CZ292423B6

CZ292423B6 - Krystalický, bezvodý mykofenolát mofetilu a intravenózní prostředek, ve kterém je obsažen

Info

Publication number: CZ292423B6
Application number: CZ1996788A
Authority: CZ
Inventors: Roger Cherng Fu; De Mei Leung; Jeffrey S. Fleitman; Michele C. Rozzolio
Original assignee: Syntex (U.S.A.) Inc.
Priority date: 1993-09-15
Filing date: 1994-09-12
Publication date: 2003-09-17
Also published as: LV11326A; CZ78896A3; TW370527B; HK1012624A1; US5543408A; RU2132849C1; CN1131420A; KR100349772B1; NO961075D0; IL110970A0; LT4052B; MXPA94007099A; HU217300B; DE69414720T2; EP0724581B1; FI961169A0; SI9420052A; JPH09502721A; SI9420052B; CN1060770C

Abstract

Krystalick², bezvod² mykofenol t mofetilu strukturn ho vzorce I, kter² je komplexov n jako s l s aniontem vybran²m ze skupiny sest vaj c z chloridu, s ranu, fosfore nanu a octanu, a zejm na hydrochloridov s l, intraven zn prost°edky a jejich soupravy.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká 2-(4—morfolin)ethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7methyl-3-oxo-5-isobenzofiiranyl)-4-methyl-hexenoátu (dále označovaného jako „MM“), zejména MM ve formě bezvodé krystalické soli.

Vynález se také týká intravenózních prostředků pro podávání MM a způsobu výroby intravenózních prostředků za použití soli MM v její krystalické, bezvodé formě, kdy sůl vzniká in šitu a lyofilizuje se. Vynález se také týká použití takových prostředků pro léčení nemocí, které souvisí s autoimunitou, lupénky, zánětlivých onemocnění (včetně, a zejména, revmatické artritidy), nádorů a virů a pro imunosupresi, zejména pro léčení odhojování transplantátů, zejména pro odhojování srdečních transplantátů, odhojování pankreatických transplantátů a odhojování ledvinových transplantátů a pro léčení autoimunitních nemocí, včetně diabetů.

Dosavadní stav techniky

US Patenty, které se týkají dané problematiky

US Patent 4 753 935, vydaný 28. 6. 1988, „Moorfolinoethyl Esters of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions“, popisuje mykofenolát mofetilu, morfolinoethylester kyseliny mykofenolové a jeho určité jednoduché esterové deriváty.

US Patent 4 808 592, vydaný 28. 2. 1989, „Method of Treating Diseases by Administering Morfolinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof', popisuje způsob léčení zánětlivých onemocnění a lupénky u savců podáváním terapeuticky účinného množství mykofenolátu mofetilu, morfolinoethylesteru kyseliny mykofenolové a jeho určitého jednoduchého esterového derivátu.

US Patent 4 952 579, vydaný 28. 8. 1990, „Method of Treating Diseases by Administering Morfolinoethyl Ester of Mycophenolic Acid and Derivatives Thereof¹ popisuje způsob léčení maligních onemocnění u savců podáváním terapeuticky účinného množství mykofenolátu mofetilu, morfolinoethylesteru kyseliny mykofenolové nebo určitých jednoduchých esterových derivátů.

US Patent 4 786 637, vydaný 22. 11. 1988, „Treatment of Allografit Rejection with Mycophenolic Acid Morfolinoethyl Ester and Derivatives Thereof' popisuje způsob léčení odhojování transplantátů u savců podáváním terapeuticky účinného množství mykofenolátu mofetilu, morfolinoethylesteru kyseliny mykofenolové nebo určitých jednoduchých esterových derivátů.

US Patent 4 948 793, vydaný 14. 8. 1990 „Treatment of Autoimmune Diseases with the Mycophenolic Acid Morfolinoethyl Ester and Derivatives Thereof' popisuje způsob léčení autoimunitních onemocnění podáváním terapeuticky účinného množství mykofenolátu mofetilu, morfolinoethylesteru kyseliny mykofenolové nebo určitých jednoduchých esterových derivátů.

US Patent 4 992 476, vydaný 12. 2. 1991 „Treatment of Autoimmune Diseases with the Mycophenolic Acid Morfolinoethyl Ester and Derivatives Thereof' popisuje způsob léčení autoimunitních onemocnění podáváním terapeuticky účinného množství určitých jednoduchých fenolických esterů kyseliny mykofenolové.

Všechny výše uvedené US Patenty jsou zde uvedeny jako reference.

-1 CZ 292423 B6

Kyselina mykofenolová je slabě aktivní antibiotikum nalezené v živné půdě Penicillium brevicompactum. O derivátech kyseliny mykofenolové, zejména o jejím morfolinoethylesteru [tj. 2-(4-morfolin)ethyl-E-6-( 1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoát hydrochloridu] a určitých jeho jednoduchých esterových derivátech na fenolické hydroxylové skupině, bylo zjištěno, že jsou účinné při léčení autoimunitních onemocnění, lupénky, zánětlivých onemocnění (včetně a zejména revmatické artritidy), nádorů a virů a pro imunosupresi, zejména pro léčení odhojování transplantátů, zejména pro odhojování srdečních transplantátů, odhojování pankreatických transplantátů a odhojování ledvinových transplantátů a pro léčení autoimunitních nemocí, včetně diabetů. Ve srovnání s kyselinou mykofenolovou mají tyto esterové deriváty výhodnější farmakokinetické vlastnosti, které zlepšují systemické podávání kyseliny mykofenolové, například rozpustnost v prostředí, kterým se podávají (např. žaludek), vrchol koncentrace v plazmě, maximální koncentrace v plazmě a zvýšená aktivita, např. protizánětlivá aktivita.

