DK150196B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK150196B DK150196B DK379777AA DK379777A DK150196B DK 150196 B DK150196 B DK 150196B DK 379777A A DK379777A A DK 379777AA DK 379777 A DK379777 A DK 379777A DK 150196 B DK150196 B DK 150196B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- hydroxy
- propyl
- amidoxime
- piperidino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
150196
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangs-måde til fremstilling af hidtil ukendte 0-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf. Disse forbindelser er nyttige til behandling af diabetisk angiopati og i visse tilfælde hypertension i pattedyr.
Visse af de her omhandlede forbindelser udviser også a-bloke-rende aktivitet.
Diabetes mellitus er en af de hyppigste fordøjelsessygdomme, og dens hovedsymptom er forstyrrelsen af organismens carbonhydratmetabolismebalance. Dette symptom ledsages imidlertid ofte af patologiske karsygdomme, f.eks. vasculære stenoser i ekstremiteterne og patologiske ændringer i karrene i øjegrun- 2 150196 den. For øjeblikket kendes der talrige forbindelser, herunder insulin, til formindskelse af hyperglykæmi, men ved behandlingen af diabetisk angiopati, som er en ledsagesygdom, er resultaterne meget moderate ved anvendelse af de kendte, kommercielt tilgængelige farmaceutiske præparater. Grunden hertil er den, at de adre-nergiske receptorcentre i karrene som en følge af Diabetes melli tus undergår væsentlige ændringer, og derfor er de adrenergiske reaktioner, som fremkaldes af de farmaceutiske præparater i en sukkersygepatient, forskellige fra reaktionerne i en ikke--diabetisk organisme [Nature New Biology, 243, nr. 130, 276 (1973) , Szemészet, 111, 23 (1974), Endocrinology, .93, 742 (1973)]. Ved kvantitativ forøgelse af metabolismen omdannes de α-adrenergiske receptorcentre i karrene til β-receptorer. Receptoromdannelsen skyldes en modulatorforbindelse (Amer. J.
Physiol. 218, 869 (1970)]. Når denne forbindelse sættes til en α-receptor, er a-antagonisterne ikke mere effektive, da receptoren er blevet omdannet til en β-receptor. Den oprindelige α-følsomhed kan genfremkaldes ved også at tilsætte et β-blokeringsmiddel.
I de tilfælde, hvor der har vist sig en kvalitativ ændring i stofskiftet, har det vist sig, at a-antagonisterne, f.eks. noradrenalin, bevarer deres aktivitet, men deres virkning kan hæmmes af β-blokeringsmidler. Dette er den første funktionelle ændring, som viser sig i en diabetisk organisme, og som kan opdages allerede i løbet af ca. 24 timer efter indgift af alloxan (hexahydrotetraketopyrimidin). Kilden til de ændringer, som er karakteristiske for Diabetes, er en ufuldkommen α-β-receptoromdannelse, som forårsages af dannelsen af en irregulær modulator.
Det har nu vist sig, at visse amidoximderivater og farmaceutisk, acceptable salte deraf viser ingen eller kun ringe virkning på de adrenergiske reaktioner i sunde kar, medens de har en stærk indflydelse på de adrenergiske receptorer, som er undergået en patologisk ændring som følge af Diabetes mellitus.
De ved den omhandlede analogifremgangsmåde fremstillede forbindelser har den almene formel 3 150196 R5 R6 R4-(iH)m-(iH)n-C-HH2 /r2'\ (I) n-o-ch0-ch-ch0-n/ i 2 I 2 \ 3 / OH NR" hvor 2 R betyder hydrogen, eller alkyl med 1-5 carbonatomer, 3 R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er substitueret med hydroxy, eller betyder cycloalkyl, eller 2 3 R og R danner sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, en piperidin-, l,3,4,5-tetrahydro-2-isoquinolin-, morpho-lin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring, 4 R betyder hydrogen, naphthyl, pyridyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med et eller flere halogena tomer eller en eller flere alkoxygrupper, 5 R betyder hydrogen eller phenyl, c R betyder hydrogen eller phenyl, m = 0,1 eller 2, og n = 0, 1 eller 2, eller de er farmaceutisk acceptable salte af ovenstående forbindelser "med formel I.
De omhandlede forbindelser udviser først og fremmest en selektiv β-blokerende aktivitet, og de kan derfor finde anvendelse ved behandlingen af diabetisk angiopati. Nogle af de her omhandlede forbindelser er ligeledes værdifulde hypotensive midler og/eller har en α-blokerende aktivitet.
Typiske illustrationer af forbindelserne med den almene formel I og salte deraf findes i nedenstående eksempler 1-33.
Den foretrukne -NR R -gruppe er piperidino-gruppen, og de foretrukne R^-substituenter er phenyl eller pyridyl substitueret med alkoxy. Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I er O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphe-nyl-acetamidoxim-dihydrochlorid og O-(3-piperidino-2-hydroxy--1-propyl)-nicotinamidoxim-dihydrochlorid.
4 150196
Den. omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I eller farmaceutisk acceptable salte deraf er karakteriseret ved, at man a) omsætter en amidoxim med den almeneformel r5 f R4-(CH)m-(CH)n-C-HH2 (II)
N-OH
hvor A C £ R , R , R , n og m har den ovenfor anførte betydning, méd en amin med den almene formel s*2'.
x-ch,-ch-ch,-n^ , (IIIA) • \ 3 / OH XR?' eller /R2\ ch5-ch-ch9-N\ ; (hib) V/ \R3'
o K
hvor 2 3 R og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen, i nærværelse af en base, eller b) omsætter en amidoxim med ovenstående almene formel II, Λ - r £ hvor R , R , R , m og n har den ovenfor anførte betydning, med epichlorhydrin og omsætter den fremkomne amidoxim med den almene formel R5 R6 R4-(CH) -(CH) -C-NH0 (V) m n 2 N-O-CH^-CH-CH- 2 \/2
O
5 150196 efter eller uden isolering/ med en amin med den almene formel r2\ H< (IV) \ 3 i hvor O o R og R har den ovenfor anførte betydning/ eller c) omsætter et alkalimetalsalt af en forbindelse med oven- 4 5 6 stående almene formel II, hvor R , R , R , n og m har den ovenfor anførte betydning, med en 2-phenyl-3-substitueret-5-chlorme-thyloxazolidin med den almene formel
Cl-CH
N— o( Ve <vi>
Y
C6H5 hvor 2 3 R har den for R og R anførte betydning bortset fra hy drogen, og derpå hydrolyserer den dannede forbindelse med den almene formel R5 R6
4 I I
R -(CH)m-(CH)n-C-BH2
V
^0-CH0 (VII)
\-R
V
C6H5 uden isolering, idet varianterne (a), (b) eller (c) eventuelt efterfølges af en racematspaltning og/eller en omdannelse af de først fremkomne forbindelser med den almene formel I til farmaceutisk acceptable salte deraf med egnede organiske eller uorganiske syrer og/eller en frigørelse af de frie baser fra de først fremkomne salte.
