Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch Aryl substituierten 3-Pyrrolidinolen, insbesondere von solchen, welche am Stickstoffatom Aralkyl- oder niedere Alkylreste aufweisen.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbin dungen sind substituierte Pyrrolidinole und ähneln hinsichtlich ihrer Wirksamkeit den Blockierungs- mitteln für das sympathische Nervensystem, wie z. B. N,N-Dibenzyl ss-chloräthylamin ( Dibenamine ; Markenprodukt) und Phenoxybenzamin ( Dibenzyline ; Markenprodukt).
Die bisher bekannten, mit den neuen Verbindun gen vergleichbaren Verbindungen sind jedoch von diesen grundverschieden. Im amerikanischen Patent Nr.2446804 wird die Herstellung von 1-Alkyl-3- aryl-3-carbalkoxy-pyrrolidinen beschrieben, wobei angegeben wird, dass es sich ganz allgemein um therapeutische Mittel handelt. Das britische Patent Nr.667923 erwähnt,
dass die 1-Aryl-1,2,3,4-tetra- alkyl-4-hydroxy,pyrrolidine als phanrnazeutische Prä parate in Frage kommen.
Wie durch pharmakologische Teste nachgewiesen wurde, wirken die neuen Verbindungen auf das Kreis- laufsystem ein und dienen als Blockierungsmittel für das sympathische Nervensystem.
Der in 3-Stellung befindliche Arylsubstituent kann unsubstituiert (z. B. Phenyl) oder aber z. B. durch Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder Halogen atome substituiert sein. Man kann aus den neuen Verbindungen die sauren Additionssalze, z. B. die Hydrohalogenide, herstellen, welche aus Löslichkeits- gründen bevorzugte Verbindungen sind.
Gemäss dem vorliegenden Verfahren können bei spielsweise folgende Verbindungen hergestellt wer- den: Die in 1-Stellung durch einen Aralkyl- oder niederen Alkylrest substituierten 3-p-Anisyl-3-pyrrolidinole oder 3-p-Hydroxyphenyl-3-.pyrrolidinole, ferner das 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-n Butyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-Benzyl-3-p-methoxypheuyl-3-pyrroli@dinol,
1-Äthyl-3-p-hydroxyphenyl-3-pyrrolidinol und 3-Phenyl-3-pyrrolidinod. Alle diese Verbindungen entsprechen der Formel:
EMI0001.0071
worin R Wasserstoff, Hydmoxy, Alkoxy oder Halogen, R' Wasserstoff oder Hydroxy und R" Wasserstoff, Aralkyl oder niederes Alkyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen dieser Art sind solche, welche am Stickstoffatom unsu b.stituiert oder aber durch einen niedrigen Alkylrest :substituiert sind. Bei spiele hierfür sind das 3-Phenyl-3-pyrrolidinol und das 1-Isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obgenannten Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein am Stickstoff- atom den Rest R" aufweisendes Pyrrolidinon-3 unter Rückfluss während mindestens 1 Stunde mit 2 Mol eines Aryl-Grignard-Reagenzes der Formel:
EMI0002.0001
oder der Formel
EMI0002.0003
in ätherischer Lösung zum Sieden erhitzt, das Reak tionsprodukt mit wässri.gem Alkali hydrolysiert und als freie Base mittels Ätherextraktion und Fraktio nieren gewinnt. Als wässrige, alkalische Lösung eignet sich z. B. eine 50 0/c ige Natriumhydroxydlösung. Aus der .erhaltenen Base kann man durch zusätzliche Umsetzung in ätherischer Lösung die Halogenwasser stoffsalze herstellen: Diese Halogenwasserstoffsalze, z.
B. die Hydrochlorid-Additionssalze, sind im allge meinen weisse Pulver. Wegen ihrer Löslichkeit und aus anderen Gründen gibt man im allgemeinen den Salzen den Vorrang.
Enthalten die erfindungsgemäss herstell@baren Ver bindungen in der N- bzw. 1-Stellung als Substituenten einen Benzylrest, so können daraus in bequemer Weise durch katalytische Hydrierung derselben:
in der N-Stellung Wasserstoff enthaltende Verbindungen erhalten werden. So wird beispielsweise 1-Benzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol in Gegenwart eines 10 % i, n,
auf Kohle niedergeschlagenen Palladiumkatalysators in das 3-Phenyl-3-pyrrolidinol übergeführt. Stellt der 3-Arylsubstituent der neuen Verbin dungen einen 3-p-Benzyloxyphenylrest dar, so lassen sich diese Verbindungen ebenfalls leicht durch Re duktion in die entsprechenden 3-p-Hydroxyphenyl- vembindungen überführen. So kann man beispiels weise in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungs- katalysators, wie z.
B. von auf Kohle niedergeschla genem Platin oder Palladium, 1-Äthyl-3-p-benzyloxy- phenyl-3-pyrrolidinol in 1-Äthyl-3-p hydroxyphenyl- 3-pyrrolidinol überführen.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 3- Pyrrolidinone sind bekannte Verbindungen und lassen sich leicht durch eine Modifikation der für die Acet- essigsäureestercyclisierung verwendeten Dieckmann- Reaktion herstellen,
wobei man diese Methode für Stickstoffheterocyclen gemäss der Methode von Prill und MeElvain (J. A. C. S. 55, 1233 (1933), sowie Leonard et a1, J. A. C. S.<I>73,</I> 2371 (1951), welche die Herstellung von N-Methyl- und N-Butylgliedern beschreiben), anpasst.
Als Beispiel für die Herstellung eines als Aus gangsmaterial verwendeten Pyrrolidinons wird nach stehend die Herstellung von 1-Isopropyl-3-pyrrolidi- non wiedergegeben. <I>1.
Schritt</I> Herstellung von N-Isopropylaminopropionsäure- äthylester 1500 Gramm (15 Mol) Äthylacrylat, welches durch Zugabe von 15 @g Hydrochinon stabilisiert wor den ist, werden rasch tropfenweise zu 1182 g (20 Mol) Isopropylamin unter Rühren und Einhalten einer Temperatur von 25 C zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden auf 60 C erhitzt und fraktioniert.
Dabei erhält man 2220 g (93 0/0) des Produktes bei 90-92 C/18 mm. <I>2. Schritt</I> Herstellung von ss-(N-Carbäthoxymethyl-N- isopropylamino)-propionsäure-äthylester Eine Mischung von 1110 g (7,0 Mol) ss-Iso- propyla#minopropionsäure - äthylester und 970 g (7,0 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat werden unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen auf 100' C erhitzt.
Dann versetzt man unter Aufrecht erhaltung dieser Temperatur und unter ständigem Rühren mit 860 g (7,0 Mol) Äthylchloracetat. Nach vollständiger Zugabe wird noch während 4 Stunden auf 100 C erhitzt. Dann wird das Gemisch gekühlt. Hierauf versetzt man mit einem Liter kaltem Wasser und trennt die ausgeschiedene Ölschicht ab. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, welcher mit dem Öl vereinigt wird, worauf man das Ganze über Natriumsulfat trocknet und der fraktionierten Destillation unterwirft. Das erhaltene Produkt, näm lich 1112 g (65 0l0) siedet bei 124-130 C/2,0 mm. <I>3.
Schritt</I> Herstellung von 1-Isopropyl-3-pyrrolidinon 500 cm3 wasserfreies Benzol werden einer Lösung von 72,5 g (3,15 Mol) Natrium in 1500 cm3 trocke nem Methylalkohol unter wasserfreien Bedingungen zugegeben.
Diese Lösung wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und mit 772 g (3,15 Mol) ss-(N-Carb- äthoxymethyl-N-isopropylamino)-propionsäure- äthyl- ester in einem stetigen Strom versetzt und das Ge misch unter Rühren während 1 Stunde teilweise destilliert. Dann versetzt man mit einer Lösung von 523 cm3 (6,3 Mol) Salzsäure in 1 Liter Wasser und rührt das Gemisch während 3 Stunden bei Siede temperatur unter Rückfluss, worauf man es auf 201C kühlt.
Hierauf versetzt man es mit 434 g (3,15 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und rührt das Gemisch während 20 Minuten. Dann wird es filtriert und mit etwa 1 Liter Chloroform portionenweise extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat ge trocknet und eingeengt.
Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 213 g (53 %) 1-Isopropyl-3- pyrrolidinon vom Siedepunkt 76-80 C/20 mm.
<I>Beispiel 1</I> 1-Benzyl-3 phenyl-3-pyrrolidinol Man stellt in üblicher Weise in einer Vorrich tung, welche mittels eines Calciumchloridtrocken- rohres gegen atmosphärische Einflüsse geschützt ist, ein Grignard-Reagenz, nämlich Phenylmagnesium- bromid, dar, indem man 157 g (1,0 Mol) Brombenzol und 24,3 g (1,0 Mol)
Magnesiumspäne in etwa 1 Liter trockenem Äther zur Umsetzung bringt. Diese Lösung wird dann mit 89 g (0,5 Mol) 1-Benzyl-3- pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung unter gelindem Rückfluss .gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50 o/oigem Natrium hydroxyd bewirkt.
Die ätherische Schicht wird dekan tiert und der gummiartige Rückstand wiederholt mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock net und eingeengt.
Durch fraktionierte Destillation des Rückstandes erhält man 78 g (61 %) 1-B@enzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol in Form eines Öls vom Siede- punkt 169-174 C/0,2 mm.
Das entsprechende Hydrochlorid wird erhalten, indem man das Salz aus einer ätherischen Lösung der Base mittels ätherischem Chlorwasserstoff aus fällt. Nach wiederholter Umkristallisierung aus Butanon schmilzt das Produkt bei 154-156 C. Auf diese Weise erhält man das 1-Benzyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol-hydrochlorid als weisses, in Wasser lösliches Pulver.
In ähnlicher Weise kann man die 1-Methyl-, 1-Äthyl-, 1-n-Propyl- und 1-Isobutyl-3-ph enyl-3- pyrrolidinole in Form von freien Basen herstellen, welche sich dann in die Hydrochloridadditionssalze überführen lassen. Eine Zusammenfassung der Eigen schaften der so erhaltenen Verbindungen findet sich in Tabelle I.
<I>Beispiel 2</I> 1-n-Butyl-3-phenyl-3-pyrrolidin o1 In einer Vorrichtung, welche gegen atmosphä rische Einflüsse mittels eines Calciumchloridtrocken- rohres geschützt ist, stellt man ein Grignard-Reagenz, nämlich Phenylmagnesiumbromid, in üblicher Weise aus 145 g (0,93 Mol) Brombenzol und 22,6 g (0,93 Mol)
Ma.gnesiumspänen in ungefähr 1 Liter trok- kenem Äther her. Diese Lösung wird dann mit 65,5 g (0,455 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung unter schwachem Rückfluss gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluss weiter gerührt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50o/oigem Na triumhydroxyd zustande gebracht.
Die ätherische Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rück stand durch wiederholtes Extrahieren aus Äther iso liert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 41,5 g (4l,7 "/o) ln-Butyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol, Siedepunkt 134-l45 C/0,3 mm.
Die Verbindung stellt ein gelbes Öl dar.
Diese Base wird dadurch in das Hydrochlorid übergeführt, dass man sie in trockenem Äther löst und dieser Lösung ätherischen Chlorwasserstoff zu- gibt. Das ausgefällte Öl wird aus Butanon kristalli- sieren gelassen und schmilzt bei 118,5 bis 120 C. Dabei erhält man das in Wasser lösliche 1 n-Butyl-3- phenyl-3-pynTolidinol-hydroichlorid als weisses Pulver.
<I>Beispiel 3</I> 3-Phenyl-3-pyrrolidinol Eine Lösung von 78 g (0,31 Mol) 1-B@enzyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol (erhalten gemäss Beispiel 1) in 200 cm3 absolutem Alkohol wird mit 5 g eines 10'o/oigen, .auf Kohle niedergeschlagenen Palladium- katalysators bei 60 C in einer Wasserstoffatmosphäre so lange ,geschüttelt,
bis die theoretische Gasmenge absorbiert worden ist. Nach ungefähr 5 Stunden klärt man die Lösung durch Filtrieren. Dann wird sie ein- geengt und der Rückstand fraktioniert. Ausbeute: 33,5 g (66 %) an 3-Phenyl-3-pyrrolidinol, Siedepunkt:
120-125 C/0,3 mm. Nach dem Umkristallnsieren aus Toluol besitzt diese Verbindung einen Schmelzpunkt von 89-9011 C.
EMI0003.0153
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> <B>C1.111. <SEP> <I>NO:</I></B> <SEP> C <SEP> 73,59; <SEP> H <SEP> 8,03
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,75; <SEP> H <SEP> 8,03 Das Hydrochlorid wird durch Ausfällen aus einer ätherischem Lösung der Base mittels ätherischean Chlorwasserstoff gebildet.
Durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol, einer Mischung von Butanon und Methanol oder aus einer Mischung von absolutem Alkohol und Äther erreicht man einen konstanten Schmelzpunkt von 145-146,5 'C. Das so gebildete 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid stellt ein weisses, in Wasser lösliches Pulver darr.
