NO144773B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer Download PDF

Info

Publication number
NO144773B
NO144773B NO752765A NO752765A NO144773B NO 144773 B NO144773 B NO 144773B NO 752765 A NO752765 A NO 752765A NO 752765 A NO752765 A NO 752765A NO 144773 B NO144773 B NO 144773B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
above meaning
residue
acid
Prior art date
Application number
NO752765A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144773C (no
NO752765L (no
Inventor
Enar Ingemar Carlsson
Gustav Benny Roger Samuelsson
Axel Karl Gunnar Aaberg
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of NO752765L publication Critical patent/NO752765L/no
Publication of NO144773B publication Critical patent/NO144773B/no
Publication of NO144773C publication Critical patent/NO144773C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte
for fremstilling av aminer med fl-reseptor-blokkerende aktivitet og som er anvendelige i behandling av kardio-
vaskulære sykdommer og som har den generelle formel I
hvori R<1> i 2-stilling er HOC2H4NHCOCH20- eller CH3<OC>2<H>4<->
NHCOCH20-,
eller terapeutisk tålbare salter herav.
De nye forbindelser har verdifulle farmakolo-
giske egenskaper. Således blokkerer de kardial p-reseptorer som er vist på bestemmelsen av antagonisme av tachykardia etter en intravenøs injeksjon av 0,5 yg/kg av d/l-isopro-
terenolsulfat på en anestesert katt ved en intravenøs dose på 0,002 til 2 mg/kg. Således blokkerer de vasku^ar fJ-resep-
torer som er vist på bestemmelsen av antagonismen av vasi-
dilateringen etter en intravenøs injeksjon av. 0,5 yg/kg av d/l-isopropterenolsulfat på en anestetisert katt ved en intravenøs dose på 3 mg/kg eller mer. De er således hjerte-
selektive.
De nye forbindelser kan benyttes som kardioselek-
tive antagonister av adrenergikk (3-reseptorstimulatorer,
fieks. ved behandling av eksogent eller endogent bevirket ary^me og angina pectoris.
De nye forbindelser fremstilles etter i og for
seg kjente fremgangsmåter.
Således blir en forbindelse med formel II
hvori R har ovennevnte betydning og X betyr en hydroksy-
gruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X^" og Z danner sammen en epoksygruppe, omsatt med et amin
med formel III
En reaktiv forestret hydroksygruppe er spesielt en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrohalogensyre som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, videre svovelsyre eller en sterkt organisk sulfonsyre som en sterk aromatisk sulfonsyre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brom-benzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre. Z er fortrinnsvis klor, brom eller jod.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Ved
bruk av en reaktiv ester som utgangsmateriale finner frem-stillingen sted fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller med et overskudd av et amin.
Egnede basiske kondenseringsmidler er f.eks. alkalimetall-hydroksyder som natrium eller kaliumhydroksyd, alkali-metallkarbonater som kaliumkarbonat og alkalinvetallalko-holater som natriummetylat, kaliumetylat og kalium-tert. butylat.
Videre omsettes en forbindelse med formel IV
hyori R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel V
hvori Z har ovennevnte betydning.
Omsetningen utføres på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel og/eller et overskudd a<y> et amin. Egnede basiske kondensasjonsmidler er f.eks. alkalialkoholater, fortrinnsivs natrium- eller kaliumalkoholat, eller også alkalikarbonater som natrium-eller kaliumkarbonat.
Videre omsettes en forbindelse med formel VI
hvori R 1 har ovennevnte betydning og M er hydrogen eller et alkalimetall med en forbindelse med formel VII
hvori Z og X"*" har ovennevnte betydning.
Reaksjonen utføres på. vanlig måte. I de tilfeller hvor det benyttes reaktive estere som utgarigsmate-riale, kan forbindelsen med formel VI hensiktsmessig benyttes i form av metallfeholatet som alkalifenolat, fortrinnsvis natriumfenolat eller arbeides i nærvær av et syrebindende middel, fortrinnsvis et kondenseringsmiddel som kan danne et salt med forbindelsen med formel VI som et alkalimetallalkoholat.
Videre kan i en forbindelse med formel I som dessuten inneholder en avspaltbar rest ved nitrogen og/eller hydroksygruppen, hvori R"<1>" har den angitte betydning, nevnte avspaltbare rest avspaltes.
Slike avspaltbare rester er spesielt de som er avspaltbare ved solvolyse, reduksjon, pyrolyse eller fer-mentering .
Rester som er avspaltbare ved solvolyse er fortrinnsvis rester som er avspaltbare ved hydrolyse eller ammonolyse.
Avspaltbare rester ved hjelp av hydrolyse er f.eks. acylrest som når den er tilstede, er funksjonelt varierte karboksygrupper, f.eks. oksykarbonylrester som alkoksykarbonylrester, f.eks. tert.butoksykarbonylrest eller etoksykarbonylrest, aralkoksykarbonylrest som fenyl-laverealkoksykarbonylrester, f.eks. en karbobenzyloksy-rest, halogenkarbonylrest, f.eks. en klorkarbonylrest, videre arylsulfonylrest som toluensulfonyl eller bromben-zensulfonylrester og eventuelt som halogenert, som fluorert laverealkanoyl rest som formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrest eller en benzylrest eller cyanogrupper eller silylrester, som trimetylsilylrest.
Av ovennevnte rester som er tilstede ved hydroksygruppene, hvilke rester er avspaltbare ved hydrolyse er fortrinnsvis oksykarbonylrester og laverealkanoyl-rester eller benzoylrester.
Ved siden av ovennevnte også dobbeltbundne rester som er avspaltbare ved aminogruppen ved hydrolyse benyttes f.eks. alkylidenrest eller en fosforyliden gruppe som en trifenylfosforylidengruppe, idet nitrogenatomet da får en positiv ladning.
Avspaltbare rester ved hydroksygruppen og aminogruppen ved hjelp av hydrolyse er videre divalente rester som i enkelte tilfeller er substituert med metylen. Som substituenter på metylenrestene kan det benyttes enhver organisk rest, idet det ikke spiller noen rolle under hydrolysen, hvilke forbindelser som er substituent til metylenresten. Som metylensubstituenter f.eks. alifatiske eller aromatiske rester som alkyl som nevnt ovenfor, aryl f.eks. fenyl eller pyridyl kan benyttes. Hydrolysen kan utføres på vanlig måte, hensiktsmessighet basisk eller fortrinnsvis i et surt medium.
Videre kan en Schiff<1>sk base med formel X eller XI
eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel XI med formel XII reduseres, idet <R>1 har ovennevnte betydning, og R"^~ er en gruppe med formel IX
131 13
og R H er den samme som R og idet forbindelsen med formel XI
13
er den samme som R og idet forbindelsen med formel XI
og XII eksisterer også sammen. Reduksjonen utføres på vanlig måte, f.eks. ved å benytte et di-lettmetallhydrid som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, idet det benyttes et hydrid som Boran med maursyre eller ved hjelp av en katalytisk hydrogenering som med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. Ved reduksjonen må det påsees at andre grupper ikke påvirkes.
Videre kan oksogruppen i forbindelsen med formel XIII hvori R har ovennevnte betydning, reduseres til hydroksygruppe. Denne reduksjon utføres på vanlig måte, spesielt idet det benyttes et di-lettmetallhydrid som nevnt ovenfor, eller ifølge "Meerwein-Pendorf-Verley"-metoden eller en modifikasjon herav, hensiktsmessig under anvendelse av en alkanol som reaksjonskomponent og som oppløsningsmiddel, som isopropanol og idet det benyttes et metallalkanolat som metallisopropanolat f.eks. aluminiumisopropanolat.
Videre en forbindelse med formel XIV
hvori X 2 er en rest som er istand til å overføres til en rest R 1 med ovennevnte betydning, overføres X 2 til R 1.
2
En rest X som er istand til å overføres til
R 1 er f.eks. en rest X 2 overførbar til en alkoksyalkylrest R^ som en Z"*"-al kyl rest. En forbindelse XIV som har en
slik rest Z 1 alkyl som X 2 kan omsettes på vanlig måte med
2 12
en forbindelse alkyl-Z , idet en av Z og Z er en hydroksygruppe og den annen er Z med ovennevnte betydning.
En forbindelse med formel XXVIII
hvori R og Z har den ovenfor angitte betydning, omsettes med p-karbamoylfenol. En forbindelse med formel VI"
1 ^
hvori R har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel XXXVIII
13
CH0 - N - R
I 2
HO - CH - CH2
13
hvor R har den ovennevnte betydning.
Denne reaksjon utføres på vanlig måte. Således utføres reaksjonen under alkaliske betingelser i et egnet opp-løsningsmiddel som benzylalkohol ved å koke reaksjonsblandingen i noen timer. Derved overføres fenolet primært til metallfenolatet som alkalimetallfenolat før det settes til acetidinol med formel XXX.
Videre i en forbindelse med. formel.XL
hvori R"*" har ovennevnte betydning og X"^ er en rest som er overførbar til hydrogen, overføres X ® til hydrogen.
En rest X som er istand til å overføres til hydrogen er X<10> som er benzyl eller alkanoyl som hydroly-seres.
Ovennevnte reaksjoner kan eventuelt utføres samtidig eller etter hverandre.i en hvilken som helst rekkefølge.
Ovennevnte reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte i nærvær eller i fravær av fortynningsmidler, kondenseringsmidler og/eller katalytiske stoffer ved lav-værelses- eller forhøyet temperatur, eventuelt i et lukket kar.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og ut-gangsmaterialet oppnås sluttproduktet enten i fri form eller i form av et syreaddisjonssalt som omfattes av opp-finnelsens ramme.
Således kan f.eks. de basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås så vel som hemiamino-, sesqui-eller polyhydrater. Syreaddisjonssaltene av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte overføres til frie forbindelser, idet det f.eks. benyttes basiske stoffer som alkali eller ioneutvekslere. På den annen side kan
de dannede baser danne salter med organiske eller uorgaj niske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter benyttes fortrinnsvis slike syrer som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Slike syrer er f.eks. hydro-halogensyrer, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, per-klorsyre, alifatisk, alicyklisk, aromatisk eller hetero-cyklisk karboksy- eller sulfonsyre som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroksy-maleinsyre eller pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, antranilinsyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre, eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylen-sulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanylsyre, metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser som f.eks. pikrater kan tjene som rensestoffer for de frie baser som dannes som når de frie baser overføres til salter, disse adskilles fra basene og frigjøres fra saltene igjen. Ifølge de nære forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter skal det forstås fra det ovennevnte og det følgende at, hvis mulig, innbefattes de tilsvarende salter i den fri forbindelse.
Oppfinnelsen vedrører også en hvilken som helst utførelsesform av fremgangsmåten hvor man går ut fra en forbindelse oppnådd som mellomprodukt i hvilket som helst fremgangsmåtetrinn og det utføres i manglende fremgangsmåtetrinn eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn eller hvor man danner et utgangsmateriale under reaksjonsbetingelsene, eller hvor en reaksjonskomponent eventuelt er tilstede i form av saltet.
Utgangsmaterialene er i og for seg kjente, men hvis de er nye, kan de dannes ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
Ved klinisk bruk administreres forbindelsene ifølge oppfinnelsen normalt oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som inneholder en aktiv komponent enten som fri base eller som et farma-søytisk tålbart ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks.
som hydrokloridlactatet, acetatet, sulfamatet eller lignende i kombinasjon med"en farmasøytisk tålbar bærer. Følgelig er omtalte av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen her referert til enten den fri aminbase eller syreaddisjonssaltene av den fri base, sel.v hvis forbindelsen er generelt og spesielt omtalt, forutsatt at innholdet hvor slike uttrykk benyttes f.eks. i eksemplene ikke til-svarer denne brede betydning. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er også gjenstand for oppfinnelsen. Vanligvis er mengden av aktivt stoff mellom 0,1 og 95 vekt% av preparatet, hensiktsmessig mellom 0,5
og 20 vekt% i preparatet for injeksjon og mellom 2 0og 50 vekt% i preparatet for oral administrering.
Den daglige dose av det aktive stoff varierer og er avhengig av administreringstypen, men som generell regel ligger den mellom 100 til 400 mg/dag aktivt stoff ved peroral administrering og 5 til 20 mg/dag ved intrave-nøs administrering.
Følgende'eksempler forklarer oppfinnelsen nærmere:
Eksempel 1
2,60 g 1,27epoksy-3-[2-(N-hydroksyetyl-karba-moylmetoksy)fenoksy]-propan og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)benz-amid tilbakeløpskokes i 30 ml isopropanol i 3 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvorpå residuet opp-løses i aceton, det utfelles cyklamatet av 1-[2-(4-karba-moylfenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]propanol-2 med smp. 146-155°C.
Eksempel 2
2,75 g 1,2-epoksy-3-[2-(N-metoksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] propan og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)benzamid tilbakeløpskokes i 25 ml isopropanol i 1 1/2 time. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvorpå residuet oppløses i aceton og det utfelles oksalatet av l-[2-(4-karbamoylfenoksy)etylamino]- 3-[2-(N-metoksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] propanol-2, med smp. 100-110°C.
Eksempel 3 (alternativ a: X<1>=0H, Z=C1)
2,95 g l-klor-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoyl-metoksy) f enoksy] -propanol-2 og 1,8 g 4-(2-aminoetoksy)-benzamid tilbakeløpskokes i 25 ml isopropanol i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, hvoretter residuet oppløses i aceton og cyklamatet av l-[2-(4-karbamoylfenoksy) etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)fenoksy] - propanol-2 felles ut. Smp. 146-155°C.
Eksempel 4 (variant b)
10 g 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenyl-glycidyleter i 100 ml etanol mettes med gassformet ammoniakk og blandingen oppvarmes i et autoklav på kokende vannbad i 4 timer. Deretter fordampes oppløsningsmidlet og residuet oppløses i etylacetat og HCl-gass innføres. Derved ut-krystalliserer hydrokloridet, som frafiltreres og oppløses i 60 ml etanol, samt blandes med 15 g 2-(4-karbamylfenoksy)-etyljodid og 20 g I^COg. Blandingen oppvarmes i autoklav ved 120°C i 10 timer, hvoretter oppløsningsmidlet fordampes og residuet blandes med 100 ml 2N HCl og 100 ml eter. Vannfasen fraskilles og gjøres alkalisk med 2N NaOH og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes med K^CO^» hvoretter cyklamatet utfelles. Cyklamatet av 1-[2-(4-karbamyl-fenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]-propanol-2 smelter ved 146-155°C
Eksempel 5 (variant c)
3,0 g Na oppløses i 100 ml etanol, hvoretter det tilsettes 25,1 g 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenol og 19,0 g 1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-klorpropanol-2. Blandingen oppvarmes i autoklav på kokende vannbad i 15 timer. Deretter filtreres reaksjonsblandingen og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet blandes med 2N HCl og ekstraheres med eter, hvoretter vannfasen gjøres alkalisk med 2N NåOH og ekstraheres med eter. Etter tørking av eterfasen med K^ ZO^ utfelles cyklamatet. Således fåes 1- [2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-(2-(N-hydroksyetyl-karbamoylmetoksy ) -f enoksy) -propanol 2. cyklamat. Smp. 146-155°C.
Eksempel 6 (variant d)
I henhold til foregående eksempel fremstilles N-benzyl-1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3-(2-(N-hydrok-syetylkarbamoylmetoksy) f enoksy) -propanol-2- cyklamat fra 2- (N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenol og N-benzyl-1-[2-(4-karbamyl)etylamino]-3-klor-propanol-2. lO<q>g av forbindelsen oppløses i 100 ml etanol, blandes med 0,5 g Pd/C
og hydrogeneres til oppgak av beregnet hydrogenmengde.
Etter filtrering inndampes til tørrhet og residuet omkrystal-liseres fra acetonitril. 1-[2-(4-karbamylfenoksy)etylamino]-3- (2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2 . cyklamat som fåes, smelter ved 146-1550C.
Eksempel 7 (metode e)
10 g l-amino-3-(2-N-hydroksyetylkarbamoyl-metoksy)-fenoksy)-propanol-2 (oppnådd i henhold til variant b ovenfor) oppløses i 80 ml metanol og kondenseres med 10 g 2-(4-karba-mylf enoksy) etan-l-al for dannelse av 1-[2-(4-karbamoyl-fen-oksy ]-propanol-2 (formel XI). Metanoloppløsningen innehold-ende iminoforbindelsene avkjøles i isbad og tilsettes porsjonsvis 10 g natriumborhydrid. Temperaturen øket deretter til værelsestemperatur og etter 1 time ble det tilsatt 200 ml H20 og blandingen ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over K2C03 og stoffet ble overført til cyklamat-salt. Cyklametet av 1-[2-(4-karbamyl-fenoksy)etyl-amino ]-3-(2-(N-hydroksyetyl-karbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2 smelter ved 14 6-155°C.
Eksempel £ (metode f)
0,1 mol 1-[2-(4-karbamoylfenoksy)etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy]propan-2-al oppløses i 75 ml metanol og avkjøles på isbad. Deretter tilsettes 0,1 mol NaBH4 porsjonsvis. Temperaturen økes deretter til værelsetemperatur og etter en time ble det tilsatt 150 ml H20 og blandingen ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over K2C03 og stoffet overført til cyklamatsaltet. Cyklamatet av 1-[2-(4-karbamoylfenoksy)-etylamino]-3-[2-(N-hydroksyetyl)karbamoylmetoksyfenoksy]-propanol-2 smelter ved 146-155°C.
Eksempel 9 (metode g)
0,1 mol l-[2-(4-karbamoylfenoksyd)etylamino]-3-[2-klorkarbonyl-metoksyfenoksy]-propanol-2 og 0,15 mol aminoetanol oppløses i 5 0ml etanol og tilsettes 20 g K2C03' Blandingen oppvarmes i autoklav ved 120°C i 8 timer, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes. Forøvrig opparbei-des produktet i henhold til Eks.14 ovenfor. Smp. 146-155°C (cyklamat).
Eksempel 10 (metode h)
0,1 mol 1-(2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-3-(2-brometylamino)-propanol-2, 0,1 mol 4-karbamoylfenol og I^CO^ i etanol tilbakeløpskokes i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Residuet blandes med 100 ml 2N HCl og 100 ml eter. Vannfasen fraskylles og gjøres alkalisk med 2N NaOH, samt ekstraheres med etylacetat. Etylacetatfasen tørkes over I^CO^, hvoretter cyklamatet utfelles. 1-[2-(4-karbamylfenoksy)-etyl-amino] -3-(2-N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-fenoksy)-propanol-2. Cyklamat smelter ved 146-155°C.
Eksempel H (metode i)
0,2 mol 2-(N-hydroksyetylkarbamoylmetoksy)-
fenol blandes med 0,1 mol 1-[2-(4-karbamylfenoksy)-etyl]-3-acetidinol, 0,5 mol benzylalkohol samt 0,005 mol KOH. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp og omrøring i 6 timer og 140°C i autoklav og avkjøles og ekstraheres med 2N HCl. Vannfasen gjøres alkalisk og ekstraheres med etylacetat. Etter tørking over K2C03 utfelles cyklamatet. l-[2-(4-karbamylfenoksy)-etylamino]-3-]2-(N-hydroksyetyl)karbamyl-metoksy-fenoksy]-propanol-2. Cyklamatet smelter' ved 146-155°C.
Biologiske virkninger
De p-reseptorblokkerende stoffer ifølge oppfinnelsen ble undersøkt med hensyn til deres biologiske egenskaper. Alle forbindelser ble derved undersøkt på anestesert katt (hannkatt og hunnkatt som veide 2,5-3,5 kg), forbehandlet med reserpin ( 5mg/kg legemsvekt administrert intramuskulært) omtrent 16 timer før eksperimentene.
Dyrene ble forbehandlet med reserpin for å eliminere den endogene sympatetiske kontroll av hjertevirksomhet og vaskulær bløtmuskelaktiviteten. Kattene ble anestesert med pentobarbital (30 mg/kg legemsvekt administrert i.p.) og kunstig åndedrett ved værelsesluft. En bilateral vagotomi ble performert i nakken. Blodtrykk ble oppnådd fra en kannulert karotidarterie og hjertegraden ble registrert fra et kardiotachometer, utløst av elektrokardio-
gram (ECG). Intrinsikbeta-mimetisk aktivitet på hjertet fremkom som øket hjerteaktivitet etter preparatadministre-ring. Prøveforbindelsene ble gitt intravenøst i logarit-
misk økende doser. De oppnådde verdier ble avtegnet på dosisavhengige kurver, hvorfra affinitetsverdier (ED^q)
ble bestemt. Ved slutten av hvert eksperiment ble høye doser av isoprenalin gitt for å oppnå maksimal hjerte-aktivitetrespons.
Forbindelsene ble også undersøkt på bevisste hunder. Beagle-hunder ble trenet til å ligge stille og
til å løftes til en oppreist stilling ved å plassere for-benene på et bort i 2 minutter. Arterielt blodtrykk ble registrert via en blodtrykksmåler forbundet til hunden
ved hjertenivå. Hjerteaktiviteten ble målt av ECG. Alle hunder ble forbehandlet med metylscopolamin for å unngå
vågal påvirkning. Opptegninger ble tatt før og 15 og 75 minutter etter administreringen av prøveforbindelsen, først i liggestilling i 2 minutter og deretter i oppreist stil-
ling i 2 minutter. Prøveforbindelsene ble gitt i økende doser med 2 timer intervaller.
Tabell 1 nedenfor viser affinitetsverdier og intrinsikbeta-mimetisk aktivitet i reserpiniserte katter og virkninger på blodtrykket i bevisste hunder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Tilsvarende verdier for propanolol, (l-isopropylamino-3-(1-naftoksy)-propanol-2), practolol, (4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)acet-anilid), metoprolol, (l-isopropylamino-3-[4-(2-metoksy-etyl)fenoksy]-propanol-2), tolamolol, [4-(2-[2-hydroksy-3-o-tolyloksypropylamino]etoksy)-benzamid] og AH 5158 (5-[l-hydroksy-2]-(l-metyl-3-fenylpropyl)-amino[etyl]-salicyl-
amid) er gjengitt for sammenligning.
Forsøkene viste at forbindelsene som er under-søkt er potente 3-reseptor-antagonister med eller uten intrinsik-p<->mimetik aktivitet. Forbindelsene nedsetter blodtrykket i bevisste hunder tydelig mer enn propanolol, practolol og metoproplol og i samme utstrekning som tolamolol.
De ortostatiske effekter av de nye forbindelser er ikke så uttalt som for AH 5158, dvs. blodtrykket går ikke markert ned fra liggende til oppreist stilling.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av tera
    peutisk aktive aminer med den generelle formel I
    hvori R<1> i 2-stilling er HOC2H4NHCOCH20- eller CH3OC2H4-
    NHCOCH20-
    eller terapéutisk tålbare salter herav, karakteri-
    sert ved at a) en forbindelse med formel II
    hvori R 1 har ovennevnte betydning og X 1 betyr en hydroksy
    gruppe og Z er en reaktiv, forestret hydroksygruppe eller X^- og Z sammen danner en epoksygruppe omsettes med et amin
    med formel III
    eller b) en forbindelse med formel IV
    hvori R-<*-> har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse
    med formel V
    hvori Z har ovennevnte betydning eller c) en forbindelse med formel VI
    hvori R 1 har ovennevntRe betydning og M betyr hydrogen eller et alkalimetall omsettes med en forbindelse med formel VII
    hvori Z og X^" har ovennevnte betydning,eller d) i en forbindelse med formel I som dessuten inneholder en avspaltbar rest på nitrogenatomet og/eller hydroksygruppen, hvori R"<*>" har den angitte betydning, avspaltes nevnte rest, eller e) redusering av en Schiffsk base med formel X
    eller XI
    eller en cyklisk tautomer tilsvarende formel XI eller formel XII
    hvori R^- har ovennevnte betydninq oa R13 er en gruppe med formel IX 131 13
    og R H er den samme som R og idet forbindelsene XI og XII kan være tilstede samtidig eller f) hydrogenering av en forbindelse med formel XIII
    hvori R"*" har ovennevnte betydning eller g) i en forbindelse med formel XIV 2 " 1 2 hvori X er en rest som er overførbar til R overføres X til R<1>, h) en forbindelse med formel XXVIII
    hvori R"*" og Z har ovennevnte betydning, omsettes med p-karbamoylfenol, eller i) en forbindelse med formel VI'
    hvori R har ovennevnte betydning omsettes med en forbindelse med formel XXXVIII
    hvor R<13>k) har den ovennevnte betydning
    i en forbindelse med formel XL
    hvori R"*" har ovennevnte betydning og hvor X^ er en rest overførbar til hydrogen overføres X"^ til hydrogen for dannelse av en forbindelse med formel I, og/eller dannede frie baser overføres til deres salter og/eller dannede salter overføres i de frie baser.
NO752765A 1974-11-01 1975-08-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer. NO144773C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7413789A SE422052B (sv) 1974-11-01 1974-11-01 Forfarande for framstellning av vissa angivna 1-fenoxi-2-hydroxi-3-aminofenyl-propylderivat

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752765L NO752765L (no) 1976-05-04
NO144773B true NO144773B (no) 1981-07-27
NO144773C NO144773C (no) 1981-11-04

Family

ID=20322597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752765A NO144773C (no) 1974-11-01 1975-08-06 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer.

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPS51131839A (no)
AT (1) AT344142B (no)
AU (1) AU498770B2 (no)
BE (2) BE835091A (no)
CA (1) CA1093095A (no)
CH (3) CH618417A5 (no)
CS (1) CS189726B2 (no)
DD (1) DD119207A5 (no)
DE (1) DE2531312A1 (no)
DK (1) DK444475A (no)
FI (1) FI752201A (no)
FR (1) FR2289172A1 (no)
GB (1) GB1524036A (no)
HK (1) HK36081A (no)
HU (1) HU172652B (no)
IE (1) IE41652B1 (no)
LU (1) LU73703A1 (no)
MY (1) MY8200085A (no)
NL (1) NL7509548A (no)
NO (1) NO144773C (no)
NZ (1) NZ178313A (no)
SE (1) SE422052B (no)
SU (3) SU906368A3 (no)
ZA (2) ZA754241B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4119718A (en) * 1977-05-02 1978-10-10 Merck & Co., Inc. 3-Amino-2-oxy-propoxy-substituted isothiazoles
SE7807408L (sv) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab Hjertaktiva foreningar
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
DE3125870C2 (de) * 1980-07-09 1994-09-15 William John Louis 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4410548A (en) * 1980-07-09 1983-10-18 Reckitt & Colman Products Limited Propanolamine derivatives
FR2508032A1 (fr) * 1981-06-17 1982-12-24 Delalande Sa Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
DE3151201A1 (de) * 1981-12-23 1983-07-28 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenoxyalkanolamine und phenoxyalkanol-cycloalkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zubereitungen und zwischenprodukte
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DE3433616A1 (de) * 1984-08-08 1986-02-20 BBC Aktiengesellschaft Brown, Boveri & Cie., Baden, Aargau Schutzeinrichtung fuer ein elektrisches netz
JPS6341451A (ja) * 1986-08-06 1988-02-22 Nippon Kayaku Co Ltd エ−テル誘導体およびそれを有効成分とする殺ダニ、殺虫組成物
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
HU172652B (en) 1977-11-28
FI752201A (no) 1976-05-02
ZA754241B (en) 1976-06-30
JPS51131839A (en) 1976-11-16
CH622491A5 (en) 1981-04-15
NO144773C (no) 1981-11-04
AT344142B (de) 1978-07-10
LU73703A1 (no) 1976-08-13
HK36081A (en) 1981-07-31
DK444475A (da) 1976-05-02
SE422052B (sv) 1982-02-15
AU498770B2 (en) 1979-03-22
GB1524036A (en) 1978-09-06
IE41652L (en) 1976-05-01
FR2289172B1 (no) 1980-11-21
CA1093095A (en) 1981-01-06
SU637078A3 (ru) 1978-12-05
CH618417A5 (en) 1980-07-31
CS189726B2 (en) 1979-04-30
ATA592975A (de) 1977-11-15
FR2289172A1 (fr) 1976-05-28
ZA754240B (en) 1976-06-30
SE7413789L (sv) 1976-05-03
CH622490A5 (en) 1981-04-15
NL7509548A (nl) 1976-05-04
SU906368A3 (ru) 1982-02-15
BE835090A (fr) 1976-04-30
NO752765L (no) 1976-05-04
BE835091A (fr) 1976-04-30
IE41652B1 (en) 1980-02-27
NZ178313A (en) 1978-06-02
DD119207A5 (no) 1976-04-12
MY8200085A (en) 1982-12-31
AU8363775A (en) 1977-02-10
DE2531312A1 (de) 1976-05-06
SU625599A3 (ru) 1978-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2005265769B2 (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamides as MEK inhibitors
EP0041491B1 (en) New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
JPH05148196A (ja) ４−［２−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エチルアミノ）エトキシフエニル酢酸およびその生前駆体、その製造方法、およびそれを含有する調剤学的組成物
EA011407B1 (ru) Гидраты и полиморфы 4-[[(7r)-8-циклопентил-7-этил-5,6,7,8-тетрагидро-5-метил-6-оксо-2-птеридинил]амино]-3-метокси-n-(1-метил-4-пиперидинил)бензамида, способы их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US4288452A (en) 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanols and use as β-receptor blocker
NO144773B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer
BG63938B1 (bg) Бензамидинови производни и използването им като лекарствени средства с ltb4-антагонистично действие
FI63745C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
EP0041492B1 (en) New substituted 3-phenoxy-1-alkoxycarbonyl-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
NO140628B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme aminer
JPS5924971B2 (ja) 新規なアミン類の製造方法
AU2006251393A1 (en) Organic compounds
US3317545A (en) [2-(2, 6-dimethylpiperidino)ethyl]guanidines and intermediates
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
NO145436B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminer
NO141753B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye propanolaminer med beta-reseptor blokkerende og alfa-reseptor blokkerende effekt
RU1836330C (ru) Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов
GB2074576A (en) 1-(acylamino-aryloxy)-3-alkylamino-propan-2-ols processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6059230B2 (ja) 不整脈抑制性フエネチルピペリジン化合物
US3317526A (en) Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates
US4000313A (en) 1-Isopropylamino-3[4&#39;-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use
GB2098599A (en) N-(2,6-disubstituted phenyl)-alkanediamines
JPS63188664A (ja) 新規なｎ−（１ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド誘導体及びそれらの塩、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
NO123429B (no)
IE54224B1 (en) 1-aryloxy-3-alkylaminopropan-2-ols