6 150196
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles ved omsætning af epichlorhydrin med aminer på kendt måde.
Fremgangsmådevariant a) kan .'fortrinsvis gennemføres ved udførelse af reaktionen i et vandigt medium, i et organisk opløsningsmiddel indeholdende vand, f.eks. i vandig opløsning af alkohol, eller i organiske opløsningsmidler, fortrinsvis ved ca. 0-140°C.
Man kan også gå frem på den måde, at man omsætter amidoximerne med den almene formel II med alkalimetalalkoholater i et tørt medium og dråbevis sætter den alkoholiske opløsning af aminerne med den almene formel III til opløsningen indeholdende de dannede amidoximsalte. Reaktionen gennemføres fortrinsvis ved mellem ca. 0°C og ca. 100°C under omrøring.
Ifølge et yderligere alternativ fremstilles saltene af amidoximerne med den almene formel II med alkalimetalhydroxider, fortrinsvis natrium- eller kaliumhydroxid, i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen eller xylen. Saltdannelsen gennemføres ved opløsningsmidlets kogetemperatur, det frigjorte vand fjernes fra systemet ved azeotrop destillation, dernæst tilsættes opløsningen af aminerne med den almene formel III, og reaktionsblandingen koges i en yderligere bestemt periode.
Ifølge en yderligere udførelsesform for variant a) gennemføres reaktionen i et vandigt medium, ved at den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximerne sættes til forbindelserne med den almene formel III under omrøring. Reaktionen udføres fortrinsvis ved mellem ca. 0°C og ca. 60°C, og amidoximen opløses eller suspenderes fortrinsvis i en 5-20%'s vandig natriumhydroxidopløsning. Reaktionen kan også gennemføres i en blanding af organisk opløsningsmiddel og vand, f.eks. ved at den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximen dråbevis sættes til en alkoholeller dioxanopløsning af en forbindelse med den almene formel III. Reaktionen kan også gennemføres i omvendt rækkefølge, hvor den anden forbindelse sættes til den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximen.
Ifølge fremgangsmådevariant b) ifølge opfindelsen omsættes amidoximer med den almene formel II med epichlorhydrin i nærværelse af en base. Om ønsket kan den under reaktionen dannede epoxidforbindelse isoleres, men det er imidlertid gunstigere at 7 150196 gennemføre reaktionen i et syntesetrin uden isolering af mellemproduktet. Reaktionen gennemføres i et vandigt eller organisk medium, i et organisk opløsningsmiddel indeholdende vand eller under samtidig tilstedeværelse af to opløsningsmiddelfaser ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. +100°C.
Ifølge en udførelsesform for denne variant gennemføres reaktionen i et alkalisk vandigt medium, ved at 1-4 mol epichlorhydrin sættes til den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximerne. Tilsætningen af epichlor-hydrinet sker ved fra -10°C til +60°G under omrøring i en eller flere portioner eller ved dråbevis tilsætning. Rækkefølgen af tilsætningen kan vendes om, idet enten den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximen sættes til epichlorhydrinet, eller amidoximen sættes til den alkaliske vandige opløsning eller suspension af epichlorhydrinet.
Mellemproduktet med den almene formel V fjernes eventuelt ved ekstraktion med et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel. Det er imidlertid fordelagtigere at omsætte mellemprodukterne med den almene formel V med de tilsvarende aminer uden forudgående isolering.
Hvis oximudgangsmaterialet kun er lidt opløseligt i den alkaliske vandige opløsning, kan reaktionen også gén-nemføres i et organisk opløsningsmiddel indeholdende vand, f.eks. i vandige alkoholer eller vandigt dioxan. Om ønsket kan reaktionen også udføres under samtidig tilstedeværelse af to opløsningsmiddelfaser eller i nærværelse af et emulgeringsmiddel, ved at epichlorhydrinet opløses i et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. i benzen eller ether, hvorefter den fremkomne opløsning sættes til den alkaliske vandige opløsning eller suspension af amidoximen.
Også i dette tilfælde kan rækkefølgen af tilsætningen af reaktanterne vendes om.
Fremgangsmådevariant b) ifølge opfindelsen kan også gennemføres i tørre opløsningsmidler, fortrinsvis i tørre alkoholer. I dette tilfælde fremstilles der et alkalimetalsalt af amidoximen, fortrinsvis ved at amidoximen opløses i den alkoholiske - opløsning af et alkalimetalalkoholat. Efter tilsætning af epichlorhydrinet får reaktionsblandingen lov at 8 150196 henstå ved 0-20°C i 1-5 dage, hvorefter den passende amin tilsættes, og reaktionen gennemføres ved stuetemperatur eller under opvarmning af reaktionsblandingen. Som tørre opløsningsmidler kan der foruden alkoholerne også anvendes andre organiske opløsningsmidler, f.eks. acetone, dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller blandinger deraf.
Ved udførelsen af fremgangsmådevariant c) anvendes der som alkalimetalsalte af amidoximerne med den almene formel II fortrinsvis natriumsalte, og reaktionen gennemføres fortrinsvis i alkanoler. Hydrolysen af mellemprodukterne med den almene formel VII gennemføres fortrinsvis med syrer. Forbindelserne med den almene formel VI kan fremstilles ved anvendelse af den metode, som er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.018.263.
Produkterne med den almene formel I kan isoleres og renses på konventionel måde, f.eks. ved krystallisation eller ekstraktion, når der anvendes et vandigt medium. Hvis der anvendes et organisk opløsningsmiddel, krystalliseres produktet, eller opløsningsmidlet afdampes, og produktet vaskes derefter med vand og tørres. Produkterne kan også isoleres i form af salte deraf, eller der kan dannes salte ud fra de isolerede baser ved behandling med 1 eller 2 ækvivalenter af en mineralsyre eller en organisk syre, fortrinsvis med farmaceutisk acceptable, ikke-toksiske syrer. Ligeledes kan de frie baser frigøres fra de fremstillede salte.
Forbindelserne med den almene formel I er blevet vurderet som almene β-blokeringsmidler ved forsøg under anvendelse af trachealpræparater [J. Pharmacol. Exp. Therap., 90, 104 (1974)] og papillære muskler i katte.
Afprøvningerne af den selektive β-blokerende aktivitet på rotte aorta-spiral-præparater gennemføres på følgende måde:
Dyrets thorax åbnes, og thoraxaorta udtages og opskæres i spiralform. Bevægelserne af den udrettede spiral optegnes med en isotonisk optegner på to sodsværtede cylindre.
For den første cylinder optegnes kontrollens reaktioner, og på den anden optegnes reaktionerne af en rotteaorta behandlet 9 150196 med streptosoticin [2-(3-nitroso-3-methyl-ureido)-2-desoxy--D-glucose]. Reaktionen er positiv, når dosis-virkning-kur-ven af noradrenalinet ikke påvirkes af den afprøvede forbindelse på kontrolpræparatet, medens virkningen hæmmes på den diabetiske aorta. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udviser i almindelighed en selektiv aktivitet, hvilket betyder en stærk β-blokerende virkning på diabetiske aorta og ingen eller kun ringe virkning ved normalforsøg. Visse af de afprøvede forbindelser udviser α-blokerende aktivitet på normale aorta.
Ved afprøvning af produktet fra eksemel 2 [O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxypheny1-acetamidoxim-dihydrochlorid] er følgende resultater opnået: PD2-værdier (minus logaritme til dosis svarende til halvdelen af den maksimale effektivitet) bedømmes. Gennemsnittet af fem på hinanden følgende forsøg beregnet ud fra forskellen i pD2-værdier på en diabetisk aorta-spiral er x = 1,31'.-.· Den tilsvarende værdi på en normal spiral er x = 0,52. På marsvinetrachea sænker 10 ug af den afprøve- * / (5) de substans virkningen af 0,01^ig/ml "Isoprenaline"'^' [D,L--l-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino-ethanol] til halvdelen af dens normale niveau. På en rotteuterus, der er forbehandlet med streptosotocin, har den afprøvede forbindelse ingen virkning ved anvendelse i en koncentration på 100 ^ug/ml. I en koncentration på 50 ^ag/ml sætter den afprøvede forbindelse.det uterus-præparat af den ubehandlede rotte, som er standset af noradrenalin, i bevægelse. Denne virkning er identisk med virkningen af 0,5^ig/ml "Inderal" ® [1-isopro-pylamino-3-(1-naphthyloxy)-propan-2-ol]. På isolerede strimler af rottemavefundus behandlet med streptosotocin viser den afprøvede forbindelse ingen virkning i en koncentration på 10 ^ag/ml i modsætning til 0,01^ag/ml "Isoprenaline", hvor der iagttages en afslapning på 25 mm. På isolerede strimler af rottemavefundus, som ikke er forbehandlet, har selv en koncentration af forsøgsforbindelsen på 100 ^jg/ml ingen virkning på "Isoprenaline"’s dosis-virkning-kurve, hvilket betyder, at den udviser en stærk β-blokerende virkning på diabetiske prøver og en ringe virkning ved normale forsøg.
150196 10
Hypoxia-overlevelsestiden forlænges med én størrelsesorden af forsøgsforbindelsen.
,,Isoprenaline,,fremkaldt tachycardia påvirkes også i ringe grad af den afprøvede forbindelse. 5 minutter ef-. ter intravenøs indgift af en dosis på 10 mg/kg er hjertefrekvensen steget med 10%, og 5 minutter efter intravenøs indgift af en dosis på 100 mg/kg er frekvensen faldet med 3%.
Forsøg gennemført på produktet ifølge eksempel 5 [O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoxim--dihydrochlorid) har givet følgende resultaters
Gennemsnitsværdien beregnet ud fra forskellene i pD2-værdier på en diabetisk aorta-spiral er x = 1,25. Den tilsvarende værdi ved kontrolforsøget er x = 0,57. Anvendt i en koncentration på 50 ^ig/ml sænker forsøgsforbindelsen virkningen af 0,001 ^ig/ml "Isoprenaline" fra 16 mm til 5 mm. Anvendt i en koncentration på 100 ^ig/ml kompenserer den fuldstændigt virkningen af 0,001 ^ig/ml "Isoprenaline" og sænker virkningen af 0,01 ^ig/ml "Isoprenaline" fra 28 mm til 19 mm.
Forsøg er gennemført for at bestemme, om de noradrenalinfremkaldte kontraktioner på aorta-spiralpræpa-rater af diabetiske dyr, som henholdsvis er behandlet med streptosotocin og ikke behandlet, kunne kompenseres med "Inderal". Til kontrol vælges sådanne dyr, hvor der ingen receptoromdannelse finder sted. Hvor der er tale om dyr, som er behandlet med streptosotocin, er gennemsnitsforskellen mellem pD2~værdierne (før og efter indgiften af "Inderal") i noradrenalinets dosis-virkning-kurver som følger: x = 1,0335, Sx = 0,0829, t = 3,5885, p<0,01, n = 8. På ikke-diabetiske præparater har "Inderal" ingen virkning på de noradrenalinfremkaldte kontraktioner.
Forsøg er gennemført for at vurdere, om det er muligt at finde en forbindelse mellem de forbindelser, som strukturelt ligger tæt på (3-blokeringsmidlerne, og som har en virkning på aorta-spiralen fra et diabetisk dyr, som er lig med "Inderal"'s virkning, uden at der udøves nogen væsentlig indflydelse på de normale β-reaktioner. Med andre 11 150196 ord søges der efter en forbindelse, som har en specifik virkning på den modificerede β-effekt, som fremkommer i diabetiske kar. I følgende forsøg er følgende forbindelser ifølge opfindelsen afprøvet: NP-18: 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethyl-pheny1-acetamidoxim-dihydrochlorid, NP-51: O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoxim--dihydrochlorid.
På aorta-spiralen fra dyr, som er behandlet med streptosotocin, er forskellen mellem pD^-værdierne før og efter indgift af en dosis af NP-18 på l^ig/ml: X = 0,6422, Sx = 0,129, t = 4,9783, p<0,01, n = 6.
Det har vist sig, at hvis de indledende receptoromdannelser hæmmes ved tilsætning af forbindelserne NP-18 eller NP-51, forekommer de histologiske slutændringer ikke.
Ca. 60% af de rotter, som hører til den CFY-stamme, som anvendes ved forsøgene, er i en latent diabetisk tilstand, hvilket opdages ved sukkerbelastningsforsøg. På en del af disse dyr (vægt = 400-500 g) opdages der diabetisk makro- og mikroangiopati. På de dyr, som behandles med forbindelserne NP-18 eller NP-51 ved en vægt på 200 g, er der ingen mikroangiopati udviklet, når de når en vægt på 500 g, og graden af makroangiopati er ligeledes væsentlig mindre.
Det har ligeledes vist sig, at NP-18 og NP-51, skønt de hæmmer virkningen af "Isoprenaline" på marsvine-trachea, udviser en virkning, som er 4 størrelsesordener mindre end "Inderal'"s virkning. Forbindelserne udviser ikke nogen signifikant virkning for blodtrykket, hjertefrekvensen, minutvolumenet og dp/dt-værdien i bedøvede katte. De påvirker ikke "Isoprenaline"'s virkning med hensyn til ovennævnte parametre og bevirker kun bradyochardia og nedgang i dp/dt i en dosis på 100 ^ig/kg. Virkningen er lig med virkningen af en inderaldosis på 0,5^ag/kg.
Forskellen mellem den β-blokerende aktivitet af de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og af inderal på en kattepapillærmuskel er ligeledes fire stør- 12 150196 relsesordener. I marsvineileum udviser de kun indflydelse på virkningen af bariumchlorid og acetylcholin i en dosis på 50-100 ^ig/ml. Hverken forbindelsen NP-18 eller forbindelsen NP-51 har nogen indflydelse på vedhængningen af mus på en roterende stang.
LD5Q: NP-18 165 mg/kg i.v. mus NP-51 123 mg/kg i.v. mus
Forbindelserne med den almene formel I og deres farmaceutisk acceptable salte finder deres anvendelse i terapien i form af farmaceutiske præparater, hvori den aktive ingrediens er ledsaget af de konventionelle farmaceutiske bærestoffer .
Præparaterne kan foreligge f.eks. i form af tabletter, drageer, injektioner eller kapsler.
Yderligere detaljer ved opfindelsen kan findes i de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 2,3 g natrium opløses i 200 ml absolut ethanol, og 13,6 g benzamidoxim tilsættes. En opløsning af 3-piperidino--2-hydroxy-l-chlor-propan i 50 ml absolut ethanol (fremstillet ud fra 9,3 g epichlorhydrin og 8,5 g piperidin på kendt måde) tilsættes derpå dråbevis ved blandingens kogetemperatur. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 8 timer og filtreres, og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Til remanensen sættes der 100 ml 5%'s natriumhydroxidopløsning, og det olie-agtige produkt ekstraheres med benzen. Ved inddampning af benzenekstrakten fås der 9,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl) -benzamidoxim, smp. 97°C (fra diisopropylether).
Molekylvægt: 277,35,
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 64,95%; H = 8,36%; N = 15,15%;
Fundet: C = 64,69%; H = 8,46%; N = 14,87%.
13 150196
Dihydrochloridet af produktet udfældes fra isopropanolopløsning ved tilledning af gasformigt hydrogenchlorid eller ved tilsætning af en alkoholisk opløsning af saltsyre, smp. 212-214°C (fra isopropanol). Molekylvægt: 350,29,
Elementæranalyse for C^I^gNgC^C^:
Beregnet: Cl = 20,24%,
Fundet: Cl = 19,90%.
LDgQ = 70,5 mg/kg i.v. på mus.
Nicotinsyresaltet.af det opnåede produkt fremstilles i opløsning i absolut ethanol ved tilsætning af benzin, når saltet krystalliserer, smp. 112°C (fra methylethylketon).
Molekylvægt: 400,46,
Elementæranalyse for C2i®28N4°4:
Beregnet: C = 62,98%; H = 7,05%; N = 14.00%
Fundet: C = 62,84%; H = 7,11%, N = 13.76%.
Dihydrochloridet udviser en ringe α-blokerende aktivitet på normale dyr og en stærk β-blokerende aktivitet ved Diabetesforsøg, som gennemføres som beskrevet i beskrivelsens indledning.
LD(-q = 7 0,5 mg/kg i.v. på mus.
Eksempel 2.
Idet den i eksempel 1 beskrevne metode følges, nien idet der gås ud fra 3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy--1-chlorpropan, fremstilles der O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim-dihydrochlorid, smp. 202°-203°C (fra absolut ethanol). Molekylvægt 424,38.
Elementæranalyse for ci8H3]_N3°4C12:
Beregnet: C = 50,94%; H = 7,36%; N = 9,90%; Cl = 17.71%;
Fundet: C = 50,80%; H = 7,57%; N = 9,84%; Cl = 16,42%.
LDj.q = 165 mg/kg i.v. (på mus) .
14 150196 På trachea-spiral og papillærmuskel kan der iagttages en ringe β-blokerende aktivitet. Virkningen på papillærmuskel ved en koncentration på 100 ^ag/ml er identisk med den virkning, som forårsages af 0,05 ^ig/ml "Inderal". På mavefundus har forbindelsen i en koncentration på 100 ^ig/ml ikke nogen indflydelse på "Isoprenaline"'s aktivitet. På aortaspiralen fra et diabetisk dyr er der imidlertid iagttaget en hæmning på én størrelsesorden.
Eksempel 3.
Idet den i eksempel 1 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim og 3--(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-hydroxy-l-chlorpropan, fremstilles der 0-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2--hydroxy-l-propyl]-3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim-dihydro-chlorid, smp. 189°C (fra isopropanol).
Molekylvægt: 472,40.
Elementæranalyse for C22H31N3°4<"^2:
Beregnet: C = 55,93%; H = 6,61%; N = 8,89%; Cl = 15,01%,
Fundet: C = 55,89%; H = 6,82%; N = 8,64%; Cl = 14,75%.
Eksempel 4
Idet den i eksempel 1 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenyl-propionamidoxim og 3-pipe-ridino-2-hydroxy-l-chlor-propan, fås der O-(3-piperidino--2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionamidoxim-dihydro-chlorid, smp. 228-230°C (fra isopropanol).
Elementæranalyse for C23H33N3°2C12:
Beregnet: C = 60,79%; H = 7,32%; N = 9,25%; Cl = 15,60%,
Fundet: C = 60,45%; H = 7,25%; N = 8,94%; Cl = 15,79%.
Eksempel 5
Idet deri i eksempel 1 beskrevne metode følges, men idet der fås ud fra nicotinamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l--chlorpropan, fremstilles O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--nicotiriamidoxim-dihydrochlorid, smp. 204°C (fra absolut ethanol) . Molekylvægt: 351,27.
15 150196
Elementæranalyse for C14H2A°2CV
Beregnet: C = 47,87%; H = 6,89%; N = 15,95%; Cl - 20,19%;
Fundet: C = 47,59%; H = 7,00%; N = 15,64%; Cl = 19,89%.
LDjjq. = 123 mg/kg i.v. (på mus) .
Produktet fra dette eksempel viser en ringe β-blokerende aktivitet ved normalforsøg.
Nicotinsyresaltet af produktet udfældes fra ethylacetat, smp. 111°C (fra ethylacetat). Molekylvægt: 401,46.
Elementæranalyse for C20H27N(.04:
Beregnet: C= 59,83%; H = 6,77%; N =17,44%;
Fundet: C = 59,80%; H = 6,92%; N = 17,23%.
LDj-q = 250 mg/kg i.v. (på mus) .
Produktet udviser en stærk β-blokerende aktivitet på en diabetisk aorta-spiral.
Eksempel 6.
Til 17,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan sættes en opløsning af 10,45 g 3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim i 40 ml 10%'s natriumhydroxid (fremstillet med opvarmning) ved stuetemperatur under omrøring dråbevis i løbet af en time. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 8 timer og får lov at henstå natten over. Det fremkomne olieagtige produkt ekstraheres med benzen, ekstrakten tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Fra en ethylacetat-opløsning af remanensen udkrystalliserer 10,5 g O-(3-piperidino-2-hy-droxy-l-propyl)-3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim-dihydrochlorid ved tilledning af gasformigt hydrogenchlorid. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 2, smp. 201-203°C.
Eksempel 7.
Til en benzenopløsning af 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l--chlorpropan sættes en opløsning af 5,2 g 3,4-dimethoxyphenylacet-' amidoxim i 40 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning (fremstillet under opvarmning) ved stuetemperatur under omrøring dråbevis i løbet af 1/2 time. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 8 timer og får lov at henstå natten over. Benzenfasen skilles fra, og den vandige fase ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen tørres 16 150196 over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Fra remanensen fås • ved anvendelse af den i eksempel 6 beskrevne metode til fremstilling af hydrochloridet 0-(3-piperidino-2-hydroxy"l~ProPyl)-3,4-dimethoxy-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 8.
Til 8,8 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan sættes en opløsning af 5,2 g 3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim i 40 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning og 40 ml methanol under omrøring dråbevis i løbet af 1/2 time. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 8 timer og får lov at henstå natten over. Efter afdampning af methanolet gennemføres ekstraktionen med benzen og saltdannelsesreaktionen som beskrevet i eksempel 7. Der fås 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim-dihydrochlorid, som er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 9.
Til 2,72 g benzamidoxim sættes 40 ml benzen og 0,8 g pulveriseret natriumhydroxid. Réaktionsblandingen koges i 1 time under en vandseparator, og 4,5 g 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan i 10 ml benzen sættes dråbevis til den kogende blanding. Efter kogning i 12 timer afdampes opløsningsmidlet, og 20 ml 10%’s natriumhydro-xidopløsning sættes til remanensen. Den fremkomne, olieagtige substans ekstraheres med benzen, og benzenopløsningen inddampes.
Der fås 3,6 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 10.
Til en natriumethylatopløsning, som er fremstillet ud fra 2,3 g natrium og 200 ml absolut alkohol, sættes 15,5 g 4-chlor-benzamidoxim, og derpå tilsættes 9,3 g epichlorhydrin dråbevis ved fra 0°C til 10°C. Reaktionsblandingen omrøres ved 0-10°C i 8 timer og får lov at henstå natten over ved denne temperatur. Det udfældede natriumchlorid frafiltreres, til filtratet sættes 8,6 g piperidin dråbevis under omrøring, og blandingen omrøres i yderligere 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen opvarmes til kogepunktet, 17 150196 og opløsningsmidlet afdampes i vakuum. Til remanensen sættes 50 ml 5%'s natriumhydroxidopløsning, og den olieagtige substans ekstraheres med benzen. Benzenopløsningen tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen opløses i alkohol. Ved tilledning af gasformigt hydrogen-chlorid eller tilsætning af saltsyre i alkohol fås der 11,0 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-4-chlorbenzamidoxim-dihydrochlorid, smp. 215-217°C (fra absolut ethanol).
Moleky1vægt: 384,73.
Elementæranalyse for C^gl^N^OjCl^:
Beregnet: C = 46,83%; H = 6,29%; N = 10,92%;
Fundet: C =. 46,57%; H = 6,41%; N = 10,58%.
Produktet udviser en svag β-blokerende aktivitet ved normalforsøg og en stærk β-blokerende aktivitet ved Diabetesforsøg.
Eksempel 11.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra phenylacetamidoxim under anvendelse af diethylamin som amin-komponent, fremstilles 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)-phenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid, smp. 156-158°C (fra isopropanol). Molekylvægt: 352,30.
Elementæranalyse for
Beregnet: C = 51,14%; H = 7,73%; N = 11,93%; Cl = 20,12%,
Fundet: C = 50,89%; H = 7,65%; N = 11,83%; Cl = 20,10%.
Eksempel 12.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra phenylacetamidoxim under anvendelse af piperidin som amin-komponent, fås 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-phenylacetamidoxim--dihydrochlorid, smeltepunkt 198-200°C (fra absolut ethanol).
Molekylvægt: 364,31.
Elementæranalyse for cig^27N3^2<''*'2:
Beregnet: C = 52,75%; H = 7,47%; N = 11,54%; Cl = 19,47%;
Fundet: C = 52,40%; H = 7,51%; N = 11,20%; Cl = 19,85%.
Eksempel 13.
18 150196
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 4-chlorphenylacetamidoxim og under anvendelse af morpholin som aminkomponent, fås O-(3-morpholino-2-hydroxy-l-propyl)-4-chlor-phenylacetamidoxim-dihydrochlorid, smp. 175-178°C (fra absolut ethanol). Molekylvægt: 400,73.
Elementæranalyse for ci5H24N3°3C13:
Beregnet: C = 44,96%; H = 6,04%; N » 10,48%; Cl - 26,54%;
Pundet: C = 45,20%; H = 6,10%; N = 10,52%; Cl = 26,50%.
Eksempel 14.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenyl-propionamidoxim og under anvendelse af isopro-pylamin som aminkomponent, fremstilles O-(3-isopropylamino-2-hydroxy--l-propyl)-3,3-diphenylpropionamidoxim-dihydrochlorid, smp. 179°C (fra acetone/vand-blanding).
Molekylvægt: 428,39.
Elementæranalyse for C2iH3iN3°2C12:
Beregnet: C = 58,57%; H = 7,29%; N = 9,81%; Cl = 16,55%;
Fundet: C = 58,58%; H = 7,39%; N = 9,53%; Cl = 16,70%.
LDtjø = 16,25 mg/kg i.v. (på mus).
Forbindelsen har en stærk β-blokerende virkning på diabetisk aorta-spiral.
Eksempel 15.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenylpropionamidoxim og under anvendelse af diethyl-amin som aminkomponent, fremstilles 0-(3-diethylamino-2-hydroxy-l--propyl)-3,3-diphenylpropionaminoxim-dihydrochlorid, smp. 225°C (fra isopropanol).
Molekylvægt: 442,42.
Elementæranalyse for C22H33W3°2C^2:
Beregnet: C = 59,72%; H = 7,52%; Cl = 16,03%;
Fundet: C = 59,68%; H = 7,55%; Cl = 16,07%.
Eksempel 16» 19 150196
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenylpropionamidoxim og under anvendelse af 2-methyl-aminoethanol som aminkomponent, fremstilles 0-[3-N-methyl-N-(2-hydroxy-ethyl)-amino-2-hydroxy-l-propyl]-3,3-diphenylpropionamid-dihydrochlo-rid, smp. 175°C (fra isopropanol).
Molekylvægt: 444,39.
Elementæranalyse for ¢21^31^3^3^25
Beregnet: C = 56,78%; H = 7,03%; N = 9,45%; Cl = 15,96%,
Pundet: C = 56,40%; H = 7,09%; N = 9,14%; Cl = 15,92%.
LDgg = 37 mg/kg i.v. (på mus).
Forbindelsen udviser en stærk β-blokerende aktivitet på diabetisk aorta-spiral.
Eksempel 17.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenyl-propionamidoxim og under anvendelse af pyrro-lidin som aminkomponent, fås O-(3-pyrrolidino-2-hydroxy-l-propyl)--3,3-diphenylpropionamidoxim-dihydrochlorid, smp. 218°C (fra isopropanol) . Molekylvægt: 440,40.
Elementæranalyse for C22H31N3°2C12:
Beregnet: C = 59,99%; H = 7,10%; Cl = 16,10;
Fundet: C = 59,63%; H = 7,32%; Cl = 16,44%.
Eksempel 18.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenylpropionamidoxim og under anvendelse af piperidin som aminkomponent, fremstilles O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3--diphenyl-propionamidoxim-dihydrochlorid. Produktet er identisk med produktet fra eksempel 4, smp. 228-230°C. (fra isopropanol).
Eksempel 19.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenyl-propionamidoxim og under anvendelse af hepta-methylenimin som aminkomponent, fremstilles O-(3-heptamethylenamino- 20 150196 -2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionamidoxim-dihydrochlorid, smp. 233°C (fra isopropanol).
Molekylvægt: 482,48.
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 62,24%; Η 7,73%; Cl = 14,70%;
Fundet: C = 61,97%; H = 7,70%; Cl = 14,74%.
Eksempel 20.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3,3-diphenylpropionamidoxim og under anvendelse af morpho-lin som aminkomponent, fremstilles 0-(3-morpholino-2-hydroxy-l--propyl)-3,3-diphenylpropionamidoxim-dihydrochlorid, smp. 225°C (fra isopropanol). .
Molekylvægt: 456,40.
Elementæranalyse for C22H31N3°3C^2i Beregnet: C = 57,89%; H = 6,85%; N = 9,20%; Cl = 15,53%,
Fundet: C = 57,66%; H = 7,13%; N « 8,95%; Cl = 15,15%.
Eksempel 21.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 1-naphthylacetamidoxim og under anvendelse af diethylamin som aminkomponent, fremstilles O-(3-diethylamino-2-hydroxy-l-propyl)--1-naphthylacetamidoxim-hydrochlorid, smp. 150-152°C (fra absolut ethanol).
Molekylvægt: 365,89.
Elementæranalyse for C]_gH28^3®2^^5
Beregnet: C = 62,36%; H = 7,71%; N = 11,49%; Cl = 9,69%.
Fundet: C = 62,07%;. H = 8,00%; N = 11,29%; Cl = 9,63%.
Eksempel 22.
Idet den i eksempel 10 beskrevne metode følges., men idet der gås ud fra. 1-naphthylacetamidoxim og under anvendelse af piperidin som aminkomponent, fremstilles O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--1-naphthylacetamidoxim-hydrochlorid, smp. 177-179°C (fra absolut ethanol).
21 150196
Molekylvægt: 377,89.
Elementæranalyse for C20H2gN3C>2Cl:
Beregnet: C = 63,57%; H = 7,46%; N = 11,12%; Cl = 9,38,
Pundet: C = 63,58%; H = 7,59%; N = 11,47%; Cl = 9,60%.
Eksempel 23.
Til en blanding af 4,0 g benzamidoxim, 10 ml vand og 4,5 g epichlorhydrin sættes 20 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning under omrøring ved stuetemperatur dråbevis i løbet af 1 time. Reaktionsblandingen omrøres derefter i yderligere 2 timer, 4,5 g piperidin tilsættes dråbevis, og omrøringen fortsættes i yderligere 8 timer. Den olieagtige substans ekstraheres med benzen. Ved inddampning af benzenopløsningen fås 6,2 g 0-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Forbindelsen er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 24.
6.8 g benzamidoxim opløses i 40 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning, og 9,5 g epichlorhydrin tilsættes under omrøring. Reaktionen er eksoterm, og derfor holdes blandingens temperatur på _30-35°C ved køling udefra. Efter to timers omrøring tilsættes 8,6 g piperidin dråbevis. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer, og den fremkomne, olieagtige substans ekstraheres med benzen. Ved afdampning af benzenet fås 8,2 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Den dannede forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 25.
6.8 g benzamidoxim opløses i 50 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning, og 9,5 g epichlorhydrin i 20 ml benzen tilsættes under kraftig omrøring dråbevis. Efter omrøring i 4 timer tilsættes 8,6 g piperidin dråbevis, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i yderligere 8 timer. Benzenfasen skilles fra, og det vandige lag ekstraheres med benzen.
Ved inddampning af de forenede benzenopløsninger fås 0-(3-piperidino--2-hydroxy-1-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 26.
22 150196 6,8 g benzamidoxim opløses i en blanding af 20 ml 10%'s natriumhydroxidopløsning og 20 ml methanol og 9,5 g epichlorhydrin tilsættes under omrøring dråbevis. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur tilsættes 8,6 g piperidin dråbevis, og omrøringen fortsættes i yderligere 8 timer. Methanolet afdampes i vakuum, og den olieagtige substans ekstraheres med benzen. Ved inddampning af benzenopløsningen fås 7,2 g O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 27.
Til en opløsning af 5,2 g 3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim i 20 ml dimethylsulfoxid sættes 2,4 g natrium-tert.butylat under omrøring. Derpå tilsættes 3,0 g epichlorhydrin dråbevis, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i to timer. Derpå tilsættes en opløsning af 2,5 g piperidin i 60 ml acetone, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 8 timer, hvorpå 120 ml ethylacetat tilsættes. Ved tilledning af gasformigt hydrogenchlorid fås 4,4 g O-(3-piperidino-2-hydroxy--1-propyl)-3,4-dimethoxyphenylacetamidoxim-dihydrochlorid i krystallinsk form. Dette salt er identisk med produktet fra eksempel 2.
Eksempel 28.
Idet den i eksempel 6 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 2-phenyl-propionamidoxim og 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlor-propan, fås O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-2-phenylpropionamid-oxim-dihydrochlorid, smp. 225°C (fra isopropanol).
Elementæranalyse:
Beregnet: C = 53,96%; H = 7,73%; N = 11,11%; Cl = 18,74%.
Fundet: C = 54,27%; H = 8,00%; N =10,86%;. Cl = 18,45%.
Eksempel 29» 23 150196
Idet den i eksempel 6 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 3-cyclohexylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan [J. Org. Chem., 24, 615 (1959)] og nicotinamidoxim, fremstilles O-(3-cyclohexylamino--2-hydroxy-l-propyl)-nicotinamidoxim, smp. 102°C (fra en blanding af benzen og toluen).
Molekylvægt: 292,37.
Elementæranalyse for C^5H24N4°2;
Beregnet: C = 61,62%; H = 8,27%; N = 19,16%.
Fundet: C = 61,44%; H = 8,23%; N = 18,89%.
Eksempel 30.
1,38 g racemisk O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamid-oxim og 1,16 g d-camphersulfonsyre opløses i 20 ml varm ethanol, og opløsningen inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres først fra' butylacetat og derpå fra ethylacetat. Der fås 0,4 g D-O-(3-piperidino--2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-D-camphersulfonat, smp. 132°C.
Fra det fremstillede salt frigøres basen på konventionel måde, og den opnåede base omdannes til et hydrochlorid. Hydrochloridet smelter ved 196°C.
[aI559ma = +6'3° (<= = 1%! vand).
Eksempel 31.
1,15 g metallisk natrium opløses i 100 ml absolut ethanol, og 12,0 g 3,3-diphenyl-propionamidoxim tilsættes. Under kogning tilsættes 13,2 g 2-phenyl~3-isopropyl-5-chlormethyloxazolidin dråbevis, og reaktionsblandingen koges i yderligere 16 timer. Opløsningsmidlet afdampes, 110 ml 5 N saltsyre tilsættes til remanensen, og der tilbagesvales i 1 time. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat, affarves med animalsk kul og indstilles på alkalinitet med 10%’s natriumhydroxidopløsning. Det olieagtige produkt ekstraheres med ethylacetat, ekstrakten tørres over tørt natriumsulfat.-.og til sidst afdampes opløsningsmidlet. Remanensen opløses i acetone, og en opløsning af saltsyre i acetone tilsættes. Der fås 7,0 g O-(3-is opropylamino-2-hydroxy-1-propyl)-3,3-diphenylpropionamid-oxim-dihydrochlorid. Denne forbindelse er identisk med produktet fra eksempel 14, smp. 179°C.
Eksempel 32.
24 150196
Idet den i eksempel 31 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra 2-phenylpropionamidoxim og 2-phenyl-3-isopropyl-5-chlor-methyloxazolidin, fås O-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-2-phe-nylpropionamidoxim-dihydrochlorid-hemihydrat, smp. 168°C (fra en blanding af acetone og isopropanol).
Molekylvægt: 361,31.
Elementæranalyse for ci5H27N3°2C12' 0,5 H20:
Beregnet: C = 49,86%; H = 7,81%; N = 11,63%; Cl = 19,63%,
Fundet: C = 49,79%; H « 7,57%; N = 11,61%; Cl = 19,50%.
Eksempel 33.
Idet den i eksempel 31 beskrevne metode følges, men idet der gås ud fra beiizamidoxim og 2-phenyl~3-isopropyl-5-chlormethyloxazolidin, fremstilles O-(3-isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim-di-hydrochlorid-hemihydrat, smp. 173-174°C.
Molekylvægt: 333,26.
Elementæranalyse for C^^^NgC^Cl^ 0,5 HjO:
Beregnet: C = 46,85%; H = 7,26%; N = 12,61%; Cl = 21,28%;
Fundet: C = 47,05%; H = 7,13%; N = 12,41%; Cl = 21,54%.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 0-(3-amino--2-hydroxypropyl)-amidoximderivater med den almene formel R5 R6 R4-(CH)m-(CH)n-C-ra2 N-0-CH~-CH-CH--N ' 2 i 2 \ -. / OH XR- ' hvor
2 R betyder hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer,
3 R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, som eventuelt er sub stitueret med hydroxy, eller betyder cycloalkyl, eller 2 3 R og R danner sammen med det nit-rogenatom, hvortil de er bundet, en piperidin-, l,3,4,5-tetrahydro-2-isoquinolin-, morpholin-, pyrrolidin- eller perhydroazocinring,
4 R betyder hydrogen, naphthyl, pyridyl eller phenyl, som eventuelt er substitueret med et eller flere halogenatomer eller en éller flere alkoxygrupper,
5 R betyder hydrogen eller phenyl, g R betyder hydrogen eller phenyl, m = 0, 1 eller 2, og n = 0, 1 eller 2, eller farmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en amidoxim med den almene formel R5 R6 4. i R -(CH)m-(CH)n-C-NH2 (XI) N-OH hvor 4 5
6 R , R , R , n og m har den ovenfor anførte betydning, med en amin med den almene formel 150196 X'2'« X-CH0-CH-CH0-N * - (ΙΙΙΑ) 2 \ 2 \ 3 / OH - eller /r2'' CH0-CH-CH0-N.; ' (IIIB) \y 2 hvor 2 3 R og R har den ovenfor anførte betydning, og X betyder halogen, i nærværelse af en base, eller b) omsætter en amidoxim med ovenstående almene formel II, A C g hvor R , R , R , m og n har den ovenfor anførte betydning, med epichlorhydrin og omsætter den fremkomne amidoxim med den almene formel f ?6 R4-(CH) -(CH) -ΟΝΗ- m n „ 2 (V) N-O-CH--CH-CH-2 \ / 2 0 efter eller uden isolering, med en amin med den almene formel y-, ; (IV) RJ hvor - R og R har den ovenfor anførte betydning, eller c) omsætter et alkalimetalsalt af en forbindelse med ovenstående almene formel II, hvor R4, R5, R6, m og n har den ovenfor anførte betydning, med en 2-phenyl-3-substitueret-5-chlorme-thyloxazolidin med den almene formel Cl-CH-
0 N-R (VI) X
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU76CI1682A HU177578B (en) | 1976-08-27 | 1976-08-27 | Process for preparing new 0-/3-amino-2-hydroxy-propyl/-amidoxime derivatives |
| HUCI001682 | 1976-08-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK379777A DK379777A (da) | 1978-02-28 |
| DK150196B true DK150196B (da) | 1987-01-05 |
| DK150196C DK150196C (da) | 1987-07-06 |
Family
ID=10994625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK379777A DK150196C (da) | 1976-08-27 | 1977-08-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5350131A (da) |
| AT (1) | AT355554B (da) |
| AU (1) | AU521432B2 (da) |
| BE (1) | BE858134A (da) |
| CA (1) | CA1077506A (da) |
| CH (1) | CH630344A5 (da) |
| CS (1) | CS204008B2 (da) |
| DD (1) | DD132433A5 (da) |
| DE (1) | DE2738589A1 (da) |
| DK (1) | DK150196C (da) |
| ES (1) | ES462346A1 (da) |
| FI (1) | FI68396C (da) |
| FR (1) | FR2362845A1 (da) |
| GB (1) | GB1582029A (da) |
| GR (1) | GR63623B (da) |
| HU (1) | HU177578B (da) |
| IL (1) | IL52804A (da) |
| NL (1) | NL187478C (da) |
| NO (1) | NO144793C (da) |
| PL (1) | PL107628B1 (da) |
| SE (1) | SE435280B (da) |
| SU (1) | SU730296A3 (da) |
| YU (2) | YU202377A (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4849522A (en) * | 1983-11-03 | 1989-07-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| US5212314A (en) * | 1983-11-03 | 1993-05-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones |
| ZA848428B (en) * | 1983-11-03 | 1985-06-26 | Merrell Pharma Inc | Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones |
| JPH01169445A (ja) * | 1987-12-25 | 1989-07-04 | Fuji Photo Film Co Ltd | 焦点距離切換えカメラ |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| HUT78139A (hu) * | 1995-12-22 | 2000-11-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére |
| AU766831B2 (en) | 1998-05-11 | 2003-10-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity |
| WO2000007580A2 (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-17 | N-Gene Kutató Kft. | Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases |
| AU2003202104B8 (en) | 2002-01-11 | 2008-10-02 | Cytrx Corporation | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
-
1976
- 1976-08-27 HU HU76CI1682A patent/HU177578B/hu unknown
-
1977
- 1977-08-22 AT AT605477A patent/AT355554B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-23 SE SE7709482A patent/SE435280B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-23 IL IL7752804A patent/IL52804A/xx unknown
- 1977-08-23 NL NLAANVRAGE7709276,A patent/NL187478C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-24 CS CS775551A patent/CS204008B2/cs unknown
- 1977-08-24 DD DD7700200719A patent/DD132433A5/xx unknown
- 1977-08-24 GR GR54222A patent/GR63623B/el unknown
- 1977-08-25 GB GB35745/77A patent/GB1582029A/en not_active Expired
- 1977-08-25 YU YU02023/77A patent/YU202377A/xx unknown
- 1977-08-26 DK DK379777A patent/DK150196C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 JP JP10250477A patent/JPS5350131A/ja active Granted
- 1977-08-26 DE DE19772738589 patent/DE2738589A1/de active Granted
- 1977-08-26 NO NO772958A patent/NO144793C/no unknown
- 1977-08-26 CH CH1047377A patent/CH630344A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 AU AU28254/77A patent/AU521432B2/en not_active Expired
- 1977-08-26 PL PL1977206476A patent/PL107628B1/pl unknown
- 1977-08-26 FI FI772551A patent/FI68396C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-26 SU SU772514754A patent/SU730296A3/ru active
- 1977-08-26 FR FR7726070A patent/FR2362845A1/fr active Granted
- 1977-08-26 CA CA285,529A patent/CA1077506A/en not_active Expired
- 1977-08-26 BE BE180447A patent/BE858134A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-08 ES ES77462346A patent/ES462346A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-10-22 YU YU02377/82A patent/YU237782A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI68396B (fi) | 1985-05-31 |
| AU521432B2 (en) | 1982-04-01 |
| ATA605477A (de) | 1979-08-15 |
| NO772958L (no) | 1978-02-28 |
| NO144793B (no) | 1981-08-03 |
| CH630344A5 (en) | 1982-06-15 |
| SU730296A3 (ru) | 1980-04-25 |
| IL52804A (en) | 1981-06-29 |
| DK150196C (da) | 1987-07-06 |
| HU177578B (en) | 1981-11-28 |
| CS204008B2 (en) | 1981-03-31 |
| FI772551A (fi) | 1978-02-28 |
| NO144793C (no) | 1981-11-11 |
| JPS6216942B2 (da) | 1987-04-15 |
| IL52804A0 (en) | 1977-10-31 |
| FR2362845A1 (fr) | 1978-03-24 |
| PL107628B1 (pl) | 1980-02-29 |
| NL7709276A (nl) | 1978-03-01 |
| DK379777A (da) | 1978-02-28 |
| AU2825477A (en) | 1979-03-01 |
| DE2738589A1 (de) | 1978-03-02 |
| JPS5350131A (en) | 1978-05-08 |
| ES462346A1 (es) | 1978-06-16 |
| YU202377A (en) | 1983-12-31 |
| YU237782A (en) | 1983-12-31 |
| SE435280B (sv) | 1984-09-17 |
| GR63623B (en) | 1979-11-27 |
| NL187478C (nl) | 1991-10-16 |
| DD132433A5 (de) | 1978-09-27 |
| GB1582029A (en) | 1980-12-31 |
| FI68396C (fi) | 1985-09-10 |
| BE858134A (fr) | 1977-12-16 |
| FR2362845B1 (da) | 1981-01-09 |
| AT355554B (de) | 1980-03-10 |
| SE7709482L (sv) | 1978-02-28 |
| CA1077506A (en) | 1980-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175584B1 (da) | 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-hydroximsyrehalogenider og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende en eller flere af halogeniderne og disses anvendelse | |
| US4187220A (en) | New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4868331A (en) | Substituted amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyacetic acids, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US8470831B2 (en) | Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition | |
| DK150196B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CA2941380A1 (en) | Human plasma kallikrein inhibitors | |
| EA009518B1 (ru) | Соединения, модулирующие активность ppar, и способы их получения | |
| NO144262B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme n-substituerte benzamidderivater | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| US4308399A (en) | O-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| NZ225430A (en) | N-aminobutyl-n-phenyl arylamides and pharmaceutical compositions | |
| NO139169B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer | |
| JPS60130561A (ja) | アミジン誘導体およびそれを含む強心剤 | |
| JP2004331669A (ja) | 欝病、不安神経症およびパ−キンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| SU439963A1 (ru) | Способ получени фениламиноалканов | |
| CA2143249C (fr) | Nouvelles sulfonamides substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| SE446980B (sv) | Alkyltiofenoxialkylaminer samt forfarande for framstellning derav | |
| NO115028B (da) | ||
| US4101579A (en) | Phenethanolamine ethers | |
| NO853935L (no) | Fremgangsm¨te ved fremstilling av 2-pyridin-thiolderivater | |
| JP3514784B2 (ja) | アリールアミド誘導体 | |
| NO783933L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av naftalenderivater | |
| CA1108163A (en) | N,n-disubstituted-2-furylethyl amines | |
| IE60779B1 (en) | "New n-(1h-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them" | |
| CS199578B2 (en) | Process for preparing new aryloxyaminobutanoles,stereoisomers thereof and non-toxic additive salts with acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |