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Verfahren zur Herstellung sekundärer bzw. tertiärer Amine und deren Additionssalze mit Säuren Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin X eine der Gruppen-CH-CH-,-CH=CH-oder-C (CH )z- bedeutet,. NR eine Monoalkylaminogruppe mit niedermolekularem Alkylrest, eine Dialkylaminogruppe mit niedermolekularem Alkylrest oder den Rest eines gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Amins darstellt und jedes der Symbole R und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl- gruppe oder eine niedermolekulare Alkyloxygruppe bedeutet, bzw. deren Additionssalzen mit Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X eine (CH)-und-NR R eine Monoalkylamino- gruppe mit niedermolekularem Alkylrest oder einen Piperazinrest bzw. eine N'-Hydroxyalkylpiperazino- gruppe mit niedermolekularem Alkylrest bedeuten, stellen bisher nicht bekannte Stoffe dar.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Additionssalze mit Säuren sind als therapeutische Mittel verwendbar, und sie besitzen wertvolle pharmacodynamische Eigenschaften, auf Grund deren sie besonders als Depressionen unterdrückende Mittel bei der Behandlung von unter Psychosen leidenden Patienten geeignet sind. So wurde festgestellt, dass die Verbindungen der Formel (I) besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Patienten, die unter Depressionen leiden, u. zw. besonders unter Depressionen endogener Natur, brauchbar sind.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in den Phenylkemen asymmetrisch substituiert sind, dann können sie in Form von zwei geometrischen Isomeren des cis-trans-Typs vorliegen, wobei diese Isomeren trotz ihrer Ähnlichkeit in bezug auf ihre pharmacodynamischen Eigenschaften keine Identität aufweisen.
Die Isomeren können nach an sich bekannten Arbeitsweisen getrennt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren Additionssalze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirup oder in Form von Injektionslösungen.
Die Erfindung betrifft auch ein besonderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei dem eine quaternäre Ammoniumverbindung der allgemeinen Formel
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Base oder in Form eines Additionssalzes mit einer Säure isoliert werden kann, und für den Fall, dass die so hergestellte Verbindung der Formel (I) oder das Additionssalz derselben mit einer Säure aus einem Gemisch von geometrischen Isomeren besteht, die einzelnen Isomeren gewünschtenfalls für sich isoliert werden können, u. zw. mit Hilfe von Methoden, wie sie für die Trennung und Isolierung solcher Isomeren an sich bekannt sind.
In der oben angegebenen Formel (I) und in allen übrigen Stellen der Erfindungsbeschreibung sollen die Ausdrücke niedermolekulares Alkyl und niedermolekulare Alkyloxygruppe sich auf Alkyl- bzw. Alkyloxy-Reste beziehen, die bis zu 8 Kohlenstoffatome einschliesslich enthalten und die vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome besitzen, die gerad- oder verzweigtkettiger Struktur sein können ; hiezu gehören z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy- und Heptyloxy-Gruppen.
Als Beispiele von Resten, in denen Rund R unter Einbeziehung des Stickstoffatoms in Formel I einen gesättigten fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen heterocyclischen Aminrest darstellen, seien erwähnt der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiamorpholin-, Piperazin-, N'-Alkylpiperazin-und N'-Hydroxy-
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mit niedermolekularer Alkylgruppe), fernerkulare Alkylenrest geradkettig oder verzweigt ist und aus einem niedermolekularen Alkylrest abzüglich eines Wasserstoffatoms besteht, und wobei die Hydroxygruppe primärer, sekundärer oder tertiärer Natur sein kann.
Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass es die Herstellung der technisch wertvollen Verbindungen der Formel (I) ermöglicht, die nach den bekannten Methoden, wie sie für die Herstellung von Verbindungen ähnlicher Zusammensetzung angewendet werden, nicht zugänglich sind.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung ist es empfehlenswert, einen beträchtlichen Überschuss der Amin-Komponente der Formel HNR R anzuwenden, und in manchen Fällen ist es zweckmässig, diese Amin-Komponente in einer solchen überschüssigen Menge zu verwenden, die ausreicht, um als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch dienen zu können. Es können jedoch auch andere inerte Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Benzol oder Toluol, in gleicher Weise verwendet werden.
Die Reaktionskomponenten werden zweckmässig miteinander vermischt, und ihre Umsetzung wird durch die Anwendung von äusserer Wärme erleichtert, um so innerhalb einer wirtschaftlich tragbaren Reaktionszeit technisch befriedigende Umwandlungsgrade zu erzielen. Es ist von Vorteil, eine Temperatur von wenigstens 1000C und häufig eine nochhöhereTemperatur anzuwenden. Aus dem gleichen Grunde und vor allem in den Fällen, in denen die Amin-Komponente leicht flüchtig ist, kann die Umsetzung unter Druck, z. B. in einem Autoklaven, durchgeführt werden.
Die für die Umsetzung aufzuwendende Reaktionszeit kann beträchtlich schwanken ; sie hat jedoch, wie auch die Temperatur und andere Reaktionsbedingungen, einen wesentlichen Einfluss auf die Umwandlungsgrade und die Ausbeuten. Wie gefunden wurde, sind Reaktionszeiten von 20 bis 48 h völlig ausreichend, wenngleich auch kürzere oder längere Reaktionszeiten mitunter anwendbar sind, wobei gelegentlich etwas schlechtere Ergebnisse hinsichtlich Umwandlungsgrad und Ausbeute erzielt werden und diesbezüglich keine wesentliche Verbesserung im Vergleich zu kürzeren Reaktionszeiten feststellbar ist.
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Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge Wasser zuzusetzen oder ein Amin der Formel HERZ anzuwenden, welches nicht wasserfrei ist. Hiedurch können in manchen
Fällen beträchtlich verbesserte Ausbeuten und Reinheitsgrade der Endprodukte erzielt werden.
Sind die Verbindungen der Formel (I) im Ringsystem asymmetrisch substituiert, so können sie bei der Umsetzung als ein Gemisch ihrer cis- und trans-Isomeren anfallen. Es ist an sich üblich, derartige Ge- mische in ihre Einzel-Isomeren zu trennen, da diese, wie bereits erwähnt wurde, sich häufig in bezug auf ihre pharmacodynamischen Wirkungen unterscheiden. Die Trennung der Isomeren wird für gewöhnlich mit Hilfe einer fraktionierten Kristallisation vorgenommen, welche hinsichtlich der Verbindungen der Formel (I) sowohl mit den freien Basen als auch mit deren Additionssalzen mit Säuren durchgeführt werden kann, wobei es in der Regel möglich ist, ein Lösungsmittel herauszufinden, in dem die Löslichkeiten der Isomeren sich in ausnutzbarer Weise unterscheiden.
Aus naheliegenden Gründen wird man bei der Isolierung irgendeiner der Verbindungen der Formel (I) in Form ihres Additionssalzes mit einer Säure vorzugsweise eine solche Säure auswählen, die ein Anion enthält, das nich toxisch und - zumindest in der üblichen therapeutischen Dosierung - pharmakologisch verträglich ist. Bei den in Frage kommenden Additionssalzen mit Säuren handelt es sich um die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Lactate, Maleinate, Citrate, Tartrate und Bitartrate, Succinate, Oxalate, Methansulfonate und Äthansulfonate. Es sind auch die Additionssalze mit andern Säuren brauchbar, und sie können gewünschtenfalls gleichfalls verwendet werden. So können z.
B. Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure. Bismethylensalicylsäure, Propionsäure, Gluconsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Citraconsäure, Zimtsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und Sulfonsäuren schlechthin als Säurekomponenten für die Bildung der Additionssalze Verwendung finden.
Wenn es auch im allgemeinen vorteilhaft ist, die Erzeugnisse des Verfahrens der Erfindung in Form eines festen oder kristallinen Additionssalzes mit einer Säure zu isolieren, so kann doch in dem Fall, wo man eines dieser Amine in Form seiner freien Base zu gewinnen wünscht, deren Herstellung nach den hiefür an sich üblichen Methoden geschehen, z. B. dadurch, dass man die Amin-Austauschreaktion in einem Lösungsmittel durchführt und anschliessend das Lösungsmittel verdampft, um das Reaktionsprodukt als Rückstand, in der Regel als Öl, zu erhalten oder durch Lösen des isolierten Hydrochlorids oder irgendeines andern Salzes in Wasser, Behandlung der Lösung mit einer Base, z. B. mit Ammoniak.
Ammoniumhydroxyd, Natriumcarbonat oder einem andern geeigneten alkalischen Material, Extrahieren der in Freiheit gesetzten Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Benzol, Trocknen des Extraktes und Eindampfen des Extraktes zur Trockne im Vakuum oder fraktionierte Destillation.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung lediglich näher erläutern, aber keine Beschränkung derselben bedeuten.
Beispiel 1 : 9- (1-Methylaminopropyliden)-10, 10-dimethyl-9. 10-dihydroanthracen und dessen Hydrochlorid :
150 gdes Jodmethylats des 9- (y-Dimethylaminopropyliden)-10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracens vom Schmelzpunkt 167-171 C, wie es durch Quaternisieren von 9- (y-Dimethylaminopropyliden) -10. 10- -dimethyl-9, 10-dihydroanthracen mit überschüssigem Methyljodid in Äthanol gewonnen wird, werden in 200 ml flüssigem Methylamin und 10 ml Wasser gelöst, und das Gemisch wird 16 h in einem Autoklaven auf 140 C erhitzt.
Hierauf werden 50 ml einer 25% igen Natriumhydroxydiösung zugesetzt, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad unter Rühren erwärmt. bis eine vollständige Verdampfung des überschüssigen Methylamins eingetreten ist. Der Rückstand wird in 600 ml Äther gelöst, und es wird in einem Scheidetrichter n-Salzsäure unter Rühren zugegeben, bis der pH-Wert 4-5 beträgt. Die wässerige Schicht wird abgezogen, und es wird ein Überschuss von wässerigem Natriumhydroxyd zugesetzt, worauf das Gemisch mit Äther in einem Scheidetrichter extrahiert wird. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und auf einem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst, und die Lösung wird durch tropfenweisen Zusatz einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther neutralisiert.
Nach dem Abkühlen und nachdem man die Lösung einige Zeit hat stehenlassen, scheiden sich Kristalle aus, die abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet werden. Nach dem Um-
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und dessen Hydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, und verwendet 250 ml Piperidin an Stelle von Methylamin, so erhält man 73 g 9- (y-Piperidinopropyliden) -10, 10-dimethyl-9, 10-dihydroanthracen-hydro- chlorid, das bei 266 - 2690C schmilzt.
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Beispiel 3: 9-[γ-(N'-ss-Hydroxyäthyl)-piperazinopropyliden]-10,10-dimethyl- - 9, 10-dihydroanthracen und dessen Dihydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben, und verwendet 250 g ss-Hydroxyäthylpiperazin an Stelle vonMethylamin, so wird das Dihydrochlorid des 9-[γ-(N'-ss-Hydroxyäthyl)-piperazinopropyliden]-10,10- -dimethyl-9, 10-dihydroanthracens erhalten. welches bei 270-2720C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 82 g.
Beispiel 4: 5-(γ-Methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4] dien und dessen Hydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 beschrieben, und verwendet 145 g des Jodmethylats des 5- (y-Di- methylaminopropyliden) -dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4]diens, das bei 186 - 1890C schmilzt. und dehnt die Erhitzungsdauer auf 72 h aus, so erhält man das Hydrochlorid des 5- (y-Methylaminopropyliden)-di- benzo [a, d] cyclohepta [l, 4Jdiens, welches bei 214-2150C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 48 g.
Beispiel 5 : 5- (y-Morpholinopropyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4] dien und dessen Hydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 4 angegeben ist, und verwendet 250 ml Morpholin an Stelle von Methylamin, so wird das Hydrochlorid des 5- (y-Morpholinopropyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] diens erhalten, das bei 230,5 - 232,5 C schmilzt. das bei 230, 5 - 232, 50C schmilzt.)
Beispiel 6 :
Weitere 5-(γ-sek. - Amino- oder -tert. - Aminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclo-
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4J dienspropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diens (Schmelzpunkt 262. - 2640C), des 5- (y-Isopropylamino- propyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4] dienstschmelzpunkt 239-241 C) und des 5- (y-Diäthylamino- propyliden) -dibenzo [a, dJ cyclohepta[1, 4] diens (Schmelzpunkt 168-1690C).
Beispiel 7: 3-Chlor-5-(γ-methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclo- hepta [l, 4] dien und dessen Hydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben ist, und verwendet das Jodmethylat des 3-chlor-5- (y-di- methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4]diens, so wird das Hydrochlorid des 3-Chlor-5- -(γ-methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4] diens (Schmelzpunkt 260-2620C) erhalten. eispiel 8:
5-(γ-Methylaminopropyliden)-dibenzo[a,d]cycloheptatrien und dessen Hydrochlorid :
Arbeitet man, wie in Beispiel 1 angegeben ist, und verwendet 145 g des Jodmethylats des 5- (y-Di- methylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cycloheptatriens, das bei 245 - 2470C schmilzt, so wird das Hydrochlorid des 5- (y-Methylaminopropyliden)-dibenzo [a, d] cycloheptatriens erhalten, das bei 214 - 2170C schmilzt.
PATENTANSPRÜCHE :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.