FI56679C - 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter - Google Patents
3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter Download PDFInfo
- Publication number
- FI56679C FI56679C FI2021/73A FI202173A FI56679C FI 56679 C FI56679 C FI 56679C FI 2021/73 A FI2021/73 A FI 2021/73A FI 202173 A FI202173 A FI 202173A FI 56679 C FI56679 C FI 56679C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- acid
- pyrrolidinylidene
- group
- triiodobenzoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0495—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound intended for oral administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
r_, .... KUULUTUSJULKAISU r _ - ~ jjfij[α ^ (11) UTLÄGGNI NGSSKRIPT S667 9 C Patentti myönnetty 10 03 1930 (45) Patent oeddelnt ' v ' (51) Kv.ik.*/int,ci.* C 07 D 207/22 A 61 K 29/02 0 07 F 223/12 SUOMI —FINLAND (21) P«tenttlh»k*mu* — Pat«nttn*eknln| 2021/73 (22) H*k«mlspilvt — AmBknlngadag 21.06.73 (23) Alkupllvi—Glltlghiudag 21.06.73 (41) Tullut |ulklMksl — Bllvlt offantllg 22.01.74
Patentti·]» rekisterihallitut (44) Nthtivlkslptnon ja kuuLJulkmtatm pvm. —
Patent- och reglsterstyrelsen ' AntOkan utl*gd och uti.«krift*n publtcend 30.11.79 - (32)(33)(31) Pyy»1 «tty «tuolkuui—Begird priority 21.07.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2235915-5 (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St. Peter 22k, Linz,
Itävalta-Österrike(AT) (72) Werner Obendorf, Linz/Dohau, Irmgard Lindner, Linz/Donau,
Ernst Schwarzinger, Linz/Donau, Josef Krieger, Linz/Donau,
Itävalta-Österrike(AT) (7^*) Leitzinger Oy (54) 3-amino-2,4,6-trijodifenyyli- tai -bensoyylialkaanihapot, joita käytetään röntgenvarjoaineena ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat - 3-amino-2,k,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkan-syror, som användes som röntgenkontrastmedel och dessa föreningars farmaceutiskt godtagbara salter
Oheisen keksinnön kohteena ovat uudet sykliset amidinit, joiden yleiskaava on
J
I X-Y-C00H
; .x^
N
γΛ-r I_/
jossa X on yksinkertainen hiili-hiili-sidos tai ryhmä -C0-NC^ , Y
on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, Z on yksinkertainen sidos, tai etyleeniryhmä ja R ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety, alkyyli- tai alkenyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, hyd-roksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, alkoksialkyy- &·679 liryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyy-li- tai fenyyliryhmä, sekä niiden alemmat alkyyliesterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Koska kaavan I mukaisilla yhdisteillä on amfoteerinen luonne, suoloilla on ymmärrettävä sekä suoloja happojen että myös emästen kanssa, jolloin sekä hapot että emäkset voivat olla laadultaan orgaanisia tai epäorgaanisia.
Erityisen suositeltuja ovat tällöin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on metyleeni-, etyleeni-, crmetyylietyleeni- tai a-etyyli- etyleeniryhmä, R on metyyli-, bentsyyli-, sykloheksyyli-, 3-metok- sietyyli-, γ-metoksipropyyli-, g-hydroksietyyli- tai fenyyliryhmä ja R1 on metyyli-, etyyli-, propy^li-, allyyli- tai γ-metoksipropyy- _ liryhmä, sekä X on ryhmä -CO-N^^ 1 ja Z on yksinkertainen sidos.
Edelleen pidetään hyvänä myös sellaisia yhdisteitä, joissa keavas- _ sa I Z ja X tarkoittavat yksinkertaista sidosta ja Y on yhdessä karboksyyliryhmän kanssa pröpionihappo-, a-metyylipropionihappo-tai α-etyylipropionihapporyhmä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat röntgenvarjoaineita, jotka erittyvät parhaiten sapen kautta. Niille on ominaista alhainen toksisuus ja nopea erittyminen kehosta ja ne sitoutuvat yllättävän vähän valkuaiseen, mitä voidaan pitää osoituksena nopeasta ja helposti kehosta poistumisesta. Niillä on käyttöä myös sikäli, että niitä voidaan käyttää laskimonsisäisenä varjoaineena ja myös sikäli, että niitä voidaan antaa peroraalisesti, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa niitä pn pidettävä nk. pikakolekystografia-aineina, so. ne ovat jo 5 tunnin kuluttua suurimmaksi osaksi erittyneet ja mahdollistavat — sen vuoksi niiden antamisen ja tutkimisen samana päivänä.
Laskimonsisäisiä kaavan I mukaisia sappivarjoaineita ovat ensisijas- _ sa kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -CO-NCH *·, jossa tarkoittaa vetyä ja ryhmässä R on hydroksyyliryhmä, jolloin erityisen hyvänä on pidettävä N-Zb-d'-e'-hydroksietyylipyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli7~8“amino-a-metyylipropionihappoa tai sen suoloja. Muut yhdisteet, mukaanlukien sellaiset, joissa X tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ovat ensisijassa peroraalisesti annettavia röntgenvarjoaineita. Siten esimerkiksi yhdiste N-£3-(l'-Y-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibent-soyyli/-N-Y-metoksi-propyyli-8-aminopropionihappo, jonka i.v. toksisuus on 1,38 g/kg ja joka ei lainkaan sido valkuaista, on erittynyt 5 tunnin kuluttua 91-prosenttisesti annetusta määrästä sappeen. Sa- m?9 manlaisia suotuisia arvoja saadaan esimerkiksi seuraavilla yhdisteillä: N-/3- (11-β-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(21)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-6-amino-propionihappo, N-/3-(1'—γ *-metoksipropyy-li-pyrrolidinylideeni- (2 ') -amino) -2,4,6-trijodibentsoyyli/-f}-amino-α-metyylipropionihappo, N-/3-(11-γ1-metoksipropyyli-pyrrolidinylidee-ni-(21)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-y-metoksipropyyli-3-amino-propionihappo ja N-/3-(1'-31-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(21)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-8-aminopropionihappo.
_ Keksinnön kohteena olevia, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että aminoyhdisteet, joiden yleiskaava on nh2 jossa A on ryhmä C0C1 tai ryhmä -X-Y-COOAlkyyli, jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja alkyyli on alempi alkyyliryhmä, saatetaan vaihtoreagoimaan laktaamien, joiden yleiskaava on
O
rA
Z N - R (III) I_/ jossa Z ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja vähintään yhden moolin kanssa fosforioksikloridia per mooli kaavan II mukaista yhdistettä, jolloin sekä R että ryhmässä R että R^ olevat hydroksiryhmät on suojattu ennen vaihtoreaktiota helposti saippuoitavilla ryhmillä, parhaiten asyyliryhmillä, että sen jälkeen aromaattiseen renkaaseen liittyneet ryhmät, joiden merkitys on C0C1, muunnetaan käsittelemällä amiineilla, joiden kaava on / Rl HN (IV) Y - COOAlkyyli jossa alkyyli tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää ja R^ ja Y tarkoitta- 4 SM79 vat samaa kuin kaavassa I, vastaaviksi happoamideiksi, ja että sen jälkeen saippuoitavat suojaryhmät sekä haluttaessa esteriryhmät saippuoidaan ja happamet tai emäksiset ryhmät muunnetaan suoloiksi tai vapautetaan tällaisista suoloista hapot tai emäkset.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden vaihtoreaktio kaavan III mukaisten laktaamien kanssa tapahtuu tarkoituksenmukaisesti liuottimessa. Tämä voi olla joko inertti, orgaaninen liuotin kuten kloroformi, dioksaa-ni, eetteri, etyyliasetaatti tai tolueeni. Liuottimena voi toimia myös kaavan III mukainen reaktiokomponentti, jota on oltava ylimäärä, „ ja liuottimena on mahdollista myös lopuksi käyttää ylimääräistä POCl^. Reaktiota kiihdytetään tarkoituksenmukaisesti käyttämällä korotettua lämpötilaa, parhaiten toimitaan liuottimen kiehumispisteessä. Tämän _ reaktiovaiheen aikana kehittyy kloorivetyä.
Jos kaavan III mukainen laktaami sisältää hydroksiryhmän, tämä on suojattava ennen vaihtoreaktiota, koska se ei ole inertti POClg vastaan. Samoin on suojattava hydroksiryhmät ryhmässä R,, mikäli X on ^. Rt ryhmittymä -CO-N-— . Sopiva on jokainen suojaryhmä, joka myöhemmin voidaan lohkaista happo- tai emäskäsittelyllä, asylointi on osoittautunut tarkoituksenmukaisimmaksi.
Jos kaavan II mukaisessa yhdisteessä A tarkoittaa happokloridiryhmää, niin reaktiota laktaamin kanssa on seurattava happoamidiryhmittymän muodostaminen. Tähän reaktioon on tarkoituksenmukaista käyttää joko raakaa happokloridihydrokloridia tai alkalisoimalla vapautettuja, myöhemmin eristettyjä emäksiä. Reaktio kaavan IV mukaisten amiinien kanssa on eksoterminen, se voidaan saattaa loppuun kuumentamalla lyhyen hetken reaktion laimentamisen jälkeen. —
Vasta kaikkien näiden reaktiovaiheiden jälkeen lohkaistaan suojaryhmät, jolloin tämä lohkaiseminen voi liittyä molekyylin sivuketjussa olevien esteriryhmien saippuoimiseen, mikäli tällaisia on olemassa ja esteri ei ole lopputuote. Lohkaiseminen ja saippuointi voidaan kuitenkin suorittaa peräkkäin halutussa järjestyksessä.
Vapaat hapot saostetaan vesiliuoksista erittäin puhtaina, mutta amorfisina. Niillä on kuitenkin epäterävä ja ei-tunnusomainen sulamispiste .
5 56679
Kaavan I mukaiset saostuvat yhdisteet voidaan eristää joko vapaina happoina tai niiden suoloina, mikäli ne ovat happoja eikä esterei-tä. Yhdisteet on kuitenkin mahdollista eristää myös amidinien suoloina käsittelemällä vapaita emäksiä vahvoilla hapoilla, esimerkiksi mineraalihapoilla.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivia suoloja ovat erityisesti natrium-, litium-, ammoniumsuolat, maa-alkalimetallien, kuten kalsiumin suolat ja myrkyttömien orgaanisten emästen kuten glukoosi-amiinin, metyyliglukoosiamiinin, etanoliamiinin, dietanoliamiinin, glukamiinin, metyyliglukamiinin ja muiden suolat. Amidinien, myös estereiden suoloina käytetään esimerkiksi kloorihydraattia, sulfaattia, asetaattia, fumaraattia, sukkinaattia ja tartraattia.
Rakenteesta johtuen voi esiintyä myös isomeriaa. Isomeerit voidaan erottaa ja ovat myös oheisen keksinnön kohteena.
Laskimonsisäisenä sappivarjostusaineena käyttämistä varten keksinnön mukaiset yhdisteet formuloidaan parhaiten vesipitoisina suolaliuoksina, joihin mahdollisesti lisätään polyvinyylipyrrolidonia. Suoloina tulevat kysymykseen ennenkaikkea alkalisuolat kuten natriumsuola ja suolat orgaanisten emästen kanssa kuten metyyliglukamiinisuola.
Suun kautta antaminen voi tapahtua tabletteina, suspensioina, kapseleina tai kuohujauheina. Tällöin alustana tulevat kysymykseen sekä ^ kaavan I mukaisten yhdisteiden vapaat hapot että suolat emäksien tai happojen kanssa, jolloin jälkimmäisessä tapauksessa arvokkaita ovat myös suolat orgaanisten happojen kanssa.
Lähtöaineena käytetty 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridi ja siitä saadut amidit, jotka myös voivat toimia lähtöaineina, ovat tunnetut saksalaisista patenteista 1,117.135 ja 1,085.648.
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan lähemmin kaavan I mukaisten keksinnön yhdisteiden valmistusta ja formulointia.
Esimerkki 1 106,6 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin ja lisätään 100 ml N-metyylipyrrolidonia(2). 20 minuutin aikana 6 S66/9 tiputetaan 50 ml P0C13 ja sen jälkeen keitetään 2 tuntia. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään kloroformilla. Sen jälkeen sus-pendoidaan eetteriin ja ravistellaan ylimääräisen kylmän laimena nat-riumhydroksidin kanssa liuokseksi. Sen jälkeen eetterifaasi erotetaan, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, kunnes kiteytyminen alkaa. Saanto on 102,7 g l-d'-metyyli-pyrroli-dinylideeni-(2 ' )-amino)-2 ,4 ,6-tri jodibentsoyylikloridia, sulamispiste on 111 - 112°C.
Tätä happokloridia liuotetaan 30,7 g kloroformiin, tiputetaan mukaan N-metyyli-B-amino-a-mstyylipropionihappometyyliesteriä 14,4 g ja eksotermisen reaktion vaimennettua keitetään 20 minuuttia refluksoi-den. Jäähdyttämisen jälkeen kloroformiliuos pestään vedellä ja KHCOg-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Haihdutusjäännös saippuoidaan kuumentamalla ja käyttämällä 200 ml etanolia ja 25 ml 4 n natriumhydroksidia ja haihdutetaan kuiviin.
Jäännös liuotetaan veteen, lisätään laskettu määrä etikkahappoa, sakka erotetaan imulla ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 19,0 g N-/3-(11 -metyyli-pyrrolidinylideen.i-( 2 ') - amino) -2 ,4,6-trijodibentso-yyli_7-N-metyyli-£-amino-a-metyyli-propionihappoa, jonka sulamispiste on 130 - 142°C.
Esimerkki 2
Kloformiin liuotetaan 160,0 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyyliklori-dia, lisätään 77,0 g 1-(2'-asetoksietyyli)-pyrrolidonia(2) ja 137,0 g P0C13 ja keitetään noin 5 tuntia. Saostuneet kiteet erotetaan imulla kylmänä ja pestään kloroformilla. Saanto on 163,0 g 3-/Ϊ' - (6' - asetoksietyy li)-pyrrolidinylideeni( 2 ' )amino.7-2 ,4,6-tri jodi- _ bentsoyylikloridin hydrokloridia, sulamispiste on 198 - 209°C.