<I>Beispiel 4</I> 1-Methyl-3-(p-methoxy-phanyl)-3-pyrrolidinol In einer Vorrichtung, welche mittels eines. Cal- ciumchloridtrockenrohres gegen atmosphärische Ein flüsse geschützt wird, stellt man ein Grignard-Reagenz, nämlich p-Methoxy-phenyhnagnesiumbromid, in üb licher Weise aufs 100 g (0,
535 Mol) p-Bromanisol und 13 -g (0,535 Mol) Ma;gnesiumspänen in etwa 500 cm3 trockenem Äther dar.
Diese Lösung wird dann mit 25,8 g (0,26 Mol) 1-Methyl"3-pyrrolidinon unter Rühren dermassen versetzt, dass die Lösung ständig unter gelindem Rückfluss gehalten wird. Nach beende ter Zugabe wird während 1 Stunde unter Rückfluss weitergerührt und die Hydrolyse mittels Wasser und 50'o/oigem Natriumhydnoxyd herbeigeführt. Die äthe rische Schicht wird
dekantiert und der gummiartige Rückstand wiederholt mittels Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, überRTI ID="0003.0222" WI="21" HE="4" LX="1358" LY="2469"> Natriumsulfat getrocknet und ein geengt.
Durch Fraktionieren des Rückstandes erhält man 18 g (3411h) 1-Methyl-3-p-methoxyphenyl-3- pyrrolidimol, Siedepunkt bei 108-111 C/0,04 mm. Das Material wird mehrere Male aus Isooctan kristal- lisieren gelassen und schmilzt sodann bei 79 C. Man erhält auf diese Weise ein in Wasser unlösliches, lohfarbenes Pulver.
Das entsprechende 1-Isobutyl und das 1-Benzyl- 3-p-methoxyphenyl-3-pyrrolidinol werden in analoger Weise hergestellt und lassen sich in die Hydrochlorid- salze überführen. Eine Zusammenfassung der Eigen schaften der so erhaltenen Verbindungen in Form ihrer Salze wird in der Tabelle wiedergegeben. <I>Beispiel s</I> 1-Äthyl-3-(3',4'-dihydroxy-phenyl)
-3-pyrrolidinol Das Gri.gnard-Reagenz, nämlich 2,2-Dimethyl - benzo-l,ss-dioxolan-yl-(5)-magnesiumbrornid, wird in einem, mit einem mechanischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem mit Calciumchlorid ge schützten Kühler ausgerüsteten 2 Liter-Dreihalsrund- kolben in üblicher Weise aus 96 g (0,42 Mol)
5 Brom- 2-dimethylbenzodioxolan und 11 g (0,44 Mol) Ma gnesium in ungefähr 500 cm3 trockenem Äther her gestellt.
Diese Lösung wird dann unter Rühren der massen mit 28,2 g (0,25 Mol) frisch destilliertem 1-Äthyl-3-pyrrolidinon versetzt,
dass das Gemisch unter gelindem Rückfluss gehalten wind. Nach be endeter Zugabe wird das Gemisch während 15 Minu ten gerührt und mittels Wasser und 50 o/oigem wäss- rigem Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird. abgetrennt und die wässrige Schicht mit mehreren
Ätherportionen extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rück stand wird dann bei vermindertem Druck fraktioniert. Die bei 130-150 C/0,5 mm siedende Fraktion wird, nach dem Abtrennen,
mit 30 cm3 einer 10o/oigen wässrigen Chlorwasserstofflösung verrieben und filtriert. Das Filtrat wird auf dem Wasserbade wäh rend 15 Minuten erhitzt, hierauf gekühlt, dann mit Äther extrahiert und mit festem Natriumbicarbonat basisch gestellt, wodurch das feste Produkt ausfällt.
Nach dem Umkristallisieren aus Butanon schmilzt die Verbindung bei 152-15411C.
EMI0004.0090
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12H17N03: <SEP> C <SEP> 64,55; <SEP> H <SEP> 7,68
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 64,45; <SEP> H <SEP> 7,81 Das entsprechende Chlorhydratsalz wird dadurch erhalten, dass man eine Butanonlösung der Base mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt.
Dieses Salz wird aus einer Mischung von Butanon und Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 202-203 C.
EMI0004.0099
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12H17N03 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> C <SEP> 55,49; <SEP> H <SEP> 6,99; <SEP> Cl <SEP> 13,65; <SEP> N <SEP> 5,39
<tb> gefunden:
<tb> C <SEP> 55,47; <SEP> H <SEP> 7,07; <SEP> Cl <SEP> 14,19;
<SEP> N <SEP> -5,35 <I>Beispiel 6</I> 1-n-Butyl-3-(p-chlor-phenyl)-3-pyrrolidinol- hydrochlorid In einer Vorrichtung, welche aus einem 2-Liter- Dreihalsrundkolben besteht, der mit einem mecha nischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem mit Calciumchlorid geschützten Kühler versehen ist, wird das Grignard-Reagenz, nämlich p-Chlor-phenyl- magnesiumbromid,
in üblicher Weise aus 76,6 g (0,4 Mol) 1-Brom-4-chlorbenzol und 9,6 g (0,4 Mol) Magnesumspänen in etwa 300 cm3 trockenem Äther hergestellt. Diese Lösung wird dann mit 28,5 g (0,3 Mol) 1-n-Butyl-3-pyrrolidinon unter Rühren der massen versetzt, dass die Lösung unter schwachem Rückfluss gehalten wird.
Nach beendeter Zugabe wird noch während 15 Minuten unter Rückfluss gerührt und das Gemisch hierauf mittels Wasser und 50o/oigem wässrigem Natriumhydroxyd hydrolysiert. Die ätherische Schicht wird dekantiert und der gummiartige Rückstand mittels Äther wiederholt extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 3n-Salzsäure extrahiert und der saure Extrakt mittels festem
Kaliumcarbonat basisch gestellt und hierauf erneut mit Äther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrock- net und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum einer fraktionierten Destillation unterworfen, wobei man 15 g (15 0/0) eines Öls vom Siedepunkt 157 C/ 0,14 mm erhält. Dieses Öl wird in das entsprechende Chlorhydratsalz übergeführt, indem man eine äthe rische Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff be handelt.
Das sich als Öl ausscheidende Salz wird aus Butanon umkristallisiert. Schmelzpunkt 147-149 C.
EMI0004.0152
Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C<B>,</B>4H,,oCIN0 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> Cl- <SEP> 12,22%; <SEP> C <SEP> 57,93; <SEP> H <SEP> 7,29
<tb> gefunden:
<tb> Cl- <SEP> 12,22 <SEP> %; <SEP> C <SEP> 57,84;
<SEP> H <SEP> 7,27 Einzelne Glieder dieser Verbindungsgruppe wur den an Mäusen hinsichtlich ihrer akuten Toxizität getestet, wobei die LD5ö Werte mittels der Methode von Litchfield und Wilcoxon, J. Pharm. and Exptl. Therap. 96, 99 (1949) bestimmt wurden. Die Resul tate hinsichtlich der Dosis letalis sind aus der Ta belle ersichtlich.
