NO144773B - ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES - Google Patents

ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES Download PDF

Info

Publication number
NO144773B
NO144773B NO752765A NO752765A NO144773B NO 144773 B NO144773 B NO 144773B NO 752765 A NO752765 A NO 752765A NO 752765 A NO752765 A NO 752765A NO 144773 B NO144773 B NO 144773B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
above meaning
residue
acid
Prior art date
Application number
NO752765A
Other languages
Norwegian (no)
Other versions
NO144773C (en
NO752765L (en
Inventor
Enar Ingemar Carlsson
Gustav Benny Roger Samuelsson
Axel Karl Gunnar Aaberg
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO752765L publication Critical patent/NO752765L/no
Publication of NO144773B publication Critical patent/NO144773B/en
Publication of NO144773C publication Critical patent/NO144773C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte The invention relates to an analogy method

for fremstilling av aminer med fl-reseptor-blokkerende aktivitet og som er anvendelige i behandling av kardio- for the production of amines with fl-receptor-blocking activity and which are applicable in the treatment of cardio-

vaskulære sykdommer og som har den generelle formel I vascular diseases and which have the general formula I

hvori R<1> i 2-stilling er HOC2H4NHCOCH20- eller CH3<OC>2<H>4<->wherein R<1> in the 2-position is HOC2H4NHCOCH20- or CH3<OC>2<H>4<->

NHCOCH20-, NHCOCH20-,

eller terapeutisk tålbare salter herav. or therapeutically tolerable salts thereof.

De nye forbindelser har verdifulle farmakolo- The new compounds have valuable pharmacological

giske egenskaper. Således blokkerer de kardial p-reseptorer som er vist på bestemmelsen av antagonisme av tachykardia etter en intravenøs injeksjon av 0,5 yg/kg av d/l-isopro- gic properties. Thus, they block cardiac β-receptors as shown in the determination of antagonism of tachycardia after an intravenous injection of 0.5 µg/kg of d/l-isopro-

terenolsulfat på en anestesert katt ved en intravenøs dose på 0,002 til 2 mg/kg. Således blokkerer de vasku^ar fJ-resep- terenol sulfate on an anesthetized cat at an intravenous dose of 0.002 to 2 mg/kg. Thus, they block vascular fJ-resep-

torer som er vist på bestemmelsen av antagonismen av vasi- tors shown on the determination of the antagonism of the vasi-

dilateringen etter en intravenøs injeksjon av. 0,5 yg/kg av d/l-isopropterenolsulfat på en anestetisert katt ved en intravenøs dose på 3 mg/kg eller mer. De er således hjerte- the dilatation after an intravenous injection of. 0.5 ug/kg of d/l-isopropterenol sulfate on an anesthetized cat at an intravenous dose of 3 mg/kg or more. They are thus heart-

selektive. selective.

De nye forbindelser kan benyttes som kardioselek- The new compounds can be used as cardioselective

tive antagonister av adrenergikk (3-reseptorstimulatorer, tive antagonists of adrenergic (3-receptor stimulators,

fieks. ved behandling av eksogent eller endogent bevirket ary^me og angina pectoris. fieks. in the treatment of exogenously or endogenously caused arrhythmia and angina pectoris.

De nye forbindelser fremstilles etter i og for The new connections are made according to i and for

seg kjente fremgangsmåter. known procedures.

Således blir en forbindelse med formel II Thus a compound of formula II becomes

hvori R har ovennevnte betydning og X betyr en hydroksy- in which R has the above meaning and X means a hydroxy-

gruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X^" og Z danner sammen en epoksygruppe, omsatt med et amin group and Z is a reactive, esterified hydroxy group or X^" and Z together form an epoxy group, reacted with an amine

med formel III with formula III

En reaktiv forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterkt organisk sulfonsyre som en sterk aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brom-benzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Z er fortrinnsvis klor, brom eller jod. A reactive esterified hydroxy group is in particular a hydroxy group esterified with a strong, inorganic or organic acid, preferably a hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydroiodic acid, further sulfuric acid or a strong organic sulphonic acid such as a strong aromatic sulphonic acid, e.g. benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid or 4-toluenesulfonic acid. Z is preferably chlorine, bromine or iodine.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Ved This reaction is carried out in the usual way. By

bruk av en reaktiv ester som utgangsmateriale finner frem-stillingen sted fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av et amin. use of a reactive ester as starting material, the preparation preferably takes place in the presence of a basic condensation agent and/or with an excess of an amine.

Egnede basiske kondenseringsmidler er f.eks. alkalimetall-hydroksyder som natrium eller kaliumhydroksyd, alkali-metallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalinvetallalko-holater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium-tert. butylat. Suitable basic condensing agents are e.g. alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate and alkali metal alcohols such as sodium methylate, potassium ethylate and potassium tert. butylate.

Videre omsettes en forbindelse med formel IV Furthermore, a compound of formula IV is reacted

hyori R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel V hyori R has the above meaning, with a compound of formula V

hvori Z har ovennevnte betydning. wherein Z has the above meaning.

Omsetningen utføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller et overskudd a<y> et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalialkoholater, fortrinnsivs natrium- eller kaliumalkoholat, eller også alkalikarbonater som natrium-eller kaliumkarbonat. The reaction is carried out in the usual way, preferably in the presence of a basic condensing agent and/or an excess of an amine. Suitable basic condensation agents are e.g. alkali alcoholates, preferably sodium or potassium alcoholate, or also alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate.

Videre omsettes en forbindelse med formel VI Furthermore, a compound of formula VI is reacted

hvori R 1 har ovennevnte betydning og M er hydrogen eller et alkalimetall med en forbindelse med formel VII wherein R 1 has the above meaning and M is hydrogen or an alkali metal with a compound of formula VII

hvori Z og X"*" har ovennevnte betydning. wherein Z and X"*" have the above meaning.

Reaksjonen utføres på. vanlig måte. I de tilfeller hvor det benyttes reaktive estere som utgarigsmate-riale, kan forbindelsen med formel VI hensiktsmessig benyttes i form av metallfeholatet som alkalifenolat, fortrinnsvis natriumfenolat eller arbeides i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et kondenseringsmiddel som kan danne et salt med forbindelsen med formel VI som et alkalimetallalkoholat. The reaction is carried out on usual way. In those cases where reactive esters are used as excipients, the compound of formula VI can conveniently be used in the form of the metal pheolate as alkali phenolate, preferably sodium phenolate, or worked in the presence of an acid-binding agent, preferably a condensing agent which can form a salt with the compound of formula VI as an alkali metal alcoholate.

