CH630344A5 - Process for the preparation of novel O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxime derivatives. - Google Patents

Process for the preparation of novel O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxime derivatives. Download PDF

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CH630344A5
CH630344A5 CH1047377A CH1047377A CH630344A5 CH 630344 A5 CH630344 A5 CH 630344A5 CH 1047377 A CH1047377 A CH 1047377A CH 1047377 A CH1047377 A CH 1047377A CH 630344 A5 CH630344 A5 CH 630344A5
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Kalman Takacs
Peter Literati Nagy
Ilona Kiss-Ajzert
Antal Simay
Matyas Dr Szentivanyi
Sandor Dr Virag
Katalin Farago-Botos
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

60 Die Erfindung betrifft demnach die Herstellung der Amidoxime der allgemeinen Formel I sowie ihrer Salze.
Die in den Ansprüchen 1 und 8 definierten Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidoxim der allgemeinen Formel II
65 r3-(ch) -(ch) -c = n-oh i 4 m i c n |
r r nh_
(II)
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4
worin R3, R4, R5, m und n die obige Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin und anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel r\
hn
(iii)
R
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, gegebenenfalls unter zwischenzeitlicher Isolierung eines Epoxides der allgemeinen Formel r —(ch) -(ch) -c = n-0-ch--ch-ch-
i 4 m r
k-5
nh-
\ / 0
(IV)
in welcher R3, R4, R5, m und n die obige Bedeutung haben, bzw. dass man das Amidoxim der allgemeinen Formel (II) direkt mit einem 3-Amino-2-hydroxy-l-halogenpropan oder einem 3-Amino-l,2-epoxypropan der allgemeinen Formeln oder x-ch,-ch-ch--n
^ i ^
oh ch,-ch-ch_-n 2 / 2
r
(Va)
R
R1^
R
(Vb)
in welchen R1 und R2 obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder die entsprechende Base aus einem erhaltenen Salz freisetbt.
Das im Anspruch 15 definierte Verfahren ist für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1 für Wasserstoff steht, bestimmt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidoxim der allgemeinen Formel II mit einem 2-Phenyl-5-halogen-methyl-oxazolidin der allgemeinen Formel x -
n-r
(vi)
worin X für Halogen steht und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Ringverbindung der allgemeinen Formel
■ (CH) -(CH) -C=N-0-CH2 I m , n | 2
R* R5 NH2
N—R
(VII)
worin R2, R3, R4, R5, m und n wie oben definiert sind, ohne sie vorher zu isolieren, hydrolytisch spaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in bekannter Weise durch Reaktion von Aminen mit Epichlorhydrin hergestellt werden.
Gemäss dem Verfahren nach Anspruch 8 wird die Re-5 aktion vorzugsweise in einem wässrigen Medium, in wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Al-kohol-Wasser-Gemischen, oder in organischen Lösungsmitteln vorzugsweise bei 0-140°C vorgenommen.
Man kann auch so vorgehen, dass man aus den Amid-io oximen der allgemeinen Formel II in einem wasserfreien Alkohol mit Alkalialkoholaten Salze bildet und die alkoholische Lösung des Amins der allgemeinen Formel V zutropft. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0-100°C unter Rühren vorgenommen.
15 Gemäss einer anderen Ausführungsform des Verfahrens werden die Salze der Amidoxime mit Alkalihydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in nicht wassermischbaren organischen Lösungsmitteln (zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol) gebildet. Die Salzbildung wird am Sie-20 depunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und das entstehende Wasser durch azeotrope Destillation aus dem System entfernt. Danach wird die Lösung des Amins der allgemeinen Formel V zugesetzt und das Reaktionsgemisch weiter erhitzt.
25 Die Reaktion kann auch in einem wässrigen Medium ausgeführt werden. In diesem Falle wird das Amidoxim in wässriger Lauge gelöst oder suspendiert und die Lösung o4er Suspension unter Rühren zu dem Amin der allgemeinen Formel V gegeben. Diese Reaktion wird zweckmässig 30 bei 0-60°C vorgenommen. Zum Lösen beziehungsweise Suspendieren des Amidoxims dient 5-20%ige wässrige Alkalilauge. Die Reaktion kann auch in einem Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, indem man zum Beispiel das Amin der allgemeinen 35 Formel V in Alkohol oder Dioxan löst und die mit wässriger Lauge bereitete Lösung oder Suspension des Amidoxims zugibt. Es spielt keine Rolle, welcher Reaktionspartner vorgelegt und welcher zugetropft wird, die Reihenfolge kann auch umgekehrt sein.
40 Gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 werden die Amidoxime der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Base mit Epichlorhydrin umgesetzt. Die dabei entstehende Epoxydverbindung kann gewünschtenfalls isoliert werden, jedoch ist es vorteilhafter, das Intermediär nicht abzutren-45 nen, sondern die Reaktion in einem Schritt in wässrigem Medium oder organischen Lösungsmitteln oder wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelzweipha-sengemischen bei —10 bis 100°C vorzunehmen.
Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des Verso fahrens wird das Amidoxim in wässriger Lauge gelöst oder suspendiert und die Lösung oder Suspension mit der l-4fa-chen molaren Menge Epichlorhydrin versetzt. Der Zusatz des Epichlorhydrins erfolgt unter Rühren bei —10 bis +60°C. Das Epichlorhydrin wird in mehreren Portionen zu-55 gegeben oder zugetropft. Es ist gleichgültig, welcher Reaktionspartner vorgelegt und welcher zugetropft wird, die Reihenfolge kann auch umgekehrt sein. Das Intermediär der allgemeinen Formel IV kann gewünschtenfalls durch Extrahieren mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel iso-60 liert werden. Es ist jedoch vorteilhafter, die Verbindung der allgemeinen Formel IV nicht zu isolieren, sondern sofort mit dem entsprechenden Amin umzusetzen.
Bei Amidoximen, die in wässriger Lauge schlecht löslich sind, kann man als Lösungsmittel auch wasserhaltige 65 organische Lösungsmittel, zum Beispiel wässrigen Alkohol oder Dioxan, verwenden. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Emulgators oder in einem Zweiphasensystem vorgenommen werden. In diesem Falle wird das Epichlor-
5
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hydrin in einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel (zum Beispiel in Benzol oder Äther) gelöst und die Lösung zu der mit wässriger Lauge bereiteten Lösung oder Suspension des Amidoxims gegeben. Man kann auch so vorgehen, dass man die Epichlorhydrinlösung vorlegt und die Amidoximkomponente zugibt.
Bei dem Verfahren nach Anspruch 1 kann auch in wasserfreien Lösungsmitteln, vorzugsweise in wasserfreien Alkoholen, gearbeitet werden. In diesem Falle wird vorzugsweise das Alkalisalz des Amidoxims gebildet, indem das Amidoxim in der alkoholischen Lösung eines Alkalialkoholats aufgelöst wird. Nach der Zugabe des Epichlorhydrins wird das Reaktionsgemisch bei 0-20°C 1-5 Tage lang stehen gelassen, dann das entsprechende Amin zugesetzt und das Reaktionsgemisch eventuell erwärmt. Als wasserfreies Lösungsmittel kommen ausser Alkoholen auch sonstige organische Lösungsmittel, zum Beispiel Aceton, Dimethylsulf-oxyd, Dimethylformamid, und deren Gemische in Frage.
Bei dem Verfahren nach Anspruch 15 werden als Alka-lisaize der Amidoxime der allgemeinen Formel II vorzugsweise die Natriumsalze eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Alkanolen vorgenommen. Die intermediäre Verbindung der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Säure hydrolysiert. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI können zum Beispiel auf die in DT-OS 2 018 236 beschriebene Weise hergestellt werden.
Die Abtrennung der Reaktionsprodukte geschieht auf die übliche Weise. Bei Verwendung eines wässrigen Reaktionsmediums werden die Produkte durch Kristallisieren oder Extraktion abgetrennt. Aus organischen Lösungsmittelmedien werden die Verbindungen kristallisiert, oder das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser gewaschen und dann extrahiert. Die Produkte können auch in Form ihrer Salze isoliert werden, aus den Salzen können die freien Basen gewünschtenfalls freigesetzt werden. Aus den freien Basen kann durch Zugabe von 1-2 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure das Salz hergestellt werden. Zur Salzbildung werden bevorzugt die in der Pharmazie üblichen, nicht-toxischen Säuren verwendet.
Die allgemeine ß-Rezeptor-blockierende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden am herauspräparierten Tracheenring [J. Pharm. Exp. Therap. 90, 104 (1947)] und am Papillarmuskel der Katze untersucht. Die selektive ß-blockierende Wirkung wurde am Aortaspiralpräparat von Ratten [J. Pharmacol. Exp. Therap. 158, 531 (1967)] auf folgende Weise untersucht:
Den Tieren wurde der Brustkorb geöffnet und die Brustkorbaorta herausgenommen und spiralförmig angeschnitten. Die Bewegungen der gerade ausgestreckten Spirale werden auf zwei berussten Walzen mit Hilfe eines isotonischen Schreibarmes registriert. Auf der einen Walze wurde die Reaktion der Kontrolle, auf der anderen die der Aorta einer mit Streptosotocin [2-(3-Nitroso-3-methylureido)-2-desoxy--D-glucose] behandelten Ratte registriert. Es wurde als positive Reaktion betrachtet, wenn die Dosis-Wirkungs-Kurve des Noradrenalins (NA) von der untersuchten Substanz am Kontrollpräparat nicht beeinflusst, an der diabetischen Aorta jedoch beeinflusst werden. Die Wirkung der erfin-dungsgemässen Verbindungen ist in allgemeinen selektiv, wass darin zum Ausdruck kommt, dass in diabetischen Tests eine starke, in Normaltests keine oder nur schwache ß-blok-kierende Wirkung auftritt. Einige der erfindungsgemässen Verbindungen zeigen in Normalstests eine a-blockierende Wirkung.
Ein typischer Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen, das 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-di~
methoxyphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid, weist folgende Wirkungen auf.
Bestimmt wurde der pD2-Wert, d.h. der negative Logarithmus der zur Hälfte der maximalen Wirkung gehörenden Dosis. Aus den Unterschieden der pD2-Werte berechnet beträgt der Durchschnitt von fünf aufeinanderfolgenden Messungen bei der Spirale aus der diabetischen Aorta x = 1,31, während der für die normale Aorta gemessene Wert bei x = 0,52 lag. An der Trachee des Meerschweinchens vermindern 10 Gamma der untersuchten Substanz die Wirkung von 0,01 Gamma/ml Isoprenalin [D,L,-l-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-isopropylamino-äthanol] auf die Hälfte. Am Uterus von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten ist die Verbindung in einer Konzentration von 100 Gamma/ml wirkungslos. In einer Konzentration von 50 Gamma/ml wirkt die Verbindung auf das mit Noradrenalin angehaltene Uteruspräparat der unbehandelten Ratten. Diese Wirkung entspricht der Wirkung von 0,5 jj,m/ml Inderai [1-Isopropyl-amino-3-(l-naphthyloxy)-propan-2-ol]. Die Verbindung ist am Mangenfundusstreifen von mit Streptosotocin vorbehandelten Ratten in einer Konzentration von 10 Gamma/ml unwirksam, im Gegensatz zu 0,01 Gamma/ml Isoprenalin, welches eine Erschlaffung um 55 mm bewirkt. Die Verbindung beeinflusst am Magenfundusstreifen unbehandelter Ratten die Dosis-Wirkungs-Kurve von Isoprenalin nicht einmal in einer Konzentration von 100 Gamma/ml. Das bedeutet, dass die Verbindung in Normaltests eine schwache, in diabetischen Tests eine starke ß-blockierende Wirkung hat.
Die Verbindung verlängert die Hypoxie-Überlebensdauer um eine Grössenordnung.
Die durch Isoprenalin (1 ng/kg iv.) verursachte Tachycardie wird von der Verbindung in geringem Masse beeinflusst. Bei Mäusen wurde 5 Minuten nach der iv. Applikation von 10 mg/kg ein Anstieg der Herzfrequenz um 10% gemessen, während 5 Minuten nach der iv. Applikation von 100 mg/kg die Herzfrequenz um 3% sank.
Die gemäss Beispiel 5 hergestellte Verbindung, das 0-(3--Piperidino-2-hydroxy-1 -propyl)-nicotinsäureamidoxim-dihy-drochlorid, weist folgende pharmakologische Wirkungen auf.
Die aus den Unterschieden der pD2-Werte berechneten Durchschnittswerte betragen für die Spirale aus diabetischer Aorta x = 1,25, bei der Kontrolle x = 0,57. Die Verbindung vermindert in einer Konzentration von 50 Gamma/ml die Wirkung von 0,001 Gamma/ml Isoprenalin von 16 mm auf 5 mm. In einer Konzentration von 100 Gamma/ml eingesetzt, wird die Wirkung von 0,001 Gamma/ml Isolrena-lin völlig aufgehoben, die von 0,01 Gamma/ml Isoprenalin von 28 mm auf 19 mm vermindert.
Ferner wurden Versuche durchgeführt, um festzustellen, ob an den Aortaspiral-Präparaten von mit Streptosotocin behandelten und von spontan latent diabetischen Tieren die durch Noradrenalin hervorgerufene Kontraktion durch Inderai beseitigt werden kann. Als Kontrolle wurden Tiere benutzt, bei denen diese Rezeptorveränderung nicht eintrat. Es wurde festgestellt, dass bei mit Streptosotocin vorbehan-deten Tieren die Unterschiede in den pD2-Werten der Nor-adrenalin-Dosiswirkungskurve (vor und nach der Verabreichung von Inderai) : 1,0335; Sx = 0,0829; t = 3,5885; p < 0,01; n = 8. An den nicht-diabetischen Präparaten wurde die durch Noradrenalin verursachte Kontraktion von Inderai nicht beeinflusst.
Es wurde auch geprüft, ob sich unter den in der chemischen Struktur den ß-Blockierern ähnlichen Verbindungen solche befinden, die ähnlich wie das Inderai auf die Aortaspirale der diabetischen Tiere wirken, ohne die normalen ß-Wirkungen wesentlich zu beeinflussen, d.h. Verbindungen, die für die sich in den diabetischen Adern entwickelnde «falsche» ß-Wirkung spezifisch sind.
5
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6
In den folgenden Erläuterungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen wie folgt abgekürzt:
NP-18: 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxy-
phenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid NP-51: 0-(3-piperidino-2-hydrochIorid-l-propyl)-nicotin-säureamidoxim-dihydrochlorid.
An der Aortaspirale von mit Streptosotocin behandelten Tieren war der Unterschied (vor und nach der Verabreichung von 1 ng/ml NP-18) der pD2-Werte von Noradrenalin 0,6422. Sx = 0,129; t = 4,9783; p < 0,01; n = 6. Bei den unbehandelten Tieren verursachte das Noradrenalin keinen signifikanten Unterschied der pD2-Werte vor und nach der Verabreichung von NP-18. Ähnliche Ergebnisse wurden auch bei NP-51 erhalten. Bei der mit Streptosotocin behandelten Gruppe ist der durch Noradrenalin verursachte pD2-Unterschied (Werte vor und nach der Verabreichung von NP-51) = 0,8196; Sx = 0,08155; t = 10,0503; p < 0,001; n = 6.
Es wurde festgestellt, dass sich die endgültigen histologischen Veränderungen nicht ausbilden, wenn die anfänglichen Rezeptorveränderungen zum Beispiel durch NP-18 oder NP-51 unterdrückt werden. Ein Teil der als Versuchstiere verwendeten CFY-Ratten (etwa 60%) war latent diabetisch, dies konnte durch Zuckerbelastung nachgewiesen werden. Bei einem Teil dieser 400-500 g schweren Tiere war diabetische Makro- und Mikroangiopathie nachweisbar. Tiere, die bereits bei Erreichen eines Gewichtes von 200 g mit NP-18 oder NP-51 behandelt wurden, zeigten bis zum Erreichen eines Gewichtes von 500 g noch keine Mikroangiopathie, und auch die Makroangiopathie war wesentlich geringer.
Ferner konnte festgestellt werden, dass zwar sowohl das NP-18 wie auch das NP-51 an der Meerschweinchentrachee die Wirkung des Isoprenalins zurückdrängen, ihre diesbezügliche Wirkung jedoch um etwa 4 Grössenordnungen geringer ist als die des Inderais. Die untersuchten Verbindungen hatten auf Blutdruck, Herzfrequenz, Minutenvolumen und den dp/dt-Wert von narkotisierten Katzen keine signifikante Wirkung. Bei der Untersuchung dieser Parameter hatten die Verbindungen auf die Wirkung des Isoprenalins keinen Einfluss, lediglich in einer Dosis von 100 jig/kg verursachten sie Bradichardie und ein Absinken des dp/dt-Wertes. Diese Wirkung war ungefähr so gross wie die von 0,5 (ig/kg Inderai.
Auch am Katzenpapillarmuskel ist der Unterschied in der ß-blockierenden Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und des Inderais etwa 4 Grössenordnungen. Am Meerschweinchenileum beeinflussten die erfindungsgemässen Verbindungen die Wirkung von Bariumchlorid und Acetylcholin erst in einer Dosis von 50-100 ng/ ml. Das Vermögen der Mäuse, sich an einen drehenden Stab anzuklammern, wurde in einer Dosis von 10 mg/kg ip. weder durch NP-18 noch durch NP-51 beeinflusst.
LD50-Werte: NP-18: 165 mg/kg iv. (Maus)
NP-51: 123 mg/kg iv. (Maus).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können unter Verwendung der in der Arzneimittelindustrie üblichen Träger- und Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise zu Tabletten, Dragées, Injektionen, Kapseln und sonstigen Präparaten formuliert und in dieser Form in der Pharmazie verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele beschränkt zu bleiben.
Beispiel 1
2,3 g Natrium werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst und die Lösung mit 13,6 g Benzamidoxim versetzt. Aus 9,3 g Epichlorhydrin und 8,5 g Piperidin wird in bekannter Weise 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan bereitet und dessen mit 50 ml absolutem Alkohol hergestellte Lösung zu der Alkoholatlösung getropft, während diese siedet. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss 8 Stunden lang gekocht, dann filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 5%iger Natronlauge versetzt und das ölige Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man 9,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim.
Schmp.: 97°C (Diisopropyläther).
Analyse für 'C^H^NgC^ (M = 277,35)
berechnet: C 64,95% H 8,36% N 15,15% gefunden: C 64,69% H 8,46% N 14,87%
Das Dihydrochlorid des Produktes kann durch Einleiten von Salzsäuregas oder durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure aus der mit Isopropanol bereiteten Lösung abgetrennt werden.
Schmp.: 212-214°C (Isopropanol).
Analyse für C15H25N302C12 (M = 350,29)
berechnet: Cl 20,24%
gefunden: Cl 19,90%
LD50: 70,5 mg/kg iv. (Maus).
Das nicotinsaure Salz des Produktes kann in absolutem Alkohol gebildet werden. Es kristallisiert bei Zugabe von Benzin.
Schmp.: 112°C (Methyläthylketon).
Analyse für C21H28N404 (M = 400,46)
berechnet: C 62,98% H 7,05% N 14,00% gefunden: C 62,84% H 7,11% N 13,76%
Das Dihydrochlorid zeigt im Normaltest eine schwache «-blockierende Wirkung, in Diabetestests eine starke ß-blok-kierende Wirkung.
Beispiel 2
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3,4--Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-Piperidino-2-hydro-xy-chlorpropan Ó-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-di-methoxy-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 202-203°C (abs. Alkohol).
Analyse für C18H31N304CL (M = 424,38)
ber.: € 50,94% H 7,36% N 9,90% Cl 16,71%
gef.: C 50,80% H 7,57% N 9,84% Cl 16,42% LD50 = 165 mg/kg iv. (Maus).
Die Verbindung zeigt an der Tracheenspirale und dem Papillarmuskel eine schwache ß-blockierende Wirkung; am Papillarmuskel ist die Wirkung der Verbindung in einer Konzentration von 100 (ig/ml der Wirkung von 0,05 y,g/ml Inderai gleich. Am Magenfundus beeinflusst die Verbindung in einer Konzentration von 100 [ig/ml die Wirkung des Isoprenalins nicht, dagegen tritt an der Aortaspirale eines diabetischen Tieres Hemmung um eine Grössenordnung auf.
Beispiel 3
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3,4--Dimethoxyphenyl-acetamidoxim und 3-(l,2,3,4-Tetrahydro--2-isochinolyl)-2-hydroxy-1 -chlorpropan 0-[3-(l,2,3,4-tetra-
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
630344
hydro-2-isochinolyl)-2-hydroxy-l-propyl]-3,4-dimethoxyphe>-nyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 189°C (Isopropanol).
Analyse für CjjHjjNjC^Cla (M = 472,40)
ber.: C 55,93% H 6,61% N 8,89% CI 15,01% gef.: C 55,89% H 6,82% N 8,64% Cl 14,75%
Beispiel 4
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 3,3--Diphenyl-propionsäureamidoxim und 3-Piperidino-2-hy-droxy-l-chlorpropan 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 228-230°C (Isopropanol).
Analyse für CENACI (M = 454,42)
ber.: C 60,79% H 7,32% N 9,25% Cl 15,60% gef.: C 60,45% H 7,25% N 8,94% Cl 15,79%
Beispiel 5
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus Nico-tinsäureamidoxim und 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpro-pan 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyI)-nicotinsäureamid-oxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 204°C (abs. Alkohol).
Analyse für C14H24N402C12 (M = 351,27)
ber.: C 47,87% H 6,89% N 15,95% Cl 20,19% gef.: C 47,59% H 7,00% N 15,64% Cl 19,89% Lös, = 123 mg/kg iv. (Maus).
Das Produkt zeigt im Normaltest eine schwache ß-blok-kierende Wirkung.
Das nicotinsaure Salz kann aus Äthylacetat kristallisiert werden.
Schmp.: 11 FC (Äthylacetat).
Analyse für C20H2VN5O4 (M = 401,46)
berechnet: C 59,83% H 6,77% N 17,44%
gefunden: C 59,80% H 6,92% N 17,23% LD50: 250 mg/kg iv. (Maus).
An der Aortaspirale diabetischer Tiere zeigt die Verbindung eine starke ß-blockierende Wirkung.
Beispiel 6
10,45 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden in 40 ml 10%iger Natronlauge warm gelöst. Diese Lösung wird bei Zimmertemperatur unter Rühren zu 17,8 g 3-Pipe-ridino-2-hydroxy-l-chlorpropan gegeben. Die Lösung wird innerhalb einer halben Stunde tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das ölige Produkt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst. Durch Einleiten von Salzsäuregas in diese Lösung kristallisieren 10,5 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethoxy-phenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid. Das Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 2 identisch.
Schmp.: 201-203°C.
Beispiel 7
5,2 g 3,4-DimethoxyphenyI-acetamidoxim werden unter Erwärmen in 40 ml 10%iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird innerhalb einer halben Stunde bei Zimmertemperatur in die Lösung von 8,8 g 3-Piperidino-2-hydroxy-l-
-chlorpropan in 20 ml Benzol eingetropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang nachgerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Dann wird die benzolische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, danach wird das Lösungsmittel eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise das salzsaure Salz gebildet. Das erhaltene 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyI)-3,4~di-methoxyphenyl-acetamidoxim ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 2 identisch.
Beispiel 8
5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acetamidoxim werden in einem Gemisch aus 40 ml 10%iger Natronlauge und 40 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird unter Rühren innerhalb einer halben Stunde zu 8,8 g 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlor-propan getropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Methanol wird eingedampft. Der Rückstand wird auf die im Beispiel 7 beschriebene Weise durch Extraktion mit Benzol und Salzbildung aufgearbeitet. Das erhaltene 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3,4-dimethox5'phenyl--acetamidoxim-dihydrochlorid ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 2 identisch.
Beispiel 9
Zu 2,72 g Benzamidoxim werden 40 ml Benzol und 0,8 g staubfeines festes Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einem Wasserabscheideaufsatz eine Stunde lang gekocht und währenddessen die Lösung von
4.5 g 3-Piperidino-2-hydroxy-l-chlorpropan in 10 ml Benzol zugetropft. Nach 12stündigem Kochen wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand wird in 20 ml 10%iger Natronlauge aufgenommen. Das ölige Produkt wird mit Benzol extrahiert. Nach Eindampfen des Benzols erhält man
3.6 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 10
Zu der aus 2,3 g Natrium und 200 ml absolutem Alkohol bereiteten Natriumäthylatlösung werden 15,5 g 4-Chlor--benzamidoxim gegeben. Zu dem Gemisch werden bei 0-10°C 9,3 g Epichlorhydrin getropft. Der Ansatz wird bei 0-10°C 8 Stunden lang gerührt und dann bei der gleichen Temperatur über Nacht stehen gelassen. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert, zu dem Fitrat werden unter Rühren 8,6 g Piperidin getropft. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur weitere 8 Stunden lang gerührt, dann aufgekocht und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit 50 ml 5%iger Natronlauge versetzt und das ölige Material mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, dann eingedampft und der Rückstand in absolutem Alkohol gelöst. Durch Einleiten von Salzsäuregas oder durch Zusatz von salzsaurem Alkohol werden 11,0 g 0-(3-Piperidino-2-hy-droxy-l-propyl)-4-chlorbenzamidoxim-dihydrochlorid erhalten.
Schmp.: 215-217°C (abs. Alkohol).
Analyse für C15H24N302C13 (M = 384,73)
berechnet: C 46,83% H 6,29% N 10,92% gefunden: C 46,57% H 6,41% N 10,58%
Die Verbindung zeigt in Normaltests ein schwache, in Diabetestests eine starke ß-blockierende Wirkung.
5
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45
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630344
8
Beispiel 11 Analyse für 'C^H^NgC^CL, (M = 444,39)
Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung von ber.: C 56,78% H 7,03% N 9,45% Cl 15,96%
Diäthylamin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 gef.: C 56,40% H 7,09% N 9,14% Cl 15,92%
beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2-hydroxy-l-propyl)- LD50: 37 mg/kg iv. (Maus), -phenylacetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt. 5
Schmp.: 156-158°C (Isopropanol). Die Verbindung zeigt an der Aortaspirale diabetischer
Tiere eine starke ß-blockierende Wirkung.
Analyse für C15H27N302C12 (M = 352,30)
ber.: C 51,14% H 7,73% N 11,93% Cl 20,12% Beispiel 17
gef.: C 50,89% H 7,65% N 11,83% Cl 20,10% io Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von Pyrrolidin als Aminkomponente auf die im Beispiel 12 Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Pyrrolidino-2-hydroxy-
Aus Phenylacetamidoxim wird unter Verwendung von -l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlo-
Piperidin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 be- rid hergestellt.
schriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-phe- 15 Schmp.: 218°C (Isopropanol). nylacetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 198-200°C (abs. Alkohol). Analyse für C22H31N302C12 (M = 440,40)
berechnet.: C 59,99% H 7,10% Cl 16,10% Analyse für C16H27N302C12 (M = 364,31) gefunden: C 59,63% H 7,32% Cl 16,44%
ber.: C 52,75% H 7,47% N 11,54% Cl 19,47% 20
gef.: C 52,40% H 7,51% N 11,20% Cl 19,85% Beispiel 18
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Ver-Beispiel 13 wendung von Piperidin als Aminkomponente auf die im Bei-
Aus 4-Chlorphenyl-acetamidoxim wird unter Verwendung spiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-von Morpholin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 25 -propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlorid beschriebene Weise 0-(3-Morpholino-2-hydroxy-l-propyl)- hergestellt. Das Produkt ist mit dem Produkt gemäss Bei--4-chlorphenyl-acetamidoxim-dihydrochlorid hergestellt. spiel 4 identisch und schmilzt nach Umkristallisieren aus
Schmp.: 175-178°C (abs. Alkohol). Isopropanol bei 228-230°C.
Analyse für C15H24N303C13 (M = 400,73)
ber.: C 44,96% H 6,04% N 10,48% Cl 26,54% gef.: C 45,20% H 6,10% N 10,52% Cl 26,50%
Beispiel 14
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von Isopropylamin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2--hydroxy-l-propyI)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-di-hydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 179°C (Aceton-Wasser-Gemisch).
Analyse für C21H31N302C12 (M = 428,39)
ber.: C 58,87% H 7,29% N 9,81% Cl 16,55%
gef.: C 58,58% H 7,39% N 9,53% Cl 16,70% LD50: 16,25 mg/kv. (Maus).
Die Verbindung zeigt an der Aortaspirale diabetischer Tiere eine starke ß-blockierende Wirkung.
Beispiel 15
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von Diäthylamin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino-2-hy-droxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-dihydro-chlorid hergestellt.
Schmp.: 225°C (Iisopropanol).
Analyse für C22H33N302C12 (M = 442,42)
berechnet: C 59,72% H 7,52% Cl 16,03% gefunden: C 59,68% H 7,55% Cl 16,07%
Beispiel 16
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von 2-Methylaminoäthanol als Aminkomponente 0-[3-N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-2-hydroxy-l-pro-pyl]-3,3-diphenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlorid hergestellt.
Schmp.: 175°C (Isopropanol).
30 Beispiel 19
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäureamidoxim wird unter Verwendung von Heptamethylenimin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Heptame-thylenamino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäure-35 amidoxim-dihydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 233°C schmilzt.
Analyse für C25H:i7N302Cl2 (M = 482,48)
berechnet: C 62,24% H 7,73% Cl 14,70% 40 gefunden: C 61,94% H 7,70% Cl 14,74%
Beispiel 20
Aus 3,3-Diphenyl-propionsäure-amidoxim wird unter Verwendung von Morpholin als Aminokomponente auf die 45 im Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Morpholino-2-hy-droxy-l-propyl)-3,3-diphenyl-propionsäure-amidoxim-dihy-drochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225°C schmilzt.
50 Analyse für C22H31N303C12 (M = 456,40)
ber.: C 57,89% H 6,85% N 9,20% Cl 15,53% gef.: C 57,66% H 7,13% N 8,95% Cl 15,15%
Beispiel 21
Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Diäthylamin als Àminkomponente auf die im Beispiel 10 beschriebene Weise 0-(3-Diäthylamino^2-hydroxy-l-propyl)--1-naphthyl-acetamidoxim-hydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 150-152°C schmilzt.
Analyse für Ci9H28N302C1 (M = 365,89)
ber.: C 62,36% H 7,71% N 11,49% Cl 9,69% gef.: C 62,07% H 8,00% N 11,29% Cl 9,63%
65
Beispiel 22
Aus 1-Naphthyl-acetamidoxim wird unter Verwendung von Piperidin als Aminkomponente auf die im Beispiel 10
55
60
9
630344
beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-l--naphthyl-acetamidoxim-hydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 177-179°C schmilzt.
Analyse für C20H28N3O2Cl (M = 377,89)
ber.: C 63,57% H 7,46% N 11,12% Cl 9,38%
gef.: C 63,58% H 7,59% N 11,47% Cl 9,60%
Beispiel 23
Zu einem Gemisch aus 4,0 g Benzamidoxim, 10 ml Wasser und 4,5 g Epichlorhydrin werden bei Zimmertemperatur unter Rühren innerhalb einer Stunde 20 ml 10% ige Natronlauge zugesetzt. Das Gemisch wird weitere zwei Stunden gerührt, dann mit 4,5 g Piperidin versetzt und erneut 8 Stunden lang gerührt. Danach wird das ölige Präparat mit Benzol extrahiert. Nach Eindampfen der benzolischen Lösung erhält man 6,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benz-amidoxim, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 24
6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10%iger Natronlauge gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren 9,5 g Epichlorhydrin gegeben. Die Reaktion ist exotherm, deswegen wird die Temperatur durch äussere Kühlung bei 30-35°C gehalten. Das Gemisch wird zwei Stunden lang gerührt,
dann werden tropfenweise 8,6 g Piperidin zugesetzt. Nach weiterem zweistündigen Rühren wird das ölige Produkt mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Benzols werden 8,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyI)-benzamid-oxim erhalten. Das Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 25
6,8 g Benzamidoxim werden in 40 ml 10%iger Natronlauge gelöst. Der Lösung werden unter energischem Rühren 9,5 g Epichlorhydrin in 20 ml Benzol zugetropft. Das Gemisch wird 4 Stunden lang gerührt, dann mit 8,6 g Piperidin versetzt und bei Zimmertemperatur weitere 8 Stunden gerührt. Dann wird die benzolische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Lösungen werden eingedampft. Man erhält 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamidoxim, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 26
6,8 g Benzamidoxim werden in einem Gemisch aus 20 ml 10%iger Natronlauge und 20 ml Methanol gelöst. Unter Rühren werden 9,5 g Epichlorhydrin tropfenweise zugegeben. Dann wird das Gemisch bei Zimmertemperatur zwei Stunden lang gerührt und anschliessend mit 8,6 g Piperidin versetzt. Der Ansatz wird weitere 8 Stunden gerührt. Dann wird das Methanol im Vakuum abgezogen, die ölige Substanz wird mit Benzol extrahiert. Nach dem Eindampfen des Benzols erhält man 7,2 g 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l--propyl)-benzamidoxim, das mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 27
Zu der Lösung von 5,2 g 3,4-Dimethoxyphenyl-acet-amidoxim in 20 ml Dimethylsulfoxid werden unter Rühren 2,4 g Natrium-terc.-butylat zugegeben. Dann werden tropfenweise 3,0 g Epichlorhydrin zugegeben, und anschliessend das Gemisch bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Zusatz von 2,5 g Piperidin in 60 ml Aceton wird der Ansatz erneut 8 Stunden lang gerührt und am Rück-fluss gekocht, schliesslich mit 120 ml Äthylacetat versetzt.
Durch Einleiten von Salzsäuregas werden 4,4 g 0-(3-Pipe-ridino-2-hydroxy-1 -propyl)-3,4-dimethoxyphenyl-acetamid-oxim-dihydrochlorid kristallisiert, das mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist.
Beispiel 28
Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxim und 3-Piperidino--2-hydroxy-l-chlorpropan wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-2--phenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlorid hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 225°C schmilzt.
Analyse ber.: C 53,96% H 7,73% N 11,11% Cl 18,74%
gef.: C 54,27% H 8,00% N 10,86% Cl 18,45%
Beispiel 29
Aus 3-Cyclohexylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan [J. Org. Chem. 24, 615(1959)] und Nicotinsäureamidoxim wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise 0-(3-Cyclohexylami-no-2,-hydroxy-l-propyl)-nicotinsäure-amidoxim hergestellt, das nach Umkristallisieren aus einem Benzol-Toluol-Ge-misch bei 102°C schmilzt.
Analyse für C15H24N402 (M = 292,37)
berechnet: C 61,62% H 8,27% N 19,16%
gefunden: C 61,44% H 8,23% N 18,89%
Beispiel 30
1,38 g racemes 0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyl)--benzamidoxim und 1,16 g d-Camphersulfonsäure werden in 20 ml kochendem Äthanol gelöst. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Butylacetat, danach aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 0,4 g d-0-(3-Piperidino-2-hydroxy-l-propyI)-benzamidoxim-camphersulfonat, das bei 132°C schmilzt.
Aus dem camphersulfonsauren Salz wird in der üblichen Weise die Base freigesetzt und dann aus dieser das salzsaure Salz gebildet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 196°C.
[a]559nm = +6,3° (c = 1% Wasser).
Beispiel 31
1,15 g metallisches Natrium werden in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und zu der Lösung 12,0 g 3,3-Diphenylpro-pionsäureamidoxim gegeben. Zu dem kochenden Gemisch werden 13,2 g 2-Phenyl-3-isopropyl-5-chlormethyl-oxazoli-din tropfenweise zugegeben. Dann wird der Ansatz weitere 16 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird eingedampft, der Rückstand mit 110 ml 5n Salzsäure versetzt und am Rückfluss eine Stunde lang gekocht. Dann wird die Lösung mit Äthylacetat extrahiert, mit Aktivkohle geklärt und mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das ölartige Rohprodukt wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Aceton gelöst und die Lösung mit äthanolischer Salzsäure versetzt. Man erhält 7,0 g 0-(3-Isopropyl-amino-2-hydroxy-l-propyl)-3,3-diphenylpropionsäure-amid-oxim-dihydrochlorid, das bei 179°C schmilzt und mit dem Produkt gemäss Beispiel 14 identisch ist.
Beispiel 32
Aus 2-Phenyl-propionsäureamidoxim und 2-Phenyl-3--isopropyl-5-chlormethyl-oxazolidin wird auf die im Beispiel 31 beschriebene Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l--propyl)-2-phenyl-propionsäureamidoxim-dihydrochlorid-he-mihydrat hergestellt, das bei 168°C schmilzt (Aceton-Isopro-panol-Gemisch).
5
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65
630344
10
Analyse für CläH27N302Cl2. 0,5 H20 (M = 361,31)
ber.: C 49,86% H 7,81% N 11,63% Cl 19,63% gef.: C 49,79% H 7,57% N 11,61% Cl 19,50%
Beispiel 33 ;
Aus Benzamidoxim und 2-Phenyl-3-isopropyl-5-chlor-methyl-oxazolidin wird auf die im Beispiel 31 beschriebene
Weise 0-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-l-propyl)-benzamid-oxim-dihydrochlorid-hemihydrat hergestellt.
Schmp.: 173-174°C.
5 Analyse für C13H2302Cl2 . 0,5 H20 (M = 333,26)
ber.: C 46,85% H 7,26% N 12,61% Cl 21,28% gef.: C 47,05% H 7,13% N 12,41% Cl 21,54%
v

Claims (18)

  1. 630344
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 0-(3-Amino-2--hydroxypropyl)-amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel
    R N
    3 / 1
    R -(CH) -(CH) -C = N-0-CH--CH-CH--N J
    >4 m l5 1 I VR2
    R R NH2 • OH
    (I)
    worin
    R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    R2 für gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Phenyl stehen, oder
    R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls weitere Heteroatome enthält und/oder mit einem Ring kondensiert ist,
    R3 eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Chi-nolyl, Isochinolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl, an welche Gruppe gegebenenfalls ein Ring ankondensiert ist, bedeutet,
    R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder Cr bis C4-Alkoxy substituiertes Cr bis C4-Alkyl oder Cycloalkyl oder Phenyl und
    R5 für Wasserstoff, C^ bis C4-Alkyl oder Phenyl stehen, und m 0, 1 oder 2,
    n 0, 1 oder 2 bedeuten,
    sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidoxim der allgemeinen Formel
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure einsetzt.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-5 net, dass man zur Salzbildung Nikotinsäure, Maleinsäure,
    Essigsäure oder eine optisch aktive Säure, vorzugsweise Cam-phersulfonsäure oder Weinsäure einsetzt.
  4. 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass das mit einer optisch aktiven Säure io gebildete Salz aus Äthyl- oder Butylacetat umkristallisiert wird.
  5. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadürch gekennzeichnet, dass man von Nikotinsäure-Amidoxim und Piperidin ausgeht.
    15 8. Verfahren zur Herstellung von neuen 0-(3-Amino-2--hydroxypropyl)-amidoxim-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 bis R5, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidoxim der allge-20 meinen Formel
    25
    R -(CH) -(CH) -C = N-OH | m i n -
    4 5 1
    R R NH2
    worin R3, R4, R5, m und n die obige Bedeutung haben, mit einem 3-Amino-2-hydroxy-l-halogenpropan oder einem 3-Amino-l,2-epoxypropan der allgemeinen Formeln
    (ii)
    30
    X-CH.,-CH-CH--N 1 I 2
    oh
    r\
    (Va)
    R -(CH) -(CH) —C = N-OH • m i n ,
    35
    (Ii)
    R
  6. NH.
    worin R3, R4, R5, m und n die obige Bedeutung haben, mit Epichlorhydrin und anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel r\
    I
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, unter zwischenzeitlicher Bildung eines Epoxides der allgemeinen Formel r -(ch) -(ch) -c = -ch-chn l„ m U n I 2 \/ 2
    R
    R~
    NH,
    in welcher R3, R4, R5, m und n die obige Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder die entsprechende Base aus einem erhaltenen Salz freisetzt.
  7. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in wässerigem Medium, in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder in einem eine wässerige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
  8. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen —10 und +140°C ausführt.
    oder
    R
    40
    CH--CH-CH--N
    \2 / 2
    (Vb)
    cm)
    (IV)
    in welchen R1 und R2 die obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base mit einer anorganischen oder organischen Säure
    45 in ein Säureadditionssalz überführt oder die entsprechende Base aus einem erhaltenen Salz freisetzt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in wässerigem Medium, in einem wasserhaltigen so organischen Lösungsmittel oder in einem eine wässerige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
  10. 10. Verfahren nach den Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen
    55 zwischen —10 und + 140°C ausführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Salzsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure einsetzt.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich-
    60 net, dass man zur Salzbildung Nikotinsäure, Maleinsäure,
    Essigsäure oder eine optisch aktive Säure, vorzugsweise Cam-phersulfonsäure oder Weinsäure einsetzt.
  13. 13. Verfahren nach den Ansprüchen 8 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass das mit einer optisch aktiven Säure
    65 gebildete Salz aus Äthyl- oder Butylacetat umkristallisiert wird.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von neuen 0-(3-Amino-2--hydroxypropyl)-amidoxim-Derivaten der allgemeinen For-
    3
    630344
    mei I, worin R1 für Wasserstoff steht und R2 bis R5, m und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amidoxim der allgemeinen Formel II mit einem 2-Phe-nyl-5-halogenmethyl-oxazolidin der allgemeinen Formel
    X -
    N-R
    (VI)
    worin X für Halogen steht und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Ringverbindung der allgemeinen Formel
    N-R
    3 \
    R - (CH) -(CH) -C=N-0-CH_ A_
    i m i ni 2
    y
    (VII)
    K*
    R
    NH-
    Rezeptortransformation ist die Freisetzung eines Modulatorstoffes verantwortlich [Amer. J. Physiol. 218, 896 (1970)]. Nach Zusatz dieses Stoffes zu einem a-Organ sind die a-Ago-nistica nicht länger wirksam, da der Rezeptor zu einem 5 ß-Rezeptor geworden ist. Die ursprüngliche «-Empfindlichkeit kehrt zurück, wenn gleichzeitig ein ß-blockierendes Mittel verabreicht wird.
    Im Falle der qualitativen Veränderung des Stoffwechsels bleiben sowohl bei experimentell hervorgerufener wie 20 auch bei der Diabetes des Menschen die a-Agonistica (zum Beispiel das Noradrenalin) weiterhin wirksam, ihre Wirkung kann jedoch durch ß-blockierende Mittel aufgehoben werden. Dies ist die erste funktionelle Veränderung, die sich bei Diabetes nachweisen lässt, und zwar 24 Stunden nach 15 Verabreichung von Alloxan (Hexahydropyrimidintetraon). Bei der Diabetes spielt als Ausgangspunkt von Veränderungen eine unvollkommene a-ß-Rezeptorumwandlung eine Rolle. Diese wird wahrscheinlich durch Bildung eines falschen, von dem ursprünglichen abweichenden Modulator-20 stoffes ausgelöst.
    Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I
    worin R2, R3, R4, R5, m und n wie oben definiert sind, ohne sie vorher zu isolieren, hydrolytisch spaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in wässerigem Medium, in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder in einem eine wässerige und eine organische Phase enthaltenden Reaktionsmedium ausführt.
  16. 16. Verfahren nach den Ansprüchen 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen zwischen —10 und + 140°C ausführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure verwendet.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Nikotinsäure, Maleinsäure, Essigsäure oder eine optisch aktive Säure, vorzugsweise Cam-phersulfonsäure oder Weinsäure, verwendet.
    25 R -(CH)
    m
    Die Diabetes mellitus ist eine häufige Stoffwechselerkrankung. Ihr Hauptsympton ist die Störung des Gleichgewichtes im Kohlehydratstoffwechsel des Organismus. Die Diabetes mellitus ist häufig von krankhaften Veränderungen des Gefässsystems begleitet, zum Beispiel von einer Gefässverengung der Gliedmassen, krankhafte Veränderungen der Gefässe auf dem Augengrund usw. Während zur Senkung des hohen Blutzuckerspiegels neben dem Insulin bereits viele wirksame Arzneimittel bekannt sind, sind die Erfolge bei der Behandlung der zusammen mit der Hauptkrankheit auftretenden diabetischen Angiopathie mit den gegenwärtig im Handel befindlichen Präparaten nur sehr bescheiden. Der Grund dafür liegt darin, dass sich mit dem Auftreten der Diabetes mellitus die Adrenerg-Rezeptoren der Adern verändern und durch die Wirkung einer Behandlung mit Arneimitteln Adrenerg-Reaktionen eintreten, die sich von denen bei nicht diabetischen Personen unterscheiden [Nature New Biology 243, Nr. 130, 276 (1973); Szemés-zet 111. 23. (1974); Endocrinology 93, 752 (1973)]. Die a-Rezeptoren der Adern bilden sich zur quantitativen Erhöhung des Stoffwechsels zu ß-Rezeptoren um. Für diese
    (CH) -C = N-
    I c « I
    R NH2
    0-CH--CH-CH--N
    2 | 2 N
    OH I
    (I)
    worin
    30 R1 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    R2 für gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Phenyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl oder Phenyl stehen, oder 35 R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 8 Ringgliedern bilden, welcher gegebenenfalls weitere Heteroatome, vorzugsweise Sauerstoff oder Stickstoff enthält und/oder mit einem Ring kondensiert ist,
    40 R3 eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkoxy oder Alkyl substituierte Cycloalkylgruppe, Phenyl, Naphthyl, Chi-nolyl, Isochinolyl, Pyridyl oder Pyrazolyl, an welche Gruppe gegebenenfalls eine Ring ankondensiert ist, bedeutet, R4 für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder 45 Q- bis C4-Alkoxy substituiertes Cr bis C4-Alkyl oder Cycloalkyl oder Phenyl und
    R5 für Wasserstoff, Cr bis C4-Alkyl oder Phenyl stehen, und m 0, 1 oder 2,
    50 n 0, 1 oder 2 bedeuten,
    die Adrenerg-Reaktionen der gesunden Adern nicht oder nur wenig beeinflussen, auf die infolge von Diabetes mellitus krankhaft veränderten Adrenerg-Rezeptoren jedoch eine starke Wirkung ausüben. Diese Wirkung zeigt sich in erster 55 Linie als selektive ß-Blockierung. Daher sind die erfindungs-gemässen Verbindungen zur Behandlung der diabetischen Angiopathie geeignet. Einige der erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine blutdrucksenkende Wirkung sowie eine a-Blockierwirkung auf.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5212314A (en) * 1983-11-03 1993-05-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
ZA848428B (en) * 1983-11-03 1985-06-26 Merrell Pharma Inc Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1h)-pyridiones
US4849522A (en) * 1983-11-03 1989-07-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Novel alkoxyimino ether derivatives of 5-acyl-2(1H)-pyridinones
JPH01169445A (ja) * 1987-12-25 1989-07-04 Fuji Photo Film Co Ltd 焦点距離切換えカメラ
HU207988B (en) * 1988-10-20 1993-07-28 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components
HUT54347A (en) * 1989-01-10 1991-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Improved process for producing amidoximes
HU222994B1 (hu) 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
HUT78139A (hu) * 1995-12-22 2000-11-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Készítmény, különösen a bőr öregedési folyamatainak mérséklésére
KR100388120B1 (ko) 1998-05-11 2003-06-18 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 저혈당 및 저지질혈 활성을 갖는 옥시이미노알칸산 유도체
AU5296799A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 N-Gene Kutato Kft. Pharmaceutical compositions against autoimmune diseases
NZ533795A (en) 2002-01-11 2006-03-31 Biorex Kutato Fejlesztoe Kft Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases
HUP0303584A3 (en) 2003-10-30 2009-12-28 Cytrx Corp Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases
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