28,9 g tätä hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, liuotetaan lisäämällä 30,0 g trietyyliamiinia ja lisätään 15,3 g β-aminopropioni-happoetyyliesteriä. Eksotermisen reaktion vaimennettua kuumennetaan kiehuttaen vielä 1 tunti. Jäähdytetty liuos pestään vedellä ja laimealla etikkahapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Haihdutusjäännös saippuoidaan kuumentamalla metanolissa ja käyttämällä ylimäärää 4 n natriumhydroksidia ja tehdään kuivaksi. Veteen liuotettu jäännös tehdään happameksi etikkahapolla, jolloin lopputuote saostuu ensin öljymäisenä ja jähmettyy vedellä käsiteltäessä. Puhdista- 7 56679 mistä varten liuotetaan laskettuun määrään natriumhydroksidia ja seostetaan etikkahapolla. Saadaan 12,8 g amorfista N-/*3-(1'-8'-hydroksi-etyyli-pyrrolidinylideeni(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli7-B-ami-no-propionihappoa, sulamispiste on 125 - 135°C.
Esimerkki 3 28,9 g esimerkissä 2 kuvattua happokloridi-hydrokloridia suspendoi-daan kloroformiin, liuotetaan lisäämällä trietyyliamiinia, lisätään 11,7 g B-amino-a-metyylipropionihappometyyliesteriä, minkä jälkeen seosta keitetään noin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen klorofor-miliuos pestään vedellä ja laimealla etikkahapolla, kuivataan nat-riumkloridilla ja haihdutetaan, Esteriryhmän saippuoiminen ja ase-tyyliryhmän lohkaiseminen suoritetaan kuumentamalla metanolin ja ylimääräisen 4 n natriumhydroksidin kanssa. Haihdutusjäännös liuotetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja suodos tehdään happameksi jääetikal-la. Aluksi öljymäinen saostuma jähmettyy vedellä käsiteltäessä ja voidaan erottaa imulla ja kuivata tyhjössä. N-/~3-d'-B’-hydroksietyy-li-pyrrolidinylideeni-(2M)-amino-2,4,6-trijodibentsoyylij-g-amino-a-metyylipropionihappoa saadaan 13,2 g ja haihduttamalla saostuman emä-liuos edelleen 5,1 g, sulamispiste on 110 - 135°C.
Esimerkki 4 53,3 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan klorofor-^ miin, lisätään 42,0 g l-(B-metoksietyyli)-pyrrolidonia(2) ja 45,0 g P0C10. Liuosta keitetään 6 tuntia. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. Saanto on 62,0 g S-d'-B'-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli-kbridin hydrokloridia. Sulamispiste on 125 - 140°C, hajoaa.
Happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloformiin 41,64 g ja sen jälkeen kun on lisätty 18,0 g trietyyliamiinia lisätään 15,0 g B-aminopropionihappoetyyliesteriä. Reaktion vaimennettua kuumennetaan vielä 30 minuuttia, sen jälkeen reaktioliuos pestään vedellä, kuivataan yön aikana ja haihdutetaan. Saippuoiminen tapahtuu kuumentamalla metanolin ja ylimääräisen 4in natriumhydroksidin kanssa. Saip-puoinnin jälkeen liuotin tislataan pois ja haihdutusjäännös otetaan veteen; saatu liuos tehdään kirkkaaksi suodattamisen jälkeen happameksi jääetikalla, syntynyt saostuma erotetaan, imulla ja haihdutetaan 8 S6679 tyhjössä. Saadaan 29,8 g amorfista N-^3-(11-3'-metoksietyyli-pyrro-lidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyylij-g-aminopropioni-happoa, sulamispiste on 97 - 109°C.
Esimerkki 5 30,7 g H-(3-amino-2 ,4 ,G-trijodibentsoyyli)-6-amino-a-metyylipropio-nihappometyyliesteriä liuotetaan kloroformiin, lisätään 14,3 g 2-me-toksietyyli-pyrrolidonia ja 15,3 g POClg ja keitetään 7 tuntia.
Sen jälkeen kun kloroformiliuosta on käsitelty jäällä, kylmällä lai- _ mealla natriumhydroksidilla ja vedellä, vesifaasi erotetaan, klorofor- ; mifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös hierretään veden kanssa, vesi erotetaan imulla ja suodosjäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja dioksaanin seoksesta. Saadaan 27,3 g M-/f3-(1'-β'-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni- (2 ' )-amino)-2 ,4,6-trijodibentsoyyli7-8-amino-a-metyyli-propionihappometyylieste-riä, sulamispiste on 184 - 185°C. ;
Esimerkki 6 ’ 106,6 g 3-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridia liuotetaan kloroformiin, lisätään 44,0 g kaprolaktaamia ja 90,0 g POClg. Syntynyttä seosta keitetään 15 tuntia. Sen jälkeen saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään kloroformilla ja kuivataan. 3’-syklo-11-atsaheptylideeni-(2')-amino-2,4,6-trijodibentsoyylikloridin hydrokloridin saanto on 59,1 g, sulamispiste lämpötilasta 200°C lähtien, hajoaa.
21,98 g happokloridi-hydrokloridia suspendoidaan kloroformiin, liuotetaan lisäämällä trietyyliamiinia, lisätään 14,3 g N-allyyli-8-ami-nopropionihappometyyliesteriä ja keitetään 30 minuuttia. Sen jälkeen pestään vedellä ja laimealla etikkahapolla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös liuotetaan metanoliin ja saippuoidaan keittämällä ylimääräisen 4 n natriumhydroksidin kanssa. Liuottimen tislaamisen jälkeen jäännös liuotetaan veteen, suodatetaan kirkkaaksi ja vapaa happo saostetaan etikkahapolla. Tämä erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. N-£3-(syklo-l’-atsa-heptylideeni-(21)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli7-N-allyyli-a-amino-propionihapon saanto on 15,4 g ja sulamispiste on 132 - 145°C. ’ i t \ 9 56679
Esimerkki 7 58.5 g β-(3-amino-2,4,6-trijodifenyyli)-a-etyyli-propionihappometyy-liesteriä liuotetaan kloroformiin, lisätään 20,0 g N-metyylipyrroli-donia(2) ja 30,6 g POClg. Keitetään 8 tuntia. Sen jälkeen liuos kaadetaan jäiden päälle, pestään kylmällä laimealla natriumhydroksi-dillä ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutusjäännös, 71,5 g tummaa öljyä, hierretään veden kanssa, sen jälkeen vesi dekantoidaan pois ja öljymäinen esteri saippuoidaan.
^ Tätä varten se liuotetaan metanoliin, lisätään 84 ml 2,4 n metanoli-pitoista natriumhydroksidia ja keitetään 2 tuntia. Liuottimen pois-tislaamisen jälkeen jäännös liuotetaan veteen ja säädetään pH-arvoon 5 laimealla suolahapolla. Sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä. 8-/3-(11-metyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2 ,4,6-trijodifenyyli7-a-etyylipropionihapon saanto on 57,6 g ja sulamispiste 95 - 115°C.
Käsittelemällä happoa lämpimällä 1 n suolahapolla saostuu yhdisteen kloorihydraatti kiteisenä. Sulamispiste yli 200°C, hajoaa.
Esimerkki 8 6.5 g 3-(1'-metyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodi-bentsoyylikloridi-hydrokloridia suspendoidaan 50 ml:aan kloroformia, lisätään 4,0 g 6-amino-a-metyylipropionihappometyyliesteriä jaakuu- — mennetaan 30 minuuttia refluksoiden. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen kloroformiliuos pestään vedellä ja laimealla natriumhydrok-sidillä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Haihdutus-_ jäännös voidaan kiteyttää metanolista. Saanto: 3,3 g N-/3-(l'-me- tyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli7-8“ amino-a-metyylipropionihappo-metyyliesteriä, sulamispiste on 111 -119°C.
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet:
N-/*3- (1' -metyyli-pyrrolidinylideeni-( 2 f )-amino)-2 ,4 ,6-trijodibentso-yyli7-N-allyyli-aminopropionihappo, sulamispiste on 112 - 115°C
N-Z3-(1T-metyyli-pyrrolidinylideeni-(2 *)-amino)-2,4,6-trijodibentso- 56679 10
yyli/-3-amino-a-metyyli-propionihappo, sulamispiste on 142 - 145°C
N-/3-(1'-etyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino)-2,4,6-trijodibent-soyyli7_ 3-amino-a-metyyli-propionihappo,
Sulamispiste on 126 - 137°C
N-/*3- (1 * — 3 * -hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni- (2 ’) -amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-isopropyyli-3-amino-propionihappo, sulamispiste on 120 - 133°C _
N-/3-(1'-3'-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-allyyli-3-amino-propionihappo, sulamispiste on 95 - 110°C
N-/3-d * - 3'-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-aminoetikkahappo-hydrokloridi, sulamispiste on 178 - 193°C
N-^3-(1'-3'-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(21)-amino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyI1/-N-metyyli-3-amino-propionihappo, sulamispiste on 86 - 108°C
N-/3-(l'-3,-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyli/-N-etyyli-3-amino-propionihappo, sulamispiste on 90 - 100°C
N-/3-(l’-3,-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyli/-N-allyyli-3-amino-propionihappo, —
sulamispiste on 78 - 90°C
N-/3-(11-3’-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2 *)-amino)-2,4,6-tri-jodibentsoyyli/-3-amino-a-etyyli-propionihappo, sulamispiste on 94 - 100°C
N-/3-(1'-γ'-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-B-aminoppropionihappo, sulamispiste on 85 - 100°C
N-/3-(1'-γ *-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6- S6679
trij odibents oyyli/-N-ailyyli-3-aminopropionihappo, sulamispiste on 70 - 80°C
N-/3-(l'-Y,-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-N-3'''-metoksipropyyli-0-amino-propionihappo, sulamispiste on 70 - 84°C
N-/3 - (1 ’ -y1-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2 ,4,6-trijodibentsoyyli/-0-amino-a-metyyli-propionihappo , w sulamispiste on 90 - 95°C
N-/0-(1'-sykloheksyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodi-^ bentsoyyli/-0-amino-a-metyyli-propionihappo,
sulamispiste on 136 - 148°C
N-/3-(1'-fenyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentso-yyli/-0-amino-a-metyyli-propionihappo, sulamispiste on 133 - 145°C
0-/3-(1'-metyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino)-2,4,6-trijodifenyy-li/-propionihappo, sulamispiste on 105 - 110°C
0-/3-(l,-0,-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2 ,4 ,6-trijodifenyyli,/-propionihappo, sulamispiste on 100 - 125°C
0-/*3-(l,-0,-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2' )-amino)-2 ,4 ,6--- trijodifenyyli/-propionihappo,
sulamispiste on 70 - 77°C
B-Zs-i^^^metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-^')-amino)-2,4 ,6-trijodifenyyli/-a-etyyli-propionihappo, sulamispiste on 65 - 90°C
3- /i-(1'-0'-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino-2,4,6-trijodifenyyli/-a-etyyli-propionihappo, sulamispiste on 102 - 115°C
Klsittelemä]lä vesipitoisella alkalihydroksidiliuoksella tai orgaa- 12 56679 nisten amiinien liuoksilla voidaan hapot muuntaa vastaaviksi suoloiksi, jotka haihduttamisen jälkeen saadaan amorfisena massana tai jotka voidaan kiteyttää sopivista liuottimista, kuten vedestä tai alkoholista.
Esimerkiksi absoluuttisesta etanolista voidaan saada N-/*3-( 1'-fenyy-li-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-3-amino-α-metyyli-propionihappn kiteytynyttä Na-suolaa, jonka sulamispiste on 200 - 215°C.
N-/3-(1’-etyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino)-2,4,6-trijodibentsoyy-li>0 -amino-a-metyylipropionihapon natriumsuola kiteytyy vedestä ja sen sulamispiste on 190 - 200°C.
Esimerkki 9 711,1 g N-/3-(1'-0-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino-2,4,6-tri jodibentsoyy li/-0-amino-oi-metyylipropionihappoa liuotetaan 100 ml:aan 1 n natriumhydroksidia ja saatu natriumsuolan liuos täytetään 1777,5 ml:ksi. Kirkas liuos sisältää noin 40 g tehoainetta 100 ml liuosta kohti.
Esimerkki 10 697,0 g M—/3-(1 * -0-hydroksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2 *)-amino- 2,4,6-trijodibentsoyyli/-β-aminopropionihappoa liuotetaan pieneen _ määrään vettä lisäämällä 193,2 g N-metyyli-D-glukoosiamiinia ja laimennetaan 2788 ml:ksi liuosta, joka sisältää D-glukoosiamiinisuolaa vastaten 25 g vapaata happoa 100 ml liuosta kohti.
Esimerkki 11 824,8 g esimerkissä 9 annetun hapon natriumsuolaa liuotetaan veteen, liuotetaan väkevöityyn liuokseen 20,0 g polyvinyylipyrrolidonia ja täytetään sen jälkeen 2000 ml:ksi. Saadaan injektioliuos, joka sisältää 40 g vapaata happoa 100 ml kohti.
Liuoksen valmistetaan yleensä siten, että hapon muodossa oleva aine liuotetaan laskettuun määrään natriumhydroksidia tai N-metyyli-D-glukoosiamiinia ja kahdesti tislattua vettä, haluttaessa lisätään 13 66679 polyvinyylipyrrolidonia ja laimennetaan tarkoitettuun konsentraattioon. Jos kaavan I mukaiset yhdisteet ovat suoloina, niin nämä voidaan liuottaa suoraan kahdesti tislattuun veteen samalla lisäten polyvinyylipyrrolidonia tai ilman lisäystä. Kirkkaaksi suodattamisen jälkeen liuos täytetään ampulleihin ja steriloidaan ja voidaan käyttää in-j ektioliuoksina.
