FI61872C - Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel - Google Patents
Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI61872C FI61872C FI2139/73A FI213973A FI61872C FI 61872 C FI61872 C FI 61872C FI 2139/73 A FI2139/73 A FI 2139/73A FI 213973 A FI213973 A FI 213973A FI 61872 C FI61872 C FI 61872C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- acid
- triiodobenzoyl
- carbon atoms
- amino
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 62
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 62
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 dimethylaminomethyleneamino group Chemical group 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- VVODXPFIWOSTQB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VVODXPFIWOSTQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCOCC1 KYWXRBNOYGGPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRAQGGCDYVVLSA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(dimethylamino)-2,4,6-triiodo-5-(methylideneamino)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=C(I)C(N=C)=C(I)C(C(=O)NCC(O)=O)=C1I BRAQGGCDYVVLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000009606 cholecystography Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCOCC1 DLEWDCPFCNLJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBICVCPHTYGKKD-UHFFFAOYSA-N 2-(azaniumylmethyl)butanoate Chemical compound CCC(CN)C(O)=O HBICVCPHTYGKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JFOYDXJQOLMUES-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(methylazaniumyl)propanoate Chemical compound CNCC(C)C(O)=O JFOYDXJQOLMUES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWXVZNINGYPBL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(dimethylamino)-2,4,6-triiodo-5-(methylideneamino)benzoyl]-methylamino]propanoic acid Chemical compound CN(C)C1=C(I)C(N=C)=C(I)C(C(=O)N(C)CCC(O)=O)=C1I LJWXVZNINGYPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLRPANYLBVUKPL-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(dimethylamino)-2,4,6-triiodo-5-(methylideneamino)benzoyl]-propan-2-ylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN(C(C)C)C(=O)C1=C(I)C(N=C)=C(I)C(N(C)C)=C1I RLRPANYLBVUKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAXUBYALLNLNA-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(dimethylamino)-2,4,6-triiodo-5-(methylideneamino)benzoyl]amino]-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CNC(=O)C1=C(I)C(N=C)=C(I)C(N(C)C)=C1I BDAXUBYALLNLNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEQTLSPXLRIAW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I LQEQTLSPXLRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPJCXECVBILHQN-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=NC=1C(=C(C(=O)C(C(=O)O)CN)C(=CC1I)I)I Chemical compound CN(C)C=NC=1C(=C(C(=O)C(C(=O)O)CN)C(=CC1I)I)I ZPJCXECVBILHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJOTXGXQDRHSG-UHFFFAOYSA-N CN(C)C=NC=1C(=C(C(=O)N(C(C(=O)O)C)CC)C(=CC1Cl)Cl)Cl Chemical compound CN(C)C=NC=1C(=C(C(=O)N(C(C(=O)O)C)CC)C(=CC1Cl)Cl)Cl CDJOTXGXQDRHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFJSRNQCKMEZEE-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)C=C1C(C(C(=O)Cl)=C(C(=C1I)N)I)I Chemical compound Cl.CN(C)C=C1C(C(C(=O)Cl)=C(C(=C1I)N)I)I AFJSRNQCKMEZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- LLQIKSJTBKCTPV-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)ON LLQIKSJTBKCTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- ZVFBZUSSHQWLAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3-acetamido-2,4,6-triiodobenzoyl)amino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(NC(C)=O)=C1I ZVFBZUSSHQWLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGDNKQFNQZCLG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)CN BXGDNKQFNQZCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZDNNUJQWAATB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N(C)C RAZDNNUJQWAATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETQHMDKABLHEP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-morpholin-4-yl-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N1CCOCC1 PETQHMDKABLHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-aminohexanoate Chemical compound COC(=O)CCCCCN TZJVWRXHKAXSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N β-alanine ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)CCN GSQBIOQCECCMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
- ΓΤΊ Γο, ... KU ULUTUSJ U LKAISU , . Λ Λ ^ *11* UTLÄGGNI NGSSKRIFT 618 72 C (45) Γζ tentti r.y in:'.-:iiy 11 10 19-12 (51) Kv.,k?/Int.ci3 C 07 C 125/00, C 07 D 295/18 (21) P*t«nttlh»k«mu* — Patentan*6knlng 2139/73 (22) Hakamlipllvl — Aiuttknlngfdag Oi*. 07 · 7 3 (Fl) (23) Alkupllvt—Glltlghttsdag OU . 07 · 7 3 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offsntllg 22.01.7 k
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nthttvikaipanon ja kuul.|uikai*un pvm. — 30.06.82
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och uti.skrift«n publiccrad (32)(33)(31) Pyydetty atuoikaui — Baglrd prlorltet 21.07.72
Sait san Li i ttot as avalt a-Förbund s republ ike n tyskland(DE) P 2235935-9 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St. Peter 22b, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (72) Werner Obendorf, Linz/Donau, Irmgard Lindner, Linz/Donau,
Ernst Schwarzinger, Linz/Donau, Josef Krieger, Linz/Donau, Itävalta-Österrike(AT) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Röntgenvarjoaineena käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyyli-happojen johdannaiset - Derivat av trijoderade aminobensenkarboxyl-syror använda som röntgenkontrastmedel Käsillä olevan keksinnön kohteena ovat uudet röntgenvarjoaineina käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyylihappojen johdannaiset sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisen tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa. Näille johdannaisille on tunnusomaista se, että näiden johdannaisten yleiskaava on j R-^ a con ^ ; χχ N . R4-s R.-C-N ,
^ V
jossa A on vety tai karboksyyliryhmä, R^ on vety, alkyylirvhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksialkyylirvhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, allyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, allyyliryhmä, suora tai haarautunut karboksi alkyyliryhmä, jossa on 2 - 7 hiili-atomia, joka mahdollisesti 2 61872 voi olla esteröity alemmalla alkyylialkoholilla, ja R2 yhdessä N-atomin kanssa muodostavat morfoliinoryhmän, R3 on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai karboksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R4 on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R5 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksi-alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia tai fenyyliryhmä tai R4 ja R5 yhdessä typen kanssa muodostavat piperidiino- tai morfoliinoryhmän jolloin siinä tapauksessa, että R2 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai allyyliryhmää, A tarkoittaa karboksyyliryhmää tai R3 tarkoittaa karboksialkvyliryhmää.
Erityisen suositeltuja ovat tällöin yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa samaa kuin edellä, R2 on ryhmä
-CH 2“CH-C00H
jossa Rg on vety, metyyli- tai etyyliryhmä, R3 on vety, metyyli tai etyyli ja R4 ja R5 ovat metyyli tai yhdessä typpiatomin kanssa morfo-liinoryhmä, A on vety sekä farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat sappirakon näkyväksi tekemiseen tarkoitettuja röntgenvarjoaineita, joille on tunnusomaista alhainen toksisuus, hyvä imeytyvyys ja nopea poistuminen kehosta. Keksinnössä on kysymys niinsanotuista pikakolekystografia-aineista, jotka voidaan annostella suun kautta ja tästä huolimatta sappikuvaus on mahdollinen jo tunnin kuluttua annostuksesta eikä kuten tähän asti on ollut yleistä vasta 12 tunnin kuluttua.