Ferner wurden Verbindungen dieser Gruppe in vivo an Hunden getestet, um deren Wirksamkeit als Hemm- oder Blockierungsmittel in be-zug auf die Wirkung von Acetylcholin, Histaminphosphat und Adrenahnchlorid auf den Blutdruck festzustellen. Dabei gelangte die folgende Methode zur Anwendung:
Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden durch intravenöse Injektion von Natriumphenobarbital (100 mg/kg) anästhesiert. Die chirurgische Behand- lung wurde durch intravenöse Zugabe von Natrium- pentobarbital unterstützt.
Eine Halsschlagader wird mit einer Kanüle versehen und dieselbe mit einem Quecksilbermanometer zur Aufzeichnung des Blut druckes verbunden. Eine Pfeiffer-Kanüle wird in die Trachea, das heisst Luftröhre, eingeführt und mit einer Marey-Trommel verbunden, um die Atmung zu registrieren. Ferner wird eine Vena femoralis (Schenkelvene) zur Einführung aller Materialien blossgelegt.
Schliesslich wird die Harnblase zwecks Messung des Harnausflusses katheterisiert. Sowohl der Blutdruck als auch .die Atmung wurden auf einem mit einer Geschwindigkeit P arbeitenden Gorell und Gorell-Kymographen registriert. Die Elektro kardiogramme wurden auf einem Grass-Elektronen- cephalographen (Modell III D) :registriert.
Die Blut- druckreaktionen auf Acetylcholinchlorid, Adrenalin chlorid und Histaminphosphat wurde zu Armbeginn und während der Untersuchung mehrere Male regi striert. Für jede Verbindung wurde 1 Tier verwendet.
Ein typisches Experiment unter Verwendung von 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird nachstehend wiedergegeben. <I>Pharmakologischer Versuch A</I> 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird in physiologischer Salzlösung bei einer Konzentration von 100 mg/cm3 gelöst.
Ein Hundeweibchen (Nr. 917) vom Gewicht 6,3 kg erhält intravenöse Injektionen dieses Materials in Dosen von 1,0, 10, 10, 20, 40 und 80 mg/kg innerhalb von 41/2 Stunden. Ein anderes Hundeweibchen (Nr.971), welches 7,1 kg wiegt, erhält Dosen von 20, 40 und 100 mg/kg inner halb von 31/2 Stunden.
<I>Hund Nr. 917</I> Die intravenösen Injektionen von 1-Äthyl3- phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid in Dosen von 1,0 bis 40 mg/kg ergeben eine transistorische Sen kung des Blutdruckes von 23 bis 26 %. Die Blut druckerniedrigung scheint der Dosis nicht propor tional zu sein. Schwache respirato@rische Stimulierung kann nach einer 40-mg/kg-Dosis festgestellt werden.
Bezüglich der Reaktion auf Acetylcholin oder Histamin kann keine wahrnehmbare Änderung fest gestellt werden. Auch der Urinfluss ist während dieser Experimente durchaus normal.
30 Minuten nach .der ersten der beiden 10 mg/kg- Dosen beträgt der Herzschlag 184 Schläge pro Mi nute. Dies stellt eine Erhöhung gegenüber dem Kon trollherzschlag von 150 Schlägen pro Minute dar. Nach der zweiten Dosis von 10 mg/kg fällt die Herz tätigkeit auf 160 Schläge pro Minute. Nach den beiden 10 mg/kg-Dosen ist die T-Welle wenig ver stärkt und der QRS-Komplex schwach gesenkt. Diese Effekte werden gelegentlich auch bei normalen Tieren festgestellt.
Die ausgeprägteste Wirkung des 1-Äthyl-3-phenyl- 3-pyrrolidinol-hydrochlorids ist in seiner Wirkung auf die Reaktion des Blutdrucks auf Adrenalin zu er blicken. Nach der 1,
0-mg/kg-Dosis von 1-Äthyl-3- phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid wird die presso- rische Reaktion in bezug auf Adrenalin ausgesprochen antagonistisch beeinflusst. Bei höheren Dosen als 10 mg/kg wird die pressorische Aktivität beinahe voll ständig blockiert.
Nach Verabreichung der 20- und 40-mglkg-Dosen von 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol- hydro,chlorid zeigt die Reaktion in bezug auf Adre nalin eine Umkehrung :der Adrenalinwirksamkeit. Um Adrenalin wiederum .seine pressorische Wirksamkeit zu verleihen, benötigt man eine Adrenalindosis, wel che dem 10fachen der Standarddosis von 1 y/kg ent spricht.
Der Umstand, dass eine Blockierung der pressorisohen Reaktion in bezug auf Adrenalin durch Erhöhung der Adrenalindosis behoben werden kann, deutet auf eine konkurrierende Hemmung zwischen 1-Äthyl-3-,phenyl-3-pyrrolidinol-hydrochlorid und Adrenalin für den Aufnahmemechanismus. Wird die Dosis an 1-Äthyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol-hydrochlorid auf 40 mg/kg erhöht, .so wird die pressorische Reak tion.
selbst auf eine hohe Dosis von Adrenalin (10 y/kg) umgekehrt. <I>Hund Nr. 971</I> Dieses Tier wird verwendet, um festzustellen, ob die Umkehnrng der Reaktion des Blutdrucks in bezug auf Adrenalin nach Injektion von 1-Äthyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol-hydrochlorid, wie dies am Hund Nr. 917 festgestellt worden ist, reproduziert werden kann.
Die Resultate sind im wesentlichen für beide Tiere gleich. Die Reaktionen des Blutdrucks in bezug auf Acetylcholin und Histamin werden durch Ver abreichung von 1-Äthyl- 3 -phenyl - 3 - pyrrolidinol- hydrochlorid nicht verändert. Auch der Urinfluss be findet .sich währenddes Versuchs innerhalb normaler Grenzen.
Bei diesem Tier sind keine Elektrokardio- gramme aufgenommen. worden.
Eine Dosis von 20 mg/kg 1-Äthyl-3-phenyl-3- pyrrolidinol-hydrochlorid vermag die Reaktion des Blutdrucks in bezug auf Adrenalin vollständig umzu- kehren. Die Reaktion auf Adrenalin. ist innerhalb von 1 Stunde nach der Injektion von einer 20-Mg/kg- Dosis biphasisch,
indem die pressorische Phase gleich ,gross ist wie die depressorische Phase. Nach 2 Stunden ist die primäre pressorische Aktivität wiederum erreicht.
Die Aktivität bleibt jedoch gegenüber der jenigen der Adrenalinreaktion der Kontrolle ausge prägt antagonistisch beeinflusst. Die Verabreichung von 40 mg/kg 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol-hydro- chlorid verursacht eine ausgesprochenere Umkehrung der Adrenalinwirksamkeit, als dies mit einer gerin geren Dose von 20 mg/kg der Fall ist.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhalten sich, wie bereits erwähnt, in bezug auf die Hemmung der Wirkung von. Acetylcho#lin und Histamin. negativ, zeigen aber eine wesentliche Wirk- samkeit im Antagonismus von Adrenalin.
Die Wirksamkeit der Verbindungen bezüglich deren Verwendung als Blockierungsmittel für adrener- gische Nerven, das heisst für die Nerven des sym pathischen Nervensystems, ergibt, dass selbst nur 1,0 mg/kg davon die pressorische Wirkung von Adrenalin hemmt,
und zwar verglichen mit einer Standarddosierung von 1 y/kg Adrenalin. Eine ausge sprochene Depression oder Blockierung der Adrenalin wirkung erreicht man auch .mit verschiedenen anderen dieser Verbindungen, z. B. mit 3-Phenyl-3-pyrroli- dinoPhydrochlo.rid und 1-Äthyl-3-phenyl-3-pyrroh- dinol-hydrochlorid bei einer Dosierung von 10 mg/kg, während eine vollständige Umkehrung der presso- rischen Wirkung von Adrenalin mit anderen Verbin dungen, wie z.
B. 1-Methyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol- hydrochlorid und 1-Benzyl3-phenyl-3-pyrrohdinol- hydrochlorid, bei einer Dosierung von 20-25 mg/kg eintritt.
In gewissen Fällen dauert die blockierende Wirkung bzw. die depressorische Wirkung gegenüber Adrenalin während sehr langer Zeit an, beispielsweise 2 Stunden nach Dosierungen von 10 bis 20 mg/kg. Dieser Erfolg kann verzeichnet werden bei Verwen dung von Verbindungen, wie z.
B. 3-Phenyl-3 pyrroli- dinol hydrochlorid und 1-n-Bu.tyl-3-phenyl-3 pyrro#h- dinol-hydrochlorid. Bei anderen Verbindungen wie derum, wie z. B. 1-Isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol- hydrochlorid, ist die Umkehrung der pressorischen Wirkung von Adrenalin ,selbst bei höheren Dosierun- gen der heterocyclischen Verbindung zu Anfang lang sam.
Im allgemeinen besitzen die 3-Phenyl-3-pyrroli- dinole eine stärkere Wirkung als Blockierungsmittel für die Nerven des sympathischen Nervensystems als die 3-p-Alkoxyphenyl-3-pyrrolidinole. Das 1-Athyl-3- (3,4,dihydroxyphenyl)-3-pyrrolidinol hat sich über dies, ähnlich wie 1-Arterenol (Levophed), als adrener- gisches Mittel von guter Wirksamkeit erwiesen.
Der Mechanismus der Wirkung der 3-Aryl-3- pyrrolidinole ist nicht bekannt. Man kann aber an nehmen, dass es sich hier um eine konkurrierende Wirkung handelt, welche die Reaktion von effekto- rischen Zellen, welche gewöhnlich durch Adrenalin stimuliert werden, in selektiver Weise hemmt.
Weggen der Löslichkeit wird man die Hydrohalo- genidsalze der Verbindungen im allgemeinen vor ziehen. Auch eignen sich quaternäre Ammoniumver- bindungen davon.
In der folgenden Zusammenfassung sind einige spezifische Eigenschaften von Säureadditionssalzen (ausgenommen Verbindung 8) einiger gemäss der Er findung erhältlichen Verbindungen angeführt.
EMI0007.0001
Process for the preparation of 3-aryl-3-pyrrolidinols The present invention relates to a process for the preparation of 3-pyrrolidinols which are substituted in the 3-position by aryl, in particular of those which have aralkyl or lower alkyl radicals on the nitrogen atom.
The compounds obtainable according to the invention are substituted pyrrolidinols and, in terms of their effectiveness, are similar to blocking agents for the sympathetic nervous system, such as. B. N, N-dibenzyl ss-chloroethylamine (dibenamine; branded product) and phenoxybenzamine (dibenzyline; branded product).
The previously known compounds, which are comparable with the new compounds, are, however, fundamentally different from these. American Patent No. 2446804 describes the preparation of 1-alkyl-3-aryl-3-carbalkoxypyrrolidines, indicating that they are generally therapeutic agents. British patent number 667923 mentions
that the 1-aryl-1,2,3,4-tetraalkyl-4-hydroxy, pyrrolidines are suitable as pharmaceutical preparations.
As has been shown by pharmacological tests, the new compounds act on the circulatory system and act as blocking agents for the sympathetic nervous system.
The aryl substituent in the 3-position can be unsubstituted (z. B. phenyl) or z. B. substituted by alkoxy, hydroxyl or halogen atoms. You can from the new compounds, the acidic addition salts, for. B. the hydrohalides, which are preferred compounds for solubility reasons.
The following compounds, for example, can be prepared according to the present process: The 3-p-anisyl-3-pyrrolidinols or 3-p-hydroxyphenyl-3-pyrrolidinols substituted in the 1-position by an aralkyl or lower alkyl radical, and also the 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-n-butyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 1-benzyl-3-p-methoxypheuyl-3-pyrrolidinol,
1-ethyl-3-p-hydroxyphenyl-3-pyrrolidinol and 3-phenyl-3-pyrrolidinod. All of these compounds conform to the formula:
EMI0001.0071
where R is hydrogen, hydmoxy, alkoxy or halogen, R 'is hydrogen or hydroxy and R "is hydrogen, aralkyl or lower alkyl.
Preferred compounds of this type are those which are unsu b.stituiert on the nitrogen atom or are substituted by a lower alkyl radical. Examples of this are 3-phenyl-3-pyrrolidinol and 1-isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the above formula is now characterized in that a pyrrolidinone-3 having the radical R "on the nitrogen atom is refluxed for at least 1 hour with 2 mol of an aryl Grignard reagent of the formula:
EMI0002.0001
or the formula
EMI0002.0003
heated to boiling in ethereal solution, the reaction product hydrolyzed with aqueous alkali and won as a free base by means of ether extraction and fractionation. As an aqueous, alkaline solution, such. B. a 50 0 / c sodium hydroxide solution. The hydrogen halide salts can be prepared from the base obtained by additional reaction in an ethereal solution: These hydrogen halide salts, e.g.
B. the hydrochloride addition salts are generally my white powder. Because of their solubility and for other reasons, preference is generally given to the salts.
