DE1695783A1 - Basisch substituierte Alkoxy-2-amino- bzw.-2-nitrobenzamide und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Description

Dr. Karl Th. Hegel Patentanwalt

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Shulton, Inc. Be s ehr e ibung

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Basisch substituierte Alkoxy-2-amino- bzw. -2-nitrobenzamide und Yerfahren zur Herstellung derselben.

I¹Ur diese Anmeldung wird die Priorität vom 11. Oktober 1966 aus der USA-Patentanmeldung Serial Io. 585 748 in Anspruch

genommen.

Die Erfindung betrifft basisch substituierte Alkoxyanthranilaraide» die entsprechenden ^-Nitroverbindungen und die nicht-toxischen Salze aller dieser Yerbindungen.

Die basisch substituierten Alkoxy-2-amino- bzw. -2-nitrobenzamide gemäss der Erfindung sind neue Yerbindungen und haben die allgemeine lOrmel

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in der E einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Srifluormethylgruppe substituierten Ehenylrest, R₂ eine Hitro- oder Aminogruppe, R^* R^, R^ und Rg Wasserstoffatome, niedere Alkoxy- oder Methylendioxyreste mit der Massgabe bedeuten, dass mindestens einer der Reste R^, R^, R^ und Rg einen niederen Alkoxyrest bedeutet oder einen Seil einer Methylendioxygruppe bildet» während η eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist. Die niederen Alkoxy» und Älkylreste haben weniger als 4 Kohlenstoff atome ο Das Halogenatom des substituierten Phenylrestes kann Z₀Bo ein Fluor- oder Chloratom sein. In der in der Stellung Nrο 2 des Benzolkems stehenden Aminogruppe kann ein * Wasserstoff atom oder können beide Wasser stoff atome substituiert sein, z.Bo durch niedere Alkyl- oder niedere Aoylreste.

Die erfindungsgemäesen Verbindungen haben bei vielen Sieren eine depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Dosen von 50 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Sie weisen ferner antipsyohotisohe Eigenschaften auf. Weiterhin sind sie als Beruhigungsmittel sur Behandlung von Sieren gewerblich verwertbar.

.■ ■ - 2 109817/2192

Die Verbindungen genäse der Erfindung wurden nach des "Irwin Screening Protocol" nach den Verfahren an Hausen erprobt, das in einer Arbeit beschrieben ist, die bei» "Postgraduate Course on Animal and Clinical Pharmacological Techniques in Drug Evaluation" bein "Hahnenann Medical College and Hospital of Philadelphia" an 4. bis 15· Februar 1963 vorgelegt und im "Tear Book Hedioal Publishers"» 1963» veröffentlicht wurde· Me Ergebnisse zeigen, dass die Verbindungen wirksame Sepressionsnittel für das Zentralnervensystem Bit neuro- (| pharaakologisohen Profilen sind» die denjenigen des Chlorpronasins ähneln·

Sie neuen, basisch substituierten Alkoxy-2-nitrobensanide genäss der Erfindung werden durch Umsetzung eines Alkoxy-2-nitrobeneoylehlorides nit einen 1-Alkyl- oder -Aryl-4-aninoalkylpiperasin nach den folgenden Eeaktionsgleiohungen hergestellt *

— 3 — 10 9 8 17/2192

4· H₂N —

/ N

— / N-R

Benzol

N - R · HCl

C-H- (CH₀)

δ i

2'η

R + NaCl

Hierin haben R, R~, R_A, Rc, R^ und η die obigen Bedeutungen.

Sie neuen basisch substituierten Alkoxyanthranilaiaide genäss der Erfindung werden durch katalytische Reduktion der entsprechenden Alkoxy-2-nitrobenzamiäe mit einem geeigneten Katalysator» wie Ranej-Niokel oder Palladium-auf-Kohle, nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt:

10 9 8 17/2192

(5)

-<0Η₂)_η-

Katalysator —ltSyl-.

aoetat

R,

H + 2H₂O

Die für die Herstellung der neuen Verbindungen benötigten Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder lassen sich nach aus der Literatur bekannten Verfahren herstellen»

Die Alkoxy-2~nitrobenzoylchloride sind bekannte Verbindungen» die hergestellt werden» indem man ein Gemisch aus der betreffenden Säure, Thionylchlorid und Benzol auf Rückflusstemperatur erhitzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist und keine weitere Schwefeldioxyd- und Ohlorwasserstoffentwicklung stattfindet. Biese Umsetzung erfolgt nach der folgenden Reaktionsgleichung3

R*

+8O₂ 1

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Dae Lösungsmittel wird dann unter verminderten Druck abgetrieben, und das rohe Säurechlorid weist bereits eine für die ansohliessende Kondensation ausreichende Reinheit auf.

Die Alkoxy-2-nitrobenzoesäuren sind ebenfalls bekannte Verbindungen, die normalerweise durch Nitrieren einer AlkoxybenBoesäure mit rauchender Salpetersäure nach der folgenden Reaktionsgleichung hergestellt werden:

Bessere Ausbeuten erhalt stan mitunter bei Verwendung von Eisessig als Verdünnungsmittel. Die unerwünschten Isomeren werden entfernt» indem man das Produkt in wässriger Hatriumbloarbonatlösung löst» die unerwünschten Isomeren abfiltriert und die Alkoxy-2-nitrobönzoesäure wieder mit verdünnter Salzsäure ausfällt· 2-&itro-3t4,5-trlmetho*ybenzoeeäure lässt sich jedoch naoh diesem Verfahren nicht in guter Ausbeute herstellen* Zur Herstellung dieser Verbindung wird 3»4,5-Trioethoxyl>enzoeeäure-Bathyleeter mit Cuprinitrat in Eesigsäureaohydrid nitriert und der dabei entstehende 2-Ni t ro-3₁4,5-trimethoxybenzoesäureester mit KaliuiDhydroxyd in siedendem Methanol su des Kaliueeale verseift. Die Säure erhält man dann duroh Ansäuern der wässrigen

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Lorning dee Kaliunaalzes nit verdünnter Salzsäure« 2-Hitro-4-methoxybenzoesäure und 2-Mtro~5-*meth03Qrhenzoeeäua?e werden durch Oxydation von ^-Methyl-S-nitroanisol bzw* 3-Methyl-4-nitroanisol mit Ealiumpermanganat hergestellt.

Das zur Herstellung der dem basisch substituierten Alkoxyanthranilamid entsprechenden 2-Mtroverbindung als zweiter Beaktionsteilnehmer erforderliche Amin wird hergestellt, indem nan ein 1 -substituiertes Piperazin mit einem Chlornitril und wasserfreiem Natriumcarbonat in einem geeigneten lösungsmittel» wie Isopropanol nach der Methode iron Shin Hayao und R«H. Sohut (Journal of Organic Chemistry, Band 24* 1961» Seite 34H) umsetzt. Diese Reaktion geht nach der folgenden Gleichung Tor si oh: "■

H-H jr -■ H + ■ Cl - (CHg)_n^₁ - CH

HC — (CHo)- * ' $ % - H

Anstelle des Chlornitrils kann man auch ein ungesättigtes

wie Aoryleäurenitril, verwenden. Diese «weite Methode ist eine Abänderung des Yerfahrens vonCB. Pollard» Ε·ΰ₀ Mets und R. Bobbins (Journal of the American Chemical Society» Band 75, 1953, Seite 2989).

Das Arain wird dann aus der Cyanverbindung durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid nach der folgenden Gleichung hergestellt:

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MO - (CH₂)^₁ H Y- R

(CH₂J_n

Mk

Hioht-toxische Mono-, Bi- und iPri-Säureadditionssalze der basisch substituierten Alkoxyanthranilamide sowie nichttoxieche Mono« und Di-Säureadditionssalze der entsprechenden Nitroverbindungen erhält man durch Verniisohen stöchiouietrlsoher Mengen dee betreffenden Anthranilamids bzw» der entapreohenden 2-M tr ο verbindung und der betreffenden Säure in eines inerten Löaungenittel, wie Äther, Äthanol, Benzol oder Toluol, Abfiltrieren des ausgefallenen Salzes oder Abdampfen des Lösungsmittels und Gewinnen des festen Rückstandes ο Auf diese Weise lassen sich Salze der basisch substituierten Allcoxyanthranilamide oder der entsprechenden 2~Hitroverbindungen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Bern» steinsäure, Weinsäure oder Citronensäure, herstellen»

ZweokBsässig werden die erfindungsgeiaäseen Verbindungen, wie die nach den Beispielen 1 bis 54 hergestellten basisch substituierten Alkosgranthranilamide, mit festen oder flüssigen, pharmazeutisch zulässigen trägern für die orale oder parenteral β Yerabfolgung zur Behandlung von Verhaltensstörungen

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bei Zieren kombiniert. Die Verbindungen und die Träger können in fora von Kapseln, Tabletten» Pulvern, sterilen Lösungen in Wasser oder anderen pharaazeutieoh zulässigen Lösungsmitteln oder in sonstigen Dosierungsfornen aur Verfügung gestellt werden. Die Verbindungen können mit Verdünnungsmitteln und Hilfe-Mitteln, wie Laotoee, Harzen, Stearinsäure oder Talkum, vernlsohtwerden.

Die neuen» basisoh substituierten Allcoxy-2-nitrobenmaaide genäse der Erfindung werden sweokmässig nach der obigen Gleichung (2) hergestellt, indem man unter Stickstoff eine Lösung oder Suspension von 0,03 Mol eines Alkoxy-2-nitrobensoylchlorides in 129 ml Benzol unter Rühren su einen eisgekühlten Gemisch aus 0,03 MbI 1-Alkyl- oder -Aryl-4-aninoalkylplperasin, 6 nl Benzol und 9,4 ml 20 £iger wässriger Natronlauge susetste Dieses Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das feste Produkt abfiltriert und aus einem geeigneten Lusungsnittel unkristallisiert. Die Umsetzung kann auoh in Abwesenheit von Natronlauge durchgeführt werden» in welchen falle nan das Hydrochlorid des basisch substituierten Alkoxy-2-nitroben*- anids als festen Stoff gewinnt und es dann in einer gesonderten Verfahrenestufe durch neutralisation in die freie Base überführte

Die zur Herstellung typischer, basisch substituierter Alkoxy-2-nitrobexusamide genäse der Erfindung verwendeten Reaktion« teilnehmer sowie die Ausbeuten an den betreffenden litro-

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bensaaiden sind in Tabelle I Euaanaengeeteilt; die sub Uekrietallieleren verwendeten Lösungsmittel, die Krietallform, die SoluiolBpttnkt· und die analytischen Wert· ergeben sich aus Tabelle IZ.

- 10 -

109817/2192 original !ms:*:Cted

Tab·!!· I

Beiapi·!

CD

co

OO

2.

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4«.

CO

ro

Baeiaoh auba-titulertea Alkoxy-2-nitrobtnaaald

3-Methoxy-2-nitro-ir- /2-( 4-phenyl-1-piperaeinyl )-ä-thyl/-lien2-aald

3-Methoxy-2-nitro-N- ß-{ ^phenyl-i-piperas5inyl)~propyl/-l)enE-amid

3-Methoiy-2-jiitro-R- ^JP-C 4-plienyl-i-pip·- razlnyl) -butyl/-«bensl·- amid

3-Me tb.oxy-2-ni tro-H-/5L/f-(o-fluorphenyl)-

Ti37äth37

benzamid

3-Μ·thoxy-2-nitro-H-

bonaaisid

>xy-2-nitro-I- ·( p-fluo£0h*nylj ϊ-ρϊρ·«

AlJcoxy-2-nltrobanaoylohlorld

nltrobtnaoyl
ohlorid

1-Alkyl- oder -Aryl-4-iltolli

1-Ehenyl~4-(2-amlnottthyl)-piperaain

jl-4-( 3-aBilnopropyl)-piperazin

1 -Phenyl-4- (4-aroinobutyl)~piperazin

1 -( o-Pluorphenyl )-4-(2-aminoäthyl)-piperazin

1 -(m-Pluorphenyl )-4-(2-aminoäthyl)-piperazin

-( p-Huorphenyl )-4-2itliyl )-pipe-

l )4( 2HWi -piperaiin

67

4Θ

86

84

89

aald

Tabelle I

Produkt

ο
co
co

CD

ro

Beiapiel

8.

9.

10.

11.

12.

13·

14.

Baaieoh. substituiertes Alkoxy-2-nitrobengainid

4-Methoiy-2-nltro-N- ^gl( 4-phenyl-i-piperazinyl)-äthyl7~benzamid

4-Methoxy-2-nitro-N- £!>-( 4-plienyl~1 -piperazinyl)-propyl/-ben2-

amid

5-Me1iho3ey-2-nitro-ir·- £&-(4-phenyl-1-piperazinylJ-ählT aold

Auagameaetoffe

SbyanioN £?-( 4-plienyl-1 -Diperazinyl )-propyl/-beiiz-Guaid

3 > 6-Diae thoay-2-nitro-K-^-( 4-phenyl-i -pip·- razinyl )-äthyl/-T3enz~ amid

3»6-Dim· ttioxy-2-nitro-H-^>"( 4-ph»nyl-1-piperazinyl )-propy2/-benzanld

4,5^;

,5^;ΐ·αΕ72η1ά?ο -^2-(4-phenyl-i-pipe» aell )ätll7b amid

Allcoxy-2-nitrobenzoylohlorid

4-Methoxy-2-

nitrobenzoyl-

chlorid

5~Met!ioxy-2-

nitrobenzoyl-

chlorid

3j6-Dimethoxy-

2-nitrobenzoyl-

chlorid

1-Alkyl- oder -Aryl-4-aminoalkylpiperazln

1 -Phenyl^- (2-aainoäthyl)-piperazin

1 -Ph.enyl-4.-. (3-amlnoätbyl)-piperazin

1-Phenyl-4-(2-amlnoäthyl)-piperazin

- (3Harainopropyl)-piperazin

1 -Ehenyl-4-( 2-aminoäthyl)-piperazin

1 -Phenyl-4-{ propyl;-piperazin

4»5-Dime thoaty- 1 -Eheayl-4- (2-amiao-2-nitrobenzoyI-äthyl)-piperazin ohlorid

Ausbeute,

68

54

66

55

14

64

49

(yortsetsung)

Produkt

O
CO
OO

CD
to

BeI-epie]

15.
16.

17.
18.

19·
20.

Basisch substituiertes Alkoxy-2-nitrobiigaaiid

4, 5-:D±nethoxy-2-aitro-I-^5-( 4-pbenyl-1-piperajsinyl )-propyl/-benssaaid

4 t 5-I>iaethoxy-2-nitro-I-*5F-( 4-phenyl-1 -pipera*inyl)-butyl/-benB-

ftBid

ethoiy-2-nitroitlDi

4»

H^ZjiotoluyD

piperaainy^-propyl/"

benmaniid

4»
I

I/y^iatoluyDi pip*razinyi/-propyl/-

bid

C Ρ-η· thoxyt¹ -piperai propyl/-btiiJ5aiDid

4,5-Dil,*thO3Dr-2-nitro-I/T (

tr

/^ (m-oül or phenyl ) 1-pipera«inyl/-äthyl/~ benwunid

—oi1>3?o—

Alkoiy-2-nitrobengoylohlorid

4,5-Dimethoxy-

2-nitrobenBoyl-

chlorid

Il

1-Alkyl- oder -Aryl-4-aminoalkylpiperazin

1 -£henyl-4-( 3-aminopropylj-piperazin

1 -Ihenyl-4- {4-aaBinobutyl)-piperazin

1-(o-Ioluyl)-4-(3-aminopropyl)-piperaain

y -( 3-aminopropyl)-piperasin

1-(p-Methoiyphenyl)-4 (5-aminopropyl)-piperazin

1-(m-Chlorphenyl)-4-(2-aminoäthyl)-piporazin

1-(o-ehlorpbenyl )*-4-(3-amiaopropyl}-piperaein

Ausbeute,

82

47

39

38

56

56

57

pp
beneaeid

Φ«ι>βΐι «ι τ

Erodulrt

O
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OO

B#i-22.

2?.
24.
25.

26.
27.
2β.

Basisch eubetituiertti AUcoxy-2-nitrobengainid

JUu

4 f 5-

etlio^-2-nitro-(m-ofllorphenyl )

Alkoxy-2-nitrobtnzoylohlorid

4»5-Dimethoiy-

2-nitrobenaoyl-

chlorid

415^

tlioa3r-2-nitro- { p-ohlorphenyl )

aid

4» 5-Dim*thoxy-2-nitro- V-£>-/$~( o-f luorpheayl )-1-pipera«inyl/-propyl/~

415-Dimethoxy~2-.nitro-

1-pip·Pββinyi/-propyl/~ benmanid

415ilMba_ie^<tlioara'-2-nitro-' >-fluorphtnyl)·

■etnylphenyl)-1-piper«- ■iay^-propyl/-"btnisaiDid

4,5-Diäthoacy-

2-nitrol

chlorid

1-Alkyl- odtr -Aryl-4-aainoallcylpiptra«in

1-(m-Chlorphenyl)-4-(3-aminopropyl}-pip·- raein

1-(p-Chlorphenyl)-4-(3-eninopropyl)-piperazin

1-(o-?luorphenyl)-4-

(3-aminopropyl)-piperaein

1-(m-Fluorphenvl)-4-(5-aminopropyll-piperazin

1-(p-Pluorphenyl)-4-

(5-iainopropyl;-pip·- raein

1-(m-Trifluorm·thylphtnyl)-4-(5-«ninopropyl)-piperazin

1-Phenyl-4-(3~am±nopropyl)-piperaBin

Auibeutt,

78

76

62

67

70

64

74

(Tabelle I (Fortsetzung)

Produkt

CJ
CO
CO

Bei-■piel

29.

30.

31.

32

33

Baeieoh substituiertes Alkoxy-2-nitrobengamid

4-9 5"He thylendioxy-2-nitro-lSr-^-i 4-pnenyl-1-piperazinyl )-äthyi7·- "benzamid

4»5-Metaylendioxy-2-nitro-N-/>-( 4-phenyl-

1-piperaainyl)-propyl7" benzamid

4 t 5-Methylendioxy-2-jiitro-N-j/f-C 4-pb.enj;l-1 Piperaainyl)-butyl/-benzamid

2-Nitro-3,4,5-triaeth~ oxy-N-^-.( 4-pnenyl-i piperazinyl )-äthyl/-benzainid

2-Nitro-? _? 4,5-triaethoxy-N-^5-( 4-phenyl-1 piperazinyl)-propyl7-benwunid

2-Kitro-4»5-dimethoxy-K-i?-( 4-aethyl-i- piperaeinyl )-propyjL/-benaaaid

Ausgangsstoffe

Allcoxy-2-nitrobengoylonlorid

4»5-Metnylen-

dioxy-2-nitro-

benzoylchlorid

2-Nitro-3i4₉5-

trimethoacy-

benzoylohlorid

2-Nitro-4t5-

dimethoiy-

bensoylonlorid

1-Alkyl- oder -Aryl-4-aninoalkylplperaiin

1 -Phenyl-4- (2-aainoäthyl)-piperazin

1-Phenyl-4-(3*aminopropyl)-piperazin

1-Ehenyl-4-(4-aminobutyl)-piperazin

1 -2h.enyl-4-( 2-aoinoäthyl)-piperaain

1 -Hienyl-4- (3-aminopropyl;-pip©raain

1-Kethyl-4-(3-aninopr opyl j -piperaisin

Ausbeute, ψ

64

45

52

56

35

60

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22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29.

Löaungeaiirtel sub Uikriatalliaieran

Beneol/Hexan

fOZB*

DgH SN

Iaopropanol Ieopropanol Ieopropanol Iaopropanol Äthylaoetat/Hexan gH

Ithylaoetat Iaopropanol Ieopropanol λ-fchylacetat itnylaoetat Xeopropanol Ieopropanol

gH

DgH DgH bgH DgP

Sohnels-

punkt,

⁰C

81-83, 112-114

123-124 138-139 188-190 92-94 150-151 161-162 172-174 159-161 170-172 167-168 143-144 154-155 179-181

?οπη·1

°23^H30^ir4⁰5 C₂₃H₃₀H₄O₅ O₂₃H₃₀H₄O₅

C₂₂H₂₇ClH₄O₅ C₂₂H₂₇ClH₄O₅ O₂₂H₂₇ClH₄O₅

°24^H52^lr4⁰5 °20^H22^I4⁰3

Analyse.

berechnet

gefunden

⁰ H H C H H 62,41 6,84 12,67 62,39 6,59 12,56

62,41 62,41 60,25 56,18 57,08 57,08 57,08 59,18 59,18 59,18 55,64 63,14 60,29

6,84 6,84 6,60 5,61 5,88 5,88 5,88 6,10 6,10 6,10 5,48 7,07 5,57

12,67 12,67 12,22 12,48 12,10 12,10 12,10 12,55 12,55 12,55 11*29

14,06

62,65 62,40 60,32 56,32 56,98 56,86 56,70 59,32 59,09 59,27 55,72

65,24 60,52

6,87 7,07 6,71 5,71 5,87 5,75 5,95 6,08 5,93 6,20 5,49 7,04 5,54

12,67 12,60 12,29 12,30

12,14 11,73 12,54 12,55 12,56

e IT

Lösungsmittel bub Uakristal- Kristall·· liaieren fora*

30. Äthylaoetat/Hexan bgH

3t. Äthylaottat bgH

52. Äther fH

33* Äthanol fH

co 34. Äthylaoe tat/Hexan fH

* farblos

> gelb

■' blassgelb br - bräunlioh H ■ nadeln P « Platten W β Würfel

Sohmels-

punkt,

⁰O

105-106 180-181 113-114 119-121 106-107

förael

°21^H24*4°5

°2AA°6

Analyse.

berechnet

61,15 5,87 13,58

61,96 6,15 13,14

59,45 6,35 12,61

60,25 6,60 12,22

55,72 7,15 15,29

gefunden

61,36 6,04 13,23

62,14 6,10 13,15

59,52 6,28 12,70

60,23 6,94 12,40

55,71 7,39 15,08

Typische Beispiele für Anthranilamide genäee der Erfindung» die aus den entsprechenden, in den Tabellen I und II angegebenen, basisch substituierten Alkoxy-2-nitrobeneaiaiden hergeetellt werden können» sind mit ihren Ausbeuten in Tabelle III angegeben» während die sum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel, die Kristallform, der Schmelzpunkt und die analytischen Werte für die Anthranilanide der Tabelle IT zu entnehnen sind«

Tabelle III Bei- Ausbeute»

spiel Basisch substituiertes Anthranilanid fr 2Ainino3inethoxyN^{*
razinyl) -äthyl/~benzan)id

2» 2-Ainino-3-inethoxF-N-_i£5^>-(4-phenyl-1-pipe- 76

razinyl)-propylT-benzamid

t 2-Amino-3-inethoxy-N-/?-(4-phenyl-1-pipe- 91

razinyl )-butyl/-benzaiDid

ο 2-Amino~3-Bethoxy-H-^^>-^f-(o-fluorphenyl)-' 75

1 ~piperazinyl/-äth7l/-benzainid

ο 2-Amino-3-nethoacy-N-y5'-^J-(iB-fluorphenyl)- 65

1-piperazinyl/-äthy3/-benzamid

6, 2-Amino-3-iie1^oxy-H-/5'-^5r-(p-fliiorphenyl)- 87 1 -»piperazinyl/-äthyl/-benzaiDid

7. 2-Amino-3-aethoxy-.H-^-/f-(iB-triflupr- 96 oethylphenyl)-1-piperaBinyä7-äthy3/-beneaBid

ο 2-Aiaino-4-methoxy-H-_i/2^l-(4-phenyl-1-pipe- 68

razinyl)-äthy27-benaaBid

2-Amino-4-metho2gr-K-/T-(4-phenyl~1-pipe~ 79

razinyl)-propyl7-ben«anid

- 19 -

109817/2192

io

Tabelle III (Fortsetzung) Bei- Auebeute»

epiel Baaisoh substituiertes Anthranilaaid j>

10. 2-Anino-5-nethoxy-W?-(4-phenyl-1-pipe- 86 razinyl)-r- "^* "

11. 2-AmIno-5-Bethoxy-H-/5^l-(4-plienyl-1-pipe- 76 razinyl)-propyl/-benBaaid

12. 2-Amlno-3,6-dinethoxy-V~^^4~phenyl~1- 82 piperazinyl)-äthl7id

13. 2-Amino-5,6-diniethoiy-H-_</5--(4-pb.enyl-1- 88 piperazinyl)~propyl7-Denzainid

H. 2-Ämino-4_>5-dimethoiy~N-_</?-(4-plienyl-1- 83 piperazinyl )-äthyl7-id

ο 2-Amino-4»5-diaiethO2ar-N-/jr-(4-plienyl-1-. 73

piperazinyl )-l7tid

16. 2-Amino-4 _f 5-dimethoxy.-ir-^F~( 4-phenyl-1 - 79 piperazinyl)-butyl7°-t)enzaiDdd

17. g-Amino^iS-dinethoaar-H-^-^-to-toluyl)- 51 1 iill

-Amino^iS-dinethoaar-H-^-^-t
-piperazinyl/-propyl/-benBa]Did

18e S-Amino^iS-diiBetlioxy-H-^^r-dn-toluyl)- 76

1-iilZ

ο 2-Amino-4»5-dinethoxy-ir-/?-^F-( p-methoxy- 84

phenyl )-1 -piperazinyl7-propyl7-benBanid

20. 2-Amino-4_f5-dinethoxy-H-/?-/T-(m-ohlor- 56 phenyl )-1 -piperazinylT-äihyJ^-beneaiiid

21. 2-Anino-4»5-dinethoaty-H-A-./T-(o-ohlor- 57 phenyl)- i-piperaeinylT-propylT-benaaiBid

22. 2-Anino-4,5-diiaettiojy-Ä^3U/r-(H-ohlor- 82 phenyl)-1 -piperazinyaJ-propyiT-b

benzaaid

23. 2-Amino-4,5-dine tho»--»-^?-^- (P-ohlor- 64

phenyl)-1-piperaBinyl7-propyl7-benBaaid

24· 2—Aaino—4» S—diniethoxy—If-/5-^F-(o-fluor— 90

phenyl )~1-piperazinyi7-propyJ7-benzainid

- 20 -

109817/2192

III

Bei- Ausbeute, spiel Baaiaoh substituiertes Antbraailaiaid ji

25 ο 2-Amino-4,5-clinetlioiy-H-_</5-₍₍^r-(m-"flaor- 58 phenyl )-1-piperazinyl7-propyl7-bensiainid

26. 2-Aiaino-4,5-diiaetho3OT-H-/!r-/T-(p-fluor-. 90

phenyl)- i-il^lTbid

27. 2-Ajnino-4»^dirae1^oxy-H-^-/3P-(ffi-trifluor- 71 me thylphenyl )-1 -piperaeinylT-propyl/-benzamid

28. 2-Ainino-4,5-diätho3gr-H-^r-(4-phenyl)-1- 47 j piperazinyl)-propyl/-benzamid

29. 2-.Aaino-4»5-aethylendioxy-H-/?'«-(4-plieiiyl- 77 1-piperaBinyl)-äthyl/-benzaajld

30. 2-Ainino-4,5-Diethylendioiy-N-^T-(4--phenyl- 68 1-piperazinyl)-propyl7-benzamid

51. 2-ABino-4,5-BiethyleadiO3cy-H-/r-(4-plienyl-. 50 1 -piperazinyl )-butyl/-benzanjid

32. 2-Amino-3,4 # 5-trinethoxy-K^- (4-phenyl- 89 1-piperazinyl)-äthyl/-benzamid

33. 2-Anino-3,4,5- trimetHoacy-H-^-i 4-phenyl- 77

1pipail)l7tid

2-Anino-3,4,5- trimetHoacy-H-^-i 1-piperazinyl)-propyl7-tenzamid

34 ο 2-Amino-4,5-dijaethory-H-/T-(4-injthyl-1- 56

piperazinyl )-propyl7-benzainid

- 21 -

109817/2192

Tabelle IY

	Bei spiel	1.	Bun Uakrietal- Krietall- Iisieren form*	fH	fP	Schmelz punkt, O0	Vonel	berechnet	C	H	Analyse	gefunden	C	H	H
		2o	Äthylaoetat	fH	fP	161-162	°20H26ir402	67,77	7,59		67,86	7,52	15,67
		3.	Äthylacetat	fH	fP	77-78	°21H28N4°2	68,45	7,66	N	68,32	7,70	15,07
		4.	Äthylacetat	fP		131-152	C22H50H4°2	69,08	7,91	15,81	69,14	7,79	14,52
	O	5.	Äthylaoetat	fH	158-140	C20H25Mr402	64,50	6,77	15,21	64,13	6,62	14,89
	co CD	6.	Äthylaoetat	fP	156-157	°2ΟΗ25Ι'ΪΓ4Ο2	64,50	6,77	14,65	64,60	6,72	14,80
		7.	Äthylacetat	fP	164-165	°20H253?N4°2	64,50	6,77	15,04	64,72	6,88	14,85
		8.	Äthylaoetat	fP	149-150	C21H25II3N402	59,70	5.97	15,04	59,91	5,92	13,19
I		9.	Äthylaoetat	fH	155-156	C20H26H4°2	67,77	7,59	15,04	67,91	722	15,90
IO IO		10.	Äthylaoetat	Äthylacatat/Hexaii £3S	154-155	C21H28N4°2	68,45	7,66	15,26	68,55	7,69	15,37
t ,		11.	Äthylaoetat	123-124	°20H26Ir402	67,77	7,59	15,81	67,80	7,39	15,85
		12.	Ieopropanol	142-143	O21H28H4O2	68,45	7,66	15,21	68,28	7,52	15,18
		13.	wäeer. Äthanol	135-154	C21H28H4°3	65,60	7,54	15,81	65,47	7,37	14,29
			66-67	C22H50H4°5 ' HnO	65,40	7,81	15,21	63,44	7,75	13,45
				14,57
		15,55

14. Äthylaoetat

136-158 O₂₁H₂₈H₄O₃ 65,60 7,54 14,57 65,40 7,52 14,45

CP co

IV (Jortaetzuna)

LBminguiittel B«i- ma ÜBkriital-■piel lleieren

15» Xthylaoetat

to

OO

CD

Kriatallform*

ts

fN

fN fN

16. Äthylacetat blrN

17. Äthylaoetat fN

18. Äthylaoetat fN 19· Äthylacetat fN 20. Äthylaoetat fN 21 · Äthylacetat/TEtexan fN

22. Äthylaoetat

23. Äthylaoetat

24· Äthylaoetat/Eexan fN

25. Ithylaoetat fN

ts

oder N fW

Sohaela-

punkt,

⁰O

175-176 241-243

235-239 230-235

138-139 128-130 128-131 152-153 139-140

112-113

78-81, 136-137 175-176

128-132 168-169

Analyse.

berechnet

Formel

°22^H30^N4°3

^C22^H30^K4⁰3 HCl

^C22^H30^N4°3 2H01

°22^H3O^!r4^O3 3HOl

°23^H32^H4°3 C₂₃H₃₂N₄O₃ O₂₃H₃₂N₄O₃ C₂₃H₃₂N₄O₄

C H N

66,31 7,59 14,06

60,75 7,18 12,88

56,05 6,84 11,89

52,02 6,55 11,03

66,96 7,82 13,58

66,96 7,82 13,58

66,96 7,82 13,58

gefunden

C H I

66,09 7.54 14,30

60,83 7,23 12,81

56,04 7,02 11,85

52,08 6,64 10,91

67,19 7,80 13»68

66,92 7,99 13·86

67,29 7,86 13,79

64,46 7,53 13,08 64,4$ 7,67 12,85

O₂₁H₂₇ClN₄O₃ 60,20 6,50

61,03 6,75 12,94

C₂₂H₂₉ClN₄O₃ O₂₂H₂₉ClN₄O₃

60,23 6,23

61,01 6,98 13,10

C₂₂H₂₉ClN₄O₃ O₂₂H₂₉IN₄O₃

61,03 6,75 12,94 61,03 6,75 12,94 63,44 7,02 13,45

60,89 6,73 12,97_

61*05 6,68 12,962

cn 63,22 6,95 13,31-J

O₂₂H₂₉W₄O₃ 63,44 7,02 13,45 63,36 6,89 13,41^ω

IT

Bai-

lusungasdttel

mm Uokrietal- Kristall-

	_» O CO CO	29. 30.
	«J	31.
■ ro		32.
I	(O ro	33 ο

lieleren

fora*

gpiel ,

26. lthylaoatat fH

27· Xthylacetat/Hexan fP

28. ithylaoetat fN

lthylaottat fP

Ithyiaeatat fV Xtharlaottat fP

ithylaottat/Sexan fN

Xthylacttat/Sexan fN

34. Mtthanol fP

• f
blr
P
H
W

farbloe

blaeeroea

flatten

Nadeln

Würfel

SohmelB- punkt, O0	Formel
175-176	O22H29KI4O3
132-133	O23H29P3H4O3
117-118	C24H34I4°3
179-180	°20H24N4°3
170-171	°21H26K4°3
138-139	C22H28H4O3
139-140	C22H30H4°4
109-110	C23H32H4O4
266-269	C17H28H4O3 · 3HCl

berechnet C H H

63,44 7,02 13,45

59,21 6,27 12,01

67,58 8,03 13,21

65,20 6,57 15,21

65,95 6,85 14,65

66,64 7,12 14,13

63,75 7,30 13,52

64,46 7,53 13,08

45,80 7,01 12,57

gefunden

0 H J

63.33 7,10 13,63 59,43 6,43 12_t18 67,59 7,96 13,14 64,95 6,47 14,89 65,95 6,76 14,70 66,52 7,38 14,01 63,64 7,33 13,61

64.34 7,46 13,12 45,67 6,69 12,49

CT? CD

115

Die oben beschriebenen basisch substituierten Anthranilamide werden sweokm&ssig duroh katalytisch« Bsduktlon einer sung oder Suspension von 0,005 Mol des entsprechenden, basisch substituierten JJJroxy-2-nitrobenBamids in 200 ml JLthylaoetat bei Baumtemperatur in Gegenwart τοη 0,5 g 5 jfegesr Palladiumauf-Kohle oder 2 g Raney-Viokel in einer Vorrichtung nach Saar unter eines Waeseretoffdruck γόη 3 at hergestellt· Wenn das Molekül duroh Halogen substituiert ist, antes als Katalysator Baney-Hlokel verwendet werden» damit keine Hydrogenolyse ein- j tritt, lach etwa 1/2 bis 2 Stunden hurt die Wasserstoff absorption auf» und der Katalysator wird abfiltriert· Das Produkt erhält nan aus des Piltrat duroh Kühlen und Abdampfen des Lösunga-■ittels oder Zusatz eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs» wie Pentan oder Hexan· Erforderlichenfalls wird das Produkt aas eines der in tabelle I? angegebenen Lösungsmittel unkristalllaierto

Weitere Derivate der basisch substituierten Alkoxyanthranilaaide genäse der Erfindung können durch Substitution am Stickstoffatom der 2-ständigen Aminogruppe hergestellt werden. Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den folgenden Beispielen erläutertο

- 25 -

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Beispiel 35

2-Aoethyla»ino-4,5-dl»ethoxy-M-^( 4-phenyl-1~piperaslnyl )-

propyl/-t>ensainid

A. 2^2^»^
propy3/~ben*aBfld-hydroohlorid

6 al (0,084 Mol) Aeetylohlorid werden unter Bühren au einer Suspension von 3,0 g (0,0075 Mol) 2-AjBino-4,5-dieethoxyl^^(4-phenyl-1-pipera*inyl)-propy^-benaa»id in 20 si Benscl sugetropft« T)SLB Gemisch wird filtriert und der filterkuchen sit Benaol gewaschen, an der Luft getrocknet und aus Wasser uekristallisiert. Man erhält 2,5 g farblose rhoabieehe Kristalle j Ausbeute 70 ^; Pp = 116 bis 119° C.
Analyse
Berechnet für

0 « 60,30 Jij H β 7,17 *ί 01 « 7,42 ?4| H * 11,72 gefunden: 0 β 60,51 *t H « 7,22 ^s Cl = 7,60 £; H= 11,77

B. 2-Acetylamino-4,5-dinethoxy-N-^-(4-plienyl-1-piperaeinyl)-propyl/~bengaaid

0,69 g (0,0014 Mol) des obigen Hydrochloridee werden in 10 ml Wasaer gelöst, und die lösung wird «it Vatriunoarbonat Tereetst, bis sich kein Kohlendioxyd sehr entwickelt. Der erhaltene niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol uakriatalllsiert. Man erhält 0,41 g farblose Hade In; Ausbeute 64 5*? fp « 117 bis 119° 0.

Analyse

Berechnet für

O₂₄H₅₃I₄O₄I 0 * 65,28 ti H » 7,53 1>\ 1 - 12,69 gefunden: 0 = 65,36 Ht H * 7,30 i\ M » 12,59

- 26 -

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Beispiel 56

2-Carbäthoxyajnino-4, 5^imetboxy-WJM 4~pnenyl-1-piperaeinyl )-

propyl7~ben9Huiid~hyaroohlorid

Eine Lösung von 5,0 g (0,0129 Hol) 2-!wino-A,5-&imvttLOxy-H-^< 4-pnanyl-1-piperaainyl}-propy37-*e»aaiDid in 55 al (0,55 Mol) cailorameiaeneäureäthyleeter wird 5 Stunden auf das Dampfbad unter Stickstoff gerührt. Die Suspension vird unter veraindertem Druck aur !Trockne eingedampft ml der Bücietand alt etwa« Xther verrührt und au8 Xaopropanol umlxiaialliaiert» Man erhält 6,1 g farblose Nadeln; Ausbaute 95,3 fa Pp « 200 Ma 202° 0.

Analyse

Berechnet für C₂₄H₃₅ClH₄O₅J C « 59,22 £; H « 6,96 #} Ol * 6,99 *| S - 11 »05

gefundeni C » 59,54 56$ H « 6,95 £j öl « 7,12 jtjH« 11.16 *<

Beispiel 57

2-£taethylamino-4,5-diiaethoxy-N-₄/T-( 4-phenyl-1 -piperazinyl )-propylj-benzaaid-trihydroishlorid

Sine Lösung von 1,0 g (0,0025 Mol) 2-Amino-4,5-dinethoxy-Ä-^"-(4-plienyl-1-piperaginyl)-propyl7-i'iins5amid und 5 el (0,07 Hol) 57 ^iger wässriger PonnaldehydlÖB:. g in 50 ml Äthanol wird 16 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoff druck von 5 at ait 0,5 g 5 £igem Palladium-auf-Kohle gesohüttelt. Per Katalysator wird abfiltriert, das filtrat unter vermindertem Druok but Trockne eingedampft und dar Rüokstand in Äther gelöst. Pia ÄtherlÖBung wird mit überschüssigem Ghlorwaaaeratoff vereetet, wobei man einen hydroskopischen festen Stoff erhält, dar aua

- 27 -

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einem Gemisch sue Methanol, Äthyl ace tat und Äther umkristallieiert wird. Man erhält 0,9 g eines gelben festen Stoffes! Ausbeute 65 S&j Vp β 178 bis 184° C Zur Gewinnung einer analytischen Probe wird dieser Stoff zweimal aue eines Gemisch aus Methanol und Äthylacetat unter Verwendung von Adsorptionskohle als Entfärbungsmittel umkristallisiert, wobei man farblose Madeln eines Hydrates erhält; Pp « 183 bis 187° C.

Analyse

Berechnet für ^C24^H37⁰¹3^Ä4⁰5'^{2t5 H}2⁰ⁱ ° ^{β 49}'⁶² ** ^{H = 7}*²⁹ ** ^K ** ^9f64

gefunden« 0 « 49,72 Jtj H » 7,38 jtj H » 9#65

2-Methansulfonaraido-4,5-diniethoxy->N-A-(4-phenyl-1-piperazinyl)-

propylT-benzamid

Eine Lösung von 1,0 g (0,009 Mol) Methansulfonylohlorid in 25 ml Methylenohlorid wird bei Raumtemperatur unter Rühren au einer Lösung von 2,5 g (0,0063 Mol) 2-Amino-4»5-dimethoxy-H-/?-(4-phenyl-1-piperaBinyl)-propyl7-benzainid in 30 ml Methylenohlorid züge tropft. JTaoh 20-stündigem Stehenlassen bei -10° C wird das Gemisch zuerst mit 1n Salzsäure und dann mit 10 £iger wässriger Kaliumoarbonatlösung gewaschen. Sie Methylenohloridlösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertes Druck zur Trockne eingedampft. Ser Rücketand wird sweimal aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan und eohllesslioh einmal aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g farblose ladeln; Ausbeute 33 Jt; JPp β 153,5 bis 155° C_β

- 28 -

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Beireolineii für .

W₄O₅Sj 0 « 57,96 *j H « 6,77 ^fH= 11,49 *? S « 6,75

gefunden: 0 « 57,88 ti E * 6,77 #| I * 11,52 *i S » 6,72 Die erfindungsgeaäeaen Verbindungen kiianen ait

tieeh «uläaaigen Trägern zu geeigneten Dosierungefosaen koalainiert werden. Z.Bo kann nan 2-Aeino-4,5-dioetiioiy-I-^-(4-phenyl-1-piperajsinyl)-propjl7-toenaaajid-inonohi^roohlorid in rereeniedene Boeierungefornen, wie Tabletten, Kapseln oder injisierbare Lösungen, überführen·

Die folgende Mischung kann in Tablettenfora angewandt werden, wenn Wasser unerwünscht 1st oder die betreffenden Tabletten unbeständig eaohen kann·

2-ABino-4,5-dimethoxy-WT-( 4-phenyl-1-piperaeinyl )-propy3/-ben8aBild-■ononydroohlorld 50 ag

Laotose 50 "

Stärke 85 *

Itnylcellulose (5 *±&e Lösung) 15 *

falkua 18 "

Hagnesiuaetearat 2 ⁿ Insgesaat 200 ag·

Das 2-Aiaino-4,5-dinethoiy-H~/5^(4-phenyl-1-piperaainjl)-propylZ-benaamid-monohydroohlorid wird glelohaässig alt dar laotose und 25 ag der Sterke reralee&t. Die als Bindemittel dienende ithyloelluloee wird alt wasserfreiea Äthylalkohol au einer

- 29 -

109817/2192

4ο

5 jtigen LÖBung angeaaoht. Baa das Bensaaid enthaltende Geaiech wird alt der lthyloelluloeel0eung granuliert. In dieser Yerfah~ ransstufe kann wasserfreier Äthylalkohol sugcsetst werden» ua sufriedenstellende feuchte Körner su erhalten· Bas Geaieoh wird nass durch ein Sieb mit entsprechender Kasohenwelte» s«B· ein 8ieb aus rostfreies Stahl nit 2,38 m Kasohenweite» gesiebt und das Granulat bei Bauateaperatur getrocknet« Bann wird das Oeaisoh trocken durch ein Sieb aus rostfreies Stahl »it O₉ 84 sä Masohenweite gesiebt. Sodann werden der Sest der Stlrke» das falkua und das Kagnesiuaetearat Bit den übrigen Bestandteilen gründlich Teraieoht« und das (torisch wird eur Herstellung ron fabletten Verwendet·

Di« folgende ttLeohung eignet sich für ein typieohee "laeegranullerrerfahren^M t

o-4,5-rasiny
h

aonohydroohlorid 50

Stärke 70 "

) Akasienhars 10 "

lactose 88 "

Kagnesluastearat 2 " Insgesamt 200 ag.

Bas Bensanid» ein feil der Starke und ein Veil des Akasienharses werden glelohaMssig aiteinander Teraisoht. NLt dea Rest der Sterke und des lkasienharses wird ein Brei hergestellt» der

- 30 -

109817/2192

sub Granulieren dee daa Bensaald enthaltenden Geaiaches Terwendet wird. Das eo erhaltene Granulat wird nase durch ein Sieb nit entsprechender Masonenwelte gesiebt und bei Bauateaperatur getrocknet» Sann wird es trocken gesiebt, worauf su dea trockenen Granulat die etwa noch verbleibende Stärke susaaaen alt der Lactose und den Hagnesluastearat sugesetst wird. Alle Bestandteile werden dann gründlich yeraisoht, und das Gealsoh wird su tabletten Terpresst.

Sie folgende Mischung eignet sich zur Herstellung ein·· Granulats nach dea "Yorpress"- oder "Klunpen"-Verfahren. Dies·· Verfahren wird in Abwesenheit τοη Wasser und nicht-wäeerigen KLÜssigkelten durchgeführt:

2-Aaino-4,
1i

1-plperasinyl)-propyl/-bensaoid-

Bonohydroohlorid 30 ag

Lactose 98 "

Talkua 30 "

HagnesiUBBtearat 2 ■_

Stärke 40 "

Insgesaat 200 ag.

Das Bensaaid, die Lactose, das falkua und 50 £ der Stärke werden gründlich geaisoht. Das Gealsoh wird alt einer 19 aa-Stanspresse su "ELuapen* Terpresst. Die gepressten "Kluapen" werden durch ein Schüttelsieb alt 1,41 oder 1_V19 aa Masohenweite gesiebt. Zu dea so erhaltenen trockenen Granulat wird die rest-

- 31 -

109817/2192

16957B3

lioh· Stärk· sueaaaen ait dta Magnesluastearat sugesetst« Sas vollständige Granulat wird yeraisoht, bis es glelehalsslg let, «ad «u Tabletten rerpresst.

Wenn dl· Tabletten mir einen geringen Prosentsats an daa aktiYen Bensaald enthalten «ollen* können al· durch unmittelbares Terpreeeen hergestellt werden· Hierfür stehen verschiedene Methoden «ur TerfUgung· Zwei dieser Methoden werden nachstehend beschrieben.

Zvm direkten Terpressen rerwendet aan das folgende Oealsoht

30	■g
158	«
10	N
2	N

2-laino-4_>5-dieethox7-^p plperaslnyl)-propyl/-ben3W«idaonohjrdroohlorid

serstfiubungBgetrooknete Lactose Starke

Magnesitnietearat Insgeeaat 200 ag·

Die aerstäubungegetrooknete Laotose» das Kagneslusstearat und das Bensaald werden gleiohaftsslg veraisoht und dann unait> telbar su Tabletten verpresst.

line andere Methode sua direkten fressen τοη Tabletten wird alt la Handel erhältlichen ffablettenalsohangen durchgeführt, öolohe Mischungen enthalten bereits die notwendigen Bestandteile der Tabletten, wie das Terdnimnglttel, das ZerfaUsbeschleunigungsjiittel und daa Sohniereittel. Sin typisches Tablettengemleoh dieser Art besteht aus«

- 32 -

1 0981 7/2192

1695'/Ö3

89,0 aewlohteteilen Dioalciuaphoephat-dihydrat 7_#5 " · Stärke (USP) 1,0 " " Magneaiuastearat 2,5 ^w " nikrokrietalliner Cellulose 100,0 Gewiohtsteile.

Das Bensanid kann den obigen fablettengemlseh in fora der folgenden Mischung mgesetst werden ϊ

4,5

piperaainyl)-ppyi7
nonohydrochlorid 30 ag

obigee Tablettengemiaoh 160 *

^MIandalgine P-HS¹¹ 1O » Inegesaat 200 ag.

Auch Kapseln sind eine sweokmäesige und aitunter vorteilhafte Boeierungefora· Man verwendet Hart- oder welohgelatlnekapeeln· Gewöhnlich wird der Wirket off, wie das Bensaidd, alt einer geeigneten Menge Lactose geaiecht_r bis man ein gleioh»ä»~ aiges öemißoh erhält, und die Kapseln werden von Hand oder aa-•ohinell gefüllt.

Bin geeignetes Geuieoh für Kapeeln ist das folgendeι

2-A»ino-4,L

piperasinyl)-propyl/-ben*anidaonohydroohlorid 50 ag

ait Lactose aufgefüllt auf 300

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Sin· injizierbare Lösung erhält man, wenn aan das Bensaaid in einen geeigneten Träger» wie pyrogenfreiea Wasser oder einer Öloasis» löst oder suspendiert<, Diese 1 rager müssen den gesetzlichen Vorsohriften entsprechen»

Zu Trägern auf wässriger Basis kann Kochsalz zugesetzt werden» um eine isotonisohe Lösung zu erhalten. Prooain-hydroohlorid kann als Lokalanästhetikum sur Teroinderung der Reisung sugeeetst werden» und ferner kann ein Konservierungsmittel sugesetat werden. Als Konservierungsmittel kann »an s.B. Benaylalkohol» Methyl- oder Propylparaben, BenByldiaethylalkylamooniumchlorid (1 : 10 000), Phenylmercurinitrat (1 : 50 000) oder geeignete Gemische dieser Stoffe» verwenden.

Eine typische Dosierungeform zur Injektion ist die folgende:

2-Amino-4» 5-dimethoxy~N-/^-(4-phenyl-1~ piperazinyl)-propyl7-benzamidmonohydroohlorid 30 ag

Prooain-hydrochlorid 10 " Vatriunohlorid bis sur isotonlschen Konzentration

Bensyldinethylalkylamaoniumohlorid 1 : 10 000 mit Wasser aufgefüllt auf 1,0 al.

Zur Herstellung solcher injisierbaren Präparate werden das Prooain-hydroohlorid, das BenByldiaethylalkylammoniuBOhlorid, die sur Herstellung einer isotonisohen Lösung erforderliche Koohsalsmenge und sohlieeelioh das Bensamid miteinander ver-

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■ieoht. Dieses Produkt wird unter sterilen Bedingungen hergestellt« filtriert und in geeignete Behälter» wie Aapullen für eine einseine Dosis oder Shiolen ffir aenrere Dosen» rtbg·füllt.

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Claims (1)

Patentansprüche Patentansprüche

1. Basisch substituierte Alkoxy~2-anino- banr. ~2~nitrobexi8-ainide, gekennzeichnet durch die allgemeine !Formel

0MH-(0H₂)_n If IT - R

in der E einen C₁- bis CU-Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom, einen O₁- bis CU-AlÄyl- oder -Alkoxyrest oder den Trifluormethylrest substituierten ihenylrest, B₂ eine JIitro- oder Aminogruppe, R^, Rj ♦ Re und Rg Wasserstoffatoae» C₁- bis 0,-Alkoiy- oder Hethylendioxyrente ieit der Kassgabe bedeuten, dass mindestens einer der Reste R₅, R₊, R₅ und Bg einen C₁- bis C.J-Alkoxyrest bedeutet oder an der Bildung einer

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ORiGiMAL

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1 B G 5 7 fc 3

Methylendioxygruppe beteiligt ist, während η eine ganze Zahl ▼on 2 bis 4 bedeutet, sowie nicht-toxische Salze derselben«

2» Verfahren zur Herstellung der basisch substituierten Alkoxyanthranilamide genäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Hitrobenzamid der allgemeinen Formel

NO
COSH(CHg)_n-

² S~\

in der R^, E,, B., Rc, Rg und η die Bedeutungen geoäss Anspruch 1 haben, reduziert und gegebenenfalls :lm Anschluss daran «in VaseerstoffatoD oder beide Wasserstoffatone der Aninogruppe substituiert.

3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das als Auegangegut verwendete Hitrobenzamid durch üneetaung eines alkozysubstitulerten 2-Hitrobenzoylohlorides Bit 1-Alkyl- oder ( i-Aryl-4-aminoalkylpiperazin hergestellt wird·

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ORIGINAL

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