DE2550005A1 - Phenylpyridylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phenylpyridylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2550005A1
DE2550005A1 DE19752550005 DE2550005A DE2550005A1 DE 2550005 A1 DE2550005 A1 DE 2550005A1 DE 19752550005 DE19752550005 DE 19752550005 DE 2550005 A DE2550005 A DE 2550005A DE 2550005 A1 DE2550005 A1 DE 2550005A1
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Per A E Carlsson
Bernt S E Carnmalm
Svante B Ross
Carl B J Ulff
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Astra Lakemedel AB
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindung mit therapeutischer Aktivität sowie Verfahren zu deren Herstellung. Auch betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die wenigstens eine der Verbindungen enthalten, sowie Methoden zu ihrer pharraakologischen Verwendung,
Depressive Krankheiten wurden bisher mehr oder weniger mit Erfolg nit verschiedenen Verbindungen behandelt.
Die antidepressiven Mittel mit der weitestverbreiteten klinischen Verwendung Jf P1^-&■*·€ -t-rizyklischen tertiären Amine Imipra-
609822/1002
min der Formel
CH2CH2CH2-N.
'3
und Amitriptylin der Formel
CHCH2CH2-N.
:h
Sekundäre Amine, wie Desipramin der Formel
1 ■/,
CH2CH2CH2-N.
CH",
und Nortriptylin der Formel
CHCH7CH9N'
H.
75B00Q5
v/erden etwas weniger umfangreich verwendet. Diese Substanzen haben jedoch Nebenwirkungen, die bei der therapeutischen Verwendung nicht erwünscht sind, wie Orthostatismus, anticholinergische Wirkungen und vor allem arrhythmogene Wirkung, d.h. eine Herzarrhythmien entwickelnde Wirkung, bei der Verabreichung in großen Dosen an alte Patienten. Außerdem besitzen alle erwähnten
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~ 3 —
7550005
Substanzen den Nachteil, daß die antidepressive Wirkung erstmals nach einigen Wochen Behandlung beginnt. Weiterhin ist es aus der Literatur bekannt, daß bestimmte 1,1-Diphenyl-3-aminoprop-i-ene, wie die Verbindung der Formel
.CH.
:«CHCH2N,
eine antidepressive Wirkung besitzen, siehe J. Med. Chem. 14, Seiten 161 bis 164 (1971).
Verbindungen der Formel
worin X Chlor oder Brom bedeutet und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, sind als Verbindungen mit antidepressiver Wirkung in der US-PS 3 423 510 beschrieben, doch besitzen diese Verbindungen starke antih.istaminische Wirkung. Aus der Literatur ist es auch bekannt, daß eine Verbindung der Formel
c=chch2n:
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,CH.
eine antidepressive Wirkung bei Tiermodellen besitzt, siehe die belgische Patentschrift Nr. 781 105.
In der klinischen Fraxis kennt man unterschiedliche Typen depressiver Krankheiten. Patienten mit Depression sprechen in unterschiedlicher Weise auf verschiedene klinisch verwendete antidepressive Mittel an. Die meisten dieser Substanzen hemmen die neuronale Aufnahme von Noradrenalin, und einige von ihnen hemmen außerdem die Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin. Es wird angenommen,, daß eine Hemming der Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin der Mechanismus der stimmungshebenden Eigenschaft ist, die man bei einigen dieser antidepressiven Mittel feststellt. Außer den absoluten Werten für die Hemmung der Aufnahme entweder von 5-Hydroxytryptamin oder von Noradrenalin ist von großem Interesse die Selektivität für die Aufnahme eines dieser beiden Amine.
Ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Verbindung mir einer guten antidepressiven Wirkung zu erhalten. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, eine Verbindung mit einer antidepressiven Wirkung zu erhalten und nur kleinere Nebenwirkungen, besonders arrhythmogene Effekte, zu bekommen. Ein anderes Ziel ist es, Verbindungen mit einer therapeutischen Wirkung gegen Beklemmung zu bekommen. Weitere Ziele der Erfindung werden aus .der folgenden Beschreibung offenbar.
Die Verbindung nach der Erfindung ist durch die Formel I gekenn-r zeichnet.
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2550Q05
Innerhalb des Erfindungsgedankens liegen auch die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung.
Infolge des Fehlens einer freien Drehung in der Doppelbindung kann die Verbindung nach der Erfindung in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren/ d.h. als cis-trans-Isomere oder nach der IUPAC-Nomenklatur (J. Org. Chem., 35, Seiten 2849 bis 2867, Setpember 1970) in einer Ε-Form und einer Z-Form. Die Verbindung kann therapeutisch als ein Gemisch der geometrischen Isomeren oder als reine E- oder Z-Form verwendet werden. Die reinen geometrischen Isomeren können aus einem Isomerengemisch, aus einem, isomerreinen Ausgangsmaterial oder direkt durch stereoselektive Synthese hergestellt werden.
Die Verbindung nach der Erfindung kann in der Form einer freien Base oder eines Salzes derselben mit nichtgiftigen Säuren verabreicht werden. Einige typische Beispiele dieser Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Lactat, Acetat, Citrat, Tartrat, Malat und Maleat.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den aktiven Bestandteil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, wie ein solches, vie oben vorgeschlagen sind, in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial umfassen. Wenn demnach hier '/on den neuen Verbindungen nach der Erfindung die Rede ist, schließt dies sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Aminbase ein, es sei denn, daß der Begleittext, der im jeweiligen Zusammenhang verwendet wird, wie in den
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speziellen Beispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht vereinbar wäre. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Die pharmazeutischen Präparate stellen einen v/eiteren Aspekt der Erfindung dar. Gewöhnlich macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gewichts-% des Präparates aus, spezieller 0,5 bis 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektionen und 2 bis 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Um pharmazeutische Präparate mit einer Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachsen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten oder Dragees erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Drageekerne oder Tablettenkerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum oder Titandioxid enthalten Sann. Stattdessen können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen v/erden. Diesen überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen Aktivsubstanzen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindungen zu unterscheiden.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin be-
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stehen,oder zur Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen öl vermischt werden» Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägern, wie Lactose, .Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage umfassen, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffin-Öl umfassen.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen mit etwa 0,2 bis 20 Gewichts-% der hier beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können in der Form einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes-der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und bequemerweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
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Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei einer therapeutischen Behandlung liegen bei 25 bis 250 mg bei peroraler Verabreichung, vorzugsweise bei 5O bis 15O mg, und bei 5 bis 50, vorzugsweise 10 bis 30 mg bei parenteraler Verabreichung. Ein Präparat in Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann 10 bis 50, vorzugsweise 10 bis 25 mg aktive Substanz je Dosierungseinheit enthalten.
Das bevorzugte Isomer der Verbindung nach der Erfindung ist das Z-Isomoa: der Strukturformel
I3Hn...2
Vorzugsweise wird die Verbindung nach der Erfindung in der Form ihres Salze hergestellt und verwendet.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach folgenden Methoden hergestellt werden:
A. Dehydratation einer Verbindung der Formel
-Br
LJ ^ PU PU P. !LJ P l—f
Γ1Ο LnoLrl-iftnLri-
zu einer Verbindung der Formel I.
Die Dehydratation des Ausgangsmaterials kann beispielsweise durch Behandlung mit Schwefelsäure und Erhitzen des Reaktionsge-
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misches erfolgen. Die Dehydratation des Ausgangsmaterials kann auch mit anderen Typen einer Säurekatalyse, wie mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure, HCl, Phosphorsäure, H3PO4, Kaliumhydrogensulfat, KHSO,, oder Oxalsäure (COOH)2r erfolgen. Andere Methoden zur Dehydratation des Ausgangsmaterials unter Bildung einer Verbindung der Formel I sind eine Dehydratation unter Verwendung von Phosphoroxychlorid, POCl , in Pyridin und eine Dehydratation mit Thionylchlorid, SOCl2, in Pyridin. Auch kann eine katalytische Dehydratation des Ausgangsmaterials erfolgen. Die Dehydratation erfolgt in diesem Falle bei einer Temperatur von etwa 300 bis 50O° C unter Verwendung eines Katalysators, wie Kaolin, Tonerde oder Aluminiumoxid.
B. Demethylierung einer Verbindung der Formel
Ii
CHCH2N
h3
unter Bildung einer Verbindung der Formel I. ,, C. Alkylierung von Monomethylamin mit einer Verbindung der Formel
CHCH2-Y
worin Y eine austretende Gruppe bedeutet, zur Bildung einer Verbindung der Formel I.
809822/1002
Beispiele für Gruppen Y sind Halogenatome, wie Chlor, Brom und Jod, oder SuIfonatgruppen, wie Methansulfonat, Toluolsulfonafc und Benzolsulfonat.
D. Einführung einer Methylgruppe in eine Verbindung der Formel
Br ■
unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
E. Behandlung einer Acyl- oder Sulfonylverbindung der Formel
-Br
H2-CH2-NCH3-Z
worin Z eine Acyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, unter hydrolytischen Bedingungen zu einer Verbindung der Formel I, und zwar entweder direkt oder über ein Zwischenprodukt der Formel
-Br
CHCH2NCH3-Z
Beispiele für Z sind Acetyl/ Benzoyl, Methansulfonyl, Benzoylmethansulfonyl und Toluolsulfonyl.
Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I zeigte sich, daß bestimmte bisher unbekannte Verbindungen wertvoll sein können, Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I nach dem Ver-
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fahren A wird als Ausgangsmaterial die Verbindung
verwendet. Dieses Ausgangsmaterial kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
Br
In dem Reaktionsschema hat Y die oben angegebene Bedeutung, und R ist eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Äthylgruppe. Die Reduktion in der letzten Stufe erfolgt vorzugsweise mit einem Hydridreagenz.
Bei Herstellung der Verbindungen der Formel I nach dem Verfahren C werden als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel
Br
CHCH2-Y
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verwendet, worin Y eine austretende Gruppe ist. Dieses Ausgangsmaterial kann nach dem folgenden Reaktionsschema gewonnen werden:
Reduktion -
Dehydratation und !Einführung ■ einer austretenden Gruppe Y^
HCH2Y .
In dem obigen Reaktionsschema haben Y und R die obige Bedeutung, Die Reduktion der ersten Stufe erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von LiAlH,. Die letzte Stufe wird vorzugsweise unter Verwendung von PBr_ durchgeführt, was bedeutet, daß die austretende Gruppe Y ein Bromatom ist.
Das gleiche Ausgangsmaterial, in welchem die austretende Gruppe . ein Halogenatom ist, kann auch nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden;
Allylhalogenierung
CHCH2Y
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worin Y1 ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I bedeutet. Die Allylhalogenierung erfolgt mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie einem Halogensuccinimid.
Bei der Herstellung der Verbindung nach der Erfindung gemäß Verfahren D wird eine Verbindung der Formel
Br
CHCH2NH2
als Äusgangsmaterial verwendet. Diese Verbindung kann nach ähnlichen Methoden wie die Methoden A, B, C und E, die in dem Absatz d) beschrieben sind, hergestellt werden.
Noch andere Methoden bestehen für die Herstellung der Ausgangsmaterialien, wie beispielsweise-gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Br
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Herstellung von Zwischenprodukten,
Beispiel A
Stufe 1
Br
+ BrCH2GOOC2H5
HO
CH2COQC2H5
Ein Gemisch von 4-Bromphenyl-3-pyridylketon (CA 66, 37125 , 1967; 50 g, 0,19 Mol) und aktiviertem Zink (20 g) in Benzol (100 ml) wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt. Äthylbromacetat (56 g, 0,35 Mol) , gelöst in Benzol (50 ml) , wurde vorsichtig während 30 Minuten zugesetzt. Ein weiterer Anteil von Zink (50 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Filtrieren wurde zu dem Filtrat Benzol (300 ml) zugesetzt, und das Filtrat wurde 3 mal mit 10 %-iger wäßriger Essigsäurelösung gewaschen.
Äthyläther (200 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit 10 %-iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 75 %, F. = 168 bis 175° C.
Stufe *. " ■
CH2COOC2H5
HQ' CH2CH2OH-
60 98 2 2/1002
2650005
Die Base (9,5 g, 0,027 Mol) aus Äthy1-3-(4-bromphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionathydrochlorid (Stufe 1) wurde hergestellt und in Äthyläther (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einem eiskalten Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid (1,0 g, 0,027 Mol) und jithylather (150 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, und eine gesättigte Natriumsulfatlösung wurde zugegeben, bis sich ein weißer Niederschlag gebildet hatte. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert. Man erhielt 1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-1,3-propandiol. Ausbeute: 39 %, F. = 130 bis 132° C.
Beispiel B
3-(4-3romphenyl)-S-hydroxy-N-methyl-S-(3-pyridyl)-propionamid 19,4 g (0,05 Mol) Äthy 1-3- (4-bromphenyl) -3-hydroxy-3-Q-pyridyl)-propionat, 200 ml.einer 40 %-igen Lösung von Methylamin in Wasser und 30 ml absoluten Äthanols wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, was 13,2 g (79 %) des Aiaids ergab- F. = 188 bis 191° C. Die Formel C11-H11-BrN0O0 wurde durch Elementar-
1 b ι D 2 I.
■analyse gesichert (die Elementaranalysen wurden für alle Elemente der hergestellten Verbindungen durchgeführt und liegen innerhalb der Fehlergrenze von +0,4 % des theoretischen Wertes,
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wenn nichts anderes angegeben ist, und zwar für alle auch nachfolgend aufgeführten Verbindungen).
Stufe 2
BH
■3
CH2COMHCH3
HO
H-CH-NHCH--2 2 ο
3- (4-Bromphenyl) -3-hydroxy-N-methy 1-3- (pyridyl) -propylamin Zu 1,0 g (3,1 mMol) 3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-N-methy1-3-(3-pyridyl)-propionamid und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 0 C und unter N2 tropfenweise während 20 Minuten 4,6 g (0,03 Mol) Bortrifluoridäthylätherat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Alkalischmachen mit 2 m NaOH und Extraktion mit Hther ergab nach dem Eindampfen 0,9 g eines halbkristallinen Rückstandes. Umkristallisation aus Äther-Petroläther ergab 0,2 g (23 %) des Amins. F. = 81 bis 88° C.
Beispiel C
Stufe 1 .
CH2CONH2
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3~(4-Brompheny1)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionamid 0,8 g (2,5 mMol) Äthyl-3-(4~bromphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionat, 50 ml wäßriger Ammoniak und 10 ml absolutes Äthanol wurden bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Isopropylalkohol ergab 0,45 g (56 %), F. = 213 bis 214° C. Die Formel C. ^H BrN3O3 wurde durch Elementaranalyse erhärtet. C berechnet =52,4 %, gefunden = 51,9 %.
Stufe 2
BH,
HQ
3-(4-Bromphenyl)-S-hydroxy-S-(3-pyridyl)-propylamin Zu 1,0 g (3,1 mMol) 3-(4-Bromphenyl)-3~hydroxy-3-(3-pyridyl)-pröpionamid und 0,8 g (0,02 Mol) Natriumborhydrid in 60 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 0° C und unter N„ weise während 20 Minuten 4.-6 g (0,03 Mol) Bortrifluoridäthy 1-ätherat in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, gas Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Alkalischmachen mit 2 m NaOH und Extraktion mit Äther ergab nach dem Eindampfen einen halbkristailinen Rückstand. Qmkristallisation aus Äther-Petroläther ergab 0,6 g (63 %) des Amins, F. = 95 bis 115° C, NMR-Spektrum (COCl3) : 2H (2,4, 1-CH2)m:2H (3,0, 2-CH2)m:3H (3,6, -OH, -NH2)b: 6H (7,1 - 8,0 ArH)m : 2H (8,6)m.
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Stufe 3
Ac2O.
CHCH2NH2
3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin Das Rohprodukt 3- (4-Bromphenyl) -3-hydroxy-3-(3-pyridyl) -propylamin (aus 0,4 g 3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-(3-pyridyl)-propionamid) wurde unter Rühren zu 50 ml Essigsäureanhydrid' und 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, und das Gemisch wurde 45 Minuten auf 130 C erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, auf zerstoßenes Eis gegossen, mit 30 %-iger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen ergab 0,36 g eines Öls. Nach der Hydrolyse mit 15 ml konzentrierter Salzsäure während 4 Stunden wurden 0,25 g eines Öls erhalten. Dünnschichtchromatographie zeigte zwei Flecken mit Rf = 0,1 und 0,8. Säulenchromatographie auf Kieselgel mit Methanol als Eluiermittel ergab 0,06 g der sich schneller bewegenden Fraktion und 0,19 g der sich langsamer bewegenden Fraktion, welche das Amin war.
Das Oxalat dieser Verbindung wurde hergestellt. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert. F. = 153,5 bis 155,5° C.
Das NMR-Spektrum zeigte das Vinylproton als ein doppeltes Triplett bei 6,1 bis 6,5 ppm, was ein Isomerenverhältnis von 1 : 1 anzeigte.
Die Formel C .H BrNH9-IH0O wurde durch Elementaranalyse bestätigt.
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Das Oxalat wurde weiter aus einem Gemisch gleicher Volumenteile von Methanol und Isopropy!alkohol und einmal aus reinem Methanol umkristallisiert. Man erhielt eine Substanz, die bei 160 bis 162° C schmolz. Das NMR-Spektrum zeigte, daß es sich um das Z-Isomer handelte.
Beispiel D
CH3CN
BuLij THF
Br :
HD-^^eH2-CN*
3-(4-Bromphenyl) -ß-hydroxy-S- (3-pyridyl) -propionitril Ein Gemisch von 6,5 g (0,16 Mol) Acetonitril und 50 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wurde langsam unter einer N^-Atmosphäre zu einem Gemisch von 100 ml einer 1,5 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 50 ml trockenem THF bei -50° C zugesetzt. Nach 35-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 36,5 g (0,14 Mol) 4-Bromphenyl-3-pyridylketon in 250 ml trockenem THF bei -50° C zugesetzt. Die Temperatur wurde 15 Minuten auf -70° C gehalten, dann wurde das Reaktionsgemisch viskos, und man ließ es Umgebungstemperatur erreichen. Das Produkt wurde in ein gerührtes Gemisch von 500 g Eiswasser und 500 ml Methylenchlorid gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 2 χ 200 ml CH9Cl9 .extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet.. Das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab 3 9,7 g eines Öls. Es wurde -in 550 ml heißem Isopropanol gelöst, und eine Lösung von 35 ml 4.m HCl in Äther (0,14 Mol) in 100 ml Isopropanol wurden zuge-
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setzt. Nach dem Kühlen wurden 34,6 g (74 %) des Hydrochlorids von 3-(4-Brompheny1)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propionitril gesammelt. F. = 158 bis 161° C.
Stufe 2
THF
HQ
3-(4-Brompheny1-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin 17,2 g (0/56 Mol) 3-(4-BrOmphenyl)-3-hydroxy-S-(3-pyridyl)-propionitril wurden in 175 ml THF gelöst und 200 ml Äther verdünnt, Die Lösung wurde auf -35° C gekühlt, und .4,0 g (0,112 Mol) LiAlH4 wurden in Portionen unter einer N^-Atmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf O C und dann 2 Stunden auf 15° C gehalten. 20 ml einer gesättigten Na^SO.-Lösung wurden langsam zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch filtriert, und die anorganischen Salze wurden mit 2 χ 100 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde gesammelt und das Lösungsmittel eingedampft und ergab 14,7 g eines Öls. Es wurde mit 500 ml heißem Isopropanol verdünnt, und 4,3 g (0,048 Mol) Oxalsäure in 300 ml heißem Isopropanol wurden tropfenweise zugesetzt. Nach^dem Kühlen über Nacht wurden 11,8 g Kristalle gesammelt, F. = 98 bis 105° C. Eine analytische Probe des freien Amins besaß einen F. = 118 bis 120° C aus Isopropanol. Ausbeute 51 %.
Stufe 3
Br- H2SO4
CHCH2NH2
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3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin Zu 0,80 g (O,OO2 MoI) des Oxalates von 3-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-3-(3-pyridyl)-propylamin wurden 6 ml 70 %-iger H„SO. während 35 Minuten zugesetzt. Eiswasser wurde zugegeben, dann wurden 30 ml 30 %-iger Natronlauge zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 3 χ TOO ml Äther extrahiert. Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels ergab 0,62 g eines Öls. Dieses wurde in 10 ml heißem Äthanol aufgelöst, und eine heiße Lösung von 0,20 g Oxalsäure in 5 ml Äthanol wurde zugesetzt. Beim Kühlen wurden 0,49 g Kristalle gesammelt. Das NMR-Spektrum zeigte, daß das Produkt ein Gemisch der E- und Z-Isomeren von 3-(4-Bromphenyl)-3-(3-pyridyl)-allylamin wie in Beispiel C, Stufe 3 war.
Herstellung des Endproduktes Beispiel 1 (Methode C)
7 1 -^ U !! !Ii
H0 X CH2 Cr2DH C5HCH2NHCH3
1-(4-Bromphenyl)-1-(3-pyridyl)-1,3-propandiol (hergestellt gemäß Beispiel A; 7,2 g, 0,023 Mol) wurde in trockenem Aceton (70 ml) aufgelöst. Bromwasserstoffsäure wurde durch die Lösung geperlt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Methylenchlorid (50 ail) und Phosphortribromid (6,4 g, 0,047 Mol) wurden zu dem Rückstand zugesetzt, und das Gemisch wurde 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Eis gegossen und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Methanol (50 ml) wurden zu der organischen Phase zugesetzt, und die Lösung im Vakuum bei 30 C zu 30 ml einge-
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dampft. Die Lösung wurde mit Monomethylamin (14 g, 0,47 Mol) in einem Autoklaven 15 Stunden auf 110° C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wurde in Äther (25 ml) und Wasser (25 ml) gelöst. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit Ammoniak auf 9,0 eingestellt, und die Schichten wurden voneinander getrennt. Ein weiterer Anteil Wasser wurde 'zu der Ätherschicht zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit HCl auf 2,1 eingestellt. Die Wasserphase wurde mit Kohle behandelt und dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die als Rückstand anfallende Base wurde in Äther (40 ml) aufgelöst und auf einem Eisbad gekühlt. Chlorwasserstoff säure in Äther wurde tropfenweise zugesetzt, wobei man einen hellgelben Niederschlag erhielt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurde das Hydrochlorid von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin erhalten. Ausbeute 43 %, F. =138 bis 144° C.
Beispiel 2 (Methode A)
H2s04 y
CHCH2NHCK3 .
CH2CH2NHCH3
Das Rohprodukt 3-(4-Bromphenyl)-S-hydroxy-N-Methyl-S-(3-pyridyl)-propylamin (hergestellt gemäß Beispiel B aus 5,0 g 3~(4-Bromphenyl) -S-hydroxy-N-methyl-S-pyridylpropionamid) wurde unter Rühren zu 50 %-iger Schwefelsäure .(50 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1O Minuten auf 110° C erhitzt. Sodann wurde das Gemisch ge-
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kühlt, auf zerstoßenes Eis gegossen, durch Zugabe von 30 %-iger Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Eindampfen ergab 4,9 g halbkristallinen Rückstand. 150 ml Aceton wurden zugesetzt, und die Lösung wurde durch Filtration geklärt. O,9 g (0,01 Mol) Oxalsäure, gelöst in 25 ml Aceton, wurden tropfenweise zu dem Filtrat zugesetzt. Der weiße Niederschlag wurde gesammelt und aus 350 ml Isopropylalkohol umkristallisiert und ergab 1,7 g weiße Kristalle des Oxalates von 3-(4-Bromphenyl)-N-methyl-3-(3-pyridyl)-allylamin. F. = 180 bis 208° C. Das NMR-Spektrum zeigte das Viny!proton als ein doppeltes Triplett bei 6,1 bis 6,4 ppm, was ein Gemisch der E- und Z-Isomeren anzeigte .
Isolierung des Z-Isomers: Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol wurden 0,5 g Substanz erhalten. F. = 202 bis 205° C. Das NMR-Spektrum zeigte das Vinylproton als ein einzelnes Triplett mit 1=3,4 Hz und einer Position, die anzeigte, daß die Verbindung das Z-Isomer war.
Das erhaltene Aminoxalat wurde über die freie Base in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt. Umkristallisation aus Acetonitril mit einem Gehalt von wenigen Prozenten Wasser*ergab eine Verbindung, die bei 161 bis 165° C schmolz. Elernentaranalyse zeigte, daß sie das Dihydrochlorid der Zusammensetzung C15H15BrN3.2HCl.H2O war. .
Isolierung des E-Isomers: Die Mutterlaugen aus der Isolierung des Z-Isomers, die beide Isomere in einem Verhältnis von 60 : 40 (E- zu Z-Isomer) enthielten, wurden verwendet. Das Oxalat dieses Amingemisches wurde dreimal aus Acetonitril mit einem Gehalt von 15 % Wasser urakristallisiert und ergab eine Substanz mit einem
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Schmelzpunkt von 198 bis 2O1 C. Nach dem NMR-Spektrum war diese Substanz das E-Isomer.
Pharmakologische Versuche
Es ist nicht möglich, mit experimentellen Mitteln Depressionen bei Laboratoriumstieren ζτι induzieren, um einen möglichen antidepressiven Effekt neuer Substanzen zu bewerten, müssen biochemisch-pharmakologische Testmethoden angewendet werden. Eine solehe Methode, die eine gute Indikation potentieller antidepressiver Wirkungen der Testsubstanzen zu geben scheint, ist in Europ. J. Pharmacol. 17, Seite 107 (1972) beschrieben.
Diese Methode umfaßt die Messung der Senkung der Aufnahme von
C-5-Hydroxytryptamin ( C-5-HT) und 3H-Noradrenalin (3H-NA) in Gehirnscheiben von Mäusen, nachdem die Testsubstanz in vivo und in vitro verabreicht wurde.
Hemmung der Aufnahme von : C-5HT und H-NA in vitro und in vivo Die Testsubstanzen wurden intraperitoneal 1/2 Stunden, bevor die Tiere getötet wurden, verabreicht. Das Mittelhirn wurde herausgenommen, zu Scheiben geschnitten und in einem Gemisch inkubiert, das aus 0,2 nMol auf 14C-5-HT, 0,2 nMol auf 3H-NA und 11 ,uMol Glucose in 2 ml Krebs-Henseleit-Puffer von pH 7,4 je 100 mg Gehirnscheiben bestand. Die Inkubationszeit betrug 5 Minuten bei 5 Minuten VorInkubation, bevor die markierten Amine zugesetzt wurden,- Die Scheiben wurden in Soluene - ' aufgelöst, und die aufgenommenen Mengen an radioaktiven Aminen wurden durch Flüssigkeitsscintillation bestimmt. Die 50 % Verminderung der aktiven Aufnahme (ED1-,,) von ^4ρ-ς-μφ i-mri 3„ „„ , , „ ,
oO' VWX1 c-3-iix una H-NA ergebenden Dosen wurden
graphisch aus den Dosisansprechkurven bestimmt. Die aktive Auf-
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nähme ist als der Teil der radioaktiven Aufnahme definiert, der durch eine hohe Kokainkonzentration gehemmt wurde.
Bei der Methode in vitro wurden Scheiben des Mäus.emittelhirns 5 Minuten mit einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung vorinkubiert und dann wie oben beschrieben inkubiert.
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Tabelle
Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin in Scheiben von . Mäusegehirn
.R
<n Verbindungen nach ) nicht untersucht R CHCH9Nr Verbindung Imipramin Salz 0,5 von 14C-5-HT Aufnahme von 3H-NA i.p.
ο der Erfindung 0,5 in vivo ED5Q in vitro in vivo ED^o
co - - Isomer 0,1 ,üMol Ag i. ρ. ECc0-VnM ,uMol/kg
00
to		 H Oxalat 2,5 ■ τ :
Bekannte H Oxalat 1/7
—» Verbindungen H Gemisch Hydrochlorid 6,1
O Ή Z Oxalat 0,3 18 2,5 102
O 1 CH3 Z Hydrochlorid 15,2 1/5 >1O12)
N> O E Oxalat 102 0,8 25
Z Hydrochlorid ,uMol/kg 49 24,4 > 98 CJI
E >98 6,1 25 cn
σ
125 0,08 63 σ
2) 38 % Hemmung, aufgezeichnet bei der Dosis von 101 α
cn
intraperitoneal
-■-■
Aufnahme
in vitro
EC50ZuM
T
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die Verbindungen nach der Erfindung potente Inhibitoren für die neuronale Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin. Die Z-Form der Verbindung nach der Erfindung zeigt eine stärkere Hemmung der Aufnahme von 5-HT in vivo als irgendeine der bekannten untersuchten Verbindungen .
Die Z-Form der Verbindung nach der Erfindung, die als das Hydrochlorid getestet wurde, ist außerdem ein potenterer Inhibitor für die Aufnahme von 5-HT in vitro als irgendeine der untersuchten bekannten Verbindungen (der Unterschied zwischen dem Oxalat und dem Hydrochlorid tritt wohl infolge der Tatsache auf, daß das Hydrochlorid aus dem Oxalat hergestellt wurde, wobei ein reineres Z-Isomer erhalten wurde). Die Ε-Form der Verbindung nach der Erfindung hemmt primär die Aufnahme von Noradrenalin. Die Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin und Noradrenalin kann den Verbindungen nach der Erfindung Wert als antidepressive Mittel verleihen. Auch können die Verbindungen nach der Erfindung als beklemmungslösende Mittel verwendet werden.
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Phenylpyridylaminderivat der Formel
    »r
    N.
    I.
    CHCH2N.
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  2. 2. Phenylpyridylaminderivat nach Anspruch 1 in der Form eines geometrischen Isomers und dessen Salze.
  3. 3. Phenylpyridylaminderivat nach Anspruch 1 und 2 der Formel
    und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Phenylpyridylaminderivates nach Anspruch 1 bis 3 und von dessen pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel
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    Pr
    f. ii
    DH
    dehydratisiert oder b) eine Verbindung der Formel
    -CH
    demethyliert oder
    c) Monomethylamin mit einer Verbindung der Formel
    -Br
    6hch2-y
    worin Y eine austretende Gruppe ist, alkyliert oder d) eine Methylgruppe in die Verbindung der Formel
    einführt oder
    e) eine Acyl- oder Sulfony!verbindung der allgemeinen Formel
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    "Br
    HG CH2CH2-NCH3-Z
    worin Z eine Acyl- oder SuIfonylgruppe bedeutet, unter hydrolytischen Bedingungen behandelt und direkt oder über eine
    in ungesättigte Acyl- oder SuIfonylverbindung die Verbindung der
    Formel I überführt und
    die nach den Methoden a) bis e) erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls jeweils in eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder eines ihrer eis- oder trans-Isomere umwandelt.
  5. 5. Arzneimittel, enthaltend ein Phenylpyridylaminderivat oder ein.v pharmazeutisch verträgliches Salz desselben nach Anspruch 1 bis 3, vorzugsweise in Verbindung mit einem an sich bekannten pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.
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