NO139169B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer Download PDF

Info

Publication number
NO139169B
NO139169B NO1128/72A NO112872A NO139169B NO 139169 B NO139169 B NO 139169B NO 1128/72 A NO1128/72 A NO 1128/72A NO 112872 A NO112872 A NO 112872A NO 139169 B NO139169 B NO 139169B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
mol
cinnamate
ortho
preparation
Prior art date
Application number
NO1128/72A
Other languages
English (en)
Other versions
NO139169C (no
Inventor
Eugene Boschetti
Darius Molho
Louis Fontaine
Original Assignee
Lipha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lipha filed Critical Lipha
Publication of NO139169B publication Critical patent/NO139169B/no
Publication of NO139169C publication Critical patent/NO139169C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/22—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer.
Disse nye forbindelser har en sterk blokkeringsaktivitet på de 3-sympatetiske reseptorene hos mennesker, og da spesielt ved behandling av angina i brystet, "angor pectoris", og takyarrytmi.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse representeres av formelen
hvor R betegner en C^-C^-alkoksyrest, R' er en forgrenet C^-C^-alkylrest, og X er et halogen eller farmasøytiske fordragelige salter derav.
NMR-studier har vist at alle forbindelsene er "trans-deri-vater".
De nye forbindelsene av formel (I) kan erholdes ved omsetning av et aminderivat med formelen H2N-R', hvor R<*> har samme betydning som ovenfor angitt, med et epoksyd med den generelle formelen y hvor R betyr et alkoksyradikal og hvor X har samme betydning som angitt ovenfor. ;Kondensasjonen utføres under varme ved tilbakeløp i et løsningsmiddel. ;Epoksydene med formel II er nye forbindelser. ;De erholdes ved innvirkning av de tilsvarende hydroksylerte kanelsyreesterene på epiklorhydrin i nærvær av et alkalikar-bonat. ;Metyl-5-brom-2-hydroksy-trans-cinnamatet er en ny forbindelse. Forbindelsen erholdes ved kondensasjon av 6-bromkumarin i nærvær av natriummetylat i metanol. ;Den farmakologiske effekten av forbindelsene av formel (I) ;er bestemt ved forskjellige metoder. ;I den forste metoden studerte man de aktive stoffene på det isolerte hjertet fra en kanin, som ble holdt levende ved hjelp av Langendorff-teknikken. Når hjertet ble overhelt med normal Locke-Ringer-losning, så registreres to kontroll-takykardier som fås ved intra-aorta-injeksjon av en standard-dose adrenalin. Hjertet overhelles derefter med en Locke-Ringer-losning som inneholder p-blokkerende produkter som skal testes i en viss konsentrasjon. Efter at denne overhelling hadde pågått i 10 minutter ble standard-adrenalin-injeksjonen fornyet. ;På de registreringer som fås bestemmes prosent-innholdet av ;mulig inhibering av takykardin, og som er forårsaket av det studerte produktet. På denne måte bestemmes den minste aktive konsentrasjonen ved at man utgår fra en maksimalkon--sentrasjon på 5 x 10~^, hvilken er den minste aktive konsentrasjoner, av "Nethalide", 2<1->naftyl-l-isopropylamino-2-etanolhydroklorid. ;Det andre kontro llproduktet er "Propranolol" eller 1-isopropylamino-3- (11-naftoksy)-2-propanol-hydroklorid. ;De erholdte resultatene er angitt i tabell 1. Forbindelsene ;er nummerert i overensstemmelse med utforelseseksemplene i den efterfolgende eksperimentelle del av beskrivelsen, hvilken henforer seg til aminoalkoholene som stammer fra trans-hydroksy-nalelsyrer, deres estere og deres amider. ;;Ifolge den andre metoden ble forsokene gjennomfort på en katt som ble anestesert med "Nembutal", natrium-metylmetylbutyl-barbiturat, ved gjentatte intravenose injeksjoner med en standard-dose på 10 y/kg adrenalin, som forårsaket regelbundet sammen-lignbare hypertensjoner av 3 til 4 cl kvikksolv. Efter intravenos injeksjon av et sympatolytikum, fentolaminmetansulfonat, i en dose på 2 mg/kg gir adrenalin-injeksjonene hypotensivrespons. ;Man sier at sympatolytikumet "reverserer" adrenalinet. De P-blokkerende produktene som derefter ble administrert til dyret er i stand til å gjenopprette hypertensivaktiviteten av adrenalinet i denne tilberedning. Alle produktene ble undersokt i standard-doser på 500 ug/kg, tilfort intravenost, og som er den virkelige aktive dosen for "Propranolol". Styrken av den med adrenalin oppnådde hypertensjonen ble notert umiddelbart efter injeksjon av det p-blokkerende midlet og tiden for restitusjon av dens hypertensor-effekt. ;Eksempler på fremstilling av de nye forbindelser og deres mellomprodukter gis i det f6lg ende EKSEMPEL 1 Metyl- orto- ( 3- isopropylamino- 2- hydroksvpropoksv) trans- cinnamat a) Fremstilling av metyl- orto- ( 2, 3- epoksypropoksy) trans- cinnamat 178 g (1 mol) metyl-orto-hydroksy-trans-cinnamat, som smelter ved 139°c og som er fremstilt ved innvirkning av natriummetylat på kumarin (BUlmann-Annalen 388, 2 79) ble tilfort til 1000 ml aceton i nærvær av 165,6 g vannfritt kaliumkarbonat og 138,7 g (1,5 mol) epiklorhydrin. Denne blanding ble oppvarmet under tilbakelop i 14 timer. Acetonlosningen ble filtrert, acetonet avdestillert og resten rektifisert. Man fikk 117 g (50%) metyl-orto-(2,3-epoksypropoksy)trans-cinnamat med formelen som kokte ved 157°C/0,25 millibar, og som smeltet ved 57°C (Gallenkamp-apparat). ;b) Metyl- orto-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy) trans- cinnamat 234 g (1 mol) metyl-orto-(2,3-epoksypropoksy)trans-cinnamat og ;236 g (4 mol) isopropylamin i losning i 1600 ml isopropanol ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Man fordampet til torrhet og erholdt en krystallinsk forbindelse. Efter omkrystallisering i heksan smeltet det onskede produktet ved 93°c (Gallenkamp). ;Det tilsvarende hypokloridet fikk man ved innvirkning av en ;strom av gassformig klorhydrogensyre i en losning i kloroform av den tidligere erholdte basen. En volum-mengde eter ble tilsatt og det hele ble brakt til krystallisasjon i et kjoleskap. Hydrokloridet smeltet ved 161°C (Gallenkamp) efter omkrystallisering i isopropanol. Man erholdt 2 70 g hydroklorid, dvs. et utbytte på 82%. ;;NMR-spektret viser koblingskonstanter av 16 cp for -CH = CH-, hvilket tilsvarer et trans-derivat. ;EKSEMPEL 2 ;Orto-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- kanelsyre ;5 g metyl-orto-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-cinnamat, som fås ifolge eksempel 1, ble anbrakt ved 95 - 100°C på vannbad ;1 1,5 timer i 60 ml normal natriumhydroksydlosning. ;Den erholdte klare losningen ble avkjolt og surgjort til pH ;2 med 5-n klorhydrogensyre. Denne losningen ble inndampet til torrhet under vakuum ved oppvarmning på vannbad, hvorefter residiet ble torket under vakuum til konstant vekt. Dette ble opptatt i 40 ml kokende absolutt etanol og filtrert. ;Efter kjoling ble alkohollosningen fortynnet med 3 volumdeler eter, og anbrakt i et kjoleskap. Hydrokloridet av orto-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-trans-kanelsyre, som smelter ved 160 - 162°C, fikk man i et utbytte på 78%. ;EKSEMPEL 3 [' j- dietylaminoetyl- orto- ( 3- isopropylamino- 2- hyd roksypropoksy) - trans- cinnamat ;12,6 g (0,04 mol) orto-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-trans-kanelsyrehydroklorid, og som var fremstilt ifolge eksempel 2, ble tilfort til 300 ml abs. etanol i nærvær av 4,5 g (0,08 mol) pottaske. Filtrering ble foretatt for å fjerne det dannede KCl, hvorefter man foretok inndampning til torrhet. ;300 ml aceton og 5,4 g (0,04 mol) klortrietylamin ble tilsatt, og tilbakelop ble opprettholdt i 5 timer. ;Acetonet ble derefter fordampet, og den oljeaktige resten ble opptatt i eter. Dette ble vasket med vann og eteren fordampet. Den oljeaktige resten krystalliserte ved skraping i et beger-glass. Man erholdt ved krystallisasjon i heksan 4,5 g av det onskede produkt, hvilket smeltet ved 70°C i en Koflerbenk. ;Det tilsvarende oksalatet erholdt man i eteren. Det sure di-oksalatet smeltet ved 135°C (Gallenkamp) efter krystallisering i blandingen bestående av metanol og eter. ;EKSEMPEL 4 Metyl- 2- ( 31- isopropylamino- 2'- hydroksypropoksy)- 5- brom- trans- cinnamat 1. Fremstilling av metyl- 5- brom- 2- hydroksy- trans- cinnamatet ;21,5 g (0,095 mol) 6-bromkumarin (smp. 164°C) ble tilsatt til 190 ml vannfri metanol i nærvær av 6,5 g vannfritt natriummetylat. Oppvarmingen i 6 timer under tilbakelop ble gjennomfort, og metanolen ble fordampet på vannbad under vakuum. Residiet ble opptatt i varmt vann og surgjort med 0,5-n HCl. ;Den hvite fellingen ble sugefiltrert og vasket med vann til noytralitetspunktet. Produktet ble torket og derefter omkrystallisert i benzen. Den onskede esteren erholdt man man i form av hvite krystaller som smeltet ved 164°c (Koflerbenk). ;2. Metyl- 2- ( 2' , 3'- epoksypropoksy)- 5- brom- trans- cinnamat ;;En blanding av 7,2 g (0,028 mol) metyl-5-brom-2-hydroksy-trans-cinnamat med 3,9 g (0,042 mol) epiklorhydrin, 4,7 g (0,0336 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 30 ml aceton ble oppvarmet under tilbakelop i 14 timer. ;Acetonet ble derefter fordampet under vakuum efter filtrering, og residiet som krystalliserte ble opptatt i en blanding av benzen og heksan. Det uloselige produktet ble fjernet, og losningsmidlet ble fordampet ennå en gang under vakuum. Den krystallinske resten ble omkrystallisert i heksan. Man erholdt 3,8 g av det onskede epoksydet i form av hvite krystaller som smeltet ved 55°C i Kofler-benken. ;3 . Metyl- 2- ( 3* - isopropylamino- 2 ' - hydroksypropoksy) - 5- brom«- trans-cinnamat
2,8 g (0,009 mol) epoksyd som man erholdt på ovennevnte måte, ble tilsatt til 15 ml isopropanol i nærvær av 2,1 g (0,036 mol) isopropylamin. Denne losningen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer.
Losningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble opptatt
i 50 ml normal HCl. Klorhydrogensyrelosningen ble vasket i 50 ml eter og gjort alkalisk med 10% natriumhydroksydlosning. Produktet ble utfelt i form av hvite krystaller som smeltet
ved 110°C (Kofler). Krystallene ble tatt opp i kloroform, losningen ble torket over Na2S0^ og surgjort med gassformig HCl. Hydrokloridet ble omkrystallisert i form av hvite krystaller som smeltet ved 156°c (Gallenkamp) og med et
utbytte på 56%.
EKSEMPEL 5 N- karbamimidoyl- 2- ( 3'- isopropylamino- 2'- hydroksypropoksy) trans-cinnamid
6,3 g (0,02 mol) orto-(3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-kanelsyrehydroklorid (eksempel 2) ble.oppvarmet under tilbakelop i 3 timer med 1,77 g (0,03 mol) guanidinbase i 20 ml pyridin. Losningen ble inndampet til torrhet og gjort alkalisk med 30% NaOH. Oljen, som ble dekantert, ble vasket med vann, anbrakt i 50
ml metanol og torket over Na^so^- Gjennom innvirkning av en strom av torr klorhydrogensyregass i denne losningen ble hydrokloridet utfelt, og dette ble omkrystallisert i metanol/ eter, hvorefter det smeltet ved 130°C (Gallenkamp).
Utbytte 4 3%.
" EKSEMPEL 6
Metyl- orto- ( 3- terbutylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinnamat
3,5 g (0,015 mol) metyl-orto-(2,3-epoksypropoksy)-trans-cinnamat, som ble fremstilt ifolge eksempel 1, ble under tilbakelop i 2 timer blandet med 4,4 g (0,06 mol) terbutylamin i 25 ml isopropanol. Overskuddet av amin og isopropanol ble derefter fordampet under vakuum. Det gjenstående produkt ble krystallisert. Omkrystallisasjon i heksan ga et produkt med smp.
106°C (Gallenkamp).
Hydrokloridet ble fremstilt ved hjelp av en strom av gassformig klorhydrogensyre på en eterlosning av ovenstående base.
Det erholdte hydroklorid (4,1 g - 80 %) smeltet ved 162°C
efter omkrystallisering fra en blanding bestående av metanol og eter.
Gravimetrisk analyse;
EKSEMPEL 7
Etyl- orto- ( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinnamat a) Fremstilling av etyj- orto- ( 2, 3- epoksypropoksy) trans- cinnamatet
17,3 g (0,09 mol) etyl-orto-hydroksy-trans-cinnamat (smp. 85 - 87°C), 12,5 g (0,135 mol) epiklorhydrin og 90 ml aceton ble oppvarmet i 14 timer under tilbakelop i nærvær av 15 g ren og torr I^CO^. Acetonet ble fordampet under vakuum og det erholdte epoksyd rektifisert. Dette destillerte ved 140°C/
0,14 millibar. Utbyttet vav produktet var 49%.
b) Fremstilling av etyl- orto-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinnamat
8,4 g (0,034 mol) av ovenstående epoksyd ble under tilbakelop i 2 timer blandet med 8,02 g (0,136 mol) isopropylamin i nærvær av 60 ml isopropanol.
Inndampning til torrhet ble gjennomfort under vakuum på vannbad. Produktet ble opptatt i 50 ml normal klorhydrogensyre, losningen ble vasket med eter, og efter dekantering ble vannlosningen gjort alkalisk. Produktet ble utfelt i oljelignende tilstand og hastig krystallisert. Produktet smeltet ved 94°c (Gallenkamp) efter omkrystallisering i heksan. Dette produkt ble opplost i eter, og av dette ble hydrokloridet dannet ved hjelp av en strom av gassformig klorhydrogensyre. Efter omkrystallisering i etanol-eter smeltet dette produkt ved 139°c (Gallenkamp.). Utbyttet var 7,4 g, dvs. 63%.
Gravimetrisk analyse:
EKSEMPEL 8 n- propyl- orto- ( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinnamat a) Fremstilling av n- propyl- orto- ( 2, 3- epoksypropoksy)- trans-cinnamatet
2 7,3 g n-propyl-orto-hydroksy-trans-cinnamat (smp. 70°C, Annalen 413, 266) og 185 g (0,2 mol) epiklorhydrin ble oppvanmet under tilbakelop i 130 ml aceton i nærvær av 2 2,1 g ren og torr ^CO-j. Efter tilbakelop i 14 timer ble losningsmidlet filtrert og inndampet under vakuum. Epoksydet, som hadde et kokepunkt på 153°C/0,28 mm, ble rektifisert. Man erholdt 17,5
g av produktet, dvs. 53% utbytte.
b) 18,34 g (0,07 mol) fremstilt epoksyd ifolge ovenstående ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer med 16,5 g (0,28 mol)
isopropylamin i 100 ml isopropanol. Ved fordampning av amin-overskuddet og losningsmidlet fikk man et hvitt krystallinsk produkt, som efter omkrystallisering i heksan smeltet ved 85°c (Gallenkamp).
Hyerokloridet erholdt man ved innvirkning av gassformig klorhydrogensyre på ovennevnte base,.som ble brakt i losning i en blanding av eter og kloroform. Efter omkrystallisering i isopropanol erholdt man det tilsvarende hydrokloridet, hvilket smeltet ved 121°G (Gallenkamp). Utbytte var 14 g, dvs. 50%.
13 LOUIVO
Gravimetrisk analyse;
EKSEMPEL 9 Isopropyl- orto- ( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinnamat
a) Isopropyl-orto-(2,3-epoksypropoksy)-cinnamat:
27,3 g (0,13 mol) isopropyl-orto-hydroksy-trans-cinnamat
(smp. 90°c Kofler) ble oppvarmet under tilbakelop med 18,5 g (0,2 mol) epiklorhydrin i 130 ml aceton og 22,1 g (0,48 mol) vannfri K^ CO^. Efter tilbakelop i 14 timer ble acetonet fjernet og produktet rektifisert. Epoksydet ble destillert ved 148°c/0,15 millibar. Man erholdt 20 g av produktet, dvs. et utbytte på 59%.
b) 20 g (0,076 mol) av det oven beskrevne epoksydet ble oppvarmet under tilbakelop i 3 timer med 17,9 g (0,304 mol)
isopropylamin i HO ml isopropanol. Losningsmidlet ble fordampet under vakuum på vannbad. Isopropyl-orto- (3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy)-cinnamat fikk man ved krystallisering i heksan. Dette smeltet ved 55°c (Gallenkamp).
For å få dets hydroklorid ble produktet for krystalliseringen opptatt i 100 ml eter, og en strom av gassformig klorhydrogensyre ble innfort i denne losningen. Hydrokloridet ble utfelt, sugefiltrert, vasket med eter og omkrystallisert i isopropanol. Man erholdt 14 g av produktet, som smeltet ved 129°c (Gallenkamp)- utbytte 50%.
Gravimetrisk analyse:
EKSEMPEL 10
n- butyl- orto-( 3- isopropylamino- 2- hydroksypropoksy)- trans- cinna-urat
8,4 g (0,038 mol) n-butyl-orto-kumarat (smp. 90°C Kofler)
ble oppvarmet under tilbakelop i 14 timer med 5,3 g (0,057 mol epiklorhydrin i nærvær vav 6,3 g (0,045 mol) kaliumkarbonat i 40 ml aceton. Losningen ble filtrert, og acetonet ble fordampet på vannbad. Epoksydet ble rektifisert. Dets kokepunkt var 140°C/0,18 millibar og utbyttet-var 6,4 g, dvs. 73%.
b) 6,4 g (0,023 mol) av dette epoksyd ble under tilbakelop i 3 timer brakt sammen med 5,5 g (0,092 mol) isopropylamin i
40 ml isopropanol.
f
Overskuddet av isopropylamin og isopropanolen ble avdestillert. Det oaskede produktet ble krystallisert, og efter omkrystal-iriåasjon i heksan smeltet det ved 82°c (Kofler). Efter til-virkning av dette i form av en losning i kloroform og eter, erholdt man hydrokloridet ved innvirkning av gassformig klorhydrogensyre. Hydrokloridet smeltet efter omkrystallisering i isopropanol ved 113°C (Gallenkamp). Utbyttet var 63%. Gravimetrisk analyse:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer og med formelen
    hvor R betegner en C^-C^-alkoksyrest,
    R<1> er en forgrenet C^-C^-alkylrest, og X er et halogen, eller farmasøytiske fordragelige salter derav karakterisert ved at man kondenserer et aminoderivat av formelen H^N-R' hvor R' har foran angitte betydning med et epoksyd av formelen hvor R og X har foran angitte betydninger,i varme, for-trinnsvis under tilbakeløpskoking,i et oppløsningsmiddel, hvoretter de erholdte forbindelser kan overføres med en mineralsyre eller organisk syre i de tilsvarende salter derav.
NO1128/72A 1971-04-09 1972-04-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer NO139169C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7112668A FR2132570B1 (no) 1971-04-09 1971-04-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO139169B true NO139169B (no) 1978-10-09
NO139169C NO139169C (no) 1979-01-31

Family

ID=9075074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1128/72A NO139169C (no) 1971-04-09 1972-04-04 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3828095A (no)
JP (1) JPS5544738B1 (no)
AR (1) AR192925A1 (no)
AT (1) AT315151B (no)
AU (1) AU463651B2 (no)
BE (1) BE781805A (no)
BR (1) BR7202015D0 (no)
CA (1) CA999010A (no)
CH (1) CH551942A (no)
CS (1) CS171256B2 (no)
DD (1) DD100459A5 (no)
DE (1) DE2216537C2 (no)
ES (1) ES401500A1 (no)
FR (1) FR2132570B1 (no)
GB (1) GB1358803A (no)
HU (1) HU164931B (no)
IE (1) IE36247B1 (no)
IL (1) IL39147A (no)
IT (1) IT998066B (no)
NL (1) NL176453C (no)
NO (1) NO139169C (no)
OA (1) OA03987A (no)
SE (1) SE385692B (no)
SU (1) SU448639A3 (no)
YU (1) YU35102B (no)
ZA (1) ZA722318B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2623314C2 (de) * 1976-05-25 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2818765A1 (de) * 1978-04-28 1979-11-08 Basf Ag Aminoderivate des 2-methyl-5-(2-hydroxystyrol)-1,3,4-thiadiazols
AT377984B (de) * 1978-07-05 1985-05-28 Beiersdorf Ag Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 4-aryl-2,5-dihydrofuran-2-onen und 4-aryl-1,5- dihydro-2h-pyrrol-2-onen und deren saeureadditionssalzen
EP0025331B1 (en) * 1979-09-06 1983-03-02 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
SE8004087L (sv) 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
US4454154A (en) * 1981-06-23 1984-06-12 American Hospital Supply Corporation Method for treating glaucoma by the topical administration of selectively metabolized beta-blocking agents
ZA827646B (en) * 1981-11-12 1983-08-31 American Hospital Supply Corp Esters of aryloxypropanolamine derivatives
US4508725A (en) * 1982-12-22 1985-04-02 American Hospital Supply Corporation Esters of 3-(3-substituted-amino-2-hydroxypropoxy)-4-substituted-1,2,5-thiadiazole derivatives
US4593039A (en) * 1984-04-02 1986-06-03 Merck & Co., Inc. 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols
US5232948A (en) * 1990-09-10 1993-08-03 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted monocyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US10491066B2 (en) 2015-06-16 2019-11-26 Danfoss Editron Oy Method and arrangement for adjusting the magnetization of a permanent magnet machine

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3660230A (en) * 1968-11-26 1972-05-02 Gen Electric Nuclear reactor control system
CA945172A (en) * 1969-02-21 1974-04-09 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL176453C (nl) 1985-04-16
DD100459A5 (no) 1973-09-20
GB1358803A (en) 1974-07-03
CA999010A (en) 1976-10-26
SU448639A3 (ru) 1974-10-30
IE36247B1 (en) 1976-09-15
DE2216537C2 (de) 1984-08-02
ZA722318B (en) 1972-12-27
FR2132570B1 (no) 1974-08-02
BR7202015D0 (pt) 1975-02-12
AR192925A1 (es) 1973-03-21
SE385692B (sv) 1976-07-19
DE2216537A1 (de) 1972-10-19
HU164931B (no) 1974-05-28
CS171256B2 (no) 1976-10-29
AT315151B (de) 1974-05-10
IL39147A0 (en) 1972-06-28
YU77172A (en) 1980-03-15
BE781805A (fr) 1972-10-09
IT998066B (it) 1976-01-20
NO139169C (no) 1979-01-31
IL39147A (en) 1976-12-31
ES401500A1 (es) 1975-09-16
CH551942A (fr) 1974-07-31
JPS5544738B1 (no) 1980-11-13
YU35102B (en) 1980-09-25
FR2132570A1 (no) 1972-11-24
IE36247L (en) 1972-10-09
OA03987A (fr) 1979-09-15
AU463651B2 (en) 1975-07-16
NL176453B (nl) 1984-11-16
AU4081872A (en) 1973-10-11
US3828095A (en) 1974-08-06
NL7204726A (no) 1972-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4714762A (en) Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
NO139169B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
NO154116B (no) Fremgangsm¨te og lamellsepareringsapparat for tilf¯rsel og fordeling av en sammensatt v|ske til et lamellseparerings apparat.
PL96218B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych benzyloamin
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
US3910922A (en) Novel trifluoromethyl-quinolines
US3123618A (en) Io-dihydroanthkacene-z
US4256886A (en) Process for the preparation of oxadiazolopyrimidine derivatives
DK150196B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US2967201A (en) Alkylaminoalkyl ethers of phenols
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
NO752078L (no)
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
US2187847A (en) Condensation products of butyrolactones and primary amines of the aromatic and heterocyclic series
US3526632A (en) Derivatives of bis-(4-biphenylyloxy)acetic acid
SU655307A3 (ru) Способ получени производных гуанидинов или их солей
EP0464946A1 (en) 5-Isothiazolamine derivates
US2841582A (en) Aminoalkyl esters of
US3104241A (en) Derivatives of indole
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
SU449485A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты