PL96218B1 - Sposob wytwarzania nowych benzyloamin - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych benzyloamin Download PDFInfo
- Publication number
- PL96218B1 PL96218B1 PL1974181430A PL18143074A PL96218B1 PL 96218 B1 PL96218 B1 PL 96218B1 PL 1974181430 A PL1974181430 A PL 1974181430A PL 18143074 A PL18143074 A PL 18143074A PL 96218 B1 PL96218 B1 PL 96218B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- chlorine
- formula
- atom
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 hydroxycyclohexyl groups Chemical group 0.000 claims description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 claims description 4
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- CHRAJVQLWOMYQI-SCZZXKLOSA-N (1s,5r)-5,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical group C1NC[C@H]2CC[C@]1(C)C2(C)C CHRAJVQLWOMYQI-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- JWWRXURRNIISQC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-tert-butyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(Br)C(C(C)(C)C)=CC(N)=C1CN1CCOCC1 JWWRXURRNIISQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQQHWOKJSYGYEF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-3-bromo-5-[[cyclohexyl(ethyl)amino]methyl]phenyl]ethanol Chemical compound C1CCCCC1N(CC)CC1=CC(C(C)O)=CC(Br)=C1N GQQHWOKJSYGYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWOOYVLMIMRTBO-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C(CN(C)C)=C1 KWOOYVLMIMRTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUPUNCUUVGQSI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-n-cyclohexyl-5-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C(F)=CC(Cl)=C(N)C=1C(=O)N(C)C1CCCCC1 FIUPUNCUUVGQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSZSLIXVCDITN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(diethylaminomethyl)-4-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1N WWSZSLIXVCDITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHEMKIDTRJZZBO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-[(dimethylamino)methyl]-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=C(N)C(CN(C)C)=C1 XHEMKIDTRJZZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCJJYKDPEVSQIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]-4-fluoroaniline Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(F)=CC(Cl)=C1N QCJJYKDPEVSQIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMOREOJGPXZMKC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(diethylaminomethyl)-6-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N NMOREOJGPXZMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRERNFYGACDGIW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(dimethylamino)methyl]-6-fluoroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC1=CC(Br)=CC(F)=C1N DRERNFYGACDGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENLNOKZFAXBIE-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C1CCCCC1)CC1=C(C(=CC(=C1)F)Br)N.Cl Chemical compound C(C)N(C1CCCCC1)CC1=C(C(=CC(=C1)F)Br)N.Cl AENLNOKZFAXBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOUARJKXVZUNG-JOCQHMNTSA-N CN([C@@H]1CC[C@@H](O)CC1)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1N Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@@H](O)CC1)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1N QAOUARJKXVZUNG-JOCQHMNTSA-N 0.000 description 1
- NZYWGKCIFXKRDL-SHTZXODSSA-N CN([C@@H]1CC[C@@H](O)CC1)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1NC(C)=O Chemical compound CN([C@@H]1CC[C@@H](O)CC1)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1NC(C)=O NZYWGKCIFXKRDL-SHTZXODSSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- AAGJGGVNWYMOGY-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(=O)NC1=C(CN(C)C)C=CC=C1C Chemical compound Cl.C(C)(=O)NC1=C(CN(C)C)C=CC=C1C AAGJGGVNWYMOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWCVIHLIUAHBZ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NC1=C(CN2CCCCC2)C=C(C=C1C)Br Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(CN2CCCCC2)C=C(C=C1C)Br GWWCVIHLIUAHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFYIGMNLLHATJ-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(CN(C)C2CCCCC2)C=C(C=C1C)Br Chemical compound Cl.NC1=C(CN(C)C2CCCCC2)C=C(C=C1C)Br NQFYIGMNLLHATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSQRTNHVZQVFE-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(CN(C)C2CCCCC2)C=C(C=C1F)Br Chemical compound Cl.NC1=C(CN(C)C2CCCCC2)C=C(C=C1F)Br ODSQRTNHVZQVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZELMEUSWDORQD-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(CN2CCOCC2)C=C(C=C1Br)F Chemical compound Cl.NC1=C(CN2CCOCC2)C=C(C=C1Br)F NZELMEUSWDORQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPSPKOPLYZHPS-PFWPSKEQSA-N Cl.NC1=C(CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)O)C=C(C=C1F)Br Chemical compound Cl.NC1=C(CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)O)C=C(C=C1F)Br UKPSPKOPLYZHPS-PFWPSKEQSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)(=O)NC1=CC=CC=C1 FGCIWARUTHVIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- PPHJYPRRXVFEAT-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminophenyl)-2-oxoacetyl] 2-(2-aminophenyl)-2-oxoacetate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C(=O)OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1N PPHJYPRRXVFEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- BOPPVBGBKLENLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetamido-3-bromo-5-(diethylaminomethyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C1=CC(Br)=C(NC(C)=O)C(CN(CC)CC)=C1 BOPPVBGBKLENLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPDFNKTKFZSHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-bromo-5-(diethylaminomethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=C(N)C(CN(CC)CC)=C1 NSPDFNKTKFZSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- IIEWBAQJZGHTKE-UHFFFAOYSA-N n-[2-bromo-6-(diethylaminomethyl)-4-methylphenyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)CC1=CC(C)=CC(Br)=C1NC(C)=O IIEWBAQJZGHTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWKWDBLKPDNPQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-[[cyclohexyl(methyl)amino]methyl]-6-methylphenyl]acetamide Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(C)=C1NC(C)=O HOWKWDBLKPDNPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTZVRIVVGLLEPI-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-methyl-6-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=C(Br)C=C1CN1CCOCC1 DTZVRIVVGLLEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAWLNJQDCSVYKJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-methyl-6-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=C(Br)C=C1CN1CCCCC1 KAWLNJQDCSVYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKYTBRJTMKMBY-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-methyl-6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=C(Br)C=C1CN1CCCC1 KYKYTBRJTMKMBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZODIVUHOJJHS-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-5-tert-butyl-2-(diethylaminomethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CCN(CC)CC1=CC(Br)=C(C(C)(C)C)C=C1NC(C)=O LSZODIVUHOJJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXIEXIAOHHDTH-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-5-tert-butyl-2-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=C(Br)C=C1CN1CCCCC1 NFXIEXIAOHHDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/24—Camphidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R\ oznacza atom wodoru lub alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa pozycji 3, 4 lub 5, lub gdy Ri oznacza alifatyczna albo ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o2^ atomach wegla, grupe trójfluorometyIowa lub 1-hydroksyetylowa, grupe alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5 albo gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego lub grupe o wzorze 3, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa, lub hydroksycykloalkilowa lub razem z atomem azotu stanowia pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2-4 atomach wegla, ewentual¬ nie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi grupe cykloalkilowa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub razem z atomem azotu stanowia pierscien pirolidynowy, piperydynowy, heksametylenoaminowy, morfolino¬ wy, N-metylo-piperazynowy lub kamfidynowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole fizjologicznie dopuszczalne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szczególnosci dzialanie przeciwwrzodowe, sekreto- lityczne, przeciwkaszlowe i wzrastajace dzialanie na powstawanie czynnika powierzchniowo czynnego i przeciw- niedodmowego pecherzyków pluc.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa zwiazkami nowymi. Najblizsza ze znanych zwiazków jest 2-amino- N-cyklo- heksylo- 3,5-dwubromo- N-metylo-benzyloamina (Bromhexine). Wykazuje ona w badaniach na swinkach mors¬ kich wzrost dzialania sekretolitycznego, wynoszacy 46%, a odpowiedni amid kwasu benzoesowego 13%. Z nizej zamieszczonych danych wynika, ze zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja przecietnie dwu¬ krotnie wieksza aktywnosc. Ponadto nalezy podkreslic, ze stosowane w sposobie wedlug wynalazku zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 sa równiez zwiazkami nowymi.2 96 218 Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o Wzorze ogólnym 2, w którym R2 , R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie.Redukcje prowadzi sie skutecznie w rozpuszczalnikach za pomoca wodoru in statu nascendi, np, sodem w etanolu, katalitycznie uaktywnionym wodorem lub kompleksowymi wodorkami metali, np. borowodorkiem sodowym w pirydynie szczególnie korzystnie wodorkiem litowoglinowym w eterze lub tetrahydrofuranie, zwlaszcza w umiarkowanie podwyzszonej temperaturze, np, w temperaturze 30—70°C iub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jezeli otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru i R2 , R3, R4 i R§ z wyjatkiem grupy zawierajacej reaktywny atom wodoru, maja znaczenie podane wyzej, wówczas mozna ewentualnie zwiazek ten nastepnie acylowac. Reakcje te prowadzi sie skutecznie zdolna do reakcji pochodna kwasowa, taka jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy lub w obecnosci srodka odciagajacego wode, takiego jak N,N^dwucykloheksylokarbodwuimid.Otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna ewentualnie przeprowadzic z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami w ich fizjologicznie dopuszczalne sole z 1,2 lub 3 równowaznikami odpowiedniego kwasu.Odpowiednimi kwasami sa np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, mlekowy, cytrynowy, winowy, maleinowy lub fumarowy.Stosowane jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie znanymi metodami, np. przez reakcje odpowiedniego bezwodnika kwasu izatowego z odpowiednia amina.Jak juz wyzej wspomniano, nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza wykazuja one dzialanie przeciwrzodowe, sekretolityczne, przeciwkaszlowe oraz dzialanie wzmagajace wytwarzanie czynnika dzialajacego na powierzchni lub czynnika przeciwniedodmowego pecherzyków plucnych.Poddano badaniom pod wzgledem czynnosci biologicznych nowych zwiazków, tytulem przykladu nastepujace substancje: A = chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-N"Cykloheksylo-3-fluorobenzy!oaminy, B = dwuchlorowodorek N-(2-amino-5-bromo-3-metylobenzylo)heksametylenoaminy , C = dwuchlorowodorek N-(2^amino-5-bromo4-III-rzed.butylobenzylo)-morfoliny, D = chlorowodorek 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-fluorobenzyloaminy. 1. Dzialanie sekretolityczne Próby odksztuszania przeprowadzano na uspionych narkotycznie swinkach morskich lub na królikach (Peny i Boyd, Pharmacol.exp. Therap. 73, 65 (1941).Substancje aplikowano kazdorazowo 6-8 zwierzetom doswiadczalnym w dawce 8 mg/kg doustnie. Obliczanie wzmozenia wydzielania (wartosc z 2 godzin) nastepo¬ walo na drodze porównania ilosci wydzieliny po i przed podaniem badanej substancji.Wyniki badan na swinkach morskich zestawiono w nizej podanej tablicy 1: Tablica 1 Wzmozenie Substancja wydzielania Dzialanie na uklad krazeniowy A +100% D + 84% Wyniki badan na królikach zebrano w tablicy 2 Tablica 2 Wzmozenie Substancja wydzielania B + 72% C + 77% 2. Ostra toksycznosc Ostra toksycznosc badanych substancji okreslano orientacyjnie na grupach myszy bialych po jednorazo¬ wym podaniu dawki 1000 lub 2000 mg/kg doustnie. Wyniki podane sa w tablicy 3:96 218 3 Tablica 3 Substancja Ostra toksycznosc A 1000 mg/kg (zadne z 5 zwierzat nie padlo) B 1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) C 1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) D 1000 mg/kg doustnie (zadne z 5 zwierzat nie padlo) Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do zastosowania farmaceutycznego przetwarzac w postacie znanych preparatów farmaceutycznych, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, ampulki, i roztwory ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjamiczynnymi. \ Dawki jednostkowe wynosza przy tym 1—100 mg, zwlaszcza 4—60 mg, a dawki dzienne wynosza 2-300 mg, zwlaszcza 4-200 mg.W przypadku zwiazków o dzialaniu sekretolitycznym dawka jednostkowa wynosi 1 —20 mg, zwlaszcza 4-15 mg, a w przypadku dzialania przeciwwrzodowego dawka ta wynosi 25-100 mg, zwlaszcza 30-60 mg.Nizej podane przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 2^mino-3-cWoro-N-cykloheksylo-5-fluoro-N-metylo-benzyloamina Do zawiesiny 3,8 g wodorku litowoglinowego w 200 ml absolutnego eteru wkrapla sie podczas mieszania roztwór 9,1 g 2-amino- 3-chloro- N-cykloheksylo-5- fluoro- N-metylo-benzamidu w 300 ml absolutnego eteru. Po zakonczonym dodawaniu ogrzewa sie przez 1 godzine do temperatury orosienia, nastepnie oziebia w lazni z lodem i nadmiar wodorku litowoglinowego ostroznie rozklada sie w atmosferze azotu, jako gazu ochronnego, woda. Roztwór organiczny dekantuje sie znad wytraconego osadu i suszy pod siarczanem sodowym. Przez zakwaszenie eterowym roztworem kwasu solnego wytraca sie 2-amino- 3-chloro- N-cykloheksylo-5-fluoro-_N-me- tylo-benzyloamine jako chlorowodorek, który przekrystalizowuje sie z ukladu etanol/eter.Temperatura topnie¬ nia: 190-192°C.Przyklad II. N-(2-amino-5- fluoro-benzylo)- heksametylenoamina Temperatura wrzenia: 96-100°C/0,03 mm Hg. Wytwarza sie z 2-amino-5- fluoro- N-heksametylenoamino- benzamidu i wodorku litowoglinowego analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad III. 2-acetyloamino-3-bromo-5-karboetoksy-N,N-dwuetylo*benzyloamina 1 g 2-amino-3- bromo-5-karboetoksy- N,N-dwuetylo-benzyloaminy rozpuszcza sie w 2 ml chlorku acetylu i przez 1 godzine ogrzewa sie do temperatury 50°C. Chlorek acetylu odparowuje sie w prózni, pozostalosc zadaje sie zimnym rozcienczonym amoniakiem i chloroformem i odparowuje roztwór chloroformowy, produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym (eluent: octan etylu), pozostalosc po odparo¬ waniu eluatu rozpuszcza sie w izopropanolu i dodaje izopropanolowy roztwór kwasu solnego i eter doprowadza¬ jac do krystalizacji chlorowodorku 2-acetyloamino-3- bromo-5-karboetoksy- N,N-dwuetylo-benzyloaminy. Tem¬ peratura topnienia: 190-194°C.Przyklad IV. 2-acetyloamino-3-bromo-N,N-dwuetylo-5-metylo-benzyloamina 1,53 g chlorowodorku 2-amino-3- bromo-N,N-dwuetylo-5- metylo- benzyloaminy rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnika octowego w temperaturze 75°C. Odparowuje sie w prózni do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymany chlorowodorek 2-acetyloamino-3-bromo-NJ4-dwuetylo-5-metylo-benzyloaminy topnieje w temperaturze 170-172°C.Przyklad V. 2-acetyloamino-3-bromo- N,5-dwumetylo- N-(trans4- hydroksycykloheksylo)-benzylo- amina 2,2 g 2-amino-3-bromo- N,5-dwumetylo- N-(trans-4-hydroksycykloheksylo)- benzyloaminy rozpuszcza sie w 100 ml metanolu i ogrzewa do wrzenia.W ciagu 2 godzin dodaje sie 75 ml bezwodnika octowego i oddestylo- wuje powstajacy przy tym ester metylowy kwasu octowego. Odparowuje sie w prózni do sucha i po dodaniu dalszej ilosci metanolu powtarza odparowanie. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w etanolu i etanolowym roztworem kwasu solnego przeprowadza w chlorowodorek 2-acetyloamino- 3-bromo- N»5-dwumetylo-N-(trans-4- hydroksycykloheksylo)- benzyloaminy.Temperatura topnienia: 246-248°C.Analogicznie jak w przykladach I-Vwytwarza sie nastepujace zwiazki: dwuchlorowodorek 4-bromo-2,6-bis-(pirolidyno-metylo)-acetanilidu, o temperaturze topnienia: 319°C (rozklad), dwuchlorowodorek 4-bromo-2,6-bis-(morfolino-metylo)-aniliny, o temperaturze topnienia: 252-257°C (rozklad),4 ¦¦v^-^:-&.: 96218 dwuchlorowodorek 4-brcmo-2,6-biSH(piperydyno-metylo)-acetanilidu o temperaturze topnienia: 308-312°C (rozklad), N-(2-arnino-5- metoksy-benzylo)- piperydyna, olej, budowe potwierdzaja widma IR, UY i rezonansu jadrowego, 2-arruno-3-bromo-N^Kiwumetylo-5 dwuchlorowodorek 2-arnino-5-bromo-3-dwumetyloaminometylo-N(-dwumetylo^enzyloaminy, o tempe¬ raturze topnienia: 284-287°C (rozklad), chlorowodorek 2-acetyloamijK)'5-bromo-N^-dwuetylo'3'metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia 192,5-194°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-N,3-dwumetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 206,5-207,5°C (rozklad), N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo-benzylo)morfolina, o temperaturze topnienia 105-110°C» 2-amino-5-bromo-N,3-dwumetyk—N—(trans4-hydroksy-cykloheksylo)-henzyloamina, o temperaturze topnienia: 122—123,5°C, 2-acetyloamino-5- bromo-N,3-dwumetylo-N- (trans-4-hydroksy-cykloheksylo- benzytoamina, o temperatu¬ rze topnienia: 136,5—138°C, chlorowodorek 2-acetyloamino-N,N,3-trójmetylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 162-164°C? dwuchlorowodorek N-(2-amino-5-bromo-3-metylo-benzylo)-piperydyny, o temperaturze topnienia: 176-179°C (rozklad), dwuchlorowodorek 4-amino-5-bromo-3-Hl-rzed.butylo-NJvT-dwuetylobenzyloaminy, o temperaturze top- nienia: 201-204°C (rozklad), chlorowodorek 2-acetyloamino-5-bromo-3-IIRzed.butylo-N^loaminy, o tem¬ peraturze topnienia: 231—234°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-5-III-rzed.butylo-N-cykloheksylobenzyloaminy, o temperaturze topnie¬ nia: 214-215°C (rozklad), chlorowodorek N-(2-amino-5-bromo-4-III-rzed.butylo-benzylo)-pirolidyny, o temperaturze topnienia: powyzej 190°C (rozklad), N-(2-acetyloamino-5-bromo-4-III-rzcd.butylo-benzylo)-piperydyna, o temperaturze topnienia: 132—134°C, 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N-metylo-3-(N-metylo-cykbheksylo^minometylo)-benzyloaminas o temperaturze topnienia:194—199°C, 2-acetyloamino-5-bromo-4-III-rzcd .butylo-N,N-dwuetylo-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 88-91°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-4-III-rzcd.butylo-N-cykloheksylo-N-metylo43enzyloaminy, o temperatu¬ rze topnienia: 202«-202,5°C, (rozklad), dwuchlorowodorek N-(2-amino-5-bromo-4-III-rzed.butylo-benzylo)-morfoliny, o temperaturze topnienia: 194-198°C (rozklad), dwuchlorowodorek N-(2-acetyloamino-5-bromo-4-III-rzed.butylobenzylo)-N:-metylo-piperazyny, o tempe¬ raturze topnienia: powyzej 250°C (rozklad), 2-amino-5-bromo- N-(trans-4-hydroksy- cykloheksylo)-N-metyio-3- [N-metylo*(trans- 4-hydroksy- cyklo- heksyloamino)-metylo]-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 179—180°C, 2-amino-3-bromo-N,N-dwumetylo-5-metoksy-benzyloamina, potwierdzenie budowy za pomoca widm IR, UV i rezonansu jadrowego, 2-amino-N,N-dwumetylo-5-metoksy-benzyloamina, potwierdzenie budowy za pomoca widm IR, UV i rezo¬ nansu jadrowego, N-etylo-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-(l-hydroksy-etylo)-benzyloamina, o temperaturze topnienia: 117-121°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-3-bromo-N-cykloheksylo-5-fluorobenzyloaminy,o temperaturze topnienia: 176-178°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-N-cyk!oheksylo-3-fluorobenzyloaminy, o temperaturze topnienia: 193-195°C, chlorowodorek 2-amino-5- bromo-N-cykloheksylo- 3-fluoro-N-metylo- benzyloaminy, o temperaturze top¬ nienia : 226-228°C (rozklad), chlorowodorek 2-aminO"5-bromo-3-fluoro-N-(trans4-hydroksy-cykloheksylo)-benzyloaminy, o temperatu¬ rze topnienia: 231-233°C (rozklad),96 218 5 chlorowodorek N-(2namino-3'bromo-5-fluoro-benzylo)-morfoliny, o temperaturze topnienia: 230-232°C, chlorowodorek ~2-amino-3-bromo-N^I-dwumetylo-5-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 241-243°C, chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N,N-dwumetylo-3-fluoro-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 263-265°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-5-bromo-N,N-dwuetylo-3-metylo-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 177-179°C (rozklad), dwuchlorowodorek N-etylo-2-amino-5-bromo-N-cykloheksylo-3-metylobenzyloaminy, o temperaturze top¬ nienia : 183-187°C (rozklad), 2-acetyloamino-5-bromo-N-cykloheksylo-N,3-dwumetylo-benzyloamina, o temperaturze topnienia, 102-104°C, N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo-benzylo)pirólidyna o temperaturze topnienia: 123—127°C, dwuchlorowodorek N-(2-amino-5-bromo-3-metylo)4ieksametylenoaminy, o temperaturze topnienia: 159-164° (rozklad), N-(2-acetyloamino-5-bromo-3-metylo-benzylo)-piperydyna, o temperaturze topnienia: 119-124°C, chlorowodorek N-etylo-2-amino-N-cykloheksylo-5-metyb-benzyloaminy, o temperaturze topnienia: 189-191°C (rozklad), chlorowodorek 2-amino-5-bromo-NJ4-dwuetylo-3-trójfluorometylobenzylpaminy, o temperaturze topnie¬ nia: 198-200°C, chlorowodorek 2-amino-3-bromo-N,Naminy, o temperaturze topnienia: 182-184°C. PL
Claims (12)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzybamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa w pozycji 3,4 lub 5 albo gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa lub hydroksylowa, grupe alkoksytawa w pozycji 3, 4 lub 5 pierscienia fenylowego lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego lub grupe aminometylowa o wzorze 3, w którym R6 1R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa lub hydroksycykloalkilowa lub lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 i R5 sa takie same lub rózne i oznaczaja prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenybwa o 2-4 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe benzylowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien N-metylopiperazynowy i kamfidynowy oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w jego fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, z n a m i e n n y t y m, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, katalitycznie aktywowanym wodorem lub kompleksowym wodorkiem metalu, w temperaturze 30—70°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
- 4. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1 w którym Ri oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza atom fluoru, grupe metylowa, w pozycji 3,4 lub 5, lub gdy Ri oznacza alifatyczna lub ewentualnie podstawiona aromatyczna grupe acylowa lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego, piosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 2-4 atomach wegla, grupe trójfluorometylowa lub 1-hydroksyetylowa, grupe alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5, lub gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego lub grupe aminometylowa o wzorze 3, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa, cykloalkilowa lub hydroksycykbalkilowa, R4 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 3—5 atomach wegla ewentualnie podstawiona 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, grupe alkenylowa o 2-A atomach wegla, ewentualnie podstawio¬ na 1 lub 2 grupami hydroksylowymi grupe cykloalkilowa o 5-7 atomach wegla, grupe benzylowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien N-metylopiperazynowy lub kamfidynowy oraz ich fizjologicznie dopuszczal¬ nych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R2, R3, R4 i R5 majajyyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1,6 96 218 w którym Ri oznacza atom wodoru, a R2, R3, R4 i R5 z wyjatkiem grup zawierajacych zdolny do reakcji atom wodoru, maja wyzej podane znaczenie acyluje sie i ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
- 5. Sposób wedlug zastrz.,4, zna m^e n n y tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 6. Sposób wedlug zastrz. 4, z n a m i e n n^y tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, katalitycznie aktywowanym wodorem lub kompleksowym wodorkiem metalu w temperaturze 30—70°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
- 7. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza grupe metylowa w pozycji 3,4 lub 5 gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego,grupe alkoksylowa w pozycji 3,4 lub 5 albo gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego lub grupe aminometylowa o wzorze 3, w którym R6 i R7 oznaczaja grupe metylowa lub razem %z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 iR5 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa, etylowa, cykloheksylowa, hydroksycykloheksylowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy, heksametylenoaminowy lub morfolinowy oraz ich fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w^którym R2, R3, R4 iRs maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól.
- 8. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakge prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 9. Sposób wedlug zastrz. 7, z n a m i e n n y tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, katalitycznie aktywowanym wodorem lub kompleksowym wodorkiem metalu w temperaturze 30—70°C lub w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.
- 10. Sposób wytwarzania nowych benzyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe acetylowa lub butyrylowa, R2 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, R3 oznacza grupe metylowa w postaci 3,4 lub 5, lub gdy Ri oznacza grupe acylowa, lub R2 oznacza atom chloru lub bromu, równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego, grupe alkoksylowa w pozycji 3, 4 lub 5 albo gdy R2 oznacza atom chloru lub bromu równiez w pozycji 2 lub 6 pierscienia fenylowego, lub grupe aminometylowa o wzorze 3, w którym R6 i R7 oznaczaja grupe metylowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy lub morfolinowy, R4 i Rs sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe metylowa, etylowa, cykloheksylowa, hydroksy¬ cykloheksylowa lub razem z atomem azotu tworza pierscien pirolidynowy, piperydynowy, heksametylenoamino¬ wy lub morfolinowy, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 w którym Ri oznacza atom wodoru, aR2, R3, R4 iR5 z wyjatkiem grup zawierajacych zdolny do reakcji atom wodoru, maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
- 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.
- 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie za pomoca wodoru in statu nascendi, katalitycznie aktywowanym wodorem lub kompleksowym wodorkiem metalu, w temperaturze 30—70°C lub w temperaturze stosowanego rozpuszczalnika. CO-N R4 R5 WZÓR 1 WZÓR 2 -CH2-N" WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP.PRl.naklad 120+18 Cena 45 zl PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732318636 DE2318636B2 (de) | 1973-04-13 | 1973-04-13 | Neue benzylamine, sie enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19742402989 DE2402989C3 (de) | 1974-01-23 | 1974-01-23 | Neue Benzylamine, sie enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96218B1 true PL96218B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=25764968
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974181430A PL96218B1 (pl) | 1973-04-13 | 1974-04-12 | Sposob wytwarzania nowych benzyloamin |
| PL1974181439A PL96888B1 (pl) | 1973-04-13 | 1974-04-12 | Sposob wytwarzania nowych benzyloamin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974181439A PL96888B1 (pl) | 1973-04-13 | 1974-04-12 | Sposob wytwarzania nowych benzyloamin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3950393A (pl) |
| CH (3) | CH609034A5 (pl) |
| ES (1) | ES433890A1 (pl) |
| PH (1) | PH12617A (pl) |
| PL (2) | PL96218B1 (pl) |
| SU (3) | SU543341A3 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4203901A (en) * | 1978-08-21 | 1980-05-20 | Gaf Corporation | Process for making N-(N'-methylenepyrrolidonyl)-2-substituted anilines |
| US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
| IT1126509B (it) * | 1979-12-07 | 1986-05-21 | Medea Res Srl | Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
| US4432995A (en) * | 1980-12-22 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals |
| US4562201A (en) * | 1982-07-26 | 1985-12-31 | American Hospital Supply Corporation | Aminomethyl benzanilides |
| US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
| US5541188A (en) * | 1987-09-15 | 1996-07-30 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of beta-adrenergic agonists |
| FR2653123B1 (fr) * | 1989-10-17 | 1992-01-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la pyridone, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5242942A (en) * | 1992-04-28 | 1993-09-07 | Mcneilab, Inc. | Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates |
| US5332743A (en) * | 1992-06-12 | 1994-07-26 | Mcneilab, Inc. | Benzyl and benzhydryl alcohols |
| US5432284A (en) * | 1993-09-08 | 1995-07-11 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives |
| PL368129A1 (pl) * | 2001-08-09 | 2005-03-21 | Ono Pharmaceutical Co, Ltd. | Pochodne kwasu karboksylowego i środek farmaceutyczny zawierający te pochodne jako składnik aktywny |
| CN1764635A (zh) * | 2003-02-07 | 2006-04-26 | 小野药品工业株式会社 | 羧酸化合物 |
| CN101309998A (zh) * | 2005-11-16 | 2008-11-19 | 考格尼斯知识产权管理有限责任公司 | 液态烃除臭方法 |
| EP2049493B1 (en) * | 2006-07-31 | 2012-03-21 | Cadila Healthcare Limited | Compounds suitable as modulators of hdl |
| CN104211605B (zh) * | 2014-08-18 | 2016-04-27 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种氨溴索与间羟基苯甲酸共晶及其制备方法 |
| CN104211604B (zh) * | 2014-08-18 | 2016-05-11 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种氨溴索与对羟基苯甲酸的共晶及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3793292A (en) * | 1971-04-12 | 1974-02-19 | Daiichi Seiyaku Co | Esters of 4-aminomethyl benzoic acid |
-
1974
- 1974-04-05 PH PH15708A patent/PH12617A/en unknown
- 1974-04-05 US US05/458,099 patent/US3950393A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-09 CH CH528777A patent/CH609034A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-09 CH CH528377A patent/CH609328A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-09 CH CH528477A patent/CH609033A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-12 PL PL1974181430A patent/PL96218B1/pl unknown
- 1974-04-12 PL PL1974181439A patent/PL96888B1/pl unknown
-
1975
- 1975-01-17 ES ES433890A patent/ES433890A1/es not_active Expired
- 1975-01-30 SU SU2101061A patent/SU543341A3/ru active
- 1975-01-30 SU SU752101050A patent/SU645553A3/ru active
- 1975-01-30 SU SU2101059A patent/SU521837A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH609033A5 (pl) | 1979-02-15 |
| CH609328A5 (pl) | 1979-02-28 |
| SU521837A3 (ru) | 1976-07-15 |
| SU543341A3 (ru) | 1977-01-15 |
| SU645553A3 (ru) | 1979-01-30 |
| US3950393A (en) | 1976-04-13 |
| ES433890A1 (es) | 1976-12-01 |
| PH12617A (en) | 1979-07-05 |
| PL96888B1 (pl) | 1978-01-31 |
| CH609034A5 (pl) | 1979-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL96218B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych benzyloamin | |
| US5618818A (en) | Muscarinic agonist compounds | |
| US4943572A (en) | 1-carbamoylalkyl-2-phenylindoles, pharmaceutical compositions and use | |
| JPS6056143B2 (ja) | アミジン誘導体ならびにその製造法 | |
| EP0207901A1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic N-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| US4748240A (en) | Psychotropic bicyclic imides | |
| US4835179A (en) | Antiulcer dihydrodibenzocycloheptyliden-ethylamine derivatives and process for the preparation of these compounds | |
| AU644295B2 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| PL84191B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| NO139169B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoholderivater av trans-hydroksy-kanelsyrer | |
| EP0123962B1 (en) | Benzimidazole derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition | |
| US3502667A (en) | Indole derivatives | |
| IE921319A1 (en) | 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their¹preparation and their application in therapy | |
| US3980652A (en) | 2-(4-Methyl-piperazino)-3 or 5 cyano pyridine | |
| US4537975A (en) | 1-Phenylindazol-3-one compounds | |
| US4105777A (en) | Indoles | |
| EP0009608A1 (en) | N-Phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| US4022779A (en) | Amino derivatives of pyrido(3,4-b)pyrazine carboxylic acids and esters | |
| US3028384A (en) | Dihydroquinoxalone-(2) derivatives and process of preparing same | |
| US5451584A (en) | N-alkynyl carboxamides as sertonergic agents | |
| AU641513B2 (en) | 5-isothiazolamine derivatives | |
| US3308133A (en) | Novel alkylene diamine derivatives | |
| CA1036605A (en) | Amino derivatives of pyrido (3,4-b) pyrazine carboxylic acids and esters | |
| PL94232B1 (pl) | ||
| USRE29628E (en) | Aminobenzyl-amines and salts thereof |