Videre kan i en forbindelse med formel I som dessuten inneholder en avspaltbar rest ved nitrogen og/eller hydroksygruppen, hvori R"<1>" har den angitte betydning, nevnte avspaltbare rest avspaltes. Furthermore, in a compound of formula I which also contains a cleavable residue at nitrogen and/or the hydroxy group, in which R"<1>" has the stated meaning, said cleavable residue can be cleaved off.

Slike avspaltbare rester er spesielt de som er avspaltbare ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fer-mentering . Such decomposable residues are especially those which can be decomposed by solvolysis, reduction, pyrolysis or fermentation.

Rester som er avspaltbare ved solvolyse er fortrinnsvis rester som er avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse. Residues that can be cleaved by solvolysis are preferably residues that can be cleaved by hydrolysis or ammonolysis.

Avspaltbare rester ved hjelp av hydrolyse er f.eks. acylrest som når den er tilstede, er funksjonelt varierte karboksygrupper, f.eks. oksykarbonylrester som alkoksykarbonylrester, f.eks. tert.butoksykarbonylrest eller etoksykarbonylrest, aralkoksykarbonylrest som fenyl-laverealkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksy-rest, halogenkarbonylrest, f.eks. en klorkarbonylrest, videre arylsulfonylrest som toluensulfonyl eller bromben-zensulfonylrester og eventuelt som halogenert, som fluorert laverealkanoyl rest som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrest eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester, som trimetylsilylrest. Cleavable residues by means of hydrolysis are e.g. acyl residue which, when present, are functionally varied carboxy groups, e.g. oxycarbonyl radicals such as alkoxycarbonyl radicals, e.g. tert.butoxycarbonyl residue or ethoxycarbonyl residue, aralkyloxycarbonyl residue such as phenyl-lower oxycarbonyl residue, e.g. a carbobenzyloxy radical, halocarbonyl radical, e.g. a chlorocarbonyl residue, further arylsulfonyl residue such as toluenesulfonyl or bromobenzenesulfonyl residues and optionally as halogenated, as fluorinated lower alkanoyl residue such as formyl, acetyl or trifluoroacetyl residue or a benzyl residue or cyano groups or silyl residues, such as trimethylsilyl residue.

Av ovennevnte rester som er tilstede ved hydroksygruppene, hvilke rester er avspaltbare ved hydrolyse er fortrinnsvis oksykarbonylrester og laverealkanoyl-rester eller benzoylrester. Of the above-mentioned residues which are present at the hydroxy groups, which residues are cleavable by hydrolysis are preferably oxycarbonyl residues and lower alkanoyl residues or benzoyl residues.

Ved siden av ovennevnte også dobbeltbundne rester som er avspaltbare ved aminogruppen ved hydrolyse benyttes f.eks. alkylidenrest eller en fosforyliden gruppe som en trifenylfosforylidengruppe, idet nitrogenatomet da får en positiv ladning. In addition to the above, double-bonded residues which can be split off at the amino group by hydrolysis are used, e.g. alkylidene residue or a phosphorylidene group such as a triphenylphosphorylidene group, the nitrogen atom then receiving a positive charge.

Avspaltbare rester ved hydroksygruppen og aminogruppen ved hjelp av hydrolyse er videre divalente rester som i enkelte tilfeller er substituert med metylen. Som substituenter på metylenrestene kan det benyttes enhver organisk rest, idet det ikke spiller noen rolle under hydrolysen, hvilke forbindelser som er substituent til metylenresten. Som metylensubstituenter f.eks. alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl kan benyttes. Hydrolysen kan utføres på vanlig måte, hensiktsmessighet basisk eller fortrinnsvis i et surt medium. Cleavable residues at the hydroxy group and the amino group by means of hydrolysis are further divalent residues which in some cases are substituted with methylene. As substituents on the methylene residues, any organic residue can be used, as it does not play any role during the hydrolysis, which compounds are substituents for the methylene residue. As methylene substituents e.g. aliphatic or aromatic residues such as alkyl as mentioned above, aryl e.g. phenyl or pyridyl can be used. The hydrolysis can be carried out in the usual way, where appropriate basic or preferably in an acidic medium.

Videre kan en Schiff<1>sk base med formel X eller XI Furthermore, a Schiff<1>sk base of formula X or XI

eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel XI med formel XII reduseres, idet <R>1 har ovennevnte betydning, og R"^~ er en gruppe med formel IX or a cyclic tautomer corresponding to formula XI with formula XII is reduced, wherein <R>1 has the above meaning, and R"^~ is a group of formula IX

131 13 131 13

og R H er den samme som R og idet forbindelsen med formel XI and R H is the same as R and as the compound of formula XI

13 13

er den samme som R og idet forbindelsen med formel XI is the same as R and as the compound of formula XI

og XII eksisterer også sammen. Reduksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved å benytte et di-lettmetallhydrid som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, idet det benyttes et hydrid som Boran med maursyre eller ved hjelp av en katalytisk hydrogenering som med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må det påsees at andre grupper ikke påvirkes. and XII also coexist. The reduction is carried out in the usual way, e.g. by using a di-lite metal hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, using a hydride such as borane with formic acid or by means of a catalytic hydrogenation such as with hydrogen in the presence of Raney nickel. During the reduction, it must be ensured that other groups are not affected.

Videre kan oksogruppen i forbindelsen med formel XIII hvori R har ovennevnte betydning, reduseres til hydroksygruppe. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, spesielt idet det benyttes et di-lettmetallhydrid som nevnt ovenfor, eller ifølge "Meerwein-Pendorf-Verley"-metoden eller en modifikasjon herav, hensiktsmessig under anvendelse av en alkanol som reaksjonskomponent og som oppløsningsmiddel, som isopropanol og idet det benyttes et metallalkanolat som metallisopropanolat f.eks. aluminiumisopropanolat. Furthermore, the oxo group in the compound of formula XIII in which R has the above meaning can be reduced to a hydroxy group. This reduction is carried out in the usual way, in particular using a di-light metal hydride as mentioned above, or according to the "Meerwein-Pendorf-Verley" method or a modification thereof, suitably using an alkanol as reaction component and as solvent, such as isopropanol and in that a metal alkanolate such as metal isopropanolate is used, e.g. aluminum isopropanolate.

Videre en forbindelse med formel XIV Furthermore, a compound of formula XIV

hvori X 2 er en rest som er istand til å overføres til en rest R 1 med ovennevnte betydning, overføres X 2 til R 1. wherein X 2 is a residue capable of being transferred to a residue R 1 with the above meaning, X 2 is transferred to R 1.

2 2

En rest X som er istand til å overføres til A remainder X capable of being transferred to

R 1 er f.eks. en rest X 2 overførbar til en alkoksyalkylrest R^ som en Z"*"-al kyl rest. En forbindelse XIV som har en R 1 is e.g. a residue X 2 transferable to an alkoxyalkyl residue R 1 as a Z"*"-alkyl residue. A compound XIV having a

slik rest Z 1 alkyl som X 2 kan omsettes på vanlig måte med such residue Z 1 alkyl with which X 2 can be reacted in the usual way

2 12 2 12

en forbindelse alkyl-Z , idet en av Z og Z er en hydroksygruppe og den annen er Z med ovennevnte betydning. a compound alkyl-Z, one of Z and Z being a hydroxy group and the other being Z with the above meaning.

En forbindelse med formel XXVIII A compound of formula XXVIII

hvori R og Z har den ovenfor angitte betydning, omsettes med p-karbamoylfenol. En forbindelse med formel VI" in which R and Z have the meaning indicated above, is reacted with p-carbamoylphenol. A compound of formula VI"

1 ^ 1 ^

hvori R har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel XXXVIII wherein R has the above meaning is reacted with a compound of formula XXXVIII

13 13

CH0 - N - R CH0 - N - R

I 2 In 2

HO - CH - CH2HO-CH-CH2

13 13

hvor R har den ovennevnte betydning. where R has the above meaning.

Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Således utføres reaksjonen under alkaliske betingelser i et egnet opp-løsningsmiddel som benzylalkohol ved å koke reaksjonsblandingen i noen timer. Derved overføres fenolet primært til metallfenolatet som alkalimetallfenolat før det settes til acetidinol med formel XXX. This reaction is carried out in the usual way. Thus, the reaction is carried out under alkaline conditions in a suitable solvent such as benzyl alcohol by boiling the reaction mixture for a few hours. Thereby, the phenol is primarily transferred to the metal phenolate as alkali metal phenolate before it is added to acetidinol of formula XXX.

Videre i en forbindelse med. formel.XL Furthermore, in connection with. formula.XL

hvori R"*" har ovennevnte betydning og X"^ er en rest som er overførbar til hydrogen, overføres X ® til hydrogen. wherein R"*" has the above meaning and X"^ is a residue transferable to hydrogen, X ® is transferred to hydrogen.

En rest X som er istand til å overføres til hydrogen er X<10> som er benzyl eller alkanoyl som hydroly-seres. A residue X which is capable of being transferred to hydrogen is X<10> which is benzyl or alkanoyl which is hydrolysed.

Ovennevnte reaksjoner kan eventuelt utføres samtidig eller etter hverandre.i en hvilken som helst rekkefølge. The above-mentioned reactions can optionally be carried out simultaneously or one after the other in any order.

Ovennevnte reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte i nærvær eller i fravær av fortynningsmidler, kondenseringsmidler og/eller katalytiske stoffer ved lav-værelses- eller forhøyet temperatur, eventuelt i et lukket kar. The above-mentioned reactions are carried out in a manner known per se in the presence or in the absence of diluents, condensing agents and/or catalytic substances at low room or elevated temperature, possibly in a closed vessel.

Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og ut-gangsmaterialet oppnås sluttproduktet enten i fri form eller i form av et syreaddisjonssalt som omfattes av opp-finnelsens ramme. Depending on the process conditions and the starting material, the end product is obtained either in free form or in the form of an acid addition salt which is covered by the scope of the invention.

Således kan f.eks. de basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås så vel som hemiamino-, sesqui-eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres til frie forbindelser, idet det f.eks. benyttes basiske stoffer som alkali eller ioneutvekslere. På den annen side kan Thus, e.g. the basic, neutral or mixed salts are obtained as well as hemiamino-, sesqui- or polyhydrates. The acid addition salts of the new compounds can be transferred to free compounds in a manner known per se, as e.g. basic substances such as alkali or ion exchangers are used. On the other hand, it can

de dannede baser danne salter med organiske eller uorgaj niske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydro-halogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller hetero-cyklisk karboksy- eller sulfonsyre som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilinsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre, eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylen-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanylsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin. the bases formed form salts with organic or inorganic acids. In the preparation of acid addition salts, such acids are preferably used which form suitable therapeutically acceptable salts. Such acids are e.g. hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic or pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, anthranilic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthylsulfonic acid or sulfanyl acid, methionine , tryptophan, lysine or arginine.

Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikrater kan tjene som rensestoffer for de frie baser som dannes som når de frie baser overføres til salter, disse adskilles fra basene og frigjøres fra saltene igjen. Ifølge de nære forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal det forstås fra det ovennevnte og det følgende at, hvis mulig, innbefattes de tilsvarende salter i den fri forbindelse. These or other salts of the new compounds such as e.g. picrates can serve as cleaning substances for the free bases that are formed as when the free bases are transferred to salts, these are separated from the bases and released from the salts again. According to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, it is to be understood from the above and the following that, if possible, the corresponding salts are included in the free compound.

Oppfinnelsen vedrører også en hvilken som helst utførelsesform av fremgangsmåten hvor man går ut fra en forbindelse oppnådd som mellomprodukt i hvilket som helst fremgangsmåtetrinn og det utføres i manglende fremgangsmåtetrinn eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller hvor man danner et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt er tilstede i form av saltet. The invention also relates to any embodiment of the process where one starts from a compound obtained as an intermediate in any process step and it is carried out in a missing process step or the process is interrupted at any step or where a starting material is formed under the reaction conditions, or where a reaction component is optionally present in the form of the salt.

Utgangsmaterialene er i og for seg kjente, men hvis de er nye, kan de dannes ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter. The starting materials are known per se, but if they are new, they can be formed according to methods known per se.