Podávání terapeutických činidel intravenózními prostředky je ve farmaceutickém průmyslu dobře známé. Intravenózní prostředek by měl mít určitou kvalitu vedle toho, že se jedná o prostředek, ve kterém je rozpustné terapeutické činidlo. Například, prostředek by měl podporovat celkovou stabilitu aktivní složky(ek) a také jeho výroba by neměla být drahá. Všechny tyto faktory určují celkový úspěch a použitelnost intravenózního prostředku.

MM ve formě své monohydrátové soli je stabilnější než MM ve formě amorfní soli, ale amorfní sůl je lépe rozpustná. Překvapivě bylo zjištěno, že nově objevená krystalická, bezvodá sůl MM má dvakrát vyšší rozpustnost než monohydrát soli, ale má stejnou stabilitu jako monohydrátová sůl.

Podstata vynálezu

V jednom aspektu se vynález týká krystalické bezvodé sloučeniny vzorce I:

(Di (tj. MM) kde MM je komplexován jako sůl saniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu a octanu.

Další aspekt vynálezu je krystalická bezvodá forma MM«HC1, tj. 2-(4-morfolin)ethyl-E-6(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoát hydrochloridu.

Další aspekt vynálezu je prostředek vhodný pro přípravu vodného intravenózního prostředku, který obsahuje MM, tj. sloučeninu vzorce I, kde MM je komplexován jako farmaceuticky přijatelná sůl saniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu a octanu přičemž tato farmaceuticky přijatelná sůl je ve své krystalické, bezvodé formě a farmaceuticky přijatelné excipienty.

-2CZ 292423 B6

Další aspekt vynálezu je způsob výroby prostředku, kde roztok, ze kterého je prostředek vyroben má pH upraveno na rozsah 3,2 až 3,6, sůl se tvoří in šitu a roztok se lyofílizuje, což vede ke sloučenině vzorce I v její krystalické, bezvodé formě.

Další aspekt vynálezu je použití sloučeniny vzorce I pro léčení nemocí jako jsou nemoci, které souvisí s autoimunitou, lupénky, zánětlivých onemocnění (včetně a zejména revmatické artritidy), nádorů, virových onemocnění, autoimunitních nemocí, včetně diabetů, odhoj ování transplantátů, zejména pro odhojování srdečních transplantátů, odhojování pankreatických transplantátů a odhojování ledvinových transplantátů.

Další aspekt vynálezu je souprava použitelná pro přípravu intravenózního prostředku sestávající za) prostředku vhodného pro přípravu vodného intravenózního prostředku, který obsahuje sloučeninu vzorce I, kde je tato sloučenina komplexována jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu a octanu přičemž tato farmaceuticky přijatelná sůl je ve své krystalické, bezvodé formě a farmaceuticky přijatelné excipienty; a b) vhodné množství kapalného média.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek IA ukazuje obrazy difrakce rentgenového záření MM«HC1 ve formě krystalického monohydrátu.

Obrázek IB ukazuje obrazy difrakce rentgenového záření MM«HC1 ve formě bezvodého krystalu.

Obrázek ΠΑ ukazuje obrazy difrakce rentgenového záření prostředku, který obsahuje MM*HC1 ve amorfní formě.

Obrázek ΠΒ ukazuje obrazy difrakce rentgenového záření prostředku, který obsahuje MM»HC1 ve formě bezvodého krystalu s polysorbátem 80.

Obrázek HO ukazuje obrazy difrakce rentgenového záření prostředku, kteiý obsahuje MM»HC1 ve formě bezvodého krystalu bez polysorbátu 80.

Obrázek ΠΙΑ ukazuje thermogram diferenční skanovací kalorimetrie (dále označované jako „DSC“) pro amorfní formu MM*HC1.

Obrázek ΠΤΒ ukazuje DSC thermogram pro MM*HC1 ve formě bezvodého krystalu po lyofilizaci.

Podrobný popis vynálezu

Definice

Následující definice jsou zde uvedeny, aby ilustrovaly a definovaly význam a rámec různých pojmů použitých k popisu vynálezu v předkládaném dokumentu.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „farmaceuticky přijatelná sůl“ označuje sloučeninu, která je iontově komplexována k aniontu, jako je chlorid, síran, citrát, octan, fosforečnan, malát, a/nebo melysát. Podle předkládaného objevu může být sloučenina vzorce I komplexována s různými anionty tak, aby vznikla příslušná farmaceuticky přijatelná sůl, např. kyselina chlorovodíková a morfolinoethylester kyseliny mykofenolové mohou tvořit farmaceutic

-3CZ 292423 B6 ky přijatelnou sůl 2-(4-morfolin)ethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoát hydrochlorid.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „krystalická forma“ nebo „forma krystalu“ znamená, že určitý materiál má definitivní tvar a řádně uspořádané strukturní jednotky, které jsou aranžovány ve fixovaných geometrických šablonách nebo buňkách.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „krystalický monohydrát“ nebo „monohydrát krystalu“ znamená krystalickou formu určitého materiálu, která obsahuje jednu molekulu vody.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „bezvodý krystal“ znamená krystalickou formu určitého materiálu, která neobsahuje žádnou molekulu vody.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „amorfní forma“ znamená, že určitý materiál nemá definitivní tvar a nemá řádně uspořádané strukturní jednotky.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „farmaceuticky přijatelné excipienty“ označuje takové materiály, které jsou přijatelné pro použití ve farmaceutických prostředcích a přidávají se k prostředku, aby podpořily stabilitu a životnost prostředku (např. plnidla, čiřidla a pufiy).

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „plnidlo“ označuje sloučeniny, jako je dextróza, manitol a/nebo sacharóza, která se používají, aby zvýšila objem, zaručila strukturu matrice a stabilizovala prostředek, tj. zpomalila nebo zabránila rozkladu terapeutického činidla.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „čiřidlo“ označuje povrchově aktivní sloučeniny, jako je polysorbát 80, které se používají k omezení zakalování roztoku.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „pufr“ označuje sloučeniny, které omezují změnu pH po přidání H nebo OH. Pufr je nejresistentnější ke změně pH přesně uprostřed své titrační křivky, tj. když se koncentrace akceptorů protonu rovná koncentraci donorů protonu a pH je rovno pK'. Pufr může být jedna sloučenina, např. kyselina citrónová, nebo směs sloučenin.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „doplnění do“ znamená přidání množství, které postačuje k dosažení určitého stavu (např. objemu, tj. naředění roztoku na požadovaný objem).

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „upravení na pH“ znamená přidání kyseliny nebo báze v množství, které postačuje k tomu, aby roztok získal žádané pH (např. upravení na pH 3,4 znamená přidání kyseliny nebo báze tak, aby roztok měl pH 3,4).

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „WFI“ označuje vodu pro injekce (Water for Injection), která splňuje požadavky uvedené v US Pharmacopeia (U.S.P.).

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „rampová rychlost“ označuje rychlost, kterou se teplota mění (tj. zvýší nebo sníží) v teplotním rozsahu.

Pojem „rekonstituce“ označuje způsob, při kterém se prostředek smísí s vhodným kapalným médiem, např. vodou (WFI), 5 % roztokem dextrózy nebo isotonickým roztokem soli, čímž vznikne intravenózní roztok.

-4CZ 292423 B6

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „léčení“ nebo „léčba“ označuje jakékoliv léčení nemoci u savců a zahrnuje:

(i) prevenci nemoci, tj. takové působení, aby se nerozvinuly klinické symptomy nemoci;

(ii) zpomalení nemoci, tj. zamezení rozvoji klinických symptomů, a/nebo (iii) odlehčení od nemoci, tj. takové působení, aby došlo k regresi klinických symptomů.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „terapeuticky účinné množství“ označuje takové množství MM, které po podání savci, který to potřebuje, postačuje k vyvolání léčení. Množství, které tvoří „terapeuticky účinné množství“ se bude měnit v závislosti na sloučenině, stavu nemoci a její prudkosti a léčeném savci, ale může být rutinně stanoveno člověkem vzdělaným v dané problematice na základě obecných znalostí a předkládaného vynálezu.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „% hmotnost/objem“ znamená procenta hmotnosti jedné složky relativně k celkovému objemu celého prostředku, například 500 mg složky v celkovém objemu 8 ml je 6,25 % hmotnost/objem, nebo 500 mg složky v celkovém objemu 5 ml je 10 % hmotnost/objem.

Tak, jak se používá v předkládaném dokumentu pojem „% objemová“ znamená procenta objemu jedné složky relativně k celkovému objemu celého prostředku, například 1,17 ml složky v celkovém objemu 8 ml je 14,6 % objemových, nebo 1,17 ml složky v celkovém objemu 5 ml je 23,4 % objemových.

Názvosloví

Struktura a Číslování mykofenolátového mofetilu „MM“, také známého jako morfolinoethylester kyseliny mykofenolové [tj. 2-(4-morfolin)ethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7methyI-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoát], je následující:

Výchozí materiály

Morfolinoethylester kyseliny mykofenolové a jeho určité jednoduché esterové deriváty se připravují podle US Patentu 4 753 935 vydaného 28. 6. 1988, „Morfolinoethyl of Mycophenolic Acid and Pharmaceutical Compositions“, již dříve zahrnutého jako reference nebo popsaný v souběžně projednávaném v US Patent 5 247 083, který je zde zahrnut jako reference.

Polysorbát 80 je prodáván pod obchodním názvem „Tween 80®“ a lze jej získat od ICI Americas, lne., Wilmington, Delaware.

Kyselina citrónová, hydroxid sodný (NaOH) a kyselina chlorovodíková (HC1) vhodné čistoty lze získat Aldrich Chemical Company.

Voda pro injekce (WFI) znamená vodu, která splňuje standardy čistoty uvedené v US Pharmacopeia pro injikovatelné roztoky.

-5CZ 292423 B6

Přehled přípravy prostředků

Způsob, kterým se složky prostředku spojují je znám jako míchání, kdy dojde k zbytnění roztoku. Zbytnělý roztok se lyofílizuje [tj. postup, kdy se voda a/nebo rozpouštědlo (např. methanol, ethanol nebo isopropanol) odstraní za sníženého tlaku a různých teplotních podmínek] na „prostředek“. Intravenózní prostředek je rekonstituován v momentě použití z prostředku pomocí vhodného kapalného média. Intravenózní prostředek se pak podává.

Příprava prostředku, kde MM»HC1 je ve své bezvodé krystalické formě

Postup míchání až 25,3 % hmotnost/objem kyseliny, s výhodou 24,4 % hmotnost/objem 1N HC1 (pokud se použije koncentrovaná HC1, použije se proporcionálně menší % množství) a 0,05 až 0,5 % hmotnost/objem, s výhodou 0,1 % hmotnost/objem, kyseliny citrónové se přidá k objemu vody vhodné pro injekce (WFI) v množství 50 % celkového objemu roztoku [např. pro celkový objem roztoku 10 litrů se použije 5 litrů vody (WFI)]. V tomto roztoku se rozpustí 0,01 až 2 % hmotnost/objem, s výhodou 0,5 % hmotnost/objem čiřidla, jako je polysorbát 80 a 10 % hmotnost/objem MM a 0,10 až 10 % hmotnost/objem, s výhodou 3,2 % hmotnost/objem ethanolu. pH roztoku se upraví na 3,4 pomocí 1 N HC1 nebo 2 N NaOH podle potřeby. Přidá se množství vody vhodné pro injekce (WFI) postačující doplnění objemu roztoku na žádaný finální objem (např. pro 2000 ampulek o objemu 20 cm³ s 5 cm³ roztoku na ampulku je finální objem roztoku 10 litrů). pH roztoku se opět upraví na pH 3,4. Za aseptických podmínek se roztok zfiltruje (např. pomocí 0,2 pm membránového filtru).