Suomalaisesta patenttijulkaisusta 48923 on tunnettu pikakolekystogra-fia-aineita, joiden poistuminen kehosta ei kaikissa tapauksissa ole niin nopea kuin olisi toivottavaa. Suuren jodipitoisuuksien kertyminen kehoon olisi mahdollisuuksien mukaan vältettävä.
US-patenttijulkaisuista 3 073 814 ja 3 404 143 on lisäksi tunnettu röntgenvarjoaineita, jotka oleellisena ryhmänä sisältävät dimetyyli-aminometyleeniaminoryhmän. Myöskin näiden aineiden haittana on niiden hidas poistuminen kehosta. Tästä osoituksena on yhdisteiden sitoutuminen munavalkuaiseen, joka in vitro-menetelmä on kuvattu julkaisussa
-tV
3 61 872
Biochemical Pharmacology IB, 971-977. Tämän lisäksi osoittaa rotilla suoritetut kokeet, että kahden tunnin jälkeen ainoastaan 32 % yhdisteestä on erittynyt sappeen kun vastaava prosentti keksinnön mukaisella yhdisteellä on yli 40 % ja useissa tapauksissa jopa 60 %. Nopea erittyminen sappeenhan tekee nopean kuvauksen mahdolliseksi.
Useita tämän ryhmän yhdisteitä voidaan antaa myös laskimonsisäisenä varjoaineena, siten esimerkiksi N-|3-l'-3"-oksapenta-metyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trij odi bent soyyliJ-(l-amino-pr opi oni happo, jonka toksisuus i.v. on 1,75 g/kg, voidaan käyttää sekä peroraalisena että laskimonsisäisenä sappivarjoaineena, joka yhdistelmä on erittäin harvinainen. i.v. antamisen jälkeen yhdisteen suurin konsentraatio sapessa on noin 900 mg %, i.d.-annon jälkeen noin 760 mg %, ja jälkimmäisessä tapauksessa se on erittynyt viiden tunnin kuluttua 79 %:sesti. Hyvästä poistuvuudesta vastaa alhainen sitoutuminen valkuaisaineisiin, mikä on enimmäkseen alle 50 %. Näiden ja muiden yhdisteiden, joissa on oksapenta-metyleeniryhmittymä ja joilla on suotuisat ominaisuudet, kuten esimerkiksi N-[3-(l',3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2' ,4' ,6'-trijodibentsyyliJ-B-amino-oi-metyylipropionihappo, jonka i.v. toksisuus on 1,27 g/kg ja joka erittyy 99 %:sesti viiden tunnin kuluttua, lisäksi on mainittava hyvien ominaisuuksiensa ansiosta esimerkiksi vielä yhdisteet N-[3-(l,-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyli]-(?-amino-ot-metyyli-propionihappo, N-[3- (1'-dimetyyli-amino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyliJ-N- (y'-metoksi-propyy-li)-β-amino-propionihappo ja N-[3-(1'-etyyliamino-etylideeniamino)- 2,4,6-tri jodibentsoyyliJ-N-metyyli-/S-amino-propionihappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että trijodat-tujen aminobentseenikarboksyylihappoien johdannaiset, joiden yleiskaava on J
COY
.XfC, HN-X' saatetaan reagoimaan yhdisteiden kanssa, joiden yleiskaava on X" - N i (ITI)
V
Λ'·' 4 61 872 ^ Ri\ jolloin kaavassa II Y on halogeeniatomia tai ryhmä , , ^R2/ A' on vetyatomi, karboksyyliryhmä tai alifaattisella alkoholilla este-röity karboksyyliryhmä ja kaavoissa II ja III toinen ryhmistä X' ja X" on määritelty vedyksi ja toinen ryhmäksi -CORq, jolloin Rq on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai alky-1eenikarboksyy1ihappo-alempialkyyliesteriryhmä, jossa happokomponen-teissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, jolloin kaavoissa II ja III R·^, R2, r4» r5 -ia r6 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja siinä tapauksessa, että R2 on alempi alkyyli- tai aliyyliryhmä, joko A' on karboksyyliryhmä tai sen alkyyliesteri tai Rq on karboksi- tai karbo-alkoksiryhmällä substituoitu alkyyliryhmä, kun mukana on vähintään yksi mooli 5-arvoisen fosforin halogenidia, parhaiten inertissä orgaanisessa liuottimessa, että saaduissa yhdisteissä tai niiden hydroklorideissa aromaattisessa ytimessä olevat happokloridikomponen-tit saatetaan sen jälkeen reagoimaan amiinien kanssa, joiden kaava on R·^ HN ‘ (IV) ^ r/ joissa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja olemassa olevat esteriryhmät saippuoidaan haluttaessa.
Näin saadut menetelmän tuotteet voidaan eristää vapaina amfoteerisina yhdisteinä, estereinä tai suoloina sekä emästen että happojen kanssa.
Menetelmä voidaan suorittaa kahtena olennaisena muunnelmana. Toisen muunnelman mukaisesti kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X' tarkoittaa vetyatomia, siis 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi tai siitä johdettu 3-amino-2,4,6-trijodibentsoehappoamidi, saatetaan reagoimaan kaavan lii mukaisten happoamidien kanssa, joissa X" tarkoittaa siis ryhmää RgCO-. Reaktiolämpötila voi olla tällöin 20 - 100°C, jolloin korotettu lämpötila nopeuttaa reaktiota. Tällöin toimitaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, kloroformissa, eetterissä, etyyliasetaatissa tai dioksaanissa. Liuottimena voi toimia myös kaavan lii mukainen amidi, jota on oltava ylimäärä. Tässä tapauksessa käytetään fosforin halogenidina mieluummin POClq, jota käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintään 1 mooli POCI3 kaavan III mukaisen yhdisteen moolia kohti.
5 61872
Bentseeniytimeen voi olla sitoutunut myös happoamidirvhmä ia reaktio voidaan suorittaa kaavan III mukaisella amiinilla (X" = H). Tässä menetelmän muunnoksessa on suositeltavaa käyttää huoneen lämpötilaa ja että mukana on vähintään 1 mooli fosforipentakloridia kaavan II mukaisen yhdisteen moolia kohti, jolloin liuottimena ovat erityisen hyviä klooratut hiilivedyt.
Menetelmän molempien muunnosten vaihtoreaktion tuotteet voidaan eristää sekä hydrokloridina että emäksenä, jotka jälkimmäiset voidaan vapauttaa alkalisoimalla reaktioliuos. Jos kaavassa II Y on halogeeni-atomi, happokloridiryhmä on myöhemmin muunnettava amidiryhmäksi, mikä on helposti mahdollista saattamalla reagoimaan vastaavien amiinien kanssa.
