of 4-hydroxyphenoxyacetaldehyde were added, with 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -äthyliminoZ-io-methylphenoxypropa-
Die Lösung wurcThe solution was
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nol-2 erhalten wurde. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, undnol-2 was obtained. The solution was cooled to 0 C, and
bei dieser Temperatur wurden 5 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugesetzt, wobei die Iminoverbindung reduziert wurde. Die Temperatur ließ man dann auf Umgebungstemperatur ansteigen, und nach 1 Stunde wurden 150 ml H_0 zugesetzt, und das Gesamtgemisch wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über MgSO. getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in das Hydrochlorid überführt. Auf diese Weise wurde 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamino7-1-(o-methylphenoxy)-propanol-2 · HCl erhalten. F. = 150° C.at this temperature 5 g of sodium borohydride were added in small portions, whereby the imino compound was reduced. The temperature was then allowed to rise to ambient temperature and after 1 hour 150 ml of H_0 were added, and the total mixture was extracted with ether. The ether phase was over MgSO. dried and evaporated. The residue was in the Hydrochloride transferred. In this way, 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1- (o-methylphenoxy) -propanol-2 · Obtained HCl. F. = 150 ° C.
1,0 g 3-o-Methylphenoxy-1-/2- (4-hydroxyphenoxy) -äthylamino/-propanon-2 wurde in 25 ml Methanol gelöst, und die Lösung wurde auf einem Eisbad auf 0 C gekühlt. 0,25 NaBH. wurden in kleinen Anteilen unter Rühren zunächst bei 0° C während 1 Stunde und sodann bei Umgebungstemperatur während 0,5 Stunden zugesetzt. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, worauf 50 ml H~0 zugesetzt wurden. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit 50 ml Chloroform extrahiert, die gesammelte Chloroformphase wurde getrocknet und eingedampft. Das Hydrochlorid wurde aus einer Ätherlösung des Rückstandes durch Zugabe von HCl-haltigem Äther ausgefällt. Umkristallisation erfolgte aus Aceton. Das Hydrochlorid von 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1-(o-methylphenoxy) propanol-2 schmolz bei 150° C.1.0 g of 3-o-methylphenoxy-1- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -ethylamino / -propanon-2 was dissolved in 25 ml of methanol and the solution was cooled to 0 C on an ice bath. 0.25 NaBH. were in small Portions were added with stirring initially at 0 ° C. for 1 hour and then at ambient temperature for 0.5 hour. The resulting solution was evaporated and 50 ml of H ~ 0 added became. The aqueous phase was extracted three times with 50 ml of chloroform, and the collected chloroform phase was dried and evaporated. The hydrochloride was precipitated from an ether solution of the residue by adding HCl-containing ether. Recrystallization took place from acetone. The hydrochloride of 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -äthylamino7-1- (o-methylphenoxy) propanol-2 melted at 150 ° C.
3-/^2- (4-Hydroxyphenoxy) -äthylamino/-! - (o-propinylphenoxy) -propanol-2 wurde gemäß Beispiel 1 aus 1,2-Epoxy-i-o-propinylphenoxypropan und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylamin hergestellt. Das Hydro-3 - / ^ 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamino / -! - (o-Propynylphenoxy) -propanol-2 was made according to Example 1 from 1,2-epoxy-i-o-propynylphenoxypropane and 2- (4-hydroxyphenoxy) ethylamine prepared. The hydro
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chlorid wurde in Äthanol gelöst, und ein Pd/C-Katalysator wurde zugesetzt, und die Verbindung wurde hydriert, bis die berechnete Menge an H_ absorbiert war. Nach der Filtration wurde das FiI-trat zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 3-/2-(4-Hydroxyphenoxy)-äthylaminp_7-1-(o-allylphenoxy)-propanol-2 · HCl erhalten. chloride was dissolved in ethanol and a Pd / C catalyst was used was added and the compound was hydrogenated until the calculated amount of H_ was absorbed. After filtration, the filtrate was released evaporated to dryness and the residue was recrystallized from ethyl acetate. In this way was 3- / 2- (4-hydroxyphenoxy) -äthylaminp_7-1- (o-allylphenoxy) -propanol-2 · Obtained HCl.
Die ß-Rezeptoren blockierenden Mittel nach der vorliegenden Erfindung wurden bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften getestet. Alle Verbindungen wurden dabei mit anästhesierten Katzen (männliche und weibliche mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg) getestet, die mit Reserpin (5 mg/kg Körpergewicht intramuskulär verabreicht) etwa 16 Stunden vor den Experimenten vorbehandelt worden waren. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathische Regelung der Herzgeschwindigkeit und des vaskulären Tonus der glatten Muskulator auszuschalten. Die Katzen wurden mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, i.p. verabreicht) anästhesiert und künstlich mit Raumluft ventiliert. Am Hals wurde eine zweiseitige Vagotomie durchgeführt. Der Blutdruck wurde an einer kanülierten Carotisartherie abgenommen, und die Herzgeschwindigkeit wurde mit einem Cardiotachometer über das Elektrokardiogramm (EKG) aufgezeichnet. Die eigene ß-mimetische Aktivität auf das Herz wurde an der gesteigerten Herzgeschwindigkeit nach der Mittelverabreichung gesehen. Die Testverbindungen wurden in logarithmisch steigenden Dosierungen intravenös yerabreicht. Die erhaltenen Werte wurden auf Dosisan sprechkurven aufgetragen, aus denen Affinitätswerte (ED5 ) er- The β-receptor blocking agents according to the present invention were tested for their biological properties. All compounds were tested with anesthetized cats (male and female weighing 2.5 to 3.5 kg) that had been pretreated with reserpine (5 mg / kg body weight intramuscularly) about 16 hours before the experiments. The animals were pretreated with reserpine in order to switch off the endogenous sympathetic regulation of the heart rate and the vascular tone of the smooth muscles. The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg / kg body weight, administered ip) and artificially ventilated with room air. A bilateral vagotomy was performed on the neck. The blood pressure was taken on a cannulated carotid artery and the heart rate was recorded with a cardiotachometer via the electrocardiogram (EKG). The own ß-mimetic activity on the heart was seen in the increased heart rate after the administration of the agent. The test compounds were administered intravenously in logarithmically increasing doses. The values obtained were plotted on Dosisan speaking curves from which ER affinity values (ED 5)
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mittelt wurden. Am Ende jedes Experimentes wurden hohe Dosen Isoprenalin verabreicht, um das maximale Herzgeschwindigkeitsansprechen zu erhalten.were averaged. At the end of each experiment, the doses were high Isoprenaline administered to respond to maximum heart rate to obtain.
Die Verbindungen wurden auch mit Hunden bei Bewußtsein getestet. Beagle-Hunde wurden so dressiert, daß sie ruhig lagen und in eine aufgerichtete Position gehoben werden konnten, indem ihre Vorderpfoten zwei Minuten auf einen Tisch gelegt wurden. Der arterielle Blutdruck wurde über einen Blutdruckwandler registriert, der mit dem Hund in Herzhöhe verbunden war. Die Herzgeschwindigkeit wurde an Hand des EKG ermittelt. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Vaguseinflüsse zu vermeiden. Aufzeichnungen erfolgten vor sowie 15 und 75 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung, zunächst in liegender Stellung während 2 Minuten und dann in aufgerichteter Stellung während 2 Minuten. Die Testverbindungen wurden in steigenden Dosierungen mit Abständen von 2 Stunden verabreicht.The compounds were also tested with conscious dogs. Beagle dogs were trained to lie quietly and could be raised to an erect position by placing their front paws on a table for two minutes. The arterial blood pressure was registered by a blood pressure transducer that was connected to the dog at heart level. The heart rate was determined on the basis of the EKG. All dogs were pretreated with methylscopolamine to prevent vagal effects avoid. Recordings were made before, 15 and 75 minutes after administration of the test compound, first in the lying position for 2 minutes and then in the upright position for 2 minutes. The test compounds were administered in increasing doses with an interval of 2 hours.
Das pA2 wurden ebenfalls an Ratten gemessen. pA_ ist -log der Konzentration eines Antagonisten, die zu der Tatsache führt, daß die Noradrenalindosis verdoppelt werden muß, um den gleichen Effekt von Noradrenalin zu erhalten, wie man ihn ohne den Antagonisten bekommt.The pA 2 were also measured in rats. pA_ is -log the concentration of an antagonist which leads to the fact that the noradrenaline dose must be doubled in order to get the same effect of noradrenaline as one would get without the antagonist.
pA~ = log (dr - 1) - log (Antagonist), worin dr das Dosisverhält-pA ~ = log (dr - 1) - log (antagonist), where dr is the dose ratio
«4- SDc^ von Noradrenalin (Antagonist) Ab. „ - al1e. v««,«,,*.^»«4- SDc ^ of noradrenaline (antagonist) Ab . "- all . v ««, «,, *. ^»
nis = ϊγ^50—-—r= 3 —=~3 γζζ —-τ*—τϊ—?— ist und alle Konzentra-nis = ϊγ ^ 50 —-— r = 3 - = ~ 3 γζζ - -τ * —τϊ -? - is and all concentrations
ED50 von Noradrenalin (Kontrolle)ED 50 of norepinephrine (control)
tionen in Mol je Liter angegeben sind. Das pA~ ist somit ein MaB für den <t-Rezeptoreffekt, wobei dieser d-Effekt umso höher ist, je größer das pA~ ist.tions are given in moles per liter. The pA ~ is thus a measure of the <t-receptor effect, the greater the pA ~, the higher this d-effect is.
Die Experimente demonstrieren, daß die getesteten Verbindung wirksame ß-Rezeptorantagonisten sind, die herzselektiv sind und The experiments demonstrate that the compounds tested are potent β-receptor antagonists that are cardiac selective and
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keine eigene ß-mimetische Aktivität haben. Die Verbindungen senken auch den Blutdruck bei Hunden von Bewußtsein stark. Der starke blutdrucksenkende Effekt der neuen Verbindungen bei Hunden mit Bewußtsein hängt von einer gefäßerweiternden Wirkung in Verbindung mit der Herz-ß-Rezeptorblockade ab. Die in den obigen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.have no ß-mimetic activity of their own. The connections also greatly lower blood pressure in conscious dogs. The powerful antihypertensive effects of the new compounds in dogs consciously depends on a vasodilator effect in connection with the cardiac ß-receptor blockade. The ones in the Results obtained in the above tests are shown in the table below.
S09815/06US09815 / 06U
Blockade bezüg
lich der Her
geschwindigkeit
ED50 ,uMol/kgIsoprenaline-ß-
Blockade
Lich the her
speed
ED 50 µmoles / kg
Blockade bezüg
lich des peri-
pheren Wider
standes
EDr^ ,uMol/kgIsoprenaline-ß-
Blockade
after the peri-
pheric cons
state
ED r ^, µmol / kg
MinuteΔ-beats /
minute
prenalin% Iso
prenalin
CD
oaO
CD
oa
Claims (28)
pe bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Viasserstoff a tome, Alkoxyalkoxy-, Cyano-, Alkyl-, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Hydroxymethylgruppen oder Halogenatome bedeuten, wo-2 3
pe denotes, R and R are identical or different and each denotes hydrogen atoms, alkoxyalkoxy, cyano, alkyl, hydroxyl, alkoxy or hydroxymethyl groups or halogen atoms, where
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umsetzt2 3
in which R, R, η and X have the above meaning
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIor
b) a compound of the general formula III
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVor
c) a compound of the general formula IV
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IVwherein Z, X, R, R, η and X have the above meaning, converts or
d) a compound of the general formula IV
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben, umsetzt2 3
in which R, R, η and X have the above meaning
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, wobei die Verbindungen IX und X auch gleichzeitig vorliegen können, reduziert Oder l0981S/06U12 3
in which R, R, R, η and X have the above meaning, where the compounds IX and X can also be present at the same time, reduced or 10981S / 06U
worin R , R , R , η und X die obige Bedeutung haben, die12 3
wherein R, R, R, η and X have the above meaning, the
worin R , R , η und X die obige Bedeutung haben und worin2 3
wherein R, R, η and X have the above meaning and wherein
i) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vaor
i) a compound of the general formula Va
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