Roztok se naplní do jednotlivých ampulek, kde objem roztoku tvoří 25 % objemu ampulky (např. do ampulky o objemu 20 cm³ se nalije 5 ml roztoku) a ampulky se částečně uzavřou lyouzávěrem (tj. uzávěrem vhodným pro lyofilizaci) a roztok se lyofílizuje.

Lyofílizační cyklus pro bezvodou krystalickou formu

Lyo-uzavřené ampulky, které obsahují roztok se lyofílizují následujícím způsobem (teplota je měřena na polici, na které leží ampulky v lyofílizační komůrce):

a. teplota se upraví na rozsah 22 °C až 28 °C, s výhodou 25 °C, před umístěním ampulek; tato teplota se udržuje během umisťování ampulek; po umístění se teplota udržuje ještě po dobu 10 až 30 minut, s výhodou 20 minut;

b. teplota se sníží na rozsah 5 °C až -15 °C, s výhodou -10 °C během 1 až 3 hodin, s výhodou během 2 hodin 20 minut (tj. rampová rychlost -0,25 °C/min);

c. teplota se udržuje v rozsahu 5°Caž-15°C, s výhodou -10 °C po dobu 1 hodiny 30 minut až 3 hodin a 30 minut, s výhodou po dobu 2 hodin 30 minut;

d. teplota se sníží na rozsah -37 °C až-43 °C, s výhodou -40 °C během 1 až 3% hodiny, s výhodou během 2 hodin (tj. rampová rychlost -0,25 °C/min);

e. teplota se udržuje v rozsahu -37 °C až -43 °C, s výhodou -40 °C po dobu 3 až 7 hodin, s výhodou po dobu 5 hodin;

f. tlak v lyofílizační komůrce se sníží na 9,33 až 17,33 Pa (70 až 130 mTorr), s výhodou 13,33 Pa (100 mTorr);

g. po dosažení žádaného tlaku v lyofílizační komůrce se teplota udržuje v rozsahu -20 °C až -60 °C, s výhodou —40 °C po dobu 3 až 7 hodin, s výhodou 5 hodin;

-6CZ 292423 B6

h. teplota se zvýší na rozsah -13 °C až-19 °C, s výhodou -16 °C během 6 až 10 hodin, s výhodou během 8 hodin (tj. rampová rychlost 0,05 °C/min) a udržuje se při této teplotě po dobu dalších 8 až 12 hodin, s výhodou 10 hodin;

i. teplota se zvýší na rozsah 50 °C až 78 °C, s výhodou 70 °C během 5 až 9 hodin, s výhodou během 7 hodin 10 minut (tj. rampová rychlost 0,20 °C/min) a udržuje se při této teplotě dokud neproběhne krok k;

j. teplota se udržuje dokud všechny produktové termočlánky (tj. teplotní senzory připojené k ampulkám) nemají teplotu v rozsahu 57 °C až 63 °C, po dobu přinejmenším 7 až 13 hodin;

k. teplota se sníží na rozsah 22 °C až 28 °C, s výhodou 25 °C během 2 až 4 hodin, s výhodou během 3 hodin (tj. rampová rychlost -0,25 °C/min) a udržuje se při této teplotě po dobu 1 až 3 hodin, s výhodou 2 hodiny;

l. tlak v lyofílizační komůrce se pomalu zvýší na tlak v rozsahu 9,895 až 82,74 kPa (3 až 12 psi), s výhodou 27,58 až 55,16 kPa (4 až 8 psi), ještě výhodněji 27,58 kPa (4 psi), pomocí dusíku po dobu, která nepřesahuje 15 minut; ampulky se za sníženého tlaku uzavřou;

m. tlak v lyofílizační komůrce se zvýší na atmosférický tlak; pokud není praktické vyjímat vše z lyofílizační komůrky po umístění uzávěrů, ampulky se mohou ponechat při teplotě v rozsahu 23 °C až 27 °C, s výhodou 25 °C po dobu maximálně 24 hodin; ampulky jsou zapečetěny.

Prostředek se skladuje v uzavřených ampulkách až do doby rekonstituce v době použití.

Příprava intravenózního prostředku pro podávání

Intravenózní prostředek je připraven rekonstitucí dříve popsaného prostředku pomocí vhodného kapalného média, jako je voda pro injekce (WFI) nebo 5 % roztok dextrózy. Žádaná koncentrace intravenózního prostředku může být dosažena rekonstitucí vhodného množství prostředku vhodným objemem kapalného média. Žádaná koncentrace intravenózního prostředku poskytuje terapeuticky účinné množství MM živočichovi, který potřebuje intravenózní farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu a udržuje terapeuticky účinné množství aktivní složky v živočichovi. Dávka, která je terapeuticky účinná bude záviset na rychlosti, kterou se intravenózní prostředek podává živočichovi a na koncentraci intravenózního prostředku. Například dvě ampulky, které obsahují prostředek [např. 500 mg MM na ampulku (což odpovídá 542 mg MM*HC1)J se rekonstituují 5 % roztokem dextrózy (14 ml 5 % roztoku dextrózy na ampulku) čímž se získá celkem 28 ml roztoku. Rekonstituovaný roztok je zahrnut do roztoku dextrózy vinfuzním sáčku a doplní se na 166 ml, čímž se získá roztok, který obsahuje 6mg/ml MM, vhodného pro intravenózní infuzní podávání. Preferovaná koncentrace MM v kapalném médiu, v infuzním sáčkuje 3 až 10 mg/ml, s výhodou 5 až 6 mg/ml.