If the compounds which can be prepared according to the invention contain a benzyl radical as a substituent in the N or 1 position, it can be conveniently obtained by catalytic hydrogenation:
compounds containing hydrogen in the N-position are obtained. For example, 1-benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol in the presence of a 10% i, n,
converted into 3-phenyl-3-pyrrolidinol with a palladium catalyst precipitated on carbon. If the 3-aryl substituent of the new compounds is a 3-p-benzyloxyphenyl radical, these compounds can also be easily converted into the corresponding 3-p-hydroxyphenyl compounds by reduction. So you can example, in the presence of a suitable hydrogenation catalyst, such as.
B. of platinum or palladium deposited on carbon, 1-ethyl-3-p-benzyloxyphenyl-3-pyrrolidinol in 1-ethyl-3-p hydroxyphenyl-3-pyrrolidinol.
The 3-pyrrolidinones used as starting materials are known compounds and can be easily prepared by modifying the Dieckmann reaction used for the acetoacetic ester cyclization,
this method for nitrogen heterocycles according to the method of Prill and MeElvain (JACS 55, 1233 (1933), and Leonard et a1, JACS <I> 73, </I> 2371 (1951), which describes the preparation of N-methyl and N-butyl members), adapts.
As an example of the production of a pyrrolidinone used as a starting material, the production of 1-isopropyl-3-pyrrolidinone is shown below. <I> 1.
Step </I> Preparation of N-isopropylaminopropionic acid ethyl ester 1500 grams (15 mol) of ethyl acrylate, which was stabilized by adding 15 g of hydroquinone, are rapidly added dropwise to 1182 g (20 mol) of isopropylamine while stirring and maintaining a temperature of 25 C added. After the addition is complete, the mixture is heated to 60 ° C. for 4 hours and fractionated.
This gives 2220 g (93%) of the product at 90-92 ° C./18 mm. <I> 2. Step </I> Preparation of ethyl ss- (N-carbethoxymethyl-N-isopropylamino) propionate A mixture of 1110 g (7.0 mol) ethyl isopropyl-minopropionate and 970 g (7.0 mol ) anhydrous potassium carbonate are heated to 100 ° C. with stirring and under anhydrous conditions.
Then, while maintaining this temperature and with constant stirring, 860 g (7.0 mol) of ethyl chloroacetate are added. After the addition is complete, the mixture is heated to 100 ° C. for a further 4 hours. Then the mixture is cooled. One liter of cold water is then added and the separated oil layer is separated off. The aqueous layer is extracted with ether, which is combined with the oil, then dried over sodium sulfate and subjected to fractional distillation. The product obtained, namely 1112 g (65 0l0) boils at 124-130 C / 2.0 mm. <I> 3.
Step </I> Production of 1-isopropyl-3-pyrrolidinone 500 cm3 of anhydrous benzene are added to a solution of 72.5 g (3.15 mol) of sodium in 1500 cm3 of dry methyl alcohol under anhydrous conditions.
This solution is heated to boiling under reflux and treated with 772 g (3.15 mol) of ethyl ss- (N-carbethoxymethyl-N-isopropylamino) propionate in a steady stream and the mixture is stirred for 1 Partially distilled hour. A solution of 523 cm3 (6.3 mol) of hydrochloric acid in 1 liter of water is then added and the mixture is stirred for 3 hours at the boiling point under reflux, whereupon it is cooled to 20 ° C.
434 g (3.15 mol) of anhydrous potassium carbonate are then added and the mixture is stirred for 20 minutes. It is then filtered and extracted in portions with about 1 liter of chloroform. The chloroform layer is dried over sodium sulfate and concentrated.
Fractionation of the residue gives 213 g (53%) of 1-isopropyl-3-pyrrolidinone with a boiling point of 76-80 ° C./20 mm.
<I> Example 1 </I> 1-Benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol A Grignard reagent, namely phenylmagnesium bromide, is placed in a device which is protected against atmospheric influences by means of a calcium chloride drying tube , by adding 157 g (1.0 mol) of bromobenzene and 24.3 g (1.0 mol)
Brings magnesium shavings into about 1 liter of dry ether. 89 g (0.5 mol) of 1-benzyl-3-pyrrolidinone are then added to this solution with stirring in such a way that the solution is kept under gentle reflux. After the addition has ended, the mixture is heated to boiling for 1 hour with stirring and under reflux and the hydrolysis is effected using water and 50% sodium hydroxide.
The ethereal layer is decanted and the gummy residue is repeatedly extracted with ether. The ether extracts are combined, washed with water, getrock over sodium sulfate and concentrated.
Fractional distillation of the residue gives 78 g (61%) of 1-B @ enzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol in the form of an oil with a boiling point of 169-174 ° C./0.2 mm.
The corresponding hydrochloride is obtained by precipitating the salt from an ethereal solution of the base by means of ethereal hydrogen chloride. After repeated recrystallization from butanone, the product melts at 154-156 ° C. In this way, 1-benzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride is obtained as a white powder which is soluble in water.
The 1-methyl-, 1-ethyl-, 1-n-propyl- and 1-isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinols can be prepared in a similar manner in the form of free bases, which can then be converted into the hydrochloride addition salts . A summary of the properties of the compounds thus obtained can be found in Table I.
<I> Example 2 </I> 1-n-Butyl-3-phenyl-3-pyrrolidine o1 A Grignard reagent, namely phenylmagnesium bromide, is placed in a device which is protected against atmospheric influences by means of a calcium chloride drying tube, in the usual way from 145 g (0.93 mol) bromobenzene and 22.6 g (0.93 mol)
Magnesium shavings in about 1 liter of dry ether. 65.5 g (0.455 mol) of 1-n-butyl-3-pyrrolidinone are then added to this solution with stirring in such a way that the solution is kept under gentle reflux. When the addition is complete, the mixture is stirred under reflux for 1 hour and the hydrolysis is brought about using water and 50% sodium hydroxide.
The ethereal layer is decanted and the rubbery residue is isolated by repeatedly extracting it from ether. The ethereal extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. Fractionation of the residue gives 41.5 g (41.7 "/ o) of in-butyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, boiling point 134-145 ° C. / 0.3 mm.
The compound represents a yellow oil.
This base is converted into the hydrochloride by dissolving it in dry ether and adding ethereal hydrogen chloride to this solution. The precipitated oil is allowed to crystallize from butanone and melts at 118.5 to 120 ° C. The water-soluble 1-n-butyl-3-phenyl-3-pyne-tolidinol hydrochloride is obtained as a white powder.
<I> Example 3 </I> 3-Phenyl-3-pyrrolidinol A solution of 78 g (0.31 mol) 1-B @ enzyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol (obtained according to Example 1) in 200 cm3 absolute Alcohol is shaken with 5 g of a 10% palladium catalyst deposited on carbon at 60 C in a hydrogen atmosphere for so long
until the theoretical amount of gas has been absorbed. After about 5 hours, the solution is clarified by filtration. Then it is concentrated and the residue is fractionated. Yield: 33.5 g (66%) of 3-phenyl-3-pyrrolidinol, boiling point:
120-125 C / 0.3mm. After recrystallization from toluene, this compound has a melting point of 89-9011 C.
EMI0003.0153
Analysis:
<tb> calculates <SEP> for <SEP> <B> C1.111. <SEP> <I>NO:</I> </B> <SEP> C <SEP> 73.59; <SEP> H <SEP> 8.03
<tb> found: <SEP> C <SEP> 73.75; <SEP> H <SEP> 8.03 The hydrochloride is formed by precipitation from an ethereal solution of the base by means of ethereal hydrogen chloride.
Recrystallization from isopropyl alcohol, a mixture of butanone and methanol or a mixture of absolute alcohol and ether gives a constant melting point of 145-146.5 ° C. The 3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride thus formed is a white powder that is soluble in water.
<I> Example 4 </I> 1-Methyl-3- (p-methoxy-phanyl) -3-pyrrolidinol In a device which is made by means of a. Calcium chloride drying tube is protected against atmospheric influences, a Grignard reagent, namely p-methoxyphenyhnagnesium bromide, is set to 100 g (0,
535 mol) p-bromanisole and 13 -g (0.535 mol) magnesium shavings in about 500 cm3 dry ether.
This solution is then mixed with 25.8 g (0.26 mol) of 1-methyl-3-pyrrolidinone with stirring in such a way that the solution is constantly kept under gentle reflux. After the addition is complete, the mixture is stirred under reflux for 1 hour and the Hydrolysis by means of water and 50% sodium hydroxide brought about. The ethereal layer is
decanted and the gummy residue extracted repeatedly with ether. The ethereal extracts are combined, washed with water, dried over RTI ID = "0003.0222" WI = "21" HE = "4" LX = "1358" LY = "2469"> sodium sulfate and concentrated.
Fractionation of the residue gives 18 g (3411 h) of 1-methyl-3-p-methoxyphenyl-3-pyrrolidimole, boiling point at 108-111 ° C./0.04 mm. The material is allowed to crystallize several times from isooctane and then melts at 79 ° C. A tan powder which is insoluble in water is obtained in this way.
The corresponding 1-isobutyl and 1-benzyl-3-p-methoxyphenyl-3-pyrrolidinol are prepared in an analogous manner and can be converted into the hydrochloride salts. A summary of the properties of the compounds thus obtained in the form of their salts is shown in the table. <I> Example s </I> 1-Ethyl-3- (3 ', 4'-dihydroxy-phenyl)
-3-pyrrolidinol The Gri.gnard reagent, namely 2,2-dimethyl-benzo-l, ss-dioxolan-yl- (5) -magnesiumbrornid, is placed in one with a mechanical stirrer, one dropping funnel and one with calcium chloride protected cooler equipped 2 liter three-necked round flask in the usual way from 96 g (0.42 mol)
5 bromo-2-dimethylbenzodioxolane and 11 g (0.44 mol) of magnesium in about 500 cm3 of dry ether.
This solution is then mixed with 28.2 g (0.25 mol) of freshly distilled 1-ethyl-3-pyrrolidinone while stirring the masses,
that the mixture is kept under gentle reflux. When the addition is complete, the mixture is stirred for 15 minutes and hydrolyzed using water and 50% aqueous sodium hydroxide. The ethereal layer will. separated and the aqueous layer with several
Ether portions extracted. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is then fractionated under reduced pressure. The fraction boiling at 130-150 C / 0.5 mm is, after separation,
Triturated with 30 cm3 of a 10% aqueous hydrogen chloride solution and filtered. The filtrate is heated on the water bath for 15 minutes, then cooled, then extracted with ether and made basic with solid sodium bicarbonate, whereby the solid product precipitates.
After recrystallization from butanone, the compound melts at 152-15411C.
EMI0004.0090
Analysis:
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C12H17N03: <SEP> C <SEP> 64.55; <SEP> H <SEP> 7.68
<tb> found: <SEP> C <SEP> 64.45; <SEP> H <SEP> 7.81 The corresponding chlorohydrate salt is obtained by treating a butanone solution of the base with ethereal hydrogen chloride.
This salt is recrystallized from a mixture of butanone and methanol. Melting point 202-203 C.
EMI0004.0099
Analysis:
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C12H17N03 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> C <SEP> 55.49; <SEP> H <SEP> 6.99; <SEP> Cl <SEP> 13.65; <SEP> N <SEP> 5.39
<tb> found:
<tb> C <SEP> 55.47; <SEP> H <SEP> 7.07; <SEP> Cl <SEP> 14.19;
<SEP> N <SEP> -5.35 <I> Example 6 </I> 1-n-Butyl-3- (p-chlorophenyl) -3-pyrrolidinol hydrochloride In a device which consists of a 2- Liter three-necked round bottom flask, which is equipped with a mechanical stirrer, a dropping funnel and a condenser protected with calcium chloride, the Grignard reagent, namely p-chlorophenyl magnesium bromide,
prepared in the usual way from 76.6 g (0.4 mol) of 1-bromo-4-chlorobenzene and 9.6 g (0.4 mol) of magnesium turnings in about 300 cm3 of dry ether. This solution is then mixed with 28.5 g (0.3 mol) of 1-n-butyl-3-pyrrolidinone with stirring such that the solution is kept under gentle reflux.
After the addition has ended, the mixture is stirred under reflux for a further 15 minutes and the mixture is then hydrolyzed using water and 50% aqueous sodium hydroxide. The ethereal layer is decanted and the gummy residue is extracted repeatedly with ether. The combined ether extracts are extracted with 3N hydrochloric acid and the acidic extract by means of solid
Made potassium carbonate basic and then extracted again with ether. This ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is subjected to fractional distillation in vacuo, giving 15 g (15%) of an oil with a boiling point of 157 ° C./0.14 mm. This oil is converted into the corresponding hydrochloride salt by treating an ethereal solution with ethereal hydrogen chloride.
The salt which separates out as an oil is recrystallized from butanone. Melting point 147-149 C.
EMI0004.0152
Analysis:
<tb> calculates <SEP> for <SEP> C <B>, </B> 4H ,, oCIN0 <SEP> - <SEP> HCI:
<tb> Cl- <SEP> 12.22%; <SEP> C <SEP> 57.93; <SEP> H <SEP> 7.29
<tb> found:
<tb> Cl- <SEP> 12.22 <SEP>%; <SEP> C <SEP> 57.84;
<SEP> H <SEP> 7.27 Individual members of this group of compounds were tested on mice for their acute toxicity, the LD50 values using the method of Litchfield and Wilcoxon, J. Pharm. And Exptl. Therap. 96, 99 (1949). The results with regard to the lethal dose are shown in the table.
In addition, compounds of this group were tested in vivo on dogs to determine their effectiveness as inhibitors or blocking agents with regard to the effect of acetylcholine, histamine phosphate and adrenal chloride on blood pressure. The following method was used:
Hybrid dogs of both sexes were anesthetized by intravenous injection of sodium phenobarbital (100 mg / kg). The surgical treatment was supported by the intravenous addition of sodium pentobarbital.
A carotid artery is provided with a cannula and the same is connected to a mercury manometer to record the blood pressure. A Pfeiffer cannula is inserted into the trachea, i.e. windpipe, and connected to a Marey drum to register breathing. Furthermore, a femoral vein is exposed for the introduction of all materials.
Finally, the urinary bladder is catheterized to measure the urine flow. Both blood pressure and respiration were recorded on a Gorell and Gorell kymograph operating at a speed P. The electrocardiograms were recorded on a Grass electron cephalograph (model III D):.
The blood pressure reactions to acetylcholine chloride, adrenaline chloride and histamine phosphate were recorded at the beginning of the arm and several times during the examination. 1 animal was used for each compound.
A typical experiment using 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride is given below. <I> Pharmacological test A </I> 1-Ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride is dissolved in physiological saline solution at a concentration of 100 mg / cm3.
A female dog (No. 917) weighing 6.3 kg receives intravenous injections of this material in doses of 1.0, 10, 10, 20, 40 and 80 mg / kg within 41/2 hours. Another female dog (number 971), who weighs 7.1 kg, receives doses of 20, 40 and 100 mg / kg within 31/2 hours.
<I> Dog No. 917 </I> The intravenous injections of 1-ethyl3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride in doses of 1.0 to 40 mg / kg result in a transitory reduction in blood pressure of 23 to 26%. The decrease in blood pressure does not seem to be proportional to the dose. Weak respiratory stimulation can be seen after a 40 mg / kg dose.
Regarding the reaction to acetylcholine or histamine, no noticeable change can be determined. The flow of urine is also quite normal during these experiments.
30 minutes after the first of the two 10 mg / kg doses, the heartbeat is 184 beats per minute. This represents an increase over the control heartbeat of 150 beats per minute. After the second dose of 10 mg / kg, the heart activity drops to 160 beats per minute. After the two 10 mg / kg doses, the T wave is slightly strengthened and the QRS complex is slightly decreased. These effects are occasionally seen in normal animals.
The most pronounced effect of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride can be seen in its effect on the response of blood pressure to adrenaline. After the 1,
The 0 mg / kg dose of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride has a markedly antagonistic effect on the pressure response with regard to adrenaline. At doses higher than 10 mg / kg, pressor activity is almost completely blocked.
After administration of the 20 and 40 mg doses of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride, the reaction with regard to adrenaline shows a reversal: the adrenaline activity. In order to give adrenaline in turn its pressor effectiveness, one needs an adrenaline dose which corresponds to 10 times the standard dose of 1 y / kg.
The fact that a blockage of the pressoric reaction with regard to adrenaline can be removed by increasing the adrenaline dose indicates a competing inhibition between 1-ethyl-3-, phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride and adrenaline for the uptake mechanism. If the dose of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride is increased to 40 mg / kg, the pressor reaction will decrease.
reversed even to a high dose of adrenaline (10 y / kg). <I> Dog No. 971 </I> This animal is used to determine whether the reversal of the response of blood pressure with respect to adrenaline after injection of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride, as is the case in the dog No. 917 has been established can be reproduced.
The results are essentially the same for both animals. The reactions of blood pressure with respect to acetylcholine and histamine are not changed by the administration of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride. The urine flow is also within normal limits during the experiment.
No electrocardiograms have been recorded in this animal. been.
A dose of 20 mg / kg 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride can completely reverse the response of blood pressure to adrenaline. The response to adrenaline. is biphasic within 1 hour of injection of a 20 mg / kg dose,
in that the pressor phase is the same size as the depressor phase. After 2 hours the primary pressor activity is reached again.
However, the activity remains influenced in a markedly antagonistic manner compared to that of the adrenaline reaction of the control. Administration of 40 mg / kg of 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride causes a more pronounced reversal of the adrenaline activity than is the case with a lower dose of 20 mg / kg.
The compounds that can be prepared according to the invention behave, as already mentioned, with regard to the inhibition of the action of. Acetylcholine and histamine. negative, but show an essential effectiveness in antagonizing adrenaline.
The effectiveness of the compounds with regard to their use as blocking agents for adrenergic nerves, i.e. for the nerves of the sympathetic nervous system, shows that even only 1.0 mg / kg of it inhibits the pressor effect of adrenaline
compared to a standard dose of 1 y / kg adrenaline. A pronounced depression or blockage of the adrenaline effect can also be achieved with various other of these compounds, e.g. B. with 3-phenyl-3-pyrrolidinoPhydrochlo.rid and 1-ethyl-3-phenyl-3-pyrrohdinol hydrochloride at a dosage of 10 mg / kg, while a complete reversal of the pressor effect of adrenaline with other connec tions, such.
B. 1-methyl-3-phenyl 3-pyrrolidinol hydrochloride and 1-benzyl3-phenyl-3-pyrrohdinol hydrochloride occurs at a dosage of 20-25 mg / kg.
In certain cases, the blocking effect or the depressive effect on adrenaline lasts for a very long time, for example 2 hours after dosages of 10 to 20 mg / kg. This success can be seen when using compounds such.
B. 3-phenyl-3 pyrrolidinol hydrochloride and 1-n-butyl-3-phenyl-3 pyrro # h-dinol hydrochloride. For other connections like in turn, such. B. 1-isobutyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol hydrochloride, the reversal of the pressor effect of adrenaline is slow at the beginning even with higher dosages of the heterocyclic compound.
In general, the 3-phenyl-3-pyrrolidinols have a stronger effect as blocking agents for the nerves of the sympathetic nervous system than the 3-p-alkoxyphenyl-3-pyrrolidinols. Like 1-arterenol (Levophed), 1-ethyl-3- (3,4, dihydroxyphenyl) -3-pyrrolidinol has proven to be an adrenergic agent of good effectiveness.
The mechanism by which the 3-aryl-3-pyrrolidinols act is not known. However, one can assume that this is a competing effect which selectively inhibits the reaction of effector cells, which are usually stimulated by adrenaline.
Because of the solubility, the hydrohalide salts of the compounds will generally be preferred. Quaternary ammonium compounds thereof are also suitable.
In the following summary, some specific properties of acid addition salts (with the exception of compound 8) of some compounds obtainable according to the invention are given.
EMI0007.0001