Molekyylissä olevat esteriryhmät voidaan sen jälkeen saippuoida tavalliseen tapaan. Saadut yhdisteet voidaan saada enimmäkseen alkalisesta saippuointiliuoksena happojen suolana tai vapaina happoina. Ne voidaan kuitenkin eristää myös suloina happojen kanssa. Erityisen edullista on kaavan I mukaisten vapaiden karbonihappojen saanti, kun tämän kaavan I mukaisen karbonihapon suolan vesiliuos tai näiden yhdisteiden ja happojen suolojen liuos säädetään happojen tai emäksien avulla vapaan amidiinikarbonihapon ominais-pH:n. Nämä saostuvat tällöin enimmäkseen amorfisena tuotteena ja ne voidaan tarvittaessa puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Amorfisten tuotteiden sulamispisteet eivät ole luonteenomaisia .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivina suoloina tulevat kysymykseen ennenkaikkea natrium-, litium- ja ammoniumsuolat, maa-alkalimetallien suolat ja myrkyttömien orgaanisten emästen kuten glukoosiamiinin, me-tyyliglukoosiamiinin, etanoliamiinin, dietanoliamiinin, glukamiinin ja metyyliglukamiinin suolat.
Amidiinin ja myös esterin suoloin käytetään esimerkiksi kloorihydraat-tia, sulfaattia, asetaattia, fumaraattia, sukkinaattia tai tartraattia.
Rakenteesta johtuen voi esiintyä myös isomeriaa. Yksittäiset isomeerit voivat olla niin pysyviä, että ne voidaan eristää puhtaana. Nämä 6 61872 isomeerit ovat myös keksinnön kohteena.
Kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja saatavissa kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä. Tässä yhteydessä mainittakoon itävaltalaiset patentit 209.895 ja 224.264 sekä saksalaiset patentit 1,117.135 ja 1.082.368.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää röntgenvarjoaineena oraalisesti tabletteina, lääkerakeina, jauheina, granulaatteina, täyttää kapseleihin tai antaa kuohujauheena. Mäihin preparuatteihin voidaan käyttää sekä vapaita happoja että suoloja emästen tai happojen kanssa. Laskimonsisäiseen antamiseen käytetään ensisijassa epäorgaanisten tai orgaanisten emästen suolojen vesiliuoksia.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta ja formulointia.
Esimerkki 1 133,3 g 3-amino-2 ,4· ,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan tolueeniin lisätään 37,5 ml dimetyyliformamidia ja 31,3 ml POClg ja liuosta keitetään sen jälkeen refluksoiden 1 tunti. Tällöin saostunut 3-dime-tyyliaminometyleeni-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridin hydrokloridi erotetaan jäähdyttämisen jälkeen imulla ja pestään eetterillä. Tämä tuote peitetään eetterillä, lisätään vettä ja tiputetaan jäissä jäähdyttäen ja samalla hyvin sekoittaen 250 ml 4 n natriumhydroksidia. Eetterikerroksen erottamisen jälkeen tämä pestään jäävedellä, kuivataan natriumkloridilla ja haihdutetaan. öljymäinen haihdutusjäännös liuotetaan kuumaan sykloheksaaniin, käsitellään aktiivihiilellä ja liuos suodatetaan kirkkaaksi. Hitaasti jäähdytettäessä kiteytyy tästä 123,37 g keltaista 3-dimetyyliaminometyleeniamino-2,4,G-trijodi-bentsoyylikloridi, sulamispiste 100 - 105°C.
68,8 g saatua happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään liuos, jossa on 30,0 g N-allyyli-6-aminopropionihappo-metyyliesteriä kloroformissa. Reaktioseos alkaa kiehua. Reaktion saattamiseksi loppuun Keitetään refluksoiden vielä 2 tuntia, sen jälkeen pestään liuos vedellä, 5-prosenttisella viinihapolla ja ^CO^-liuoksella, kuivataan CaCljilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan kuumana metanoliin, jolloin kiteytyy 30,0 g M-(3-dimetyyliaminometyleeniamino-2,4,6-tri- 7 61872 jodibentsoyyli)-N-allyyli-3-aminopropionihappometyyliesteriä, jonka sulamispiste on 86 - 98°C. Haihdutettaessa emäliuos kolmasosaan saadaan edelleen 22,0 g, sulamispiste 85 - 100°C.
25 g esteriä saippuoidaan ylimäärällä, vesipitoisella natriumhydrok-sicilla lämpötilassa 80°C, saatu liuos suodatetaan kirkkaaksi ja säädetään kylmänä pH-arvoon 6 suolahapolla. Amorfinen sakka hierretään jääveden kanssa, erotetaan imulla ja kuivataan eksikaattorissa. Amorfisen N-(3-dimetyyliaminometyleeni-amino-2,4,6-trijodibentsoyy-li)-N-allyyli-&-aminopropionihapon saanto on 22,0 g. Sulamispiste 94 - 106°C.
Esimerkki 2 6,76 g N-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-8-aminopropioni-happo-metyyliesteriä liuotetaan absoluuttiseen tolueeniin ja keitetään 1 tunti sen jälkeen kun siihen on lisätty 1,5 ml dimetyyliform-amidia ja 1,25 ml POClg. Tällöin erottunut öljy erotetaan jäähdyttämisen jälkeen, liuotetaan metanoliin ja saostetaan uudelleen eetterillä. Eetterin kanssa hierrettäessä tapahtuu kiteytyminen. N-(3-di-metyyliaminometyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-8-ami-nopropionihappometyyliesterin ruskehtavan hydrokloridin saanto on 6,2 g ja sulamispiste 130 - 135°C. Käsittelemällä ylimääräisellä natriumbikarbonaatilla saadaan esteriemäs, jonka sutoispiste on 70 - 77°C ja joka samalla tavalla kuin esimerkissä 1 voidaan saippuoida vesipitoisella lipeällä. Amorfisen N-(3-dimetyyliaminometyli:eni-amino-2,4 ,6-trijodibentsoyyli)-N-fenyyli-g-aminopropionihapon sulamispiste on 92 - 116°C.
Esimerkki 3 18,0 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään kloroformiin liuotettuna 9,5 g ε-aminokap-ronihappometyyliesteriä. Reaktioseos lämmitetään kiehuvaksi. Keitetään edelleen 90 minuuttia ja sen jälkeen ktoroformiliuos pestään vedellä, vesipitoisella viinihappoliuoksella ja K2COg-liuoksella, kuivataan CaCl2:lla ja haihdutetaan. Haihdutus jäännös liuotetaan kuumana metanoliin ja suodatetaan kirkkaaksi. Liuoksesta kiteytyy helposti 14,0 g N-( 3-dimetyy liaminometyleeniarnino-2 ,4,6-trijodibentso-yyli)-s-aminokapronihappometyyliesteriä, sulamispiste 139 - 142°C.
8 61 872
Emäliuosta haihdutettaessa kiteytyy tuotetta vielä 6,2 g, sulamispiste 128 - 1U0°C. Saippuointia varten tätä esteriä suspendoiduan 18,0 g 2 n natriumhydroksidiin ja keitetään kunnes se on kokonaan liuennut. Suodattamisen jälkeen säädetään pH 5 laimealla suolahapolla, jolloin happo saostuu öljymäisenä ja jäävedellä jäähdytettäessä jähmettyy. Sen jälkeen kun tuote on erotettu imulla ja kuivattu eksikaattorissa, saadaan 12,0 g amorfista N-(3-dimetyyliaminomety-leeniamino-2 ,4,6-trijodibentsoyyli)-e-aminokapronihappoa, sulamispiste 90 - 100°C.
Esimerkki 4 213.2 g 3-anino-2,4,5-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 174 g dimetyyliasetamidia ja tiputetaan mukaan 20 minuutin aikana 153 g POClg, jolloin seos lämpenee kiehuvaksi. Keitetään edelleen 8 tuntia ja jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla. Kiteet suspendoidaan eetteriin ja ravistellaan jääkylmällä laimealla natriumhydroksidilla, kunnes se on laimentunut kokonaan. Sen jälkeen kun on haihdutettu natriumsulfaatilla kuivattu eetterifaasi, kiteytyy 127,0 g 3-(1 ’-dimetyylianiino-ety lideeniami-no)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia, sulamispiste 127 - 130°C.
39,13 g tätä happokloridia liuotetaan kloroformiin, tiputetaan liuokseen 25,0 g N-(3-metoksipropyyli)-6-aminopropionihappoiaetyyliestoidä jolloin liuos lämpenee, ja reaktioseosta keitetään 40 minuuttia.
Saatu liuos pestään vedellä ja KHCOg-liuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä ja 0,7 n metanoli-pitoista natriumhydroksidia keitetään kunnes saippuoiminen on tapahtunut täydellisesti ja sen jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännös liuotetaan veteen ja happo saostetaan jääetikalla, erotetaan imulla ja kuivataan tyhjössä. Amorfista N-/3-(1'-dimetyy liarninoetylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- (γ* -metoksipropyyli)-6-aminopropio-nihappoa saadaan 16,8 g, sulamispiste 90 - 110°C.
Esimerkki 5 213.2 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 135 g asetanilidia ja sen jälkeen 15 minuutin aikana 153 g P0C1~. Liuosta keitetään 8 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla. Kiteet suspendoidaan klorofor- 9 61 872 miin ja samalla sekoittaen lisätään kylmää laimeaa natriumhydroksidia, jolloin kiteet liukenevat. Kloroformifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin kiteytyy 220 g 3-(l*-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyliklo-ridia, sulamispiste on 172 - 178°C.
52,0 g happokloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään 25,0 g N-metyyli-5-amino-α-metyylipropionihappometyyliesteriä. Eksotermisen reaktion laimennettua keitetään liuosta vielä 30 minuuttia, sen jälkeen pestään vedellä ja KHCO^-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä keitetään noin 1 n metafliolipi-toisessa natriumhydroksidissa kunnes se saippuoituu täydelleen. Liuotin tislataan pois ja jäännös otetaan veteen ja lisätään jääetikkaa, kunnes happo saostuu kokonaan. Sakka erotetaan imulla ja kuivataan. Amorfisen N-/3-(1'-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentso-yyli/-N-metyyli-β-amino-a-metyylipropionihapon saanto on 56,0 g ja sulamispiste 142 - 166°C.
Esimerkki 6 53,3 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyliklroidia liuotetaan kloroformiin, lisätään 39 g N-asetyylimorfoliinia ja 45 g P0C13 ja keitetään 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. S-d^S^-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridin hydrokloridia saadaan 61,0 g, sulamispiste alkaen 240°C, hajoaa.
27,2 g tätä tuotetta suspendoidaan kloroformiin, lisäämällä trietyyli-amiinia vapautetaan amidiiniemäs ja tämä saatetaan reagoimaan 12,0 g:n kanssa β-aminopropionihappoetyyliesteriä. Reaktion laimennettua reak-tioliuosta keitetään vielä 15 minuuttia, saatu kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutus jäännöstä ja noin 0,6 n metanoli- ja vesipitoista natriumhydroksidia keitetään refluksoiden, kunnes jäännös saippuoituu. Liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen, syntynyt happo saostetaan jää-etikalla, erotetaan imulla ja kuivataan. Saadaan 24,8 g amorfista M-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi-bentsoyyli/-B-aminopropionihappoa, sulamispiste 133 - 145°C.
10 61872
Esimerkki 7 27,2 g happokloridi-hydrokloridia, joka on valmistettu esimerkin 6 mukaan, suspendoidaan kloroformiin, lisätään trietyyliamiinia amidii-nin vapauttamiseksi ja 11,7 g 8-amino-a-metyylipropionihappometyylies-teriä. Liuosta keitetään 20 minuuttia. Jatkokäsittely, saippuointi ja lopputuotteen saostaminen tapahtuu samalla tavoin kuin esimerkissä i. Jäin saadaan 25,5 g amorfista N-/3-(l,-3”-oksapentametyleeniami-no-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli)-B~amino-a-metyylipropio-nihappoa, sulamispiste 131 - 148°C. Happo kiteytyy etyyliasetaatista sulamispiste 291 - 294°C.
Jos happokloridin ja aminokarbonihappoesterin reaktion kloroformi-liuos pestään lipeällä, haihdutetaan ja otetaan metanoliin, niin kiteytyy H-/3-(1’- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihapon metyyliesteri, sulamispiste 166 - 172°C.
35,0 g N — /3 —(1’-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihappoa liuotetaan kuumana 250 ml:aan vettä, sen jälkeen kun on lisätty 25 ml 4 n suolahappoa. Jäähdytettäessä kiteytyy suola. Erotetaan imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 32,0 g N-/3-(1f-3"-oksapentametyleeni-amino-etylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihapon hydro-kloridia, sulaa lämpötilassa 235°C hitaasti, hajoaa lämpötilasta 2S5°C lähtien.
Esimerkki 8 32,8 g N-(3-asetyyliamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-3-amino-a-metyyli-propionihappometyyliesteriä liuotetaan metyleenikloridiin ja lisätään 13,35 g PClg. Tätä suspensiota sekoitetaan 17 tuntia, jolloin reaktiotuote liukenee kokonaan, ja jäissä jäähdyttäen lisätään sen jälkeen niin kauan morfoliinia, että alkalinen reaktio jää pysyväksi.
Sen jälkeen kun on annettu seistä noin 45 tuntia huoneen lämpötilassa, saostuneet kiteet erotetaan imulla ja suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös, 43,5 g vaaleankeltaista öljyä, saippuoidaan kuten edellisissä kokeissa vesi-metanolipitoisessa natriumhydroksidissa ja vesiliuoksesta saostetaan suolahapolla N-/3-(1' -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4,6-trijodibentso- 61 872 11 yyli/-6-amino-a-metyylipropionihappo. Saanto 15,8 g; tuote on identtinen esimerkissä 7 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 9 24.0 g H-(3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-aminoetikkahappoetyylies-teriä liuotetaan kloroformiin, lisätään 6,2 g N-asetyylimorfoliinia ja 7,4 g POC10 ja liuosta keitetään 5 tuntia. Sen jälkeen kun liuos on seissyt yön yli, sakka erotetaan imulla, vielä kosteat kiteet liuotetaan metanoliin, kiehautetaan ja lisätään vesipitoista natriumhyd-roksidia kunnes saippuoituminen on tapahtunut täysin. Sen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös otetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja pH säädetään laimella suolahapolla 5. Tällöin saostunut amorfinen happo kiteytetään lievästi lämmittämällä, erotetaan imulla ja kuivataan lämpötilassa 110°C. Saanto on 12,5 g N-/3-(l,-3,,-oksapen-tametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodibentsayylV~aroirK«tikkahap-poa, sulamispiste on 265 - 270°C, hajoaa.
Esimerkki 10 21,32 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 17,2 g N-propionyylimorfoliinia ja 18,0 g POCl^ ja keitetään 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. 3-(1'-3M-oksapenta-metyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi-hyd-rokloridia saadaan 23,4 g. Valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti ami-diiniemäs, jonka sulamispiste on 147 - 151°C.
27,80 g happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, lisätään amidiiniemäksen vapauttamiseksi trietyyliamiinia ja sen jälkeen 12.0 g β-amino-a-metyylipropionihappometyyliesteriä. Reaktioseosta keitetään 430 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliubs pestään vedellä ja laimealla suolahapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä ja vesi-metanolipitoista natrium-hydroksidia kuumennetaan, kunnes saippuoituminen on tapahtunut loppuun. Liuottimen poistislaamisen jälkeen jäännös otetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi, saostetaan jääetikalla happo ja erotetaan imulla. Käsitellään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 25,6 g amorfista N-/3-(1'- 3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trij odi-bentsoyyli/-C-amino-a-metyylipropioriihappoa, sulamispiste 130 - 145°C.
Esimerkki 11 12 61872 53.3 g 3-amino-2,4 ,6-trijodibentsoyyliklroidia liuotetaan kloroformi ir , lisätään 48 g meripihkahappodimetyyliamidi-monometyyliesteriä ja 45 g POClj ja keitetään 7 tuntia. Sen jälkeen liuos kaadetaan jäille, kloroformifaasi erotetaan, pestään laimealla natriumhydroks.id.il] a ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös otetaan eetteriin, liukenemattomat osat (10, 4 g) erotetaan imulla ja liuos haihdutetaan kuiviin. ‘Öljymäisessä muodossa saadaan 45,2 g 3-(3'-kloori-formyyli-2’,4’ ,5 *-trijodianiliino)-3-dimetyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappometyyliesteriä, joka voidaan saattaa reagoimaan edelleen.
Raaka happokloridi liuotetaan kloroformiin, lisätään metyyliamiinia ylimäärä ja reaktioseosta keitetään 10 minuuttia. Sen jälkeen pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdu-tusjäännös saippuoidaan vesi-metanolipitoisessa natriumhydroksidissa kiehumislämpötilassa, metanoli tislataan pois, laimennetaan vedellä ja suodatetaan kirkkaaksi. Tämän jälkeen vapautetaan happo jääetikal-la. Aluksi amorfinen sakka kiteytyy lämmitettäessä. Kiteet erotetaan imulla ja kiehautetaan metanolin kanssa. Saanto 16,9 g 3 — (3* — N-metyyli-karbamyyli-2',4',6’-trijodianiliino)-3-dimetyyliamino-pro-pylideeni-(3)-karbonihappoa, jonka sulamispiste on 264 - 268°C.
Esimerkki 12 53.3 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 37,8 g meripihkahappomorfolidi-monometyyliesteriä ja 30,6 g P0C13· Liuosta keitetään 6 tuntia. Seistyään yön yli erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan.
3-(3’-klooriformyyli-2'$4’,6'-trijodianiliino)-3-(3"-oksapentamety-leeniamino)-propylideeni-(3)-karbonihappometyyliesterin hydrokloridin saanto on 24,5 g. Esimerkin 4 mukaisesti valmistetaan amidiniemäs, jonka sulamispiste on 132 - 134°C.
14,9 g happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, syötetään ylimäärä metyyliamiinia ja keitetään liuosta 10 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen pestään vedellä ja laimealla etikkahapolla, kloroformifaasi kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutusjäännöstä keitetään vesi-metanolipitoisen natriumhydroksidin kanssa, kunnes saippuoitumi-nen on tapahtunut täydelleen. Liuotin poistetaan haihduttamalla ja 61872 13 jäännös otetaan veteen. Happo vapautetaan kiehumislämmössä jääeti-kalla. Se saostuu kiteisenä, erotetaan imulla ja kuinaan. 3—(3T— N-metyyli-karbamyyli-2 ’ ,*1 ’ ,6 1 - trijodianiliino)-3-( 3"-oksapentametylee-niamino)-propylideeni-(3)-karbonihapon saanto on 11,0 g ja sulamispiste 265 - 270°C.
Esimerkki 13 22,3 g 3-amino-5-N-metyylikarba«Dyyli-2,4,6-trijodibentsoehappoa suspendoidaan dioksaaniin» lisätään 25 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml POCl^ ja keitetään 90 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä kuiviin ja jäännökseen lisätään varovasti 200 ml vettä. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, liuotetaan veteen lisäämällä natriumhydroksidia, suodatetaan kirkkaaksi ja saostetaan uudelleen laimealla suolahapolla. Saadaan 23,5 g 3-dimetyyliamino-metyleeniamino-5-N-metyylikarbanpyyli-2,4,6-trijodibentsoehappo-kloo-rihydraattia, sulamispiste on, hajoaa lämpötilasta 300°C lähtien.
Esimerkki 14 53,1 g 3-amino-5-N-metyylikarbamyyli-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia suspendoidaan kloroformiin, lisätään 52,2 g dimetyyliasetamidia ja 121,8 g POClj ja liuosta keitetään 4,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote erotetaan imulla, suspendoidaan kloroformiin ja liuotetaan lisäämällä trietyyliamiinia. Kloroformiliuos erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriurnkloridilla ja haihdutetaan. Haih-dutusjäännös kiteytyy eetteristä, jolloin saadaan 18,3 g 3-(l'-dime-tyyliamino-etylideeniamino)-5-N-metyylikarbamyyli-2,4,6-trijodi-bentsoyylikloridia, sulamispiste on 235°C, hajoaa.
Tätä happokloridia liuotetaan 17,1 g kloroformiin, lisätään 11,7 g 0-amino-a-metyyli-propionihappometyyliesteriä ja keitetään 1 tunti. Reaktioliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Haihdutus-jäännös saippuoidaan keittämällä yhdessä ylimäärän kanssa vesi- ja metanolipitoista natriumhydroksidia. Liuottimen poistislaamisen jälkeen, jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja tehdään happameksi 4 n suolahapolla. Liuoksesta kiteytyy vähitellen 6,3 g Π—/ 3 — (1' -diPietyyliamino-etylideeniamino)-5-M-metyy likarbamyy li- 2 ,4,6-trijodxbentsoyyli/-β-amino-a-metyylipropionihappoon hydrokloridia, sulamispiste 266 - 273°C.
Esimerkki 15
1U
61 872 6 ,1*4 g N-( 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-etyyli-3**aminopropioni-happoa liuotetaan kloroformiin lisäämällä 1,5 g dimetyyliformamidia ja 3,0 g POClg ja lämmittämällä. Keitettäessä. (90 minuuttia) eroaa oljymäinen reaktiotuote, joka jäähdyttämisen ja liuottimen poisdekan-toimisen jälkeen liuotetaan laimeaan vesipitoiseen natriurnhydroksidiin. Suodatetaan kirkkaaksi ja tehdään happameksi laimealla, suolahapolla pE-arvoon 5, jolloin saostuu 3,7 g amorfista N-( 3-dimetyyliarnino-me-tyleeniamino-2 ,4 ,6-tri j odibentsoyyli )-N-etyyl.i-2-arnino-propionihap-poa, sulamispiste 105 - 125°C.
Samalla tavoin kuin edellä olevissa esimerkeissä valmistetaan seuraa-vat yhdisteet: N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-amino-etikkahappo
sulamispiste 256 - 259°C
M- ( 3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli )-N-rnetyy- liaminoetikkahappo
sulamispiste 135 - 140°C
( 3-dimetyyliamino-mety leeniamino-2 ,4,6-trij odibentsoyyli)-3-arnino-propionihappo sulamispiste 208 - 214°C
N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-metyy-li-3-aminopropionihappo sulamispiste 138 - 150°C
K-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-isopro-pyyli-3-aminopropionihappo sulamispiste 125 - 135°C
N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyyli)-N-(γT-me-toksipropyyli)-3-aminopropionihappo sulamispiste 158 - 164°C
M-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trij odibentsoyyli)-3-amino-a-metyyli^propionihappo 61872 N-/3-(3’-oksapentametyleeniaminometyleeniamino)-2,4,6-trijodibentso- yyli/-3-amino-a-metyylipropionihappo
sulamispiste 123 - 140°C
IS
sulamispiste 110 - 125°C
N-/3-C1'-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-metyyli-3-aminopropionihappo sulamispiste 133 - 149°C
N-/3-C1’-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-β-aminopropionihappo sulamispiste 122 - 139°C
N-/3-(1’-etyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyy1i-propionihappo sulamispiste 148 - 157°C
N—/3— C1’-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-β-aminopropionihappo sulamispiste 199 - 200°C
N-/3-(1*-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-
3-amino-a-metyy1i-propionihappo sulamispiste 159 - 166°C
N-/3-Cl*-dimetyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/- N-metyyli-8-amino-a-metyyli-propionihappo
sulamispiste 181 - 187°C
N-/3-(1'-γ’-metoksipropyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentso-yyli/-$-amino-a** metyy li-propionihappo sulamispiste 120 - 135°C
N-/3-(1’-fenyyliamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- allyyli-B-amino-propionihappo
sulamispiste 135 - 14G°C
N-/3-(1’-fenyyliamino-etylideeniaraino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N- (3"-metoks ipropyyli)-β-amino-propionihappo
sulamispiste 120 - 131°C
'!-/3-( 1'-fenyyliamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodibentsoyyli/-G- amino-οι-me tyyli-propionihappo
sulamispiste 153 - 180°C
16 61872
M-/3-(1'-pentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trij odibentsoyyli/-!<-allyy1i-S-aminoprop ion ihappo sulamispiste 148 - 15G°C
k-/ 3- ( 1 ’ -pentumety leeniamino-etyli ueeniamino)-2 ,4 ,G- ti'ijodibentsoyy-li/-M- (γ ’ -ruetoksipi’opyylD-Snamino-propionihappo sulamispiste 87 - 120°C
11-/3-( 1 * -3"-oksapentantetyleeniamino-etylideeniaminc>)-2 ,4 ,G-trijodi-bentsoyyli/-k-metyyli-p-amino-propionihappo sulamispiste 154 - 158°C
M-/3-(1T- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-?,4, 6-trijodi-bentsoyyli/-:··-etyyli-3-amino-propionihappo sulamispiste 130 - 138°C
k- / 3-(1' -3 "-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino )-2 ,4 , G-trijodi-bentsoyyli/-k-allyyli-3-amino-propionihappo sulamispiste 120 - 128°C
N-/3-(1'- 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4»G-trijodi- ber.tsoyyli/-:J-isopropyyli-3~amino-propionihappo
sulamispiste 140 - 152°C
N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,G-trijodi-bentsoyyli/-N-(γ’-metoksipropyyli)-3-amino-propionihappo sulamispiste 109 - 115°C
i:-/3-(1' -3"-oksapentamety leeniamino-ety lideeniamino) -2 ,4 ,6-trijodi-bentsoyyli/-N-bentsyyli-3-amino-a-metyyli-propi0nihappo sulamispiste 191 - 196°C
N-/3-(1’- 3”-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-M-propyyli-$-amino-voihappo
sulamispiste 125 - 155°C
K-/3-(1 * -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodi- bentsoyyli/-B-amino-cx-etyylipropionihappo
sulamispiste 125 - 130°C
17 61872
N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-”-metyyli-8-amino-propionihappo sulamispiste 80 - 115°C
N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N —(γ1-metoksipropyyli)-p-aminopropionihappo (liimamainen tuote) N—/3—C1T-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-p-aminopropionihappo
sulamispiste 93 - 105°C
N-/3-(1’-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-B-amino-ot-metyyli-propionihappo sulamispiste 113 - 123°C
N-/3-(1'-dietyyliamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-metyyli-amino-cx-metyyli-propionihappo sulamispiste 105 - 115°C
N-/3-(1’-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-N-metyyli-p-amino-propionihappo
sulamispiste 114 - 125°C
N-/3- (1’ -3''-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2 ,4 ,6-trijodi- bentsoyyli/-N-etyyli-p-amino-propionihappo
sulamispiste 110 - 125°C
N-/3-C1’-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trijodi- bentsoyyli/-N-allyyli-p-amino-propionihappo
sulamispiste 110 - 125°C
N-/3-(1'-3"-oksapentametyleeniamino-propylideeniamino)-2,4,6-trij odi- bentsoyyli/-N-metyyli-B-amino-a-metyyli-propionihappo
sulamispiste 128 - 140°C
61 872 18
3 — (3’-N-allyyli-karbamyyli-2',4 ’,6’-trijodianiliino)-3-metyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 125 - 134°C
3-( 3 ’ -N-metyyli-karbamyyli-2 * ,4· ,6 ’ -trijodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 209 - 213°C
3 - ( 3' -N-etyyli-karbamyyli-2 ’ ,4 ’ ,6 1 - tri jodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 118 - 128°C
3- (3 ’-N-allyyli-karbamyyli-2’,4f,6 *-trijodianiliino)-3-dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 109 - 130°C
3-/3'-(3"-oksapentametyleeni-karbamyyli)-2',4', 6 ’-trijodianiliino/-3-
dietyyliamino-propylideeni-(3)-karbonihappo sulamispiste 142 - 150°C
3-/3’-(3"-oksapentametyleeni-karbamyyli)-2’,4',6’-trijodianiliino/- 3-(3’" -oksapentametyleeniamino)-propylideeni-(3)-karbonihappo
sulamispiste 145 - 155°C
3 — (1 *-dimetyyliamino-etylideeniamino)-5-N-metyylikarbamyyli-2 ,4,6-trijodibentsoehappo-hydrokloridi sulamispiste 243 - 249°C, hajoaa
N-/3-(1 * -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijodi-bentsoyy li/-6-aminovoihappo sulamispiste 140 - 150°C
M-/3—(1* — 3"-oksapentametyleeniamino-2’-metyyli-propylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-8-amino-a-metyylipropionihappo
sulamispiste 110 - 125°C
N- / 3- (1 ’ - 3"-oksapentametyleeniamino-2 *-metyyli-propylideeniamino)-
2,4,5-trij odibentsoyyli/-N-Y-metoksipropyyli- ρ-ctminopropionihappo sulamispiste 85 - 100°C
6 Ί ö 7 2 19
3-( 1 * -rnetyyliamino-etylideeniamino)-2 ,4 ,6-trij odibentsoyyli/-3-amino-ci-metyylipropionihappo sulamispiste 165 - 183°C
Käsittelemällä alkalihydroksideilla tai orgaanisten amiinien liuoksilla voidaan nämä hapot muuntaa vastaaviksi suoloiksi. Suolat eristetään amorfisena tuotteena haihduttamalla, kiteyttämällä sopivista liuottimista kuten vedestä tai alkoholista tai säestämällä liuoksista liuottimen avulla.
Esimerkiksi N-(3-dimetyyliamino-metyleeniamino-2,4,6-trijodibentsoyy-li)-aminoetikkahapon natriumsuola voidaan seostaa asetonilla vesipitoisesta liuoksesta^ sulamispiste on 190 - 207°C
Esimerkki 16 2,5 kg N-/3-(1·-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2T ,4' ,6’-trijodibentsoyyli/-3-amino-a-metyyli-propionihappoa ja 1 litra tärkke-lysliisteriä, joka sisältää 50 g maissitärkkelystä, tehdään taikinaksi, granuloidaan koneessa ja kuivataan tyhjössä. Saatuun granulaat-tiin sekoitetaan 0,25 kg maissitärkkelystä ja 12 g mangnesiumstea-raattia ja puristetaan tableteiksi, joiden tehoaineen paino on 500 mg.
Esimerkki 17
Jos halutaan lääkerakeita, niin esimerkissä 16 annettu granulaatti rakeistetaan päällystämällä sokerisiirapilla (20 % painosta) ja sen jälkeen pestään.
Esimerkki 18 N-/3-(1’-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-21,4',6'-trijoöi-bentsoyyli/-3-amino-a-metyylipropionihapon natriumsuola täyterään 500 mg:n gelatiinikapseleihin. Koneella tapahtuvaa täyttöä varten työstetään suola maapähkinäöljyn kanssa juoksevaksi massaksi. Nat-riumsuolan asemesta voidaan käyttää myös vapaata happoa hienojakoisessa muodossa.
Esimerkki 19
Kuohugranulaatin valmistamista varten sekoitetaan hyvin 300 g N-/3-(l'- 20 618 7? 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2 ’ ,4' ,G' -trijodibentsoyy-li/-p-amino-propionihapon natriumsuolaa, 337,5 g viinihappoa, 1,22 g polyoksistearaattia, 1,22 g natriumlauryylisulfonaattia, 300 g pöly-sokeria ja 265 g natriumkarbonaattia, kostutetaan alkoholilla ja työstetään granulaatiksi. Annettu määrä riittää 100 osaan.
Esimerkki 20 300 g K-/3-(11 -3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniami.no)-2 1 ,4' ,6’-trigk>dibentsoyyli/-3-amino-a-Tnetyyli-propionihappoa, 275 g sokeria, 2,5 g Texaponia, 7,5 g sitruunahappoa, 10 g Polyfibronia ja 5 ml appelsiiniesanssia homogenisoidaan perusteellisesti ja täytetään ö g:n annoksiksi. Ennen antamista ravistellaan vedessä ja otetaan suun kautta.
Esimerkki 21
Esimerkissä 18 annettu suola täytetään gelatiinikapseleihin väkevöi-tyna liuoksena polyetyleeniglykoli 300:ssa. Kapselin tehoaineen paino on 500 mg.
Esimerkki 22 697,0 g N-/3-(1 *-3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)-2,4,6-trijouibentsoyyli/-&-aminopropionihappoa otetaan vesiliuokseen, jossa en 193,2 g N-metyyli-glukamiinia, ja täytetään 2323 ml:ksi kahdesti tislatulla vedellä. Hienosuodatuksen jälkeen liuos täytetään 10 ja 20 ml:n ampulleihin ja steriloidaan. Liuos sopii injektointiin ja se sisältää 30 g vapaata happoa 100 ml liuosta kohti.
Claims (4)
1. Röntgenvarjoaineen käytetyt trijodattujen aminobentseenikarboksyyli- happojen uudet johdannaiset, jotka sisältävät 3-(amino-alkyylideeni-amino)-2,4,6-trijodibentsamidiryhmän sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa, tunnettu siitä, että näiden johdannaisten yleiskaava on j anA^con cv. i v N n R--C-N — 3 \r5./ jossa A on vety tai karboksyylirhmä R-j, on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksi-alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, allyyli-, bentsyyli-tai fenyyliryhmä, R2 on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, allyyliryhmä, suora tai haarautunut karboksialkyyliryhmä, jossa on 2 - 7 hiiliatomia, joka mahdollisesti voi olla esteröity alemmalla alkyylialkoholilla, tai R^ ja R2 yhdessä N-atomin kanssa muodostavat morfoliinoryhmän, R^ on vety, alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai karboksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R^ on vety tai alempi alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, R,_ on alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksial-kyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia tai fenyyliryhmä tai R^ ja R,. yhdessä typen kanssa muodostavat piperidiino- tai morfoliinoryhmän, jolloin siinä tapauksessa, että R2 tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia tai allyyliryhmää, A tarkoittaa karboksyyliryhmää tai . .. R^ tarkoittaa karboksialkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että kaavassa I Rj on ryhmä R& -ch2-ch-cooh 61872 22 jossa Rg on vety, metyyli- tai etyyliryhmä, R3 on vety, metyyli-tai etyyliryhmä ja R^ ja R^ ovat metyyliryhmiä tai yhdessä typpiatomin kanssa morfoliinoryhmä, A on vety ja R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että kaavassa I R3 on vety, R2 on metyyli, etyyli- tai allyyliryhmä, R3 on 2-karboksietyyli- tai 2-karboksi-l-metyylietyyliryhmä ja R4 ja R,- ovat kukin metyyli- tai etyylirhmä ja A on vety.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on N-/3-(l', 3"-oksapentametyleeniamino-etylideeniamino)- 2,4,6-trijodibentsoyyli7”6“ amino-a-metyylipropionihappo, sen alempi alkyyliesteri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 61872 23
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2235935 | 1972-07-21 | ||
| DE2235935A DE2235935C3 (de) | 1972-07-21 | 1972-07-21 | Neue Derivate von trijodierten Aminobenzolcarbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| FR7326277A FR2193621A1 (en) | 1972-07-21 | 1973-07-18 | Tri-iodo-aminobenzene carboxylic acid derivs |
| FR7326277 | 1973-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI61872B FI61872B (fi) | 1982-06-30 |
| FI61872C true FI61872C (fi) | 1982-10-11 |
Family
ID=25763607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2139/73A FI61872C (fi) | 1972-07-21 | 1973-07-04 | Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3890318A (fi) |
| JP (1) | JPS5537548B2 (fi) |
| BE (1) | BE806667A (fi) |
| CA (1) | CA1002522A (fi) |
| CH (1) | CH590061A5 (fi) |
| CS (1) | CS191903B2 (fi) |
| DD (1) | DD107908A1 (fi) |
| DE (1) | DE2235935C3 (fi) |
| FI (1) | FI61872C (fi) |
| GB (1) | GB1443062A (fi) |
| IE (1) | IE37907B1 (fi) |
| LU (1) | LU67964A1 (fi) |
| NL (1) | NL163207C (fi) |
| SE (1) | SE402101B (fi) |
| ZA (1) | ZA734829B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4032567A (en) * | 1972-02-16 | 1977-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Triiodoisophthalic acid monoamino acid amides, process for the preparation thereof, and use thereof as x-ray contrast media |
| US4251655A (en) * | 1978-03-29 | 1981-02-17 | Mcneilab, Inc. | Substituted N-iminomethylpiperidines |
| EP0014821B1 (de) * | 1979-02-19 | 1983-09-28 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Flüssiges Präparat zur Verwendung bei der peroralen Schnellcholecystographie und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE3000209A1 (de) * | 1980-01-04 | 1981-07-09 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | N-(3-(1'-3''-oxapentamethylenamino-aethylindenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl) - (beta) -amino-(alpha) -methylpropionitril, ein verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung als zwischenprodukt |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US8636648B2 (en) | 1999-03-01 | 2014-01-28 | West View Research, Llc | Endoscopic smart probe |
| US10973397B2 (en) | 1999-03-01 | 2021-04-13 | West View Research, Llc | Computerized information collection and processing apparatus |
| MXPA04010732A (es) * | 2002-05-03 | 2005-03-07 | Du Pont | Compuestos de amidinilfenilo y su uso como fungicidas. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6024559D0 (pt) * | 1959-12-08 | 1973-05-31 | Nyegaard & Co As | Processo para preparacao de novos derivados de acido 3 5-diamino-2 4 6-triiodo benzoico ou semi sais nao toxicos bem como de agentes ou meios de contraste para raios x baseados nos mesmos |
| AT224264B (de) * | 1961-02-11 | 1962-11-12 | Chemie Linz Ag | Röntgenkontrastmittel |
-
1972
- 1972-07-21 DE DE2235935A patent/DE2235935C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-07-04 FI FI2139/73A patent/FI61872C/fi active
- 1973-07-09 LU LU67964A patent/LU67964A1/xx unknown
- 1973-07-12 GB GB3338273A patent/GB1443062A/en not_active Expired
- 1973-07-13 IE IE1184/73A patent/IE37907B1/xx unknown
- 1973-07-16 ZA ZA734829A patent/ZA734829B/xx unknown
- 1973-07-17 CA CA176,658A patent/CA1002522A/en not_active Expired
- 1973-07-17 DD DD172320A patent/DD107908A1/xx unknown
- 1973-07-19 CS CS735198A patent/CS191903B2/cs unknown
- 1973-07-19 CH CH1059273A patent/CH590061A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 SE SE7310162A patent/SE402101B/xx unknown
- 1973-07-20 NL NL7310136.A patent/NL163207C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 US US381337A patent/US3890318A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-21 JP JP7380842A patent/JPS5537548B2/ja not_active Expired
- 1973-10-29 BE BE137192A patent/BE806667A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1002522A (en) | 1976-12-28 |
| JPS4955639A (fi) | 1974-05-30 |
| IE37907B1 (en) | 1977-11-09 |
| US3890318A (en) | 1975-06-17 |
| IE37907L (en) | 1974-01-21 |
| SE402101B (sv) | 1978-06-19 |
| ZA734829B (en) | 1974-06-26 |
| JPS5537548B2 (fi) | 1980-09-29 |
| DE2235935C3 (de) | 1979-07-26 |
| NL163207C (nl) | 1980-08-15 |
| FI61872B (fi) | 1982-06-30 |
| NL7310136A (fi) | 1974-01-23 |
| CH590061A5 (fi) | 1977-07-29 |
| DE2235935B2 (de) | 1978-11-30 |
| CS191903B2 (en) | 1979-07-31 |
| GB1443062A (en) | 1976-07-21 |
| LU67964A1 (fi) | 1973-09-11 |
| NL163207B (nl) | 1980-03-17 |
| BE806667A (fr) | 1974-04-29 |
| DD107908A1 (fi) | 1974-08-20 |
| DE2235935A1 (de) | 1974-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK141098B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af naphthyridinderivater. | |
| FI61872C (fi) | Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel | |
| WO2007005887A2 (en) | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof | |
| BR122017002951A2 (pt) | amidas heterocíclicas como inibidores de quinases | |
| US3962258A (en) | 1,2,3,4,6,7,12,12B-Octahydro-2-benzamidoindolo[2,3-a]quinolizine | |
| AU2004303722B2 (en) | Modulators of peripheral 5-HT receptors | |
| DK169968B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel indeholdende samme | |
| RU2036929C1 (ru) | Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| CN113929677A (zh) | 杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
| JPH02258756A (ja) | 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物 | |
| CN102190644B (zh) | 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途 | |
| US4525476A (en) | N-[1-oxo-3-(5-oxo-2-pyrrolidinyl)propyl]-alpha-aminoacids and derivatives as cognition activators | |
| FI56679C (fi) | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter | |
| IT8222759A1 (it) | 2-(ω -alchilaminoalchil)- e 2-(ω -dialchilaminoalchil)-3- (4-X-benzilidene) ftalimidine, procedimento per la loro preparazione e loro impiego | |
| JPH0368574A (ja) | 薬学的に活性なアミノイミダゾピリジン | |
| KR20140023269A (ko) | 치환된 메틸아민, 세로토닌 5-ht6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| SK357690A3 (en) | N,n'-bis-/alkoxyalkyl/-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0676399A1 (en) | Methotrexate derivative | |
| EP0174136B1 (en) | Derivatives of dihydro-1h-pyrrolo(1,2-c)imidazol-3,5-dione as cognition activators | |
| US4551470A (en) | Hexahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizine-2-carboxylic acid and derivatives, and use for reversing electroconvulsive shock amnesia | |
| US4230715A (en) | 1,2,4-Triazole-3-thiols as antisecretory agents | |
| US4025550A (en) | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof | |
| NO155773B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-substituerte tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrimidinderivater. | |
| RU2058985C1 (ru) | Производные индола, способ их получения и фармацевтическая композиция для лечения психических расстройств на их основе | |
| US3691196A (en) | Asymmetrical diamides of tetraiodoterephthalic acid |