Roztoky nevykazují žádnou znatelnou ztrátu účinnosti („label strenght“ % LS) po 24 hodinách po přípravě a skladování při 25 °C. Mělo by se poznamenat, že správná farmaceutická praxe předepisuje, že rekonstituovaný roztok by měl být podáván ihned po rekonstituci, ale stabilita rekonstituovaného roztoku je dobrá i pro případ, že se podávání odloží.

Prostředek podle předkládaného vynálezu může být poskytnut pro osoby vzdělané v lékámictví, např. do lékáren nebo nemocnic, ve formě ampulek, které obsahují prostředek nebo ve formě soupravy, která obsahuje ampulku nebo ampulky, které obsahují prostředek a vhodné množství kapalného média.

-7CZ 292423 B6

Preferovaná provedení

Nejpreferovanější je krystalická, bezvodá forma hydrochloridové soli morfolinoethylesteru kyseliny mykofenolové tj. 2-(4-morfolm)ethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-75 methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoát hydrochloridu.

Také je nejpreferovanější prostředek, který obsahuje MM»HC1 v krystalické, bezvodé formě a farmaceuticky přijatelné excipienty.

Preferované způsoby přípravy

Preferovaný způsob míchání (tj. přípravy roztoku) se provádí při teplotě 21 °C až 33 °C.

Zejména preferovaný způsob míchání se provádí při teplotě 25 °C ± 2 °C.

Preferovaný způsob míchání se provádí tak, že pH roztoku se upraví na 3,4 ± 0,5.

Zejména preferovaný způsob míchání se provádí tak, že pH roztoku se upraví na 3,4 ± 0,2.

Pro přípravu farmaceutického prostředku s bezvodou krystalickou formou MM«HC1 se preferuje lyofílizační cyklus, kde se teplota snižuje z 25 °C na teplotu v rozsahu 5 až -15 °C, kdy rampová rychlost je -0,25 °C/min ±0,1 °C.

Nejpreferovanější je pro teplotní rozsah 25 °C až-10 °C když je rampová rychlost -0,25 °C/25 min ± 0,05 °C.

Pro přípravu farmaceutického prostředku s bezvodou krystalickou formou MM»HC1 se preferuje lyofílizační cyklus, kde se teplota snižuje z 5 °C na teplotu v rozsahu -15 °Caž-40°C, kdy rampová rychlost je -0,25 °C/min ±0,1 °C.

Nejpreferovanější je pro teplotní rozsah-10 °C až-40 °C když je rampová rychlost -0,25 °C/min ± 0,05 °C.

Pro přípravu farmaceutického prostředku s bezvodou krystalickou formou MM»HC1 se preferuje 35 lyofílizační cyklus, kde se teplota zvyšuje v rozsahu -16 °C až 70 °C, kdy rampová rychlost je -0,25 °C/min±0,l °C.

Nejpreferovanější je pro teplotní rozsah -16 °C až 70 °C když je rampová rychlost -0,20 °C/min ± 0,05 °C.

Užitečnost

Předkládaný vynález je využitelný pro léčení nemocí jako jsou nemoci, které souvisí s autoimunitou, lupénka, zánětlivých onemocnění (včetně a zejména revmatické artritidy), nádory, 45 virová onemocnění, autoimunitní nemoci, včetně diabetů, odhojování transplantátů, zejména odhojování srdečních transplantátů, odhojování pankreatických transplantátů a odhojování ledvinových transplantátů.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady jsou zde uvedeny, aby umožnily odborníkům v oboru porozumět a provést předkládaný vynález. Nejsou míněny jako omezení rámce vynálezu, ale pouze jako ilustrace a reprezentace předkládaného vynálezu.

-8CZ 292423 B6

Příklad 1

Příprava hydrochloridu mykofenolátu mofetilu v jeho bezvodé krystalické formě

IA. Příprava krystalického bezvodého MM komplexovaného s chloridem

Hydrochlorid mykofenolátu mofetilu se připravuje tak, jak je popsáno v US Patentu 4 753 935. E-6-( 1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-4hexenoát (38,0 g) byl rozpuštěn v isopropanolu (200 ml) a roztok se přidal k roztoku chlorovodíku (10,0 g) v isopropanolu (150 ml). Hydrochloridová sůl se oddělila filtrací a sušila za sníženého tlaku (teplota tání 154 až 155 °C).

Krystalická bezvodá forma hydrochloridu mykofenolátu mofetilu byla připravena zahřátím krystalické monohydrátové formy hydrochloridu MM*HC1 na 602 °C po dobu 30 minut. Krystalická bezvodá forma sloučeniny byla potvrzena rentgenostruktumí krystalografií jak je ukázáno na obrázku IB.

Bylo zjištěno, že krystalická bezvodá forma hydrochloridu mykofenolátu mofetilu má rozpustnost (při sledování po dobu 3 dnů) přibližně 84 mg/ml v typických roztocích pro intravenózní prostředek (např. 5 % roztok dextrózy nebo voda vhodná pro injekce) oproti 40 mg/ml pro krystalickou monohydrátovou formu.

IA. Příprava krystalické bezvodé soli MM s různými anionty

Postupem popsaným v příkladu IA a změnou aniontu výchozího materiálu následujícími sloučeninami, krystalická monohydrátová forma síranu mykofenolátu mofetilu, krystalická monohydrátová forma fosforečnanu mykofenolátu mofetilu a krystalická monohydrátová forma octanu mykofenolátu mofetilu, se získaly následující sloučeniny, kiystalická bezvodá forma síranu mykofenolátu mofetilu, krystalická bezvodá forma fosforečnanu mykofenolátu mofetilu a krystalická bezvodá forma octanu mykofenolátu mofetilu.

-9CZ 292423 B6

Příklad 2

Příprava průmyslové dávky prostředku mykofenolátu mofetilu. HC1 v jeho bezvodé krystalické formě

2A. Příprava průmyslové dávky 2000 ampulek o objemu 20 cm³ pomocí 1 N HC1 __________________složka________________________________množství/ampulka_____________ mykofenolát mofetilu 500,0 mg

N HC1 1220,0 mg bezvodá kyselina citrónová 5,0 mg

Polysorbát 80 25,0 mg ethanol (95 %)* * 0,16 ml

WFI* doplnění 5,0 ml

N HCl/NaOH upravení na pH 3,4 * odstraní se při lyofilizaci

Byla připravena dávka (průmyslového měřítka, 2000 ampulek o objemu 20 cm³ prostředku obsahujícího 542 gm MM«HC1 (tj. 500 gm MM) v jeho krystalické, bezvodé formě na jednu ampulku.

Složky byly smíchány podle následujícího postupu.

1. 2440 gm 1 M HC1 a 10 gm kyseliny citrónové bylo smícháno s dostatečným množstvím vody vhodné pro injekce (WFI), aby se získal objem 7,5 litru.

2. 50 gm Tween 80 bylo rozpuštěno v roztoku z kroku 1.

3. 1000 gm MM bylo rozpuštěno v roztoku z kroku 2.

4. 320 ml ethylalkoholu bylo přidáno do roztoku z kroku 3.

5. pH roztok z kroku 4 bylo upraveno na pH 3,4 (+0,2).

6. Bylo přidáno dostatečné množství vody (WFI), aby objem roztoku byl 10 litrů.

7. Za aseptických podmínek byl roztok filtrován pomocí dvou 10 „Milipore Durapore 0,2 pm filtrů (CVGL).

8. 5 ml filtrátu z kroku 7 bylo nalito do 2000 ampulek o objemu 20 cm³ (tj. 5 ml filtrátu na každou ampulku o objemu 20 cm³) a částečně se uzavřel lyo-uzávěry.

9. Ampulky byly umístěny do lyofilizátoru, kde byla teplota stabilizována na 25 °C (DuraStop MF Freeze Dryer, FTS systém).

10. Lyofilizační cyklus

a. teplota byla měřena na polici, na které ležely umístěné ampulky, a do různých ampulek byly umístěny termočlánky, aby měřily jejich teplotu;

b. teplota v lyofilizační komůrce se upravila na 25 °C; ampulky se umístily do lyofilizační komůrky a teplota se udržovala na 25 °C ještě po dobu 20 minut;

-10CZ 292423 B6

c. teplota police se snížila z 25 °C na -10 °C během 2 hodin 20 minut (rampová rychlost -0,25 °C/min);

d. teplota se udržovala na -10 °C po dobu 2,5 hodiny;

e. teplota se snížila na -40 °C během 2 hodin (rampová rychlost -0,25 °C/mm);

f. teplota se udržovala na -40 °C po dobu 5,0 hodin;

g. tlak v lyofilizační komůrce se snížil na 13,33 Pa (100 mTorr);

h. po dosažení tlaku 13,33 Pa (100 mTorr) (po 30 minutách) v lyofilizační komůrce se teplota udržovala na -40 °C, po dobu dalších 5 hodin;

i. teplota se zvýšila na -16 °C během 8 hodin (rampová rychlost 0,05 °C/min) a udržovala se při této teplotě po dobu dalších 10 hodin;

j. teplota se zvýšila na 70 °C během 7 hodin a 10 minut (rampová rychlost 0,20°C/min) a udržovala se při 65 °C dokud všechny termočlánky neměly teplotu 60 °C po dobu přinejmenším 7 hodin (celková doba 11 hodin);

k. teplota se snížila na 25 °C během 3 hodin (rampová rychlost -0,25 °C/min) a udržovala se při 25 °C po dobu 2 hodin;

l. tlak v lyofilizační komůrce se pomalu zvýšil na tlak 51,7125 kPa (7,5 psi) pomocí dusíku po dobu, která nepřesáhla 15 minut;

m. ampulky se za sníženého tlaku uzavřely;

n. tlak v lyofilizační komůrce se zvýšil na atmosférický tlak pomocí filtrovaného vzduchu.

11. Ampulky se pak zapečetily.

Charakteristická analytická data potvrdila, že vzniklý prostředek obsahuje MM»HC1 v krystalické, bezvodé formě (má rentgenostruktumí krystalografická data vyobrazená na obr. ΠΒ).

2B. Příprava průmyslové dávky 2000 ampulek o objemu 20 cm³ pomocí koncentrované HC1 __________________složka________________________________množství/ampulka_____________ mykofenolát mofetilu 500,0 mg

1NHC1 119,25 mg bezvodá kyselina citrónová 5,0 mg

Polysorbát 80 25,0 mg ethanol (95 %)* 0,16 ml

WFI* doplnění 5,0 ml

M HCl/NaOH upravení na pH 3,4 * odstraní se při lyofilizaci

Byla připravena dávka (průmyslového měřítka, 2000 ampulek o objemu 20 cm³ prostředku obsahujícího 542 mg MM*HC1 (tj. 500 mg MM) v jeho krystalické, bezvodé formě na jednu ampulku.