Esimerkki 12 _ Tablettien valmistamista varten 1,25 kg N-Zs-d’-B'-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2 ’ )-amino)-2 ,4 ,6-trijodibentsoyyli,/-3-aminopro-pionihappoa tehdään taikinaksi 25 g maissitärkkelystä sisältävän liisterin kanssa ja granuloidaan. Kuivattuun granulaattiin sekoi-tetaan 125 g maissitärkkelystä ja 6 g magnesiumstearaattia. Puristetaan tableteiksi, jotka sisältävät tehoainetta 500 ml.
Esimerkki 13 N-/3-(1'-γ'-metoksipropyyli-pyrrolidinylideeni-(2’)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-6-amino-propionihapon hyvin liukeneva natriumsuo-la täytetään gelatiinikapseleihin kiinteänä tai valuvana tahnana kasvisöljyn kanssa. Kapselin tehoainepitoisuus on 500 mg.
Esimerkki 14 ^ N-/i-(1 * — 3 *-metoksietyyli-pyrrolidinylideeni-(2')-amino-2,4,6-tri- jodibentsoyyli7“3~aminopropionihapon natriumsuolan väkevöityä liuosta polyetyleeniglykoli 360:ssa täytetään sellainen määrä gelatiini-_ kapseleihin, että kapselin tehoainepitoisuudeksi saadaan 500 mg.
Esimerkki 15
Kuohugranulaatin valmistamista varten sekoitetaan hyvin 3 g N-/3-(l'-etyyli-pyrrolidinylideeni-(2)-amino)-2,4,6-trijodibentsoyyli/-3-ami-no-a-metyylipropionihapon natriumsuolaa, 3,375 g viinihappoa, 0,0122 g polyoksistearaattia, 0,0122 g Na-lauryylisulfonaattia, 3 g pölysoke-ria ja 2,65 g natriumkarbonaattia, kostutetaan alkoholilla ja työstetään granulaatiksi.
14 66679
Esimerkki 16 300 g esimerkissä 12 esitettyä yhdistettä tai sen kalsiumsuolaa, 273 g sokeria, 20 g polyetyleeniglykoli 4000 ja 7 g sitruunahappoa homogenisoidaan ja tehdään 6 g:n annoksiksi. Ennen käyttöä tämä seos ravistellaan veteen ja otetaan suun kautta.
Claims (1)
15 S6679 Patenttivaatimus 3-amino-2,U,6-trijodifenyyli- tai -bensoyylialkaanihapot, joita käytetään röntgenvarjoaineena ja näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten emästen tai happojen kanssa, tunnettu siitä, että näiden amidinien yleiskaava on J X-Y-COOH (I) W N H, 1—/* jossa X on yksinkertainen hiili-hiili-sidos tai ryhmä -CO-N , Y on suoraket- juinen tai haarautunut alkyleeniryhmä, jossa on korkeintaan U hiiliatomia, Z on yksinkertainen sidos tai etyleeniryhmä ja R ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vetyatomi, alkyyli- tai alkenyyliryhmä, joissa on korkeintaan U hiiliatomia, hydroksialkyyliryhmä·, jossa on korkeintaan 1* hiiliatomia, alkoksialkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyy-li- tai fenyyliryhmä.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2235915 | 1972-07-21 | ||
| DE19722235915 DE2235915C3 (de) | 1972-07-21 | N-eckige Klammer auf 3-Pyrrolidinyliden-(2'-amino-2,4,6-trijodbenzoyl eckige Klammer zu - aminosäuren, deren Herstellung und Verwendung | |
| FR7326276A FR2193620A1 (en) | 1972-07-21 | 1973-07-18 | 3-Amidino 2,4,6-tri-iodobenzene derivs |
| FR7326276 | 1973-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56679B FI56679B (fi) | 1979-11-30 |
| FI56679C true FI56679C (fi) | 1980-03-10 |
Family
ID=25763602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI2021/73A FI56679C (fi) | 1972-07-21 | 1973-06-21 | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3925412A (fi) |
| JP (1) | JPS5331866B2 (fi) |
| BE (1) | BE806666A (fi) |
| CA (1) | CA991191A (fi) |
| CH (1) | CH592451A5 (fi) |
| CS (1) | CS184331B2 (fi) |
| DD (1) | DD107909A1 (fi) |
| DK (1) | DK138580C (fi) |
| FI (1) | FI56679C (fi) |
| GB (1) | GB1393231A (fi) |
| IE (1) | IE37903B1 (fi) |
| LU (1) | LU67968A1 (fi) |
| NL (1) | NL7310135A (fi) |
| SE (1) | SE393608B (fi) |
| ZA (1) | ZA734789B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6133688U (ja) * | 1984-07-28 | 1986-02-28 | 建設省九州地方建設局長 | 管内内容物の取り出し装置 |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| CA2068089C (en) * | 1991-05-31 | 2003-09-16 | Ramachandran S. Ranganathan | Method and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formulation in diagnostic procedures |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US20050008699A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-13 | Fred Wehling | Effervescent glucosamine composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3609147A (en) * | 1969-03-19 | 1971-09-28 | Sterling Drug Inc | 3-heterocyclic imido-5-substituted-2,4,6-triiodo benzoic acids and derivatives thereof |
| DE1956844C3 (de) * | 1969-11-08 | 1979-02-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| US3666760A (en) * | 1970-04-02 | 1972-05-30 | Sterling Drug Inc | Iodinated 3-aminobenzamides |
-
1973
- 1973-06-21 FI FI2021/73A patent/FI56679C/fi active
- 1973-07-09 LU LU67968A patent/LU67968A1/xx unknown
- 1973-07-10 CS CS7300004962A patent/CS184331B2/cs unknown
- 1973-07-11 SE SE7309733A patent/SE393608B/xx unknown
- 1973-07-12 IE IE1179/73A patent/IE37903B1/xx unknown
- 1973-07-12 GB GB3338373A patent/GB1393231A/en not_active Expired
- 1973-07-13 ZA ZA734789A patent/ZA734789B/xx unknown
- 1973-07-16 CA CA176,494A patent/CA991191A/en not_active Expired
- 1973-07-17 DK DK393673A patent/DK138580C/da active
- 1973-07-17 DD DD172323A patent/DD107909A1/xx unknown
- 1973-07-19 CH CH1058873A patent/CH592451A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 US US381336*7A patent/US3925412A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-07-20 NL NL7310135A patent/NL7310135A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-07-20 JP JP7380759A patent/JPS5331866B2/ja not_active Expired
- 1973-10-29 BE BE137191A patent/BE806666A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA991191A (en) | 1976-06-15 |
| DE2235915B2 (de) | 1976-04-22 |
| SE393608B (sv) | 1977-05-16 |
| IE37903L (en) | 1974-01-21 |
| DK138580B (da) | 1978-10-02 |
| CH592451A5 (fi) | 1977-10-31 |
| BE806666A (fr) | 1974-04-29 |
| DE2235915A1 (de) | 1974-02-07 |
| JPS4955658A (fi) | 1974-05-30 |
| IE37903B1 (en) | 1977-11-09 |
| DD107909A1 (fi) | 1974-08-20 |
| DK138580C (da) | 1979-03-05 |
| LU67968A1 (fi) | 1973-09-11 |
| JPS5331866B2 (fi) | 1978-09-05 |
| FI56679B (fi) | 1979-11-30 |
| GB1393231A (en) | 1975-05-07 |
| CS184331B2 (en) | 1978-08-31 |
| NL7310135A (fi) | 1974-01-23 |
| US3925412A (en) | 1975-12-09 |
| ZA734789B (en) | 1974-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2540810T3 (es) | Proceso para preparar compuestos azabicíclicos | |
| JP2001527058A (ja) | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 | |
| BRPI0514351A2 (pt) | hidratos e polimorfos de 4-[[(7r)-8-ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-4- 6-oxo -2-pteridinil]amino]-3-metóxi-n-(1-metil-4-piperidinil)-b enzamida, processos para sua preparação e seu uso como medicamento | |
| EP3509582A1 (en) | Solvate form of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate | |
| RU2125571C1 (ru) | СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| WO2011033296A1 (en) | Prodrugs of guanfacine | |
| CZ292423B6 (cs) | Krystalický, bezvodý mykofenolát mofetilu a intravenózní prostředek, ve kterém je obsažen | |
| KR960003327B1 (ko) | 디클로페낙과 환상 유기염기와의 염 및 이를 함유한 약학적 조성물 | |
| FI56679C (fi) | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter | |
| WO2017156403A1 (en) | Crystalline salt forms | |
| JPH09110830A (ja) | Ｎ−メチル−ｎ−［（１ｓ）−１−フェニル−２−｛（３ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝エチル］−２，２−ジフェニルアセトアミド | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| FI61872C (fi) | Derivat av trijoderade aminobensenkarboxylsyror anvaenda som roentgenkontrastmedel | |
| JPS6020394B2 (ja) | 抗生物質の製造方法 | |
| US7132541B2 (en) | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form | |
| CS200231B2 (en) | Process for preparing n-substituted lactames | |
| JPS6319506B2 (fi) | ||
| CS209855B2 (en) | Method of making the new aminoacids derivatives | |
| JP3190679B2 (ja) | 複素環式化学 | |
| EP0767777B1 (en) | New salts of 2-[(2,6-dichlorophenyl)amine]phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
| ES2876004T3 (es) | Formulaciones farmacéuticas que contienen derivados de 3-(4-cinamil-L-piperazinil) amino de 3-formilrifamicina S | |
| RU2168493C2 (ru) | Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью | |
| ES2207325T3 (es) | ((aminoiminomethil) amino) alcanocarboxamidas y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| JP2002524538A (ja) | 放射線造影剤 | |
| FI66353C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler |