<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N- (4-Pyrazolidinyl) benzamiden mit anti-emetischen und magenentleerenden Eigenschaften.
Es sind verschiedene Benzamidderivate bekannt, in denen einer der Substituenten des Benzamidstickstoffs ein Pyrrolidinylrest oder ein Piperidinylrest ist. So betrifft z. B. die US-PS Nr. 3, 342, 826 heterocyclische Aminalkyl-benzamide mit anti-emetischen Eigenschaften. Die in der US-PS Nr. 3, 577, 440 beschriebenen I-substituierten-3-Amidopyrrolidine weisen analgetische und antidepressive Eigenschaften auf.
In den US-PS Nr. 3, 966, 957 und Nr. 3, 963, 745 sind N-d-substituierte- - 3-Pyrrolidinyl) benzamide und Thiobenzamide beschrieben, die insbesondere für die Emesis-Behandlung eingesetzt werden.
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R, R 1 und R'wie oben definiert sind, entweder a) mit einem substituierten Benzoylchlorid der allgemeinen Formel
EMI2.2
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
Die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formel (I) besitzen gleichfalls anti-emetische oder magenentleerende Wirksamkeit. Es können sowohl organische als auch anorganische Säuren zur Bildung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Amidoschwefelsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Benzoesäure usw. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Die neuen basischen Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) bilden auch Fluorkieselsäureadditionssalze und sind als Mottenschutzmittel verwendbar (vgl. US-PS Nr. l, 915, 334 und Nr. 2, 075, 359).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten asymmetrische Zentren. Die Verbindungen können in die optisch aktiven Formen zerlegt werden, indem man sie mit optisch aktiven organischen Säuren kombiniert und die optisch aktiven Formen mittels fraktionierter Kristallisation abtrennt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind gleichfalls neue Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (II), worin R2 ein Wasserstoffatom ist, werden durch Erwärmen einer Mischung von 4-Halogen-l, 2-kohlenwasserstoffsubstituiertem-pyrazolidin und konzentriertem Ammoniumhydroxyd in einer Stahlbombe für 7 h bei etwa 125 bis 2000C hergestellt. Das Verfahren ist auch anwendbar für die Herstellung von Verbindungen, worin R2 ein Niedrigalkylrest ist, z. B.
Methyl, Äthyl oder Propyl. Im letzteren Fall wird vorzugsweise eine Lösung des geeigneten niederen Alkylamins in einem niederen Alkanol verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R2 ein Phenylrest ist, werden durch
EMI3.1
imidpyrazolidine als Reaktionspartner verwendet. Die letzteren werden durch die Umsetzung von 4-Chlor-l, 2-kohlenwasserstoffsubstituiertem-pyrazolidin und Kaliumphthalimid hergestellt. Das 1, 2-kohlenwasserstoffsubstituierte-4-phthalimidpyrazolidin wird mit verdünnter Mineralsäure hydrolysiert, die Mischung wird filtriert und das saure Filtrat alkalisch gemacht, um das freie 4-Amino- - 1, 2-kohlenwasserstoffsubstituierte-pyrazolidin freizusetzen, das erfindungsgemäss mit einem entsprechenden Benzoylchlorid zum gewünschten N- (1, 2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl) benzamid umgesetzt wird.
Die anti-emetischen Eigenschaften der erfindüngsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden nach modifizierten Verfahren bestimmt, wie sie in J. Pharmac. Exp. Ther. 98,245-250, (1950) und J. Pharmac. Exp. Ther. 154,339-345 (1966) beschrieben sind.
Die magenentleerende Wirksamkeit wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt.
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 117 bis 221 g wurden für 24 h in getrennten Maschenkäfigen ohne Nahrung gehalten, jedoch unter Verabreichung von Wasser nach Belieben.
Die Versuchstiere wurde zu Gruppen von jeweils 8 Tieren zusammengefasst. Den Ratten wurden zu einer bestimmten Zeit eine Menge von 0, 9 mg/kg der Testverbindung in 5%igem Acacia (0, 4 ml/100 g Körpergewicht) intraperitoneal verabreicht. Den Versuchstieren der Vergleichsgruppen wurden 4 ml/kg reines Acacia verabreicht. 30 min nach der Verabreichung wurde den Ratten mittels einer Magenröhre oral 3 ml Versuchsnahrung zugeführt, die aus Methylcellulose bestand, die mit Fleischbouillon, Kasein, Puderzucker und Getreidestärke zu einer halbfesten homogenen Paste vermischt war. 16 min nach der Verabreichung der Versuchsnahrung, d. h. nach einer Zeit von insgesamt 90 min werden die Ratten mittels Halswirbeldislokation getötet, geöffnet und der Magen entfernt.
Die vollen Mägen werden auf einer analytischen Waage gewogen und dann werden sie ge- öffnet, gespült und dann werden die leeren Mägen erneut gewogen. Der Gewichtsunterschied zwischen
<Desc/Clms Page number 4>
dem vollen und dem leeren Magen ergibt die Nahrungsmenge, die im Magen verblieben ist. Diese Gewichtsmenge wird von 3, 0 ml (verabreichte Nahrungsmenge) abgezogen und so wird die Menge der Nahrung ermittelt, die den Magen während der Versuchszeit verlassen hat.
Die bevorzugte Verbindung gemäss Beispiel 6 verringert Emesis um 87%, wenn die Verbindung in einer Dosismenge von 5 mg/kg (s. c.) verabreicht wird und erhöht die Magenentleerungszeit sehr wesentlich, wenn die Verbindung in einer Dosis von 0, 33 bis 9, 0 mg/kg verabreicht wird.
Pharmazeutische Mittel für die antiemetische Wirkung und die magenentleerende Wirkung enthalten 1, 0 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg der Wirkkomponente der Formel (1) pro Dosiseinheit.
Als pharmazeutischer Träger können entweder Feststoffe oder auch Flüssigkeiten verwendet werden. Als feste Trägermaterialien sind z. B. Lactose, Magnesiumstearat, Terraalba, Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacia und als flüssige Trägermaterialien sind z. B.
Pflanzenöle und Wasser geeignet. Gleichzeitig kann das Trägermaterial oder das Verdünnungsmittel auch Hilfsstoffe wie Glyzerinmonostearat oder Glyzerindistearat gegebenenfalls zusammen mit Wachs enthalten.
Die Mittel können in den verschiedensten pharmazeutischen Formen nach den bekannten Methoden verabreicht werden. So können sie bei der Verwendung eines festen Trägermaterials z. B. in Tablettenform, Pulverform, Zäpfchen oder Pastillen vorliegen. Es können auch Gelatinekapseln hergestellt werden, die den neuen Wirkstoff enthalten. Für den Fall, dass ein flüssiges Trägermaterial verwendet wird, kann das Mittel auch in Form einer weichen Gelatinekapsel, flüssigen Suspension oder als Sirup vorliegen. Die parenteral verabreichbaren Mittel werden durch Lösung des wasserlöslichen Salzes der Wirkkomponente in Wasser oder in einer Salzlösung erhalten, wobei 1 ml der Lösung 1,0 bis 25 mg des Wirkstoffs enthält. Die Lösung kann in Einzelampullen oder in Ampullen für Vielfach dosen abgefüllt werden.
Die Mittel können für die Behandlung von Warmblütern einschliesslich Menschen verwendet werden, wobei die N- (4-Pyrazolidinyl)-benzamide oder deren nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze eingesetzt werden. Die Wirkkomponente wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen verabreicht, bis ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht ist. Die tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis 300 mg, insbesondere etwa 5 bis 50 mg der Wirkkomponente der Formel (I).
Herstellung der Ausgangsverbindungen :
Herstellungsverfahren 1 : 4-Chlor-l, 2-diäthylpyrazolidin
Eine Lösung von 52 g (0, 2 Mol) Triphenylphosphin in 150 ml Chloroform wird mit Chlorgas behandelt, bis überschüssiges Chlorgas oberhalb der Reaktionsmischung in Erscheinung tritt. Bei der Behandlung der Reaktionsmischung mit Chlorgas steigt die Temperatur der Mischung auf etwa
EMI4.1
te Lösung für 2 h am Rückfluss gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Die kombinierten wässerigen Auszüge wurden mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann wurde die basische Mischung mit Chloroform extrahiert.
Die mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb> : <SEP> 24, <SEP> 5berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 68, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 29, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 22, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 45, <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 30, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 29. <SEP>
<tb>
EMI4.4
Eine Mischung von 100 g (0, 615 Mol) 4-Chlor-l, 2-diäthylpyrazolidin und 200 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd wurde für zirka 36 h bei 150 C in einer geschlossenen Stahlbombe erwärmt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Isopropyläther extrahiert, die wässerige Phase wurde mit Caliumcarbonat gesättigt und für 6 h kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die über
<Desc/Clms Page number 5>
Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte wurden bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde bei 113 bis 115'C/53, 2 mbar destilliert. Ausbeute : 40, 5 g (45, 5%).
EMI5.1
liert. Ausbeute : 73 g.
Herstellungsverfahren 4 : 4-Anilin-l, 2-dimethylpyrazolidin
Zu einer chlorierten Suspension von 40 g (1, 02 Mol) Sodamid in trockenem Toluol wurden tropfenweise 116 g (1, 0 Mol) 1, 2-Dimethyl-4-pyrazolidinol bei 80 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4, 5 h am Rückfluss gehalten, danach abgekühlt und dann wurden bei einer
EMI5.2
gem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit verdünntem Natriumhydroxyd geschüttelt, die abgetrennte Toluolphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 300 ml Anilin gelöst, die Mischung wurde für 2,5 h auf dem Wasserbad erwärmt und dann für 3 h am Rückfluss gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit verdünnter Natriumhydroxydlösung extrahiert und die abgetrennte wässerige Phase wurde mit Isopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen über
EMI5.3
Herstellungsverfahren 5 : 4-Anilin-l, 2-diäthylpyrazolidin
Zu einer gerührten Suspension von 7, 9 g (0, 2 Mol) Sodamid in 100 ml trockenem Toluol wurden 28, 8 g (0, 2 Mol) 1, 2-Diäthyl-4-pyrazolidinol hinzugefügt, wobei darauf geachtet wurde, dass die Temperatur bei 30 bis 350C gehalten wurde. Nach weiterem Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 38, 0 g (0, 2 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 200 ml trockenem Toluol gegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 300C gehalten wurde.
Danach wurde die Reaktionsmischung für etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten, filtrierten Lösungen wurden auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, mit 100 ml Anilin versetzt und dann wurde die Lösung für 3 h am Rückfluss gehalten und danach eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und verdünntem Natriumhydroxyd versetzt. Die getrocknete Chloroformphase wurde eingeengt und der Rückstand bei 120''C/0, 13 mbar destilliert. Ausbeute : 4, 0 g.
Herstellungsverfahren6 :1,2-Diäthyl-4-phthalimido-pyrazolidin-Maleat
100 ml Dimethylsulfoxyd wurden mit 32, 4 g (0, 2 Mol) 4-Chlor-l, 2-diäthylpyrazolidin und 37 g (0, 2 Mol) Kaliumphthalimid versetzt. Die Lösung wurde für 48 h bei 1150C gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit der gleichen Volumenmenge Wasser behandelt und dann zweimal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingeengt.
Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure und Äthylacetat versetzt. Die saure Phase wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde mit 22 g Maleinsäure und 75 ml Isopropylalkohol und 75 ml Isopropyläther behandelt. Das Maleatsalz wurde zweimal aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisiert. Ausbeute 11, 5 g (15%). Schmelzpunkt : 144 bis 1470C.
Analyse für C 19 H 23 N3 06 :
EMI5.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 60, <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 79, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 64, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03, <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 73. <SEP>
<tb>
Herstellungsverfahren 7 : 4-Amino-l-benzyl-2-methylpyrazolidin
Diese Verbindung (Siedepunkt 115 bis 125'C/0, 13 mbar wurde aus dem 1-Benzyl-2-methyl- - 4-pyrazolidinol gemäss den Verfahren 1 und 2 hergestellt.
<Desc/Clms Page number 6>
Herstellungsverfahren 8 : 4-AITjino-1-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin -Fumarat
Das 4-Amino-l-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin (Siedepunkt 90 bis 100 C/0, 67 bis 2 mbar) wurde aus dem l-Cyclohexyl-2-methylpyrazolidinol gemäss den Verfahren 1 und 2 hergestellt. Das Fumaratsalz schmilzt bei 149 bis 151 C.
EMI6.1
pyrazolidinol gemäss den Verfahren 1 und 2 hergestellt.
Herstellungsverfahren 10 : Wenn man in dem Herstellungsverfahren 2 das konzentrierte
EMI6.2
Zu einer Lösung von 10 g (0, 0525 Mol) 1, 2-Dimethyl-4-anilinpyrazolidin in 50 ml Chloroform wurden unter Rühren 9, 15 g (0, 0525 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid hinzugegeben, wobei die Temperatur auf maximal 500C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung für 1 h am Rückfluss gehalten. Danach wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Abkühlen kristallisiert. Der Feststoff wurde zweimal aus Ligroin umkristallisiert. Ausbeute : 13, 1 g (76%), Schmelzpunkt 104 bis 108 C.
Analyse für Cl, 18 CINO :
EMI6.3
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 54, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 11, <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 74, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 77, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 08, <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 86. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : 4-Fluor-N- (1, 2-diäthyl-4-pyrazolidinyl) benzamid
Eine Lösung von 10 g (0, 026 Mol) 1, 2-Diäthyl-4-phthalimidopyrazolidinmaleat in 25 ml 6N-Salzsäure wurde für 2 h am Rückfluss gehalten, dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser wurde mit der sauren Lösung vereinigt. Die saure Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Eis gekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 8, 2 g (0, 052 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid gegeben und die Mischung wurde dann für 10 min geschüttelt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase wurde mit der gleichen Volumenmenge Isopropyläther verdünnt und die erhaltene Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert.
Die saure Phase wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eineengt. Der Rückstand wurde aus Isooctan-Isopropyläther kristallisiert und aus Isooctan-Isopropyläther, enthaltend einige Tropfen Äthylacetat, umkristallisiert, wobei die Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle gereinigt wurde. Ausbeute : 2, 0 g (29%), Schmelzpunkt 114 bis 116 C.
Analyse für C14 H N, OF :
EMI6.4
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,38, <SEP> H <SEP> 7,60, <SEP> N <SEP> 15,84,
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 36, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 61, <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 96. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : 3,4, 5-Trimethoxy-N- (1, 2-dimethyl-4-pyrazolidinyl) benzamid
10 g (0, 09 Mol) 4-Amino--l, 2-dimethylpyrazolidin in Chloroform wurden unter Rühren mit 20, 7 g (0, 09 Mol) 3, 4, 5-Trimetoxybenzoylchlorid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat
EMI6.5
punkt 163 bis 166 C.
Analyse für C 15 H 23 N 304 :
EMI6.6
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 24, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 49, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 58, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 20, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 45, <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 19. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Beispiel 4 : 4-Nitro-N- (1, 2-diäthyl-4-pyrazolidinyl) benzamid-hydrochlorid
40, 5 g (0, 28 Mol) 4-Amino-l, 2-diäthylpyrazolidin in 200 ml Chloroform wurden unter Rühren mit 52 g (0. 28 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in 200 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann mit verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropyläther-äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 73 g (80% der freien Base.
Analyse für C14H20N4O3 :
EMI7.1
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 52, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 90, <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 17, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 56, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 94, <SEP> N <SEP> 18, <SEP> 99. <SEP>
<tb>
Die Base wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert (Schmelzpunkt 189 bis 1910C unter Zersetzung).
Analyse für CHNOCl :
EMI7.2
<tb>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 51, <SEP> 14, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 44, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 04, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 96, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 59, <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 58. <SEP>
<tb>
EMI7.3
EMI7.4
<tb>
<tb> : <SEP> 4-Amino-N- <SEP> (1, <SEP> 2-diäthyl-4-pyrazolidinyl) <SEP> benzamidberechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 09, <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 45, <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 36, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 98, <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 55, <SEP> N <SEP> 21, <SEP> 37. <SEP>
<tb>
EMI7.5
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
EMI8.2
<tb>
<tb> : <SEP> 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N- <SEP> (l, <SEP> 2-diäthyl-4-pyrazolidinyl) <SEP> benzamidberechnet <SEP> :
<SEP> C <SEP> 55, <SEP> 13, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 09, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 14, <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 55, <SEP> 23, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 10, <SEP> N <SEP> 17, <SEP> 17. <SEP>
<tb>
Beispiel 7 : Wenn man bei dem Verfahren gemäss Beispiel 3 das 3, 4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid durch äquimolare Mengen der folgenden Chloride ersetzt :
4-Cyanbenzoylchlorid,
3-Trifluormethylbenzoylchlorid, 4-Methylbenzoylchlorid, 4-Methoxybenzoylchlorid,
4-Acetamidobenzoylchlorid und
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
EMI8.3
:4-Methyl-N- (1, 2-dimethyl-4-pyrazolidinyl) benzamid, 4-Methoxy-N- (1, 2-dimethyl-4-pyrazolidinyl) benzamid,
EMI8.4
Eine gerührte Lösung äquimolarer Mengen 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und Tri- äthylamin in Methylenchlorid (0 bis 50C) wurde tropfenweise mit einem leichten Überschuss von Äthylchlorcarbonat versetzt.
Nach 1 h wurde eine Lösung von 4-Amino-1, 2-dimethylpyrazolidin in Methylenchlorid hinzugegeben und die Mischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Es wurde das Benzamid mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C erhalten.
EMI8.5
schmilzt.
Beispiel 10 : Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-
EMI8.6
pyrazolidinchloridhydrats lag bei 105 bis 1200C.
Beispiel 11: 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl) benzamid- - Dihydrochlorid
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 4-Amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N- (l-isopropyl-2-methyl-4- - pyrazolidinyDbenzamid hergestellt. Dann wurde das Dihydrochloridsalz hergestellt, das bei 182 bis 1860C schmilzt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.