Ved klinisk bruk administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som inneholder en aktiv komponent enten som fri base eller som et farma-søytisk tålbart ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. In clinical use, the compounds according to the invention are normally administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations containing an active component either as a free base or as a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt, e.g.

som hydrokloridlactatet, acetatet, sulfamatet eller lignende i kombinasjon med"en farmasøytisk tålbar bærer. Følgelig er omtalte av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen her referert til enten den fri aminbase eller syreaddisjonssaltene av den fri base, sel.v hvis forbindelsen er generelt og spesielt omtalt, forutsatt at innholdet hvor slike uttrykk benyttes f.eks. i eksemplene ikke til-svarer denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er også gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktivt stoff mellom 0,1 og 95 vekt% av preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5 such as the hydrochloride lactate, the acetate, the sulfamate or the like in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Accordingly, the new compounds according to the invention mentioned here are referred to either the free amine base or the acid addition salts of the free base, even if the compound is generally and specifically mentioned , provided that the content where such expressions are used, for example in the examples, does not correspond to this broad meaning. The carrier can be a solid, semi-solid or liquid diluent or a capsule. These pharmaceutical preparations are also subject to the invention. Usually the amount of active substance between 0.1 and 95% by weight of the preparation, suitably between 0.5

og 20 vekt% i preparatet for injeksjon og mellom 2 0og 50 vekt% i preparatet for oral administrering. and 20% by weight in the preparation for injection and between 20 and 50% by weight in the preparation for oral administration.

Den daglige dose av det aktive stoff varierer og er avhengig av administreringstypen, men som generell regel ligger den mellom 100 til 400 mg/dag aktivt stoff ved peroral administrering og 5 til 20 mg/dag ved intrave-nøs administrering. The daily dose of the active substance varies and depends on the type of administration, but as a general rule it is between 100 to 400 mg/day of active substance for oral administration and 5 to 20 mg/day for intravenous administration.

Følgende'eksempler forklarer oppfinnelsen nærmere: The following examples explain the invention in more detail:

Eksempel 1 Example 1

2,60 g 1,27epoksy-3-[2-(N-hydroksyetyl-karba-moylmetoksy)fenoksy]-propan og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)benz-amid tilbakeløpskokes i 30 ml isopropanol i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvorpå residuet opp-løses i aceton, det utfelles cyklamatet av 1-[2-(4-karba-moylfenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]propanol-2 med smp. 146-155°C. 2.60 g of 1,27-epoxy-3-[2-(N-hydroxyethyl-carbamoylmethoxy)phenoxy]-propane and 1.8 g of 4-(2-aminoethoxy)benzamide are refluxed in 30 ml of isopropanol for 3 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo, after which the residue is dissolved in acetone, the cyclamate of 1-[2-(4-carbamoylphenoxy)ethylamino]-3-[2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy]propanol-2 is precipitated with m.p. . 146-155°C.

Eksempel 2 Example 2

2,75 g 1,2-epoksy-3-[2-(N-metoksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] propan og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)benzamid tilbakeløpskokes i 25 ml isopropanol i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvorpå residuet oppløses i aceton og det utfelles oksalatet av l-[2-(4-karbamoylfenoksy)etylamino]- 3-[2-(N-metoksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] propanol-2, med smp. 100-110°C. 2.75 g of 1,2-epoxy-3-[2-(N-methoxyethylcarbamoyl-methoxy)phenoxy]propane and 1.8 g of 4-(2-aminoethoxy)benzamide are refluxed in 25 ml of isopropanol for 1 1/2 hours . The reaction mixture is evaporated in vacuo, after which the residue is dissolved in acetone and the oxalate of l-[2-(4-carbamoylphenoxy)ethylamino]-3-[2-(N-methoxyethylcarbamoyl-methoxy)phenoxy]propanol-2 is precipitated, with m.p. 100-110°C.

Eksempel 3 (alternativ a: X<1>=0H, Z=C1) Example 3 (alternative a: X<1>=0H, Z=C1)

2,95 g l-klor-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] -propanol-2 og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)-benzamid tilbakeløpskokes i 25 ml isopropanol i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvoretter residuet oppløses i aceton og cyklamatet av l-[2-(4-karbamoylfenoksy) etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)fenoksy] - propanol-2 felles ut. Smp. 146-155°C. 2.95 g of 1-chloro-3-[2-(N-hydroxyethylcarbamoyl-methoxy)phenoxy]-propanol-2 and 1.8 g of 4-(2-aminoethoxy)-benzamide are refluxed in 25 ml of isopropanol in 2 1/ 2 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo, after which the residue is dissolved in acetone and the cyclamate of 1-[2-(4-carbamoylphenoxy)ethylamino]-3-[2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)phenoxy]propanol-2 is precipitated. Temp. 146-155°C.

Eksempel 4 (variant b) Example 4 (variant b)

10 g 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenyl-glycidyleter i 100 ml etanol mettes med gassformet ammoniakk og blandingen oppvarmes i et autoklav på kokende vannbad i 4 timer. Deretter fordampes oppløsningsmidlet og residuet oppløses i etylacetat og HCl-gass innføres. Derved ut-krystalliserer hydrokloridet, som frafiltreres og oppløses i 60 ml etanol, samt blandes med 15 g 2-(4-karbamylfenoksy)-etyljodid og 20 g I^COg. Blandingen oppvarmes i autoklav ved 120°C i 10 timer, hvoretter oppløsningsmidlet fordampes og residuet blandes med 100 ml 2N HCl og 100 ml eter. Vannfasen fraskilles og gjøres alkalisk med 2N NaOH og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes med K^CO^» hvoretter cyklamatet utfelles. Cyklamatet av 1-[2-(4-karbamyl-fenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]-propanol-2 smelter ved 146-155°C 10 g of 2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenyl glycidyl ether in 100 ml of ethanol is saturated with gaseous ammonia and the mixture is heated in an autoclave on a boiling water bath for 4 hours. The solvent is then evaporated and the residue is dissolved in ethyl acetate and HCl gas is introduced. Thereby the hydrochloride crystallizes out, which is filtered off and dissolved in 60 ml of ethanol, and mixed with 15 g of 2-(4-carbamylphenoxy)-ethyl iodide and 20 g of I^COg. The mixture is heated in an autoclave at 120°C for 10 hours, after which the solvent is evaporated and the residue is mixed with 100 ml of 2N HCl and 100 ml of ether. The water phase is separated and made alkaline with 2N NaOH and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried with K^CO^» after which the cyclamate is precipitated. The cyclamate of 1-[2-(4-carbamyl-phenoxy)ethylamino]-3-[2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy]-propanol-2 melts at 146-155°C