-11CZ 292423 B6

Složky byly smíchány podle následujícího postupu.

1. 119,25 gm koncentrované HC1 bylo smícháno s dostatečným množstvím vody vhodné pro injekce (WFI), aby se získal objem 7,2 litru. 10 gm kyseliny citrónové se rozpustilo v roztoku HC1.

2. 50 gm Tween 80 bylo rozpuštěno v roztoku z kroku 1.

3. 1000 gm MM bylo rozpuštěno v roztoku z kroku 2.

4. 320 ml ethylalkoholu bylo přidáno do roztoku z kroku 3.

5. pH roztok z kroku 4 bylo upraveno na pH 3,4 (±0,2).

8. 5 ml filtrátu z kroku 7 bylo nalito do 2000 ampulek o objemu 20 cm³ (tj. 5 ml filtrátu na každou ampulku o objemu 20 cm³) a částečně se uzavřel lyo-uzávěiy.

10. Lyofilizační cyklus

d. teplota se udržovala na -10 °C po dobu 2,5 hodiny;

e. teplota se snížila na -40 °C během 2 hodin (rampová rychlost -0,25 °C/min);

f. teplota se udržovala na -40 °C po dobu 5,0 hodin;

g. tlak v lyofilizační komůrce se snížil na 13,33 Pa (100 mTorr);

h. po dosažení tlaku 13,33 Pa (100 mTorr) (po 30 minutách) v lyofilizační komůrce se teplota udržovala na-40 °C, po dobu dalších 5 hodin;

j. teplota se zvýšila na 70 °C během 7 hodin a 10 minut (rampová rychlost 0,20 °C/min) a udržovala se při 65 °C dokud všechny termočlánky neměly teplotu 60 °C po dobu přinejmenším 7 hodin (celková doba 11 hodin);

-12CZ 292423 B6

m. ampulky se za sníženého tlaku uzavřely;

11. Ampulky se pak zapečetily.

2C. Dávky intravenózního prostředku jiných velikostí

Podobným způsobem se za proporcionálního zvýšení množství složek postupem popsaným v příkladech 2Aa2B připravily dávky pro 4000 ampulek o objemu 20 cm³, 6000 ampulek o objemu 20 cm³ nebo 8000 ampulek o objemu 20 cm³.

2D. Jiné intravenózní prostředky, ve kteiých se používá jiná krystalická, bezvodá sůl MM

Postupem popsaným v příkladech 2A a 2B a nahrazením krystalické, bezvodé formy hydrochloridu mykofenolátu mofetilu jinou krystalickou, bezvodou formou mykofenolátu mofetilu (např. síranové, fosforečné a síranové soli připravené postupem popsaným v příkladu IB) se získaly příslušné intravenózní prostředky.

Příklad 3

Alternativní prostředek hydrochloridu mykofenolátu mofetilu

Průmyslové dávky následujících prostředků, které obsahují MM*HC1 v jeho krystalické, bezvodé formě lze připravit postupy popsanými v příkladu 2.

složky prostředku	množství složky na ampulku
prostředek A	prostředek B
mykofenolát mofetilu (g)	0,5	0,5
lNHCl(g)	1,22	1,22
Polysorbát 80 (mg)	0,07	—
ethanol (95 %)’ (ml)^a	0,16	—
WFI^a doplnění	5	4
lNHCl/NaOH^b	na pH 3,4	napH3,4

^a odstraní se během lyofiiizace ^b přidává se pro upravení pH

-13CZ 292423 B6

Příklad 4

Stanovení formy hydrochloridu mykofenolátu mofetilu práškovou rentgenostruktumí difrakcí

Krystalická forma MM«HC1 byla stanovena rentgenostruktumí krystalografií. Rentgenostruktumí krystalografická data byla získána na Nicolet X-ray diffractometer vybaveném trubicí s jemným zaostřením a difrakčním paprskovým monochrometrem. Obrazy práškové rentgenostruktumí difřakce sloučeniny MM«HC1 ve formě krystalického monohydrátu a krystalické bezvodé formě byly získány a jsou uvedeny na obrázcích IA a IB.

Obrazy práškové rentgenostruktumí difřakce prostředku, který obsahuje MM*HC1 v jeho amorfní formě, MM»HC1 v jeho krystalické, bezvodé formě (s polysorbátem 80, příklad 3, prostředek A) a MM*HC1 v jeho krystalické bezvodé formě (bez polysorbátu 80, příklad 3, prostředek B) byly získány a jsou uvedeny na obrázcích ΠΑ, ΠΒ a IIC.

Rentgenostruktumí krystalografická data uvedená na obrázku ΠΒ a obrázku HO ukazují, že tvorba krystalické formy MM*HC1 ve dvou prostředcích není ovlivněna přítomností polysorbátu 80, tj. vznik krystalického bezvodého MM*HC1 není ovlivněn polysorbátem 80.

Rentgenostruktumí kiystalická data uvedená na obrázcích HB, IIC a HA ukazují, že MM*HC1 v prostředcích s a bez polysorbátu 80 jsou ve své krystalické, bezvodé formě.

Příklad 5

Stanovení amorfní a krystalické bezvodé formy hydrochloridu mykofenolátu mofetilu diferenční skanovací kalorimetrií

Tento příklad popisuje způsob rozlišení různých krystalových forem MM*HC1 (např. amorfní, monohydrát, bezvodá) pomocí diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). DSC thermogramy byly zaznamenány na Perkin Elmer DSC-7 Systém. DSC thermogram představuje proud tepla jako funkci teploty, čímž poskytuje teplotu tání dané sloučeniny.

DSC thermogram pro amorfní formu MM»HC1 (obr. ΙΠΑ) ukazuje exothermický počátek při -8,65 °C a endothermu tání začínající při 38,50 °C až po 44,77 °C.

Na druhou stranu, DSC thermogram pro krystalickou, bezvodou formu MM*HC1, po lyofilizaci (obr. MB) nevykazuje žádnou fázi přechodu až po tání při 145,41 °C až 155,0 °C.

Teplota tání MM*HC1 monohydrátu je 154 až 155 °C (jak je popsáno v US Patentu 4 753 935, vydaném 28. 6.1988 (příklad 3).

Proto jsou amorfní, krystalický monohydrát a krystalická, bezvodá forma snadno rozlišitelné podle jejich DSC thermogramů.

Ačkoliv byl předkládaný vynález popsán s odkazem na jeho jednotlivé příklady, osoba vzdělaná v dané problematice by měla chápat, že lze provést různé změny a použít ekvivalenty aniž by došlo k vybočení z rámce předkládaného vynálezu. Navíc mnoho modifikací lze provést, aby se přizpůsobily určité situaci, materiálu, prostředku, způsobu přípravy, kroku nebo krokům způsobu přípravy kroku nebo krokům způsobu přípravy, k předmětu a rámci předkládaného vynálezu. Všechny takové modifikace spadají do rámce připojených patentových nároků.

-14CZ 292423 B6

Průmyslová využitelnost

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou využitelné průmyslovou výrobu intravenózních prostředků, které obsahují mykofenolátový mofetil v jeho bezvodé, krystalické formě.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Krystalický, bezvodý mykofenolát mofetilu strukturního vzorce I:

(I)» který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, 15 fosforečnanu a octanu.
2. Krystalický bezvodý mykofenolát mofetilu podle nároku 1, ve kterém anion je chlorid.
3. Krystalický bezvodý mykofenolát mofetilu podle nároku 2, který má teplotu tání 145 až

20 1 55 °C.
4. Krystalický bezvodý mykofenolát mofetilu podle nároku 1, kterým je hydrochlorid 2-(4-morfolm)ethyl-E-6-(l,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-5-isobenzofuranyl)-4-methyl-hexenoátu.
5. Farmaceutická kompozice, vhodná pro přípravu vodného intravenózního prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje mykofenolát mofetilu strukturního vzorceI podle nároku 1, který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě, a farmaceuticky přijatel-

30 né excipienty.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku5, vyznačující se tím, že jediným farmaceuticky přijatelným excipientem je polysorbát 80.

35
7. Farmaceutická kompozice podle nároku5, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné excipienty jsou polysorbát 80 a kyselina citrónová.
8. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vhodné pro přípravu vodného intravenózního prostředku, který obsahuje mykofenolát mofetilu strukturního vzorce I podle nároku 1, který je 40 komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečna- nu a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě, a farmaceuticky přijatelné excipienty, vyznačující se tím, že se:

-15CZ 292423 B6

a) smíchá uvedená sloučenina a farmaceuticky přijatelné excipienty na roztok jehož pH je upraveno na hodnotu 3,2 až 3,6

b) plní roztok do ampulek a

c) lyofilizují ampulky tak, aby vznikl žádaný prostředek.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok lyofilizace zahrnuje:

a) snížení teploty z 25 °C na —40 °C

b) snížení tlaku na 13,33 Pa,

c) zvýšení teploty z -40 °C na 70 °C a

d) snížení teploty ze 70 °C na 25 °C.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že krok lyofilizace zahrnuje:

a) snížení teploty z 25 °C na -10 °C rampovou rychlostí -0,25 °C/min,

b) udržování teploty na -10 °C po dobu 2 hodin a 30 minut,

c) snížení teploty z -10 °C na -40 °C rampovou rychlostí -0,25 °C/min,

d) snížení tlaku na 13,33 Pa,

e) zvýšení teploty z -40 °C na -16 °C rampovou rychlostí -0,25 °C/min,

f) zvýšení teploty z -16 °C na 70 °C rampovou rychlostí -0,25 °C/min ±0,1 °C,

g) snížení teploty ze 70 °C na 25 °C.
11. Použití mykofenolátu mofetilu strukturního vzorce I podle nároku 1, který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu, a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě, pro přípravu léčiva pro léčení odhojování transplantátů, zejména pro odhojování srdečních transplantátů, odhojování pankreatických transplantátů a odhojování ledvinových transplantátů a nemocí, které souvisí s auto imunitou, lupénky, zánětlivých onemocnění, včetně, a zejména, revmatické artritidy, diabetů, nádorů a virových onemocnění.
12. Použití tekutého média a farmaceutického prostředku, který obsahuje mykofenolát mofetilu strukturního vzorce I podle nároku 1, který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu, a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě, a farmaceuticky přijatelné excipienty, pro přípravu intravenózního prostředku.
13. Způsob přípravy intravenózního prostředku, vyznačující se tím, že se smíchá:

a) mykofenolát mofetilu strukturního vzorce I podle nároku 1, který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu, a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě,

b) farmaceuticky přijatelné excipienty, a

c) tekuté médium.

-16CZ 292423 B6
14. Souprava použitelná pro přípravu intravenózního prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje:

5 a) mykofenolát mofetilu strukturního vzorce I podle nároku 1, který je komplexován jako sůl s aniontem vybraným ze skupiny sestávající z chloridu, síranu, fosforečnanu, a octanu, a tato sůl je v krystalické, bezvodé formě, a farmaceuticky přijatelné excipienty, a

b) vhodné množství tekutého média.