AT256873B

AT256873B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclisher Guanidinderivate bzw. ihrer Säureadditionssalze

Info

Publication number: AT256873B
Application number: AT992165A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1965-09-08
Filing date: 1965-11-03
Publication date: 1967-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer
Guanidinderivate bzw. ihrer Säureadditionssalze
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1

EMI1.2

Das Herstellungsverfahren gemäss Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R und R obige Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Säurerest steht, mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die Base freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

Der chemische Vorgang des oben definierten Verfahrens besteht darin, dass die Hydrazingruppe des Aminoguanidins III durch einen Piperidinoäthylrest substituiert wird. Diese Substitution kann sowohl am

sekundären als auch am primären Stickstoffatom der Hydrazingruppe erfolgen, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
gebildet wird ; meist entsteht bei der Umsetzung ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren, worin Verbindung Ia mengenmässig überwiegt.

Die Struktur der isomeren Verbindung Ia und Ib folgt aus den magnetischen Kernresonanz-Spektren.

Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden :
Man erhitzt ein Aminoguanidin (Formel III) oder eines seiner Säureadditionssalze, beispielsweise sein Hydrogencarbonat, mit einer Verbindung der Formel II, worin X einen reaktionsfähigen Säurerest wie insbesondere Chlor oder Brom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, während ein bis mehrere Stunden auf höhere Temperatur. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu, schüttelt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel aus und dampft die wässerige Phase im Vakuum ein. Das als Rückstand verbleibende Rohprodukt stellt in der Regel ein Gemisch von Säureadditionssalzen der Verbindungen Ia und Ib dar. Durch Kristallisation dieses Rohproduktes in einem polaren Lösungsmittel, wie z.

B. niedere Alkanole oder Alkanol/ Wasser, isoliert man die reine Verbindung la in Form eines Säureadditionssalzes, während das entsprechende Salz der Verbindung Ib in der Mutterlauge verbleibt. Will man beide Umsetzungsprodukte Ia und Ib isolieren, so kann man das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch chromatographische Adsorption in seine Bestandteile auftrennen.

Aus den erhaltenen Säureadditionssalzen können die freien Basen Ia und Ib auf übliche Weise gewonnen werden, insbesondere durch Behandlung mit einem alkalisch vorbehandelten Anionenaustauscher.

Zur Herstellung von Säureadditionssalzen setzt man die freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren um, z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Fumarsäure. Maleinsäure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure usw.

Die neuen Guanidinderivate zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus.

So bewirken sie an wachen hypertonen Ratten und Hunden bereits in niedrigen Dosen eine relativ rasch einsetzende, ausgeprägte und anhaltende Blutdrucksenkung, welche auch bei peroraler Verabreichung zu Stande kommt ; der Blutdruck normotoner Versuchtstiere wird dagegen erst in einem wesentlich höheren Dosenbereich beeinflusst. Sie weisen eine sehr geringe Toxizität auf und werden auch in relativ hohen Dosen während längerer Zeit gut vertragen.

In ihrem Wirkungsmuster unterscheiden sich die neuen Verbindungen deutlich von den bisher bekannten Antihypertensiva. So geht ihrer blutdrucksenkenden Wirkung keine pressorische sympathomimetische Phase voraus, wie dies bei andern Sympathicusblockern der Guanidinreihe der Fall ist. Gegen- über den Antihypertensiva der Reserpinreihe zeichnen sie sich durch eine nur geringfügige sedative Komponente aus.

Die Verbindungen greifen weder durch Monoaminoxydase- noch durch Decarboxylase-Hemmung in den Stoffwechsel des Dihydroxyphenylalanins (DOPA) ein.

Die neuen Guanidin-Derivate sollen deshalb als Heilmittel Verwendung finden, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie ; die mittlere Tagesdosis kann 50 - 500 mg betragen.

Die Verbindungen können als freie Basen oder in Form physiologisch verträglicher, wasserlöslicher

Säureadditionssalze, allein oder in geeigneten Arzneiformen, enteral oder parenteral verabreicht werden. Zur Herstellung solcher Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Man verwendet beispielsweise für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können aus cis- bzw. trans-2, 6 -Di- alkylpiperidinen hergestellt werden, beispielsweise folgendermassen :
Man stellt vorerst ein N-Hydroxyäthylderivat her, indem man das Dialkylpiperidin entweder mit Äthylenoxyd reagieren lässt oder mit einem Halogenessigsäureester umsetzt und hierauf die Estergruppe mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Das Hydroxyäthylderivat führt man in eine Verbindung der Formel n über, worin X einen reaktionsfähigen Säurerest wie insbesondere Chlor, oder Brom bedeutet, beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
EMI3.1
hydrogencarbonat wird 1 1/2 h auf 1400 (Ölbadtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen löst man die dickflüssige Substanz in Wasser und extrahiert die wässerige Lösung dreimal mit Methylenchlorid. Die wässerige Lösung wird hierauf im Vakuum eingedampft und der Rückstand getrocknet.

Aus dem erhaltenen Rohprodukt wird entweder nach a) die erste oder nach b) die zweite der im Titel genannten Komponenten isoliert : a) Das Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen, wobei eine Lösung entsteht, die angeimpft und 5 h bei oc) stehen gelassen wird. Man filtriert die Kristalle ab, nimmt sie in zirka 15 ml Methylenchlorid auf und erhitzt die Suspension kurz zum Sieden ; die ungelöste Substanz wird wieder abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Das so erhaltene N-[2- (cis-2, 6-Dimethylpiperidino) -äthylami- no]-guanidin-monohydrochlorid wird aus Äthanol-Äther oder aus Methanol-Äther umkristallisiert, Schmelzpunkt 153-156 . b) Das Rohprodukt wird in wenig Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt, angeimpft und im Kühlschrank stehen gelassen, wobei das N-Amino-N- [2-(cis-2,6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin-dihydrochlorid auskrisatallisiert, Schmelzpunkt 221 bis 2220 (aus Äthanol).
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Wasser während 18 h im Autoklaven auf 100 erhitzt.

Das entstandene l- (2-Hydroxyäthyl)-cis-2, 6-dimethyl-piperidin setzt man in absorbiertes Benzol bei Siedetemperatur und unter Rühren mit Thionylchlorid um, wobei 1-(2-Chloräthyl)-cis-2,6-dimethylpiperidin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177 bis 178 erhalten wird.

1- (2-Hydroxyäthyl)-cis-2,6-dimethylpiperidin kann indessen auch folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 11,3 g cis-2, 6-Dimethylpiperidin und 8, 35 g Bromessigsäureäthylester in 100 ml Benzol wird während 18 h zum Sieden erhitzt, wobei sich nach zirka 15 min cis-2, 6-Dimethyl-piperidin-hydrobromid kristallin auszuscheiden beginnt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 200 ml Äther, filtriert und wäscht den Filterrückstand mit 50 ml Äther nach.

Die vereinigten Filtrate engt man im schwachen Vakuum ein und destilliert den Rückstand ; Siedepunkt des 2- (cis-2, 6-Dimethyl-piperidino)-essigsäure-äthylesters 138 /50 mm Hg.

Zu einer Suspension von 2, 86 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absorbiertem Äther wird unter Rühren eine Lösung von 10,0 g 2- (cis-2, 6-Dimethylpiperidino)-essigsäureäthylesterin 50 ml absorbiertem Äther so zugetropft, dass der Äther gelinde siedet. Man erhitzt anschliessend über Nacht, kühlt auf 00 ab und gibt zur Reaktionsmischung bei 0 - 50 tropfenweise 5 ml mit Pottasche gesättigter Natronlauge und anschliessend wasserfreies Kaliumcarbonat, bis man eine körnige Suspension erhält. Das feste Produkt wird abfiltriert und mit total 300 ml Äther nachgewaschen ; die vereinigten Ätherfiltratewer- den eingeengt und der Rückstand im Vakuum destilliert. Siedepunkt 109-110 /13 mm Hg.

Nach demselben Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden :

Beispiel 2 : N-Amino-N-L2- (trans-2, 6-dimethylpiperidino)-äthyl]-guanidin
Schmelzpunkt des Sulfats 2860, unter Zersetzung (aus Wasser/Äthanol) Beispiel 3 : N-Amino-N- [2- (cis-2, 6-dimethylpiperidino)-äthyll-methylguanidin
Das wie in Beispiel 1 hergestellte, rohe ölige Hydrochlorid wird in Wasser mit einem alkalischen Anionenaustauscher behandelt ; die wässerige Lösung, welche die freie Base enthält, wird konzentriert und der Eindampfrückstand zweimal mit absorbiertem Äthanol im Vakuum abgedampft. Der ölige Rück-
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ständig eingedampft. Das Sulfat konnte nicht kristallin erhalten werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Guanidinderivate der allgemeinen Formel
EMI4.2

EMI4.3
Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und X für einen reaktionsfähigen Säurerest steht, mit einem Aminoguanidin der allgemeinen Formel
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worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, aus dem erhaltenen Salz gegebenenfalls die Base freisetzt und diese gewünschtenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminoguanidinder Formel III in Form eines seiner Säureadditionssalze verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der Formel II l- (2-Chloräthyl)-cis-2, 6-dimethyl-piperidin verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass als Verbindung der Formel II 1-(2-Chloräthyl)-trans-2,6-dimethylplperidin verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangssubstanz Aminoguanidinhydrogencarbonat verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verbindung der allgemeinen Formel III N-Amino-N'-methylguanidin verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die im Reaktionsgemisch im Überschuss vorliegenden N-(2-Piperidino-äthylamino)-guanidin-Verbindungen <Desc/Clms Page number 5> von den daneben gebildeten N-Amino-N- (2-Piperidino-äthyl) guanidin-Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation und/oder durch chromatographische Adsorption getrennt werden.