Eksempel 5 (variant c) Example 5 (variant c)

3,0 g Na oppløses i 100 ml etanol, hvoretter det tilsettes 25,1 g 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenol og 19,0 g 1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-klorpropanol-2. Blandingen oppvarmes i autoklav på kokende vannbad i 15 timer. Deretter filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet blandes med 2N HCl og ekstraheres med eter, hvoretter vannfasen gjøres alkalisk med 2N NåOH og ekstraheres med eter. Etter tørking av eterfasen med K^ ZO^ utfelles cyklamatet. Således fåes 1- [2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-(2-(N-hydroksyetyl-karbamoylmetoksy ) -f enoksy) -propanol 2. cyklamat. Smp. 146-155°C. 3.0 g of Na are dissolved in 100 ml of ethanol, after which 25.1 g of 2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenol and 19.0 g of 1-[2-(4-carbamylphenoxy)ethylamino]-3-chloropropanol-2 are added . The mixture is heated in an autoclave on a boiling water bath for 15 hours. The reaction mixture is then filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is mixed with 2N HCl and extracted with ether, after which the aqueous phase is made alkaline with 2N NaOH and extracted with ether. After drying the ether phase with K^ ZO^ the cyclamate is precipitated. Thus 1-[2-(4-carbamylphenoxy)ethylamino]-3-(2-(N-hydroxyethyl-carbamoylmethoxy)-phenoxy)-propanol 2. cyclamate is obtained. Temp. 146-155°C.

Eksempel 6 (variant d) Example 6 (variant d)

I henhold til foregående eksempel fremstilles N-benzyl-1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-(2-(N-hydrok-syetylkarbamoylmetoksy) f enoksy) -propanol-2- cyklamat fra 2- (N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenol og N-benzyl-1-[2-(4-karbamyl)etylamino]-3-klor-propanol-2. lO<q>g av forbindelsen oppløses i 100 ml etanol, blandes med 0,5 g Pd/C According to the preceding example, N-benzyl-1-[2-(4-carbamylphenoxy)ethylamino]-3-(2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)phenoxy)-propanol-2-cyclamate is prepared from 2-(N- hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenol and N-benzyl-1-[2-(4-carbamyl)ethylamino]-3-chloro-propanol-2. 10<q>g of the compound is dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 0.5 g of Pd/C

og hydrogeneres til oppgak av beregnet hydrogenmengde. and hydrogenated to meet the calculated hydrogen quantity.

Etter filtrering inndampes til tørrhet og residuet omkrystal-liseres fra acetonitril. 1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3- (2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2 . cyklamat som fåes, smelter ved 146-1550C. After filtration, the mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetonitrile. 1-[2-(4-Carbamylphenoxy)ethylamino]-3-(2-(N-Hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy)-propanol-2. cyclamate that is obtained melts at 146-1550C.

Eksempel 7 (metode e) Example 7 (method e)

10 g l-amino-3-(2-N-hydroksyetylkarbamoyl-metoksy)-fenoksy)-propanol-2 (oppnådd i henhold til variant b ovenfor) oppløses i 80 ml metanol og kondenseres med 10 g 2-(4-karba-mylf enoksy) etan-l-al for dannelse av 1-[2-(4-karbamoyl-fen-oksy ]-propanol-2 (formel XI). Metanoloppløsningen innehold-ende iminoforbindelsene avkjøles i isbad og tilsettes porsjonsvis 10 g natriumborhydrid. Temperaturen øket deretter til værelsestemperatur og etter 1 time ble det tilsatt 200 ml H20 og blandingen ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over K2C03 og stoffet ble overført til cyklamat-salt. Cyklametet av 1-[2-(4-karbamyl-fenoksy)etyl-amino ]-3-(2-(N-hydroksyetyl-karbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2 smelter ved 14 6-155°C. 10 g of 1-amino-3-(2-N-hydroxyethylcarbamoyl-methoxy)-phenoxy)-propanol-2 (obtained according to variant b above) are dissolved in 80 ml of methanol and condensed with 10 g of 2-(4-carba- mylf enoxy) ethan-l-al to form 1-[2-(4-carbamoyl-phen-oxy]-propanol-2 (formula XI). The methanol solution containing the imino compounds is cooled in an ice bath and 10 g of sodium borohydride is added in portions. The temperature then raised to room temperature and after 1 hour 200 ml H 2 O was added and the mixture extracted with ether. The ether phase was dried over K 2 CO 3 and the material was converted to the cyclamate salt. The cyclamate of 1-[2-(4-carbamyl-phenoxy)ethyl- amino ]-3-(2-(N-hydroxyethyl-carbamoylmethoxy)-phenoxy)-propanol-2 melts at 14 6-155°C.

Eksempel £ (metode f) Example £ (method f)

0,1 mol 1-[2-(4-karbamoylfenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]propan-2-al oppløses i 75 ml metanol og avkjøles på isbad. Deretter tilsettes 0,1 mol NaBH4 porsjonsvis. Temperaturen økes deretter til værelsetemperatur og etter en time ble det tilsatt 150 ml H20 og blandingen ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over K2C03 og stoffet overført til cyklamatsaltet. Cyklamatet av 1-[2-(4-karbamoylfenoksy)-etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetyl)karbamoylmetoksyfenoksy]-propanol-2 smelter ved 146-155°C. 0.1 mol of 1-[2-(4-carbamoylphenoxy)ethylamino]-3-[2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy]propan-2-al is dissolved in 75 ml of methanol and cooled in an ice bath. 0.1 mol of NaBH4 is then added in portions. The temperature is then raised to room temperature and after one hour 150 ml H 2 O was added and the mixture extracted with ether. The ether phase was dried over K 2 CO 3 and the material transferred to the cyclamate salt. The cyclamate of 1-[2-(4-carbamoylphenoxy)-ethylamino]-3-[2-(N-hydroxyethyl)carbamoylmethoxyphenoxy]-propanol-2 melts at 146-155°C.

Eksempel 9 (metode g) Example 9 (method g)

0,1 mol l-[2-(4-karbamoylfenoksyd)etylamino]-3-[2-klorkarbonyl-metoksyfenoksy]-propanol-2 og 0,15 mol aminoetanol oppløses i 5 0ml etanol og tilsettes 20 g K2C03' Blandingen oppvarmes i autoklav ved 120°C i 8 timer, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes. Forøvrig opparbei-des produktet i henhold til Eks.14 ovenfor. Smp. 146-155°C (cyklamat). 0.1 mol of 1-[2-(4-carbamoylphenoxide)ethylamino]-3-[2-chlorocarbonyl-methoxyphenoxy]-propanol-2 and 0.15 mol of aminoethanol are dissolved in 50 ml of ethanol and 20 g of K2C03 are added. The mixture is heated in autoclave at 120°C for 8 hours, after which the solvent is evaporated. Otherwise, the product is processed according to Ex. 14 above. Temp. 146-155°C (cyclamate).

Eksempel 10 (metode h) Example 10 (method h)

0,1 mol 1-(2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-3-(2-brometylamino)-propanol-2, 0,1 mol 4-karbamoylfenol og I^CO^ i etanol tilbakeløpskokes i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Residuet blandes med 100 ml 2N HCl og 100 ml eter. Vannfasen fraskylles og gjøres alkalisk med 2N NaOH, samt ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes over I^CO^, hvoretter cyklamatet utfelles. 1-[2-(4-karbamylfenoksy)-etyl-amino] -3-(2-N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2. Cyklamat smelter ved 146-155°C. 0.1 mol of 1-(2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy)-3-(2-bromomethylamino)-propanol-2, 0.1 mol of 4-carbamoylphenol and I^CO^ in ethanol are refluxed for 2 hours. The reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated. The residue is mixed with 100 ml of 2N HCl and 100 ml of ether. The water phase is rinsed off and made alkaline with 2N NaOH, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried over I^CO^, after which the cyclamate is precipitated. 1-[2-(4-Carbamylphenoxy)-ethyl-amino]-3-(2-N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-phenoxy)-propanol-2. Cyclamate melts at 146-155°C.

Eksempel H (metode i) Example H (method i)

0,2 mol 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)- 0.2 mol 2-(N-hydroxyethylcarbamoylmethoxy)-

fenol blandes med 0,1 mol 1-[2-(4-karbamylfenoksy)-etyl]-3-acetidinol, 0,5 mol benzylalkohol samt 0,005 mol KOH. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp og omrøring i 6 timer og 140°C i autoklav og avkjøles og ekstraheres med 2N HCl. Vannfasen gjøres alkalisk og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over K2C03 utfelles cyklamatet. l-[2-(4-karbamylfenoksy)-etylamino]-3-]2-(N-hydroksyetyl)karbamyl-metoksy-fenoksy]-propanol-2. Cyklamatet smelter' ved 146-155°C. phenol is mixed with 0.1 mol 1-[2-(4-carbamylphenoxy)-ethyl]-3-acetidinol, 0.5 mol benzyl alcohol and 0.005 mol KOH. The mixture is heated under reflux and stirring for 6 hours and 140°C in an autoclave and cooled and extracted with 2N HCl. The water phase is made alkaline and extracted with ethyl acetate. After drying over K2C03, the cyclamate precipitates. 1-[2-(4-carbamylphenoxy)-ethylamino]-3-]2-(N-hydroxyethyl)carbamyl-methoxy-phenoxy]-propanol-2. The cyclamate melts at 146-155°C.

Biologiske virkninger Biological effects

De p-reseptorblokkerende stoffer ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn til deres biologiske egenskaper. Alle forbindelser ble derved undersøkt på anestesert katt (hannkatt og hunnkatt som veide 2,5-3,5 kg), forbehandlet med reserpin ( 5mg/kg legemsvekt administrert intramuskulært) omtrent 16 timer før eksperimentene. The β-receptor blocking substances according to the invention were examined with regard to their biological properties. All compounds were therefore examined on anesthetized cats (male and female cats weighing 2.5-3.5 kg), pre-treated with reserpine (5 mg/kg body weight administered intramuscularly) approximately 16 hours before the experiments.

Dyrene ble forbehandlet med reserpin for å eliminere den endogene sympatetiske kontroll av hjertevirksomhet og vaskulær bløtmuskelaktiviteten. Kattene ble anestesert med pentobarbital (30 mg/kg legemsvekt administrert i.p.) og kunstig åndedrett ved værelsesluft. En bilateral vagotomi ble performert i nakken. Blodtrykk ble oppnådd fra en kannulert karotidarterie og hjertegraden ble registrert fra et kardiotachometer, utløst av elektrokardio- The animals were pretreated with reserpine to eliminate the endogenous sympathetic control of cardiac activity and vascular smooth muscle activity. The cats were anesthetized with pentobarbital (30 mg/kg body weight administered i.p.) and artificially ventilated with room air. A bilateral vagotomy was performed in the neck. Blood pressure was obtained from a cannulated carotid artery and heart rate was recorded from a cardiotachometer, triggered by electrocardio-

gram (ECG). Intrinsikbeta-mimetisk aktivitet på hjertet fremkom som øket hjerteaktivitet etter preparatadministre-ring. Prøveforbindelsene ble gitt intravenøst i logarit- grams (ECG). Intrinsic beta-mimetic activity on the heart appeared as increased cardiac activity after preparation administration. The test compounds were administered intravenously in logarithmic

misk økende doser. De oppnådde verdier ble avtegnet på dosisavhengige kurver, hvorfra affinitetsverdier (ED^q) misc increasing doses. The obtained values were plotted on dose-dependent curves, from which affinity values (ED^q)

ble bestemt. Ved slutten av hvert eksperiment ble høye doser av isoprenalin gitt for å oppnå maksimal hjerte-aktivitetrespons. was determined. At the end of each experiment, high doses of isoprenaline were given to achieve a maximal cardiac activity response.

Forbindelsene ble også undersøkt på bevisste hunder. Beagle-hunder ble trenet til å ligge stille og The compounds were also examined in conscious dogs. Beagle dogs were trained to lie still and

til å løftes til en oppreist stilling ved å plassere for-benene på et bort i 2 minutter. Arterielt blodtrykk ble registrert via en blodtrykksmåler forbundet til hunden to be raised to an upright position by placing the forelegs on a away for 2 minutes. Arterial blood pressure was recorded via a blood pressure monitor connected to the dog

ved hjertenivå. Hjerteaktiviteten ble målt av ECG. Alle hunder ble forbehandlet med metylscopolamin for å unngå at heart level. Heart activity was measured by ECG. All dogs were pretreated with methylscopolamine to avoid

vågal påvirkning. Opptegninger ble tatt før og 15 og 75 minutter etter administreringen av prøveforbindelsen, først i liggestilling i 2 minutter og deretter i oppreist stil- daring influence. Recordings were taken before and 15 and 75 minutes after the administration of the test compound, first in the supine position for 2 minutes and then in the upright position.

ling i 2 minutter. Prøveforbindelsene ble gitt i økende doser med 2 timer intervaller. ling for 2 minutes. The test compounds were given in increasing doses at 2 hour intervals.

Tabell 1 nedenfor viser affinitetsverdier og intrinsikbeta-mimetisk aktivitet i reserpiniserte katter og virkninger på blodtrykket i bevisste hunder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Tilsvarende verdier for propanolol, (l-isopropylamino-3-(1-naftoksy)-propanol-2), practolol, (4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)acet-anilid), metoprolol, (l-isopropylamino-3-[4-(2-metoksy-etyl)fenoksy]-propanol-2), tolamolol, [4-(2-[2-hydroksy-3-o-tolyloksypropylamino]etoksy)-benzamid] og AH 5158 (5-[l-hydroksy-2]-(l-metyl-3-fenylpropyl)-amino[etyl]-salicyl- Table 1 below shows affinity values and intrinsic beta-mimetic activity in reserpinized cats and effects on blood pressure in conscious dogs of the compounds according to the invention. Corresponding values for propanolol, (l-isopropylamino-3-(1-naphthoxy)-propanol-2), practolol, (4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)acetanilide), metoprolol, (l-isopropylamino-3 -[4-(2-methoxy-ethyl)phenoxy]-propanol-2), tolamolol, [4-(2-[2-hydroxy-3-o-tolyloxypropylamino]ethoxy)-benzamide] and AH 5158 (5-[ l-hydroxy-2]-(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino[ethyl]-salicyl-

amid) er gjengitt for sammenligning. amide) are reproduced for comparison.

Forsøkene viste at forbindelsene som er under-søkt er potente 3-reseptor-antagonister med eller uten intrinsik-p<->mimetik aktivitet. Forbindelsene nedsetter blodtrykket i bevisste hunder tydelig mer enn propanolol, practolol og metoproplol og i samme utstrekning som tolamolol. The experiments showed that the compounds investigated are potent 3-receptor antagonists with or without intrinsic β-mimetic activity. The compounds lower blood pressure in conscious dogs clearly more than propanolol, practolol and metoprolol and to the same extent as tolamolol.

De ortostatiske effekter av de nye forbindelser er ikke så uttalt som for AH 5158, dvs. blodtrykket går ikke markert ned fra liggende til oppreist stilling. The orthostatic effects of the new compounds are not as pronounced as for AH 5158, i.e. the blood pressure does not drop markedly from the lying down to the upright position.

Claims (1)

Analogifremgangsmåte til fremstilling av teraAnalogy method for the production of tera peutisk aktive aminer med den generelle formel Itherapeutically active amines of the general formula I hvori R<1> i 2-stilling er HOC2H4NHCOCH20- eller CH3OC2H4-in which R<1> in the 2-position is HOC2H4NHCOCH20- or CH3OC2H4- NHCOCH20-NHCOCH20- eller terapéutisk tålbare salter herav, karakteri-or therapeutically tolerable salts thereof, charac- sert ved at a) en forbindelse med formel IIcertified in that a) a compound of formula II hvori R 1 har ovennevnte betydning og X 1 betyr en hydroksywherein R 1 has the above meaning and X 1 means a hydroxy gruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X^- og Z sammen danner en epoksygruppe omsettes med et amingroup and Z is a reactive, esterified hydroxy group or X^- and Z together form an epoxy group is reacted with an amine med formel IIIwith formula III eller b) en forbindelse med formel IVor b) a compound of formula IV hvori R-<*-> har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelsewherein R-<*-> has the above meaning is reacted with a compound med formel Vwith formula V hvori Z har ovennevnte betydning eller c) en forbindelse med formel VIwherein Z has the above meaning or c) a compound of formula VI hvori R 1 har ovennevntRe betydning og M betyr hydrogen eller et alkalimetall omsettes med en forbindelse med formel VIIin which R 1 has the above meaning and M means hydrogen or an alkali metal is reacted with a compound of formula VII hvori Z og X^" har ovennevnte betydning,eller d) i en forbindelse med formel I som dessuten inneholder en avspaltbar rest på nitrogenatomet og/eller hydroksygruppen, hvori R"<*>" har den angitte betydning, avspaltes nevnte rest, eller e) redusering av en Schiffsk base med formel Xin which Z and X" have the above-mentioned meaning, or d) in a compound of formula I which also contains a cleavable residue on the nitrogen atom and/or the hydroxy group, in which R"<*>" has the stated meaning, said residue is cleaved, or e ) reduction of a Ship base with formula X eller XIor XI eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel XI eller formel XIIor a cyclic tautomer corresponding to formula XI or formula XII hvori R^- har ovennevnte betydninq oa R13 er en gruppe med formel IX 131 13in which R^- has the above meaning and R13 is a group of formula IX 131 13 og R H er den samme som R og idet forbindelsene XI og XII kan være tilstede samtidig eller f) hydrogenering av en forbindelse med formel XIIIand R H is the same as R and wherein compounds XI and XII may be present simultaneously or f) hydrogenation of a compound of formula XIII hvori R"*" har ovennevnte betydning eller g) i en forbindelse med formel XIV 2 " 1 2 hvori X er en rest som er overførbar til R overføres X til R<1>, h) en forbindelse med formel XXVIIIin which R"*" has the above meaning or g) in a compound of formula XIV 2 " 1 2 in which X is a residue that is transferable to R, X is transferred to R<1>, h) a compound of formula XXVIII hvori R"*" og Z har ovennevnte betydning, omsettes med p-karbamoylfenol, eller i) en forbindelse med formel VI'in which R"*" and Z have the above meaning, is reacted with p-carbamoylphenol, or i) a compound of formula VI' hvori R har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel XXXVIIIwherein R has the above meaning is reacted with a compound of formula XXXVIII hvor R<13>k) har den ovennevnte betydningwhere R<13>k) has the above meaning i en forbindelse med formel XLin a compound of formula XL hvori R"*" har ovennevnte betydning og hvor X^ er en rest overførbar til hydrogen overføres X"^ til hydrogen for dannelse av en forbindelse med formel I, og/eller dannede frie baser overføres til deres salter og/eller dannede salter overføres i de frie baser.wherein R"*" has the above meaning and where X^ is a residue transferable to hydrogen, X"^ is transferred to hydrogen to form a compound of formula I, and/or free bases formed are transferred to their salts and/or salts formed are transferred in the free bases.
NO752765A 1974-11-01 1975-08-06 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES. NO144773C (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7413789A SE422052B (en) 1974-11-01 1974-11-01 PROCEDURE FOR PREPARING CERTAIN STATED 1-PHENOXY-2-HYDROXY-3-AMINOPHENYL PROPYL DERIVATIVES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752765L NO752765L (en) 1976-05-04
NO144773B true NO144773B (en) 1981-07-27
NO144773C NO144773C (en) 1981-11-04

Family

ID=20322597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752765A NO144773C (en) 1974-11-01 1975-08-06 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES.

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS51131839A (en)
AT (1) AT344142B (en)
AU (1) AU498770B2 (en)
BE (2) BE835090A (en)
CA (1) CA1093095A (en)
CH (3) CH618417A5 (en)
CS (1) CS189726B2 (en)
DD (1) DD119207A5 (en)
DE (1) DE2531312A1 (en)
DK (1) DK444475A (en)
FI (1) FI752201A (en)
FR (1) FR2289172A1 (en)
GB (1) GB1524036A (en)
HK (1) HK36081A (en)
HU (1) HU172652B (en)
IE (1) IE41652B1 (en)
LU (1) LU73703A1 (en)
MY (1) MY8200085A (en)
NL (1) NL7509548A (en)
NO (1) NO144773C (en)
NZ (1) NZ178313A (en)
SE (1) SE422052B (en)
SU (3) SU906368A3 (en)
ZA (2) ZA754241B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4119718A (en) * 1977-05-02 1978-10-10 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-oxy-propoxy-substituted isothiazoles
SE7807408L (en) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab HEART ACTIVE ASSOCIATIONS
DD150456A5 (en) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag PROCESS FOR THE PREPARATION OF DERIVATIVES OF 3-AMINO-1,2-PROPANDIOL
DE3125870C2 (en) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-aminopropoxyphenyl derivatives, their preparation and medicaments containing them
US4410548A (en) * 1980-07-09 1983-10-18 Reckitt & Colman Products Limited Propanolamine derivatives
FR2508032A1 (en) * 1981-06-17 1982-12-24 Delalande Sa 3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds.
DE3151201A1 (en) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg SUBSTITUTED PHENOXYALKANOLAMINE AND PHENOXYALKANOL-CYCLOALKYLAMINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS
SE457505B (en) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab LAMINATED ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PROCEDURES FOR ITS PREPARATION
DE3433616A1 (en) * 1984-08-08 1986-02-20 BBC Aktiengesellschaft Brown, Boveri & Cie., Baden, Aargau PROTECTIVE DEVICE FOR AN ELECTRICAL NET
JPS6341451A (en) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd Ether derivative and miticidal and insecticidal composition containing said derivative as active component
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CH618417A5 (en) 1980-07-31
DK444475A (en) 1976-05-02
SU637078A3 (en) 1978-12-05
NL7509548A (en) 1976-05-04
NZ178313A (en) 1978-06-02
CH622491A5 (en) 1981-04-15
SU625599A3 (en) 1978-09-25
NO144773C (en) 1981-11-04
GB1524036A (en) 1978-09-06
AU498770B2 (en) 1979-03-22
MY8200085A (en) 1982-12-31
ATA592975A (en) 1977-11-15
JPS51131839A (en) 1976-11-16
BE835091A (en) 1976-04-30
DE2531312A1 (en) 1976-05-06
IE41652L (en) 1976-05-01
SU906368A3 (en) 1982-02-15
FR2289172A1 (en) 1976-05-28
CA1093095A (en) 1981-01-06
DD119207A5 (en) 1976-04-12
AT344142B (en) 1978-07-10
AU8363775A (en) 1977-02-10
CS189726B2 (en) 1979-04-30
FR2289172B1 (en) 1980-11-21
NO752765L (en) 1976-05-04
SE7413789L (en) 1976-05-03
FI752201A (en) 1976-05-02
HU172652B (en) 1977-11-28
HK36081A (en) 1981-07-31
SE422052B (en) 1982-02-15
LU73703A1 (en) 1976-08-13
IE41652B1 (en) 1980-02-27
ZA754240B (en) 1976-06-30
CH622490A5 (en) 1981-04-15
BE835090A (en) 1976-04-30
ZA754241B (en) 1976-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005265769B2 (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors
EP0041491B1 (en) New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
JPH05148196A (en) 4-(2-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)ethoxy)- phenylacetic acid, precursor thereof, prepara- tion thereof, and pharmaceutical composition containing same
EA011407B1 (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
US4288452A (en) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker
NO144773B (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES
FI63745C (en) FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC MEDICINAL PRODUCTS
EP0041492B1 (en) New substituted 3-phenoxy-1-alkoxycarbonyl-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
NO140628B (en) ANALOGICAL PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW THERAPEUTICALLY EFFECTIVE AMINES
JPS5924971B2 (en) New method for producing amines
US4542127A (en) Antidiabetic salicylic acid derivatives
CS214700B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
DK150196B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 0- (3-AMINO-2-HYDROXYPROPYL) AMIDOXIME DERIVATIVES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
US3317545A (en) [2-(2, 6-dimethylpiperidino)ethyl]guanidines and intermediates
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
NO145436B (en) ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE AMINES
NO141753B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NEW PROPANOLAMINES WITH BETA-RECEPTOR BLOCKING AND ALFA-RECEPTOR BLOCK EFFECT
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
RU1836330C (en) Method for obtaining polyhydroxy benzyloxypropanol amines
GB2074576A (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
US4000313A (en) 1-Isopropylamino-3[4&#39;-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use
JPS5865276A (en) Antiarrhythmic phenetylpiperidine compound
GB2098599A (en) N-(2,6-disubstituted phenyl)-alkanediamines
IE60779B1 (en) &#34;New n-(1h-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them&#34;