DE2235935A1

DE2235935A1 - Neue derivate von trijodierten aminobenzolcarbonsaeuren, ein verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2235935A1
Application number: DE2235935A
Authority: DE
Inventors: Josef Krieger; Irmgard Dr Lindner; Werner Dr Obendorf; Ernst Schwarzinger
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1972-07-21
Publication date: 1974-02-07
Also published as: DD107908A1; JPS4955639A; LU67964A1; NL163207C; BE806667A; SE402101B; NL163207B; ZA734829B; FI61872B; DE2235935B2; CA1002522A; CS191903B2; IE37907L; US3890318A; CH590061A5; JPS5537548B2; DE2235935C3; IE37907B1; GB1443062A; NL7310136A

Description

Lentia Gesellschaft mit beschränkter Haftung Chem. u. pharm.ErZeugnisse - Industriebedarf Schwanthalerstraße 39» München 2

Neue Derivate von trikodierten Aminobenioloarboneäuren, ein Verfahren au deren Herstellung und deren Verwendung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Derivate von trijodierten Aminobenzoloarbonaäuren der allgemeinen formel

. (D

309886/1208

LENTIA GMBH

diam. u. β!'·¹Γ*<.--Erroiisalsie - in

8 MSnchöa 2, Sdiwonihalersfrofje 39

FeJefon S344§l/32 FS»Nr. 052/387*

in der A ein Wasserstoffatom_s ein©

Gruppe -CON ^

nenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy

gruppe, eine Alkenyl-, Aralkyl- oä@r ein© Arylgrapp©_f Ig

einen niederen Alkyl- oder Alkenylreet bedeuten oder die Reste R. und einen 5-oder 6gliedrig®n geeättigte:

darstellen, der durch 0 unterbrochen stoff oder einen gegebenenfalls starefe @iae Carboxylgruppe substituierten stoff oder einen niederen

Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxyalkylrest ©der mit dem Stickstoff einen 5-Rest darstellen, der ssmeätslioh Sauerstoff Hg einen gegebenenfalls veraweigte

im Falle f daß Rg einen niederen Älteyl^at

A eine Carboxylgruppe oder R, eiao© iiii¹®!/!, oäao substituierten Alkylrest

oder deren pharmazeutisch

auf Grund des amphoteren Charakters

mel I sowohl um Salze mit anorganischen oder organischen sen bzw. mit anorganischen oder organischen Sänrea handelt«

alt ioa H-JLt ©m

ΐΐ ©be i

Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I₁ bei 'denen R₁ Wasserstoff, einen Alkyl·» ©der Alkenyl?®et mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylreet alt maxiaal 6 Kohlenstoffatomen, einen Bensyl- od®r Pfaenyls?©et_f I^ einen Alkylrest oder Alkenylrest mit maxiaal 4 Kohldnetoffatomen, einen Essigsäure-, Propionsäure-, β(— oder S-SHötfciylpropion« säure, 0(-Xthyl-propionsäure-, Buttersäur®· oder Capronsäure-

./3

3098S6/12Q8

LENTiA GMBH

tMiiVcht«2. V\_WjnH>r.:«rsftGl}e

:j,con 5S44JH/« FS-Nr. Ο52/3β7ί

rest, R, Wasserstoff, einen Alkylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylencarbonsäurerest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Rc einen Alkyl-oder Alkenylreet mit maximal 4 Kohlenetoffatomen, einen Methoxypropyl-, Benzyl- oder Fhenylrest oder gemeinsam mit R.,das sonst wie oben definiert ist, und dem Stickstoffatom, einen Piperidino- oder Morpholinorest und A Waeserstoff bedeuten, mit der Maßgabe, daß R, einen Alkylencarbonsäurerest darstellt, wenn R₂ ein Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei auch deren Salze und niedere Alkylester mit einbezogen sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung der Gallenblase, die sich durch niedrige Toxicität, gute Resorbierbarkeit und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen. Es handelt sich dabei meist um sogenannte Schnellcholecyetographiemittel, die binnen 5 Stunden nach der Eingabe bereits zu 80 fd und mehi^ ausgeschieden sind, sodaß Verabreichung und Untersuchung an einem Tag vorgenommen werden können. Manche Verbindungen dieser Gruppe können auch als intravenöse Kontrastmittel eingesetzt werden, so ist z.B. die Verbindung N-^T-(1•-3"-0xapenta-methylenamino-Äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-propioneäure mit einer Toxicität i.v. von 1,75 gAg sowohl als per orale β als auch als intravenöses Oallekontraetmittel einsetzbar, eine Kombination, die sehr selten ist. Die Verbindung zeigt nach i.v. Gabe eine Maximalkonzentration in der Galle von etwa 900 mg 1> nach i.d.-Gabe von etwa 760 mg# und ist im letzteren falle nach 5 Stunden zu 79 $> ausgeschieden. FtIr die gute Eliminierbarke it spricht auch die niedrige Eiweißbindung, die meist unter 50 i> liegt. Neben diesem und anderen Verbindungen mit

3 09886/1208

~ 4 "* 'eiefo

Oxapenta-methylengruppierung mit günstigen Eigenschaften, wie z.B. der N-^J-(I',3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2', 4', 6' -tri$ odbenzoylT-ß-amino- o< -methylpropioneäure mit einer i.v. Toxicität von 1,27 gAg und einer 89#igen Ausscheidung nach 5 Stunden wären aber auch beispielsweise noch die Verbindungen N-^J-(I'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-fl-amino-Of-methyl-propionsäure, H-^J-(I¹ Dime thylamino-äthylidenamino) -2,4,6-tri j odbenzoylT-^i- (/*' methoxy-propyl)-ß-amino-propionsäure und H-/J-(1'-Äthylamino-äthylidenamino )-2,4,6-tri j odbenzoyl7-N-⁴iaethyl-fl-aminopropionsäure wegen ihrer guten Eigenschaften zu nennen»

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Derivate von trijjodierten Aminobenzolcarbonsäuren der allgemeinen Formel

Cn)

mit Verbindungen der allgemeinen Pormel

X" - nCT , (III)

wobei in Formel II Y ein Halogenatom oder den Rest

-NCT ' t A' ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch -R8-'

3 09886/1208

^:τ!Α

Cf-

i5 fS-Nf. Ο5

aliphatische Alkohole veresterte Carboxylgruppe, eine Säure-

Chloridgruppe oder die Gruppe -CON. ' , in der Rg

einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest, die Reste Rg.COOH oder Bg.COOAlkyl darstellt oder Rq gemeinsam mit R- und N einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocycliachen Rest bildet, der duroh Sauerstoff unterbrochen sein kann und in den Formeln II und ΪΪΙ einer der ResteX¹ und X^M ale Wasserstoff» der andere ale der Rest -COIg definiert iet, wobei Rq Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituierten niederen Alkylrest bedeutet, wobei in den Formeln II und III B₁, R,, Re und Rg wie in Formel I definiert sind und im Falle, daß Rq einen niederen Alkylrest daretellt» entweder A¹ eine Carb oxylgruppe oder deren Alkylester oder R« einen durch eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit mindestens 1 Mol an Halogeniden des 5wertigen Phosphors, vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen bzw. deren Hydrochloriden in der Kerncarboxylgruppe vorhandene Säurechlorid-gruppen anschließend mit Aminen der Formel

(IY)

in der R₁ und Rq wie oben angegeben definiert eind, umsetzt und vorhandene Estergruppen gewünscktenfalle verseift.

Die so erhaltenen Verfahreneprodukte können als freie amphotere Verbindung,ale Eater oder als Salze sowohl mit Basen als auch mit Säuren isoliert werden.

./6 309886/1208

öhuiiCii-., 2, ■ ·φα!3;!,ί.φ - 6 <~ Telefon 5544ÖI/Ü2 FS-Nr. 052/3873

Dae Verfahren kann in zwei wesentlichen Varianten durchgeführt werden. Gemäß einer Variant© werden Verbindungen der Formel II, in denen X^f ein Wasserstoffatom darstellt, also 3~Amino-2_t4f6-trijodbehzdylchlorid oder davon abgeleitet© 3~Amino~2,4_f6-trijodbenzoesäureamide mit Säureamiden der Formel III, in welcher also X" den Rest RgCO- darstellt, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann hierbei 20 - 100° C betragen, wobei erhöhte Temperatur di@ Umsetzung-beschleunigt. Zweckmäßig wird hierbei in einem geeigneten Lösungsmittel wie'!toluol, Chloroform, Äther, Essigester oder Dioxan gearbeitet. Auch das Amid der Formel III, das dann im über«· schuß vorliegen muß, kann als Lösungsmittel dienen» Als Halogenid des Phosphors wird in diesem lall feevoraugt POCl, eingesetzt,, das. zweckmäßig in .einer Menge von mindestens ' 1 Mol POCl, pro Mol Verfeindung der Formel II eingesetzt wird.

Es kann aber auch die Sfiureamidgrmppe as B©s.^©lkern gebunden sein und die Reaktion mit einem Anin der fora^l ΙΪΪ (l^üt =» h) durchgeführt werden. Bei dieser Yerfßls^ninmri&at© empfiehlt es sich, bei Zimmertemperatur und in Gegenwart voa mindestens 1 Mol Phoephorpentachlorid pro Mol Verbindung dea? Formel II * zu arbeiten, wobei sich chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel besonders bewährt haben.

Das Produkt der Umsetzung beider Verfahrensvarianten kann sowohl als Hydrochlorid oder als Base isoliert werden, welche letztere durch Alkalisieren der Reaktionslösung freigesetzt wurde. Ist Y in Formel II ein Halogenatom, muß anschließend die Säurechloridgruppe in die Amldgruppe Übergeführt werden, was durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen leicht

309886/ 1208

_c . ν ^ dati

- 7 - ^{c :i} '-"^" 2, -■.: "νj/-φ.

■ 55443rj-ti,. 052/3871

223593S

or, 55443!."Ui rj-ti,. 052/3871

möglich iat. Ist auch A¹ in Formel I eine Säurechioridgruppe, so wird auch diese gleichzeitig in die Amidgruppe verwandelt, waa in der Bemessung der Menge des Amins der Formel IV zu berücksichtigen iet.

Im Moleklil vorhandene Estergruppen können dann anschließend auf Übliche Weise verseift werden. Die erhaltenen Verbindungen können aus der meist alkalischen VerseIfungslösung als Salze der Säuren oder freie Säuren gewonnen werden. Sie können aber auch als Salze mit Säuren isoliert werden. Besonders günstig gestaltet sich die Gewinnung der freien Carbonsäuren der Formel I, wenn man die wäßrige Lösung dee Salzes dieser Carbonsäuren der Formel I oder auch die Salze dieser Verbindungen mit Säuren mittels Säuren oder Basen auf dem EigenpH der freien Amidincarbonsäure ein- stellt. Diese fallen dann meist als amorphe Produkte aus und können, falls nötig, durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Schmelzpunkte der amorphen Produkte sind nicht charakteristisch.

Als geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bieten sich vor allem Natrium-, Lithium- und Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle und Salze von ungiftigen organischen Basen wie Glucosamin, Methylglucosamin, Äthanolamin, Diät hanolamin, Glucamin und Methylglucamin an.

Salze
Als/der Amidine, auch der Ester werden beispieleweise die Chlorhydrate, Sulfate, Acetate, Fumarate, Succinate und Tartrate verwendet.

Auf Grund der Struktur können Isomerien auftreten. Die einzelnen Isomeren können so beständig sein, daß sie rein isoliert werden können. Diese Isomeren sind ebenfalls Gegenstand

./8 309886/ 1208

LENTfA GMBH

:« lndusifisbad - 8 — SMüadiöii ί, - · · ::ifhaiefsfro§e

■ uOaion 55<M:j;A,2 FS-Nf. 052/387«

223593S

der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der Formel II,III und IV sind bekannt-und nach literaturbeschriebenen Methoden zugänglich.'Bs sei in diesem Zusammenhang auf die österreichischen Patentschriften Nr. 209.895 und 224.264 sowie auf die deutschen Patentschriften Nr. 1,117.135 und 1.082.368 verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als HiSntgenkßnfrastmittel oral in Form von Tabletten, Dragees, Pulvern» fesimlaten, in Kapseln abgefüllt oder ala Brausepulver verabreicht werden. FUr diese Präparate können sowohl freie Säuren als auch Salze mit Basen oder Säuren eingesetzt w©rfl@n. Für die intravenöse Verabreichung dienen in erster Linie die - wäßrigen Lösungen von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen*

In den nachfolgenden Beispielen soll die Herstellung met Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher tert werden.

309886/1208

- 9 - i«Won 5544ϋ!/.Λ FS-Nf. 052/337*

Beispiel 1t

133,3 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Toluol gelöst, 37,5 ml Dimethylformamid und 31,3 ml POCl, zügefUgt und die Lösung anschließend 1 Stunde rückflußgekocht. Das dabei anfallende Hydrochlorid des 3-Dimethylaminoaethylenimino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äther gewaschen. Dann ilbereohichtet man dieses Produkt mit Äther, setzt Wasser zu und läßt unter BiskUhlung und guter Rührung 250 ml einer 4 η NaOH zutropfen. Nach Abtrennen der ätherischen Schicht wird diese mit Eiawasser gewaschen, über NaCl getrocknet und eingedampft. Der Bilge Eindampfrtet wird in heißem Cyclohtxan gelöst, mit Aktivkohle behandelt and die Lösung klarfiltriert. Beim langsamen Erkalten kristallisieren darau· 123,37 g gelbes 3-Dimethylaminomethylenamirio-2» 4,6-trijodbenzoylchlorld, Tp * 100 - 103° C

58,8 g des erhaltenen Säurechloridea werden in Chloroform gelöst und eine Lösung von 30,0 g N-AlIyI-ß-aminopropionsäuremethyleater in Chloroform zugefUgt. Das Reaktionsgemiech beginnt zu kochen, zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 2 Stunden unter Hiiokfluß gekocht, dann die Lösung mit Wasser, 5jtiger Weinsäure und K«⁰⁰}"**^10811111*!» gewaschen, ttber CaCl₂ getrocknet und eingedampft. D^r Rückstand wird in Methanol heiß gelöst, es kriatallleieren 30,0 g N~(3-Dimethylaminao»thylenamino-2,4,6~tri j odbenaoyl )-H-allyl-ft~aminoproplon.eäur«methyleeter vom Fp * 86 - 98° C_f bei Einengen der Mutterlauge auf ein Drittel weitere 22,0 g vom Fp ■ 85 - 100° C.

25 g des Eetere werden in liberseSitlaaiger, wäßriger VaOH bei

3 0 3 8 9 6/1208 BAD ORIGINAL

^r N

T ! Λ GMBH

leJeion i544iil/82 FS-Nr. ^52/3875

80° C verseift, die erhaltene Lösung klarfiltriert und kalt rait HCl auf pH 6 gestellt. Die ©morphe fällung wird unter Eiswasser zerrieben, abgesaugt und im Exsiecator getrocknet. Die Ausbeute beträgt 22,0 g amorphe I«-(3-15imethyl©mInomethylenamino-2,4·6-trij odbenzoylJ-H-allyl^S-aminopropionsäure. Pp - 94 - 106° C. .

Beispiel 2*

6,76 g N-(3-ⁱ-Amino-2,4,6-trjodben^oyl)«-S-'ph.öEyl'°i=»aminopropIonsäuremethylester werden in Toluol abs« gelöst und nach Zusatz von 1,5 ml Dimethylformamid und 1₉25 Wl POGl- 1 Stimd© gekocht. Das sich dabei abscheidende öl wird naeh dem Erkalten abgetrennt, in Methanol geltet und- mit Äther wieder gefällt. Beim Verreiben mit Äther tritt Kr ie tall isation ein«, Ausbeute 6,2 g bräunliches Hydrochloric! des I-(3-Bim©ttiyl- . aminome thylenamino-2,4»6-tr j odbens &jl )«I~pfe©3a;f l-§™a®iii©pr©™ pionsäuremethylester, Pp « 130 - 135° C₀ Sia^eh l8teai©lsa alt überschüssigem NaHCO, erhält man öars^s die lotertes© »it einem Pp = 70 - 77,° C, die in gleicher Wel©© wie in Baispi©! mit wäßriger Lauge verseift werden kanne Bar Sehmeispunkt übt amorphen N-(3-Dimethylaminomethylenamin0-2', 4» 6-trIj odbenzoyl )-N-phenyl-ß-aminopropionsäure ist 92 - 116°'C.

Beispiel 3»

18, 0 g des nach Beispiel 1 hergestellten Säurechlorides werden in.Chloroform gelöst und 9»5 g f-Aminocapronsäuremethylester,gelöst in Chloroform, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich bis zum Sieden. Es wird 90 Minuten weitergekocht und dann die Chloroformlösung mit Wasser,, wäßriger Weinsäurelösung und K₂CO-,-Lösung gewaschen, mit CaCIg getrocknet und

3 G9 886/1208 BAD ORIGINAL

T ; A G M 3 H

.'...\!on 5S44^i;U2 FS-Nr. 052/387·

eingedampft. Der Eindaapfrest wird in Methanol heiß gelöst und klarfiltriert. Aus der Lösung kristallisieren H₁O g N-(3-Dimethylaminomethylenaznino-2,4,6-trijodbeneoyl)-έ -aminocapronsäuremethylester, Pp « 139 - 142° C, beim Einengen der Mutterlauge kristallisieren weitere 6,2 g desselben Produktes, Fp «= 128 - 140° C. Zur Verseifung werden 18,0 g dieses Esters in 2 η NaOH suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung gekocht. Nach Filtration wird mit verdünnter HCl auf pH 5 gestellt, wobei die Säure ölig anfällt und beim Abkühlen mit Eiswasser erstarrt. Nach Absaugen und Trocknen im Exsiccator erhält man 12,0 g amorphe N-(3-Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-tri;)odbenzoyl)- faminocapronsäure, Fp * 90 - 100 C.

Beispiel 4»

213,2 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 174 g Dimethylacetamid zugegeben und in 20 Minuten 153 g POCl. zugetropft, wobei sich das Gemisch bis zum Kochen erwärmt. Es wird 8 Stunden weitergekocht und nach dem Erkalten das angefallene . Kristall!eat abgesaugt. Die Kristalle werden in Äther suspendiert und mit eiskalter, verdünnter NaOH geschüttelt bis alles in Lösung ist. Beim Einengen der mit Na₂SO. getrockneten Ätherphase kristallisieren 127,0 g 3-( 1 '-Dimethylamino-äthylidenaminoJ^^iö-trijodbenzoylchlorid vom Fp β 127 - 130° C aus.

39*13 g dieses Säurechlorides werden in Chloroform gelöst, 25,0 g N-(3-Methoxypropyl)-fl-aminopropionsäuremethylester zugetropft, wobei Erwärmung auftritt,und das Reaktionsgut 40 Minuten gekocht. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und KHCO,-Lösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit 0,7 η methanolischer NaOH bis zur vollständigen Verseifung gekocht und anschließend das Lösungs-

309886/1203 BAD

ι ■;. ■ -·: S r

ί. ι.·., -.ι· ι'- -j jvi^-ttj.i-iiiiibSj'ifCijö J? — 12 — ίο.ο-.1 JJ-Mat/32 FS-iHif. 052/38/5

mittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Säure mit Eisessig gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,8 g amorphe N-^T-(I'-Dimethylaminoät hylldenamino)-2,4,6-trij odbenz oyl7-N- Q" -methoxypropyl)-ß-aminopropionsäure, Pp = 90 - 110° C.

Beispiel 5»

213,2 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 135 g Acetanilid und dann binnen 15 Minuten 153 g IOCflU zugefügt und die Lösung 8 Stunden gekooht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt. Die Kristalle werden in Chloroform suspendiert und unter Rühren mit kalter verdünnter NaOH versetzt, wobei eine Lösung entsteht. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über NagSO. getrocknet und eingeengt, dabei kristallisieren 220 g 3-(i•-Phenylamino-äthylidenamino)-2,4,6-tri^odbenzoylchlorid, Pp * 172 - 178° C.

52,0 g des Säurechlorides werden in Chloroform gelöst und 26,0 g N-Methyl-ß-amino-^-methylpropionsäuremethylester zugegeben. Nach Abklingen der exothermen Reaktion wird die Lösung noch 30 Minuten gekocht, dann mit Wasser und EHCO,-Lösung gewaschen, über NagSO. getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in ca. 1 η methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung gekocht. Nach Abdestillation des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig bis zur vollständigen Fällung der Säure versetzt. Ee wird abgesaugt und der Niederschlag getrocknet. Die Auebeute-beträgt 56,Og amorphe N-/?-(1'-Phenylaminoäthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-N-methyl-ß-amino-eimethylpropionsäure, Pp =» 142 - 166° C.

BAD. ORIGINAL 09886/1208

•Ά GMBH

. ^c •■«■■w.-it i, i.-Jsrsfrufo

- 13 - . ··*':"' »4481/Ö2 fS-Nf. 052/3671

Beispiel 6t

53»3 g 3-Amino-2,4t6-tri;jodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, mit 39 g N-Aoetylmorpholin und 45 g POCl, versetzt und 6 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristalllsat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 61,0 g Rydrochlorid des 3-(V- -3"-0xapentamethylenamino-athylidenamino)-2,4,6-triJodbenzoylohlorid, Pp * ab 240° C Zere.

2712 g dieses Produktes werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin die Amidinbase in Freiheit gesetzt und diese mit 12,0 g S-Aminoproplonsäureäthylester umgesetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Reaktionsgut noch 15 Minuten gekocht, die erhaltene Chloroform-Lösung mit Waseer gewaschen, Über Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Der Eindampfreet wird mit ca. 0,6 η methanölIseher wäßriger NaOHbie zur Verseifung unter Rlickfluß gekocht. Ifaoh Abdeetillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, mit Eisessig die entstandene Säure gefällt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 24,8 g amorphe N-/J-(1'-3"-Oxap«ntaaiethylenamino-äthylidenamino )-2,4»6-tri J odbenzoyi/"⁰""^^⁰?*⁰?*⁰¹¹·" säure, Fp * 133 - 145° C.

Beispiel 7t _%

27«2 g S&urechlorid-Hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 6, werden in Chloroform suspendiert, Triäthylamin zur Freisetzung des Amidine und 11,7 g ß-Amino-o(-methylpropionaäur«iMthylester zugesetzt und die Lösung 20 Minuten gekocht. Sie Aufarbeitung, Verseifung und Fällung des Endproduktes erfolgt

309886/1208 " _{BAD o}b»ginal

in gleicher Weise wie in Beispiel 6. Man erhält so 25_f5 g amorphe N~£T-(1^l-3"-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trij odbenzoyl7-ß,-amino- crt -methylpropionsäure, Pp = 131 - 148° C. Aus Eseigester kristallisiert die Säure mit einem Schmelzpunkt Pp » 291 - 294° C.

Wird die Chloroformlösung des Umsatzes von Säurechlorid mit Aminocarbonsäureester mit Lauge gewaschen, eingedampft und in Methanol aufgenommen, bo kristallisiert der Methylester der N-/J-(1^f-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4, 6-trijodbenzoyl7-ß-amino-£X-iaethylpropion8äure, Pp = 166 172° G.

35,Og N-/J-(1'-3^M-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-tri j odbenzoyl7«-ß-amino- (X -methylpropionsäure werden in 250 ml Wasser nach Zusatz von 25 ml 4 η EGl heiß gelöet." Beim Erkalten kristallisiert das Salz aus. lach dem Absaugen und Trocknen erhält man 32,0 g Hydroehlorid der H-^I-(I'-3"-Oxapentamethylen-amino-äthylidenamino )-2,4»6-t:r± j odbenzoyl/-ß-amino-C\-methylpropionsäure, Pp = an 235° C langsames Schmelzen, ab 255° G Zersetzung.

Beispiel 8t

32,8 g N-{3-Acetylamino-2,4|6-trijodbenzoyl)«-fl-amino-o(-methyl propionsäuremethylester werden in Methylenohlorid gelöst und 13_t35 g PCIc zugesetzt. Diese Suspension wird 17 Stunden gerührt, wobei die Reaktionsprodukte allmählich in Lösung gehen, unter Eiskühlung wirä dann solange Morpholin bis zur bleibend alkalischen Reaktion zugefügt. Nach ca. 45 Stunden Stehen bei

309886/1208

- 15 - ■ -^!· ■■- ■■■ . ■

Zimmertemperatur wird vom angefallenen Kristallisat abgesaugt und das Piltrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest, 4315 g helles Öl, wird wie in vorhergehenden Versuchen in wäßrig-methanolischer RaOH verseift und aus wäßriger Lösung mit HCl die N-/J-(1 '-^"-Oicapentamethylenamino-äthylidenamino )-2,4,6-tri j odbenssoy|7-fl-aminO- - df-methylpropionsäure gefällt. Ausbeute 15,8 gj das Produkt ist mit der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch«

Beispiel 9t

24,0 g N-(3-Amino-2,4»6-trijodbenzoyl)-aminoeesigeäureäthylester werden in Chloroform gelöst, 6,2 g N-Acetylmorpholin und 7t4 g POCl, zugefügt und die Lösung 5 Stunden gekocht. Nach Stehen Über Nacht wird abgesaugt, das noch feuchte Kristallisat in Methanol gelöst, aufgekocht und wäßrige NaOH bis zur völligen Verseifung zugesetzt* Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, klarfiltriert und mit verdünnter HCl auf pH 5 gestellt. Die dabei ausfallende amorphe Säure wird durch gelindes Anwärmen zur Kristallisation gebracht, kalt abgesaugt und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute beträgt 12,5 g N-^T-( 1 · —3 *· -Oxapentamet hylenamino-äthylidenamino )-2,4 ₉ 6-tri3odbenaoyl7-aminoesalgeäure, Fp « 265 - 270° C Zera.

Beispiel 10t

21,32 g 3-Amino-2,4,6-triJodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, mit 17,2 g N-Propionylmorpholin und 18,0 g POCl, versetzt und 5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Xristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen

./16 BAD ORIGINAL

30 98 86/1208

C:

WJfJ

⁸ to-;.... 2, ■: — 16 — telefon iä4.Jr.,',T..'",.·

und getrocknet. Han erhält 23,4 g 3-0'-3^M-0xapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoylehlorid-hydrochlorid. Die Amidinbaee wird analog Beispiel 4 hergestellt und zeigt einen Schmelzpunkt von 147 - 151° C.

27,80 g des Säurechlorid-hydrochlorides werden in Chloroform suspendiert, zur Freisetzung der Amidinbase mit Triäthylamin und anschließend mit 12,0 g ß-Amino- tf-methylpropionsäuremethyleeter versetzt und das Reaktionsgut 30 Hinuten gekocht. Nach dem Erkalten wird die ReaktionslBsung mit Wasser und verdünnter HCl gewaschen, Über NagSO, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wäßrig-methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, klarfiltriert, mit Eisessig die Säure gefällt und abgesaugt. Nach Behandlung mit Wasser und Vakuumtrocknung erhalt man 25,6 g amorphe Η-/Τ-(1'^"-Oxapentamethylenamino-propyliden- amino)-2,4,6-trijodbenzoyl7-ß-amino-ά -methylpropionsäure, Pp β 130 - 145° C.

Beispiel 111

53,3 g S-Amitto^^iö-trijodbenzoylchlorid werden gelöst in Chloroform, mit 48 g Bernsteinsäuredimethylamid-monomethylester und 45 β POCl^ versetzt und 7 Stunden gekocht. Dann wird die Lösung auf Eis gegossen, die Chloroformphase abgetrennt, mit verdünnter NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in Äther aufgenommen, der unlösliche Anteil (10,4 g) abgesaugt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Han erhält 45,2 g 3-(3'-Chlorformyl- V ,4',6^l-trijodanilino)-3-dimethylamino-propyliden-(3)-oarbonsäuremethyleeter in öliger Form, welcher gleich weiter

3 0 9 8 8 6/1208

umgesetzt werden kann.

Das rohe Säurechlorid wird in Chloroform gelöst, Methylamin im Überschuß eingeleitet und dae Reaktionsgut 10 Hinuten gekocht. Anschließend wird mit Wasser gewaschen, Über Na₂SO, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in wäßrigmethanolischer NaOH bei Siedehitze verseift, das Methanol abdestilliert, mit Wasser verdünnt und nach Klarfiltration die Säure mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Beim Anwärmen wird die zuerst amorphe Fällung kristallin. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit Methanol ausgekocht. «

AuBbeute 16,9 g 3-(3'-N-Methyl-carbamyl-2^l,4',o'-trijodanilino)-3-dimethylamino-propyliden-(3)-carbonsäure vom Fp = 264 - 268° G.

Beispiel 12t

53t3 β 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 37t8 g Bernsteinsäureraorpholid-monomethylester und 30,6 g POCl-. zugegeben und die Lösung 6 Stunden gekocht. Nach Stehen Über Nacht wird dae angefallene Kristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 24,5 g Hydrochlorid des 3-(3'-Chlorformyl-2·,4¹,ö'-trijodanilino)-3-(3"~oxapentamethylenamino)-propyllden--(3)-carboneäuremethylester. Die Amidinbase wird wie in Beispiel 4 hergestellt, sie zeigt einen Schmelzpunkt Fp «= 132 - 134° C.

Hi9 g des Säurechlorid-hydrochlorides werden in Chloroform suspendiert, Methylamin im Überschuß eingeleitet und die Lösung 10 Minuten gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, die Chloroformphase ge-

309886/1200

trocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wäßrigmethanolischer NaOH "bis zur völligen Verseifung gekocht, durch Abdampfen das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Säure wird in der Siedehitze mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Sie fällt kristallin aus, wird abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute 11,0 g 3-(3^l-N-Methyl-carbamyl-2^t,4',6'-trijodanilino)-3-(3"-oxapentame thylenamino)-propyliden-(3)-carbonsäure vom Pp =265 - 270° C.

Beispiel 13»

22,8 g 3-Amino-5-N-»methylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzoesäure werden in Dioxan suspendiert, mit 25 ml Dimethylformamid und 25 ml POCl-, versetzt und 90 Minuten gekocht. Dann wird das Reaktionsgut iin Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand vorsichtig mit 200 ml Wasser versetzt. Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt, in Wasser durch Zusatz von NaOH gelöst, klarfiltriert und mit verdünnter HCl wieder ausgefällt. Man erhält 23,5 g 3-Dimethylaminomethylenamlno-5-N-methylcarbamyl-2,4»6-trij Odbenzoesäure-chlorhydrat, Pp = ab 300° C Zers.

Beispiel 14t

53t1 S 3-Amino-5-N-nethylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform suspendiert, 52,2 g Dirnethylacet amid und 121,8 g POGl, zugegeben und die Lösung 4_t5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Produkt abgesaugt, in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht. Die Chloroformlösung wird abgetrennt,

30 9886/1208

L !=.:■■}

223593S

mit Wasser gewaschen, Über NaCl getrocknet und eingedampft. Der Bindampfrest kristallisiert aus Äther und ergibt 18,3 g 3-(V-Dimethylamino-äthylidenamino)-5-N-methylcarbamyl-2,4|6-tΓi;jodbβnzoylchlorid, Pp ■ 235° C Zere.

17,1 g dieses Säurechlorides werden in Chloroform gelöst, mit 11,7 g fl-Amino-ot-methyl-propionsäuremethylester versetzt und 1 Stunde gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird durch Kochen mit überschüssiger wäßriger methanolischer HaOH verseift. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser gelöst, klarfiltriert und mit 4 η HCl angesäuert. Aus der Lösung kristallisieren allmählich 6,3 g Hydrochlorid der N-/jf-(i '-Dimethylamino-äthylidenamino)-5-N-methylcarbamyl-2,4 > 6-trij odbenz oyl7-ß-amino-Λ -methylpropioneäure, Pp * 266 - 273° C aus.

Beispiel 15t

g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ß-aminopropioneäure werden in Chloroform durch Zusatz von 1,5 g Dimethylformamid und 3t0 g POCl, und Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Kochen (90 Minuten) scheidet sich ein öliges Heaktionsprodukt ab, das nach dem Erkalten und Abdekantieren des Lösungsmittels in verdünnter wäßriger NaOH gelöst wird. Nach Klarfiltration fallen beim Ansäuern mit verdünnter HCl auf pH 5 3,7 g amorphe N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-äthylß-amino-propionsäure, Pp « 105 - 125° C aus.

309886/1208

In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen werden folgende Verbindungen hergestellt ι

N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4»6-triίodbenzoyl)-aminoeeaigsäure Pp * 256 -.259° C

N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trij odbenzoyl)-N-methylaoinoeeBigeäure Pp » 135 - 140° G

N-(3-Dimethylamino-fflethylenamino-2 _f4 ₁ 6-trij odbenzoyl)-S-amino-propioneäure Pp » 208 - 214° C

N- (3-Dimethyl8JBino-methylenamino-2,4 > 6-tri j odbenzoyl )-rN-methyl-ß-aminopropionaäure Pp » 138 - 150° G

N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4 ₁ 6-tri^ odbenaoyl)-N-isopropyl-ö-aoinopropioneäure Pp « 125 - 135° C

N-(3-I>ifflethylainino-inethylenamino-2,416-tri j odbeazoyl )-N-(f'-methoxypropyl)-ß-aminopropionsäure

Pp * 158 - 164° C

N-(3-Dimethylaaino-methylenamino-2 _f 4,6-tri j odbenzoyl )~ß-» amino-ö( Hoaethyl-propioneäure Pp » 110 » 125° C

N-^J-( 3' -Ojcapentamethylenaminemethylenamino 5-2,4» 6-tri j odbenzoyi7-ß-amiiioo( -methyl-propioneäure

Pp - 123 - 140° 0

N-^-( 1 · -Athylamino-ät hylidenamino )-2,4 ₉ 6-

N-niethyl-ß-i»inopropioneäure Pp » 133 - H9° 0

./21 309886/1208

ί. Γ .\

- 21 - cn .-;■;« ai

223593$

H-ZT- (1·-Xthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-triJodbenzoyl7-W-allyl-ß-aminopropionsäure Pp » 122 - 139° C

H-ZT-(1'-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoylT-fl-amino-0(-methyl-proploneäure Pp * 148 - 157° C

H-ZJ-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4₁6-trijodbenzoyl7-H-allyl-ß-aminopropionsäure Pp » 199 - 200° C

H-ZT-(1' -Dimet hylamino-ät hylidenamino )-2,4 _f 6-tri j odbeneoyjL/-ß-eiaino-/X-methyl-propionsäure Pp » 159 - 166° C

H-ZT-(1' -Dimethylamino-äthylidenamino )-2,4»6-tri Jodbenz OyI₈/-H-Hnethyl-ß-amino- & -methyl-propionsäure

_% Pp a 181 - 187° C

H-ZT-(1'-f' -Methoxypropylamino-äthylidenamino)-2_t4_f6-trijodben2oyl7-ß-*aminoo(-methyl-propionBäure

Pp « 120 - 135° C

H-ZT-(1' -Fhenylamino-äthylidenamino )-2,4 _f 6-tri Jodbenzoyi7-N-allyl-i-ftmino-propioneäiire Pp * 135 - 146° C

H-ZT~( 1' -Phenylamino-ät hyl idenamino) -2,4»6-tri j odbenzoyiT-N" (3"-ia*thoxypropyl)-ß-emino-propionsäure

Pp » 120 - 131° C

H-ZT-( 1 * -Phenylamino-ttthylidtnamino )-2,4,6-tri jodben»oyl7-ß" amino- oi-methyl-propionsäure Pp = 153 - 180° C

H-ZJ-(1'-Pentaatthylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijod-

Pp « Ηβ -

30.9886/1208 ·

LENTiA C

C-Vl. ι; ;-. f:. ,. ^f-:e-en-5S448l/82 FS-Nr."c'" ^

223593Ε

N-/J- (1'-Pentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,β-trijod-"benzoyl7-N-( ,P'-methoxypropylJ-ß-amiiio-propionsäure

Fp - 87 - 120° C

N-^J-(1'-3^M-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6 trijodbenzoyl7-ii-methyl-ß-amino-propionsäure

Pp = 154 - 158° C

( 1' -3^M-Oxapentamethylenamino-äthylidenaiöino )-2,4,6 trij odben^oyl7-N-äthyl-ß-amino-propiongäure

Pp = 130 - 138° C

N-^3-(1'-3"-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6 trijodbenzoyl7-N-allyl-ß-amino-propionsäure

Pp - 120 - 128° C

N-/T-(1'-3"-0xapentamethylenamino-äthylidenamlno)-2,4 ? 6-trijodbenzoyl7-N-isopropyl-ß-amino-propionsäure

Fp s 140 - 152° C

N-/3-(1'-3^H-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trij odbenzoyl7-H-(^¹-methoxypropyl)-ß-amino-propionsäure

Pp = 109 - 115° C

N—/3-(1'-3^w-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6 trijodbenzoljT'-N-benzyl-ß-amino- ^-methyl-propionsäure

Pp = 191 - 196° C

N-/J-(1·-3^H-0xapentamethylenamino-ätbylidenamino)-2,4,6 trijodbenzoyl7-N-propyl-ß-amino-buttersäure

Pp e 125 - 155° C

309886/12 OS

I P M 7 ! Λ ■'■■ '■- ' O U

- 23 - -'-rr.- ■■

v.i.iior. J5448I/82 fi-K

N-/J-(1·-3^M-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-tri^ odbenzoyiZ-fl-amino- ei -äthyl propionsäure

Γρ « 125 - 130° C

N-/5-(1'-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-triJ odbenzoyl7-N-methyl-fl-^UBino-propionsäure Fp » 80 - 115° C

N-/5"- (1 · -Diäthylamino-propylidenamino )-2,4,6-tri J odbenzoyi7-N-(ρ' Hoethoxypropyl)-fl-aminopropioneäure

(klebriges Produkt)

H-/I-(1·-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl/-N-allyl-fl-amino-propioneäure Fp « 93 - 105° C

N-/I-(1'-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-triJodbenzoyi7-e-amino-ot-methyl-propionsäure Fp - 113 - 123° C

H-^J-(1 *-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-trij odbenzoyl/ N-methyl-e-amino-iV-methyl -propionsäure

Fp · 105 - 115° C

$-/$-( 1 · ^"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino )-2,4,6-tri j odbenzoyi7-N-net hyl-ß-amino-propionsäure

Fp * 114 - 125° O

H-/T-(1'-3^M-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-triJodbeneoyi7-N-äthyl-e-amino-propioneäure

Fp * 110 - 125° C

H-/3-(1■«3"-0xapentamethylenamino-propylidenamino)-2 »4,6-

Fp « 110 - 125° O

./24 309886/1208

223593

S-^T-(I'-3"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,β-tri jodbenzoylZ-N-methyl-fl-amino- ei -methyl-propionaäure

Pp' » 128 - 140° C

3-(3'-H-Allyl-carbamyl-2·,4',6'-trij odanilino)-3-methylamino-propyliden-(3)-carbonsäure Pp » 125 - 134° C

3-(3·-H-Methyl-oarbanoa^',4', 6'-tri jodanilino )-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure Pp = 209 - 213° C

3-(3'-N-Äthyl-carbamyl-2^l,4*,6'-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure Pp » 118 - 128° C

3-(3«-H-Allyl-oarbamyl-2',4',6'-triJodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure Pp = 109 - 130° C

3-/3"¹ -(3ⁿ-0xapentamethylen-carbamyl )-2·,4'»6'-tri jodanilino7-3-diöthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure

Pp » 142 - 150° C

3-/J'-(3^ll-Oxapentamethylen-carbamyl)-2^l ,4' ,6'-trijodanilino7-3-(3"'-oxapentamethylenamino)-propyliden-(3)-carbonaäure Fp » 145 - 155° C

3-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-5-N-methylcarbamyl-2,4t 6-trij odbenzoesäure-hydrochlorid

Pp = 243 - 249° C Zers.

!Durch Behandeln mit Alkalihydroxyden oder Lösungen von organischen Aminen lassen sich die Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Man isoliert die Salze durch Eindampfen als amorphes Produkt, durch Kristallisation aus geeigneten

./25 309886/1208

'^!'^?~ ν. iihum, int

LÖBungemitteln wie Wasser oder Alkohole oder durch Fällung mittels Lösungsmittel aus ihren Lösungen.

Z.B. kann das Na-SaIz N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4|6-trijodbenzoyl)-aminoeaaig8äure mit Azeton aus der wäßrigen Lösung gefällt werden j Pp » 190 - 207° C

./26

309886/ 1208

LENTIA Γ-Μ Pil

— 26 — .,.:.....! 2, i>v.:...i.üiyf5{rafie .iv

».··. - 4081/82 FS-Nr. 052/387S

Beispiel 16t

2,5 kg N-/J-(i'-3^tt-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2'14'»6*-tri;) odbenzoylT-fl-amino- <λ -methyl-propionsäure werden mit 1 1 Stärkekleister, enthaltend 50 g Maisstärke, angeteigt, in der Maschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Granulat mit 0,25 kg Maisstärke und 12 g Mg-Stearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.

Beispiel 17*

Werden Dragees erwünscht, so wird das im Beispiel 16 angegebene Granulat durch Auftragen von Zuckersirup (20 i» des Eigengewichtes) dragiert und nachfolgend gewachst*

Beispiel 16»

Das Na-SaIs der H-^ZJ-(I'-3^M-0xapentamethyl©namino-äthylidenamino)-2' ,4' ,6·-trijodbenzoylj-ß-amino- Oi-methylpropionsäure wird zu 500 mg in Gelatinekapseln abgefüllt. PUr die maschinelle Abfüllung wird das Salz mit Erdnußöl zu einer fließfähigen Faste verarbeitet. Statt des Na-Salzes' kann auch die freie Säure in fein verteilter Form eingesetzt werden.

Beispiel 19t

Für die Herstellung eines Brausegranulatee werden 300 g Ha-SaIz der H-^J-(I'-3^w-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2¹^'tfi'-trijodbenzoylT-e-aeiino-prDpioneäure» 337,5 g Weinsäure, 1,22 g Polyoxyetearat, 1,22 g Ha-Laurylsülfonat, 300 g Staubeuoker und 265 g Na-Garbonat gut gemischt»sit Alkohol angefeuchtet und zu einem Granulat verarbeitet. Die angegebene Menge reicht fllr 100 Portionen.

309886/1208

IBNlIλ Γ, ' · Q

Γ " ,' ' , " ■'■'·■·' A¹JSfritt' :'

Beispiel 2Oi

300 g W-/T-(1'^"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2',4',o'-trijodbenzoylT-fl-amino-«(-methyl-propionsäure, 275 g Zucker, 2,5 g Texapon, 7,5 g Zjlroneneäure, 10 g Polyfibron und 5 ml Orangenessenz werden gründlich homogenieiert und in Portionen zu 6 g abgefüllt. Vor der Applikation wird in Wasser aufgeschüttelt und oral eingenommen .

Beispiel 211

Das in Beispiel 16 angegebene Salz wird in Form einer kon zentrierten Lösung in Polyäthylenglykol 300 in Gelatinkapseln abgefüllt. Wirkstoffgehalt der Kapseln 500 mg.

Beispiel 22i

697,0 g H-/T-(1'-3"-0xapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4»6-trijodbenzoyl7-ß-aminopropion8äure werden in einer wäßrigen Lösung von 193,2 g N-Methyl-glucamin aufgenommen und auf 2323 ml mit bidestilliertem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird naoh Peinfiltration in Ampullen zu 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert. Sie ist ftir Insektionszwecke geeignet und hat einen Gehalt von 30 g an freier Säure pro 100 ml Lösung.

309886/1208

Claims

LENTlA G'! 3 H

3 ι! ...ei.w.i 2, " . r Mft

Patentansprüche ι

'/1} Die neuen Derivate von trijodierten Aminobenzolearbonsäuren der allgemeinen Formel

in der A ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe oder

die Gruppe -CON ν ' , H- ein Wasserstoffatom, eine

ν'

gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substituierte Alkylgruppe, eine Alkenyl-, Aralkyl- oder eine Arylgruppe, 1*2 einen niederen Alkyl- oder Alkenylreat oder den Rest -Rg-COOH bedeuten oder die Reste H₁ und Rg gemeinsam mit dem N-Atom einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Rest darstellen, der durch 0 unterbrochen sein kann, R. Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy- oder Carboxylgruppe substituierten niederen Alkylrest, R* Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Rc einen Alkyl-, Alkenyl-, Aralkyl, Aryl- oder Alkoxyalkyl-

./29

309886/1208

- 29 - d: ' -./-ie· lWluidiA^iuurf

UlM.On M-*-i O)/B2 t"S-Nf. 0£i/

rest oder R. und £L gemeinsam mit dem Sticketoff einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Best darstellen, der zusätzlich Sauerstoff enthalten kann und Rg einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest bedeutet, wobei in Falle, daß R₂ einen niederen Alkylreet darstellt, entweder A eine Carboxylgruppe oder R-, einen durch eine Carboxylgruppe substituierten Alkylreet bedeuten, sowie deren niedere Alkyleeter oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salse mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

2. Die Verbindungen gemäfl Anspruch 1, wobei in Formel I R₁ Wasserstoff, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen Benzyl- oder Phenylrest, R₂ einen Alkylreet oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Essigsäure-, Propionsäure-, A- oder fl-Methylpropionsäure, Ä-Äthyl-propionsäure-, Buttersäureoder Capronsäurerest, R, Wasserstoff, einen Alkylreet mit maximal 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylencarbonsäurerest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Rc einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen llethoxypropyl-, Benzyl- oder Phenylrest oder gemeinsam mit R-, das sonst wie in Anspruch 1 definiert ist, und dem Stickstoffatom, einen Piperidino- oder Morpholinoreat und A Wasserstoff bedeuten mit der Maßgabe, dafi R^ einen Alkylencarboneäur ere st darstellt, wenn R₂ ein Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren niedere Alkylester oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

./3O

3 09886/1208

-30- etU. ■:..-.- Ä- -"- ->..-".^-.j.-iirai5« ■

.· .ν·* Ji/82 Pi-Hf. 052/ 3876

3. Die Verbindungen gemäß Anspruch 2, wobei in der Formel I

R₂ den Rest -CH₂-CH-OOOH mit S» als Wasserstoff_f die Methyl- oder Äthylgruppe R, Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R. und Re Methyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom den Morpholinorest darstellen sowie R₄. und A wie in Anspruch 2 definiert aind_? sowie deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen !Basen oder Säuren.

4· Sie Verbindungen gemäß Anspruch 2, wobei in Formel I R₁ Wasseretoff, R_g Methyl-, Äthyl- oder Allyl, R^ den Äthylen- oder ol-Methyläthylenoarbonsäurerest und R. und Rc je Methyl oder Äthyl bedeuten und A wie in Anspruch 2 definiert ist sowie deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.

5. N-/T-(1'-3"-Oxapentamethylenamino~äthylidenamino)-2,4,6-tri;)odbenzoyi7~ß-aminopropiansäure, deren niedere Alkyleater und pharmazeutisch akzeptablen Salze. %

β. N-/T-(1'^"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4»6-tri jodbenzoyl7-R- ^Hnethoxypropyl-ß-aminopropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

7. N-^T-d '^"-Oxapentamethylenamino-äthylidenaminoJ^^tetrijodbenzoylZ-fl-amino-CK-methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

8. N-/T-(1'-3^H-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-

./31 309886/1208

■'A GMBH

trijodben«oyi7-ß-amino-οί-methylpropionsäure, deren niedere Alkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

9· N-/J-(3'-Oxapentainethylenamino-methylenamino)-2_t4_t6-trijodbexuBoy^7-8-amino-d -methylpropioneäure, deren niedere Alkyleeter und Pharmazeutieoh akzeptablen Salze.

10. N-^T-(I^l-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4»6-trijodbenzoyl7-ß-amino- Ä-äthylpropionsäure, deren niedere Älkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

11. W-/T-Dime thylamino-niethylenamino )-2,4,6-trijodbenzoyl/-ß-aaino-ol -methylpropionsäure, deren niedere Alkyleater und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

12. 3-(3'-K-Methylcarbamyl-2^I,4',6'-trijodanilino)-3-diäthyl~ amino-propyliden-(3J-carbonsäure* deren niedere Älkylester und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

13· 3-(3^l-N-Allylcarbamyl-2',4*,6'-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-Oarbonsäure, deren niedere Alkyleeter und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

14. 3-(3' -W-Äthylcarbamyl-2',4',6·-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)~oarbonsäure_f deren niedere Alkylester und pharmazeutisoh akzeptablen Salze.

15. 3-(3'-H-Methylcarbamyl-2^t,4',6'-*rijodanilino)-3-(3"-oxapentamethylenamino)-propyliden-(3)-carbon8äure, deren niedere Alkyleeter und pharmazeutisch akzeptablen Salze.

16. Verfahren zur Herstellung der neuen Derivate von trikodierten

./32 'ί 09886/120 ö

■ L-'λ Τι.Λ GMBH

8 Mür.c.i.. ^., i-^-'j.iihiiiiTiiroi^e 3ν

n 55n.;,,f_/'82 FS-Nr. 052/387S

Aminobenaolcarbonsäuren bsw. von deren niederen Alkyl« estern oder phanuizeutisch akzeptablen .Salzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 15» dadurch gekennzeichnet, daß man Derivate von trijodierten Aminoben&olcarbonsäuren der allgemeinen Formel

„COY

Hl-X«

mit Herbindungen der allgemeinen formel

i" - H f ; . (in)

wobei in Formel II Y ein Halogenatom oder den Best

v ,' » * ·*^η Wasserst off atom, eine gegebenenfalls durch aliphatisch^ Alkohole veresterte Carboxylgruppe, eine

H ■*

SäureChloridgruppe oder die Gruppe / 1 ^v,

- CON _v < ,

Hg -'

in der Rg einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest oder die Reste Rg.COOH oder Rg.COOAlkyl darstellt oder Rg gemeinsam mit S₁ und H einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten heterocyclischen Beet bildets &WT duy@h 0 unterbrochen sein kann,

./33

309886/120 8

I." VfIA 3MBH

"* ^3 ^l '.\^TsS\l>}./M FS-Nr. 052/387*

und in den Formeln II und III einer der Reste X¹ und X" als Wasserstoff, der andere als der Rest -CORg definiert 1st, wobei Bq Wasserstoff oder einen gegebenenfalls durch eine Alkoxy-, Carboxyl- oder Carboalkoxygruppe substituierten niederen Alkylrest bedeutet, wobei in den Formeln II und III R₄, R., R_K und R₄- wie in Formel I deflniert sind und im Falle, daß Rg einen niederen Alkylrest darstellt, entweder A* eine Carboxylgruppe oder deren Alkylester oder Rg einen durch eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe substituierten Alkylrest bedeutet, mit mindestens 1 Mol an Halogeniden des 5wertlgen Phosphors, vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel umsetzt, in den erhaltenen Verbindungen bzw. deren Rydroohloriden in der Kernoarboxylgruppe vorhandene Säureohloridgruppen anschließend mit Aminen der Formel

ηβΓ ; , (IV) V

in der H- und Rq wie oben angegeben definiert sind, um-» setBt und vorhandene estergruppen gewllnsohtenfalls verseift sowie vorhandene saure oder basisch« Gruppen in Sal·· UberfUhrt bsw. auβ solchen Salsen die Säuren bzw. Basen in Freiheit eetat.

17« Verfahren naoh Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in der Y und A* wie oben angegeben definiert sind und X¹ ein Wasseretoffatom darstellt, mit Verbindungen der Formel III, in der R, und R₅ wie oben angegeben definiert sind und X^N die Gruppe

./34 BAD ORIGINAL

309886/1 203

LFNTIA GMBH

_; Telefon 55 44 BI/32 FS-Nr. 05?/.J8/J

-CO-Hg, in der Rg wie oben angegeben definiert ist, bedeutet und mindestens 1 Mol POOU pro Mol Verbindung der formel IX in Toluol, Chloroform, Äther, Eaβigeeter, Dioxan oder dem überechtiseigen Reaktionspartner der Formel III ale Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 - 100° C umsetzt·

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II, in der Y und A' wie oben angegeben definiert sind und X¹ den Rest -COR₀ _t in dem R_Q wie oben angegeben definiert ist, bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, in der R. und R₅ wie oben angegeben definiert sind und X^M Wasserstoff darstellt und mindestens 1 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Verbindung der Formel II in chlorierten Kohlenwasserstoffen als Lösungsmittel bei Zimmertemperatur umsetzt«

19. Röntgenkontrastmittel» inabesondere ftir öle perorale Cholecystographi«, dadurch g©k®nna© lehnet,, dal aio &i@ Verbindungen gemäß Anspruch 1 aowl® inerte Streok» rad/oder Verdünnungsmittel enthalten.

O.Z.536 Lentia »Gesellschaft mit lDeschTär$ifer Haftung

5·7.1972 Cfrem. iL pharm.^rzeugniss^-"Industriebedarf

BAD ORIGINAL

30 9836/1208