JP2024508327A - 心筋細胞療法と併用する免疫抑制療法、及び関連する方法ならびに組成物 - Google Patents
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Abstract
投与された同種異系心筋細胞の拒絶反応を低減または防止するための免疫抑制剤の投与を含む、心筋細胞療法に関連する方法及び使用が提供される。いくつかの実施形態において、当該方法は、心筋細胞療法と組み合わせて、心臓の疾患または症状を持つ対象を治療するためのものである。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月３日に提出された「ＩＭＭＵＮＯＳＵＰＰＲＥＳＳＩＶＥ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ ＦＯＲ ＵＳＥ ＷＩＴＨ ＣＡＲＤＩＯＭＹＯＣＹＴＥ ＣＥＬＬ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ，ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」と題する米国仮出願第６３／１５５，９４６号に対する優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月３日に提出された「ＩＭＭＵＮＯＳＵＰＰＲＥＳＳＩＶＥ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ ＦＯＲ ＵＳＥ ＷＩＴＨ ＣＡＲＤＩＯＭＹＯＣＹＴＥ ＣＥＬＬ ＴＨＥＲＡＰＩＥＳ，ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＡＮＤ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」と題する米国仮出願第６３／１５５，９４６号に対する優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により組み込まれる。
分野
本開示は、いくつかの態様において、投与された同種異系心筋細胞の拒絶反応を弱めるかまたは防止するために免疫抑制療法を施すことを含む、心筋細胞療法に関連する方法及び使用に関する。いくつかの実施形態において、方法は、心筋細胞療法と組み合わせて、心臓の症状または疾患を持つ対象を治療するためのものである。
本開示は、いくつかの態様において、投与された同種異系心筋細胞の拒絶反応を弱めるかまたは防止するために免疫抑制療法を施すことを含む、心筋細胞療法に関連する方法及び使用に関する。いくつかの実施形態において、方法は、心筋細胞療法と組み合わせて、心臓の症状または疾患を持つ対象を治療するためのものである。
背景
さまざまな戦略は、心臓の症状及び疾患を治療するために使用されてもよい。同種初代心筋細胞は、同種多能性細胞に由来する分化心筋細胞と同様に、心筋梗塞（ＭＩ）を含む心臓の症状及び疾患の治療に使用されるために研究されている。しかし、レシピエントの免疫システムが同種異系細胞を拒絶する傾向は、そのような治療の潜在的な有効性を減少させる。免疫抑制剤は、拒絶反応の減弱及び防止に使用するために研究されているが、多くの場合、望ましくない副作用を有し、レシピエントの同種異系細胞または組織、またはその両方の生存を充分に延長することができない。したがって、心筋細胞治療との併用を含む、改善された免疫抑制方法が望まれている。本明細書では、そのようなニーズを満たす実施形態が提供される。
さまざまな戦略は、心臓の症状及び疾患を治療するために使用されてもよい。同種初代心筋細胞は、同種多能性細胞に由来する分化心筋細胞と同様に、心筋梗塞（ＭＩ）を含む心臓の症状及び疾患の治療に使用されるために研究されている。しかし、レシピエントの免疫システムが同種異系細胞を拒絶する傾向は、そのような治療の潜在的な有効性を減少させる。免疫抑制剤は、拒絶反応の減弱及び防止に使用するために研究されているが、多くの場合、望ましくない副作用を有し、レシピエントの同種異系細胞または組織、またはその両方の生存を充分に延長することができない。したがって、心筋細胞治療との併用を含む、改善された免疫抑制方法が望まれている。本明細書では、そのようなニーズを満たす実施形態が提供される。
概要
本明細書では、対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法が提供され、方法は、対象に（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に投与することを含む。
本明細書では、対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法が提供され、方法は、対象に（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に投与することを含む。
本明細書では、対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法も提供され、方法は、対象に心筋細胞療法を、対象への（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、投与の前、それと同時、及び／またはその後に施すことを含む。
本明細書では、対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法も提供され、方法は、（１）対象に心筋細胞療法を施す段階と；（２）対象に、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を対象に投与する段階であって、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後である、投与する段階と、を含む。
本明細書では、心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の使用も提供される。
本明細書では、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、心筋細胞療法の使用も提供される。
本明細書では、心筋細胞療法と、対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の使用も提供され、対象は、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象が心筋細胞療法を施される前、それと同時、または後に投与される。
本明細書では、心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、医薬品の製造における（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の使用も提供される。
いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡである。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ及びＭＭＦである。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ及びＭＳである。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＭＦ及びＭＳである。いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ、ＭＭＦ及びＭＳである。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液として、または、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片として施される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液として施される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片として施される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液として施される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することには、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することが含まれる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１日前に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することには、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することには、対象へ心筋細胞療法を施した後に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することが含まれる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり１回の用量として提供される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり３回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約８時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり４回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約６時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象における心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態において、（ａ）タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され；（ｂ）タクロリムスの２回の用量は、タクロリムスの初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され；（ｂ）タクロリムスの２回の用量は、タクロリムスの初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与され（ｂｉｄ）、タクロリムスのある用量が、１２時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を投与することには、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に、少なくとも１用量投与することが含まれる。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を投与することには、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施す前に、少なくとも１用量投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１日前に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を投与することには、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、少なくとも１用量投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を投与することには、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、対象へ心筋細胞療法を施した後に、少なくとも１用量投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、任意で、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり１回の用量として提供される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり３回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約８時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり４回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約６時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態において、（ａ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され；（ｂ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量は、初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され；（ｂ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量は、初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与され（ｂｉｄ）、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約１２時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には、経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には、皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には、静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与には静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、それぞれ同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、それぞれ対象に毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられ、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる。
いくつかの実施形態において、（ａ）タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ対象に投与され；（ｂ）タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、それぞれ約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、（ａ）タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ対象に投与され；（ｂ）タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与され（ｂｉｄ）、タクロリムスのある用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、それぞれ約１２時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの投与には、経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの投与には、皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの投与には、静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＭＦの投与には、経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＭＦの投与には、静脈内投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、両端を含め、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、両端を含め、約３６０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約７２０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、または約７２０ｍｇ～約１６２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、または約１４４０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、心筋細胞は、対象にとって同種異系である。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、初代心筋細胞である。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する。いくつかの実施形態において、ＰＳＣは、誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）である。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法を施すことは、任意で静脈内注射、動脈内注射、冠動脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射、心筋内注射、経心内膜注射、経心外膜注射、及び／または輸注による対象の心臓組織への送達を含む。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、両端を含め、約５×１０８～１×１０１０個の心筋細胞を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、両端を含め、約１×１０９～約５×１０９個の心筋細胞を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、心臓疾患または症状を有する。いくつかの実施形態において、心臓の疾患または症状は、小児心筋症、加齢性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、慢性虚血性心筋症、周産期心筋症、炎症性心筋症、他の心筋症、心筋炎、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、心室機能不全、心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、末期心臓病、アテローム性動脈硬化症、虚血、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、動脈炎症、または心血管疾患である。いくつかの実施形態において、心臓の疾患または症状は、心筋梗塞（ＭＩ）である。
いくつかの実施形態において、対象は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の候補である。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、及び／または、タクロリムス、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を施す時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す時にＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスの投与時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、ヒトのものである。
詳細な説明
本明細書では、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えば、ミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含む、心筋細胞療法が施された対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞（ＭＩ）等の心臓疾患または症状を有する。したがって、いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの治療のためのものである。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの部位に、またはＭＩの部位の特定の近傍以内に送達される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの部位に送達される。
本明細書では、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えば、ミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含む、心筋細胞療法が施された対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞（ＭＩ）等の心臓疾患または症状を有する。したがって、いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの治療のためのものである。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの部位に、またはＭＩの部位の特定の近傍以内に送達される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩの部位に送達される。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液として、または、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片として投与される。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、対象にとって同種異系である。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、初代心筋細胞であり、または人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）などの多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する。提供される実施形態のいずれかにおいて、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、施された心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止し、つまり、送達された心筋細胞の存続性及び／または生存可能性は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が存在しない場合、または異なる免疫抑制療法を施した場合と比べて増加する。
本明細書では、心筋細胞、タクロリムス、ならびに／またはミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む組成物を含むキットなどの組み合わせ及び製品、ならびに、心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するためのそのような組成物及び組み合わせの使用も提供される。
同種細胞ベースの治療などの細胞、組織、器官移植は、心臓の疾患及び症状を含む疾患及び障害を治療する能力について研究されている。移植用の器官及び組織は供給が不足していることが多いため、細胞または人工組織移植片を生成及び／または投与する能力は、それを必要とする患者へより良い入手状況を提供することができる。
同種異系細胞は通常、細胞が投与される対象に対して免疫原性があり、その結果、投与された細胞の持続性が制限されたり、持続しなくなったりし（例えば、心筋細胞療法の拒絶反応）、細胞の有効性が低下する可能性がある。したがって、細胞を低免疫原性になるように操作すること、及び／またはレシピエントに免疫抑制療法を提供することを含む、レシピエントの免疫システムによる同種異系細胞の拒絶反応を予防または低減する方法が研究されている。細胞を低免疫原性になるように操作するための戦略は知られ、ＷＯ２０２０／０１８６１５、ＷＯ２０２０／２３１８８２、ＷＯ２０１８／１３２７８３、Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（２０１９）１１６（２１）：１０４４１－４６、及びＺｈａｏ ｅｔ ａｌ．，ｉＳｃｉｅｎｃｅ（２０２０）２３（６）：１０１１６２に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。
あるいは、移植細胞の拒絶反応を低減または防止するために、同種異系細胞に免疫抑制療法を提供することもできる。タクロリムス（Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）とも呼ばれ、以前はＦＫ５０６として知られた）及びシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を含む、器官移植拒絶反応における使用を目的とした多くの免疫抑制療法が研究されている。
しかしながら、特定の状況においては、心筋細胞療法に含まれるものなど、同種異系細胞の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための利用可能なアプローチは、必ずしも完全に満足できるものではないおそれがある。いくつかの例において、利用可能なアプローチは、投与された細胞が生体内で充分に生着、存続、及び／または増殖することができず、限られた時間にのみ投与された細胞の拒絶反応を効果的に防止することができる。免疫抑制療法は、皮膚及び胃腸への影響を含む望ましくない副作用を引き起こすこともある。
いくつかの態様において、提供される方法及び使用は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の併用ではなく、心筋細胞療法を施すことのみを含む代替方法などの代替方法と比べて、心筋細胞療法の拒絶反応の減弱または防止を達成する。いくつかの実施形態において、この方法の有利な点は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与が、心筋細胞療法を施す前に（例えば５日前などの約３～７日前に）開始され、またはそれと同時に行われ、それによって対象に投与された心筋細胞が拒絶される可能性が減少することである。特に、本明細書における観察は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の組み合わせにより、細胞療法を施した後、心筋細胞療法組成物がかなりの期間持続されることを示す。
提供される方法は、特定の免疫抑制療法が望ましくない副作用を引き起こす可能性があるという観察に基づいたものである。いくつかの態様において、提供される方法及び使用は、他の免疫抑制療法と比べて、副作用が軽減されている。いくつかの態様において、提供される方法及び使用は、望ましくない副作用または重大な望ましくない副作用を引き起こさない。いくつかの態様において、提供される方法及び使用は、対象の免疫システムへの抑制が少ないため、他の免疫抑制療法と比べて副作用が少ない。
提供される方法及び使用は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を持つ対象に適しているので有利である。特に、本明細書に記載の心筋細胞療法の候補者である一部の対象は、ＬＶＡＤを有する可能性がある。タクロリムス及びＭＭＦの組み合わせは、ＬＶＡＤを持つ対象の治療に使用され、それにより、心筋細胞療法が施されるＬＶＡＤを持つ対象の免疫抑制レジメンは修正または増強される必要がない。したがって、提供される方法及び使用は、ＬＶＡＤを有し、その後心筋細胞療法が施される対象に適している。
タクロリムスは、同種異系の腎臓、肝臓、または心臓の移植を受ける対象の器官移植を防止するために使用されるマクロライド系抗生物質及びカルシニューリン阻害剤である。タクロリムスはＦＫ結合タンパク質に結合し、それによってカルシニューリン、カルシウム及びカルモジュリン依存性ホスファターゼを阻害する。カルシニューリンの阻害は、転写因子のＮＦＡＴファミリーの転座を阻害し、インターロイキン２（ＩＬ－２）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦａ）、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＣＤ４０Ｌ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮｇ）などの遺伝子の転写活性化を減少する。最終的には、Ｔ細胞の発育、恒常性、生存、機能が低下し、対象の免疫反応が低下する。タクロリムスはＣｓＡと同様の効果を示すが、濃度が１００分の１である。Ｔｈｏｍｓｏｎ ａｎｄ Ｚｅｅｖｉ，Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｏｎｉｔ．（１９９５）１７（６）：５８４－９１．Ｂａｒｂａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１３）２３（１０）：５６３－８５。
ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）としても知られる）は、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）のプロドラッグであり、同種異系の腎臓、心臓、または肝臓移植のレシピエントにおける器官拒絶反応の予防用として承認されている。ＭＭＦは、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤である。ＩＭＰＤＨは、グアノシンヌクレオチドのデノボ合成における律速酵素である。Ｔリンパ球及びＢリンパ球は、他の細胞型よりもこの経路にもっと依存するため、ＭＭＦは、Ｔリンパ球とＢリンパ球に異なる影響を及ぼし、それによって免疫抑制効果を奏する。ＭＰＡは、ＭＭＦと同様に、活性化Ｔリンパ球のアポトーシスを誘導し、抗原刺激に応答する細胞のクローンを排除する。さらに、グアノシンヌクレオチドを枯渇させることによって、ＭＰＡは、ＭＭＦと同様に、いくつかの接着分子のグリコシル化及び発現を抑制するので、炎症及び移植片の拒絶反応部位へのリンパ球及び単球の動員を減少させる。ＭＰＡは、ＭＭＦと同様に、一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）の誘導可能な形態の抑制にも寄与し、組織損傷を低減させる。Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｅｕｇｕｉ，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍ．（２０００）４７（２－３）：８５－１１８。
ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）としても知られる）は、ＭＰＡの腸溶性コーティングされた形態である。ＭＳは、同種肺及び腎臓移植のレシピエントにおける器官移植の予防用として承認されている。ＭＳは、肝臓及び心臓移植のレシピエントにおける器官移植の予防のために適応外でも使用される。ＭＳは、移植レシピエントにおいて治療でＭＭＦと同等であると考えられており、同等の安全性プロファイルを持つ。Ｋｏｂａｓｈｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．（２００６）２５（８）：９３５－４１、及びＳａｌｖａｄｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．（２００４）４（２）：２３１－３６。特に、７２０ｍｇのＭＳは、１，０００ｍｇのＭＭＦと、治療上同等であると考えられる。
提供される実施形態において、方法は、心筋細胞療法を施すことと組み合わせた、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含む。いくつかの態様において、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、投与された同種異系心筋細胞に対するレシピエントの免疫応答を減少する。
いくつかの実施形態において、提供される実施形態は、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与を、心筋細胞療法を施す前、それと同時及び／またはその後に開始することを含む。特定の実施形態において、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、心筋細胞療法を施す７日前または約７日前から１日後または約１日後までの間に開始される。特定の実施形態において、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、心筋細胞療法を施す約５日前に開始される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、心筋細胞療法を施す前の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約２４時間前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前、約５日前、または約４日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、心筋細胞療法を施す約６０分間前、約４５分間前、約３０分間前、または約１５分間前に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量の投与を含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時の、タクロリムスの初回用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量を含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、対象へ心筋細胞療法を施した後の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量の投与を含む。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、または約１８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した少なくとも６時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１５分間後、約３０分間後、約４５分間後、１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間後、または約１８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した後の約１時間以内に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及び同時に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにまたはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時及びその後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスを、対象へ心筋細胞療法を施す前及び同時に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスを、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスを、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時及びその後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスを、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及び同時に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時及びその後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及びそれと同時に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時及びその後に投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に投与することを含む。
いくつかの例において、方法は、対象が心筋細胞療法を施すことを受けてから最長または約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、３６ヶ月、４８ヶ月、６０ヶ月、またはそれ以上後の、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すこと（例えば毎日の投与）を含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象の心筋細胞治療の全期間における、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すこと（例えば毎日の投与）を含む。
ここで使用される小節の見出しは、整理のみを目的とし、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
Ｉ．心筋細胞療法と組み合わせた免疫抑制療法の方法及び使用
本明細書では、心筋細胞療法の拒絶反応の減弱または防止を必要とする対象において、それを行う方法であって、（１）心筋細胞療法と、（２）タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）とを対象に投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞（ＭＩ）などの心臓の症状または疾患を有し、心筋細胞療法は、ＭＩの治療法である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液、または、心筋細胞を含む人工組織移植片を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、初代心筋細胞である。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する（例えば誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）。
本明細書では、心筋細胞療法の拒絶反応の減弱または防止を必要とする対象において、それを行う方法であって、（１）心筋細胞療法と、（２）タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）とを対象に投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞（ＭＩ）などの心臓の症状または疾患を有し、心筋細胞療法は、ＭＩの治療法である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液、または、心筋細胞を含む人工組織移植片を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、初代心筋細胞である。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する（例えば誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）。
本明細書では、心筋細胞療法、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む組成物を含むキットなどの組み合わせ及び製品、ならびに、心筋細胞療法を必要とする対象に施された心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するためのそのような組成物及び組み合わせの使用も提供される。
いくつかの実施形態において、方法には、心筋細胞療法を施すこと（例えば施すことの開始）の前、それと同時、途中、過程（治療期間中に一度及び／または定期的に含まれる）、及び／またはその後の、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡである。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡの前駆体であるミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩及び／またはその前駆体は、ＭＰＡの薬学的塩であるミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ及びＭＭＦである。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ及びＭＳである。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＭＦ及びＭＳである。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ＭＰＡ、ＭＭＦ及びＭＳである。いくつかの実施形態において、対象は、心臓の疾患または症状（例えば心筋梗塞、ＭＩ）の治療のための心筋細胞療法が施される。したがって、いくつかの実施形態において、対象は、心筋梗塞（ＭＩ）の治療のための、心筋細胞療法と、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）を含む免疫抑制療法との組み合わせが施され、免疫抑制療法は、心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に施される。
いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が、二剤併用免疫抑制療法として対象に施される。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が、心筋細胞療法と組み合わせた二剤併用免疫抑制療法として対象に施される。いくつかの実施形態において、二剤併用免疫抑制療法として施されることは、別途規定がある場合を除き、心筋細胞療法（つまり、投与された心筋細胞）の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための単一タイプの単独治療から構成される。いくつかの実施形態において、拒絶反応を弱めるかまたは防止するための他の治療は提供されない。したがって、いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が、（１）タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）と、（２）心筋細胞療法との提供のほかに、拒絶反応を弱めるかまたは防止する他の治療法が提供されないように、心筋細胞療法との二剤併用免疫抑制療法として提供される。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、解離した心筋細胞の懸濁液等の心筋細胞の懸濁液である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片を含む。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、器官を含まず、または器官ではない。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法及び細胞療法を施すための用量レジメンには、以下の「心筋細胞療法を施すこと」の小節Ｂに記載される任意のものが含まれる。
いくつかの実施形態において、細胞療法の心筋細胞は、心筋梗塞（ＭＩ）の部位など、対象における心臓の疾患または症状の部位に生着することができる。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、対象にとって同種異系である。いくつかの実施形態において、同種異系心筋細胞は、免疫抑制療法がない場合など、対象の免疫システムによって拒絶及び／または死滅される。したがって、いくつかの実施形態において、施された心筋細胞療法に含まれる心筋細胞は、送達部位及び／またはＭＩ部位を含めて拒絶されるため、存続しない。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、施された心筋細胞療法に対する対象の免疫反応を弱めるかまたは減少させる。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）がない場合に比べて、または、異なる免疫抑制療法を施した場合に比べて、施された心筋細胞療法を長期間持続させることができる。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法、タクロリムス、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象への投与のための医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物には、治療有効量の１つ、２つ、または３つすべての薬剤が含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物には、治療有効量以下の１つ、２つ、または３つすべての薬剤が含まれる。いくつかの実施形態において、薬剤は、投与のために別々の医薬組成物で製剤化する。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物のいずれも、それぞれの投与経路に適した剤形で製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）と同様に、対象、またはＭＩ等の心臓の疾患または症状を有する患者へ施される。いくつかの態様において、方法は、投与された心筋細胞の持続性を増加させることによって、対象における施された心筋細胞療法の拒絶反応を治療、例えば、弱めるかまたは防止する。
いくつかの実施形態において、対象は、心臓疾患または症状を有する。例示的な心臓の疾患及び症状には、心筋梗塞（ＭＩ）などの心筋細胞の喪失（例えば死亡）に関連する疾患及び症状が含まれ得る。
いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞は、正常な心筋細胞の生理機能（例えば、心臓の疾患または症状の前）と比べて、低下した生理機能を有する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞は、ＭＩの結果として低下した生理機能を有する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約０．１％～約５０％、約１％～２５％、または約５％～１０％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約０．１％～約１％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約０．５％～５％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約１％～１０％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約２％～２０％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約３％～３０％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約４％～４０％低下する。いくつかの実施形態において、対象の内因性心筋細胞の生理機能は、正常な心筋細胞の生理機能と比べて、両端を含め、約５％～５０％低下する。
実施形態において、心臓の疾患または症状は、小児心筋症、加齢性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、慢性虚血性心筋症、周産期心筋症、炎症性心筋症、他の心筋症、心筋炎、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、心室機能不全、心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、末期心臓病、アテローム性動脈硬化症、虚血、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、動脈炎症、または心血管疾患である。いくつかの実施形態において、心臓の疾患または症状は、心筋梗塞（ＭＩ）である。
いくつかの実施形態において、対象は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の候補である。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、ＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す時にＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与する時に、ＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量を投与する時に、ＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与する時に、ＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、ＬＶＡＤの候補である。
いくつかの実施形態において、対象は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す時にＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与する時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量を投与する時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与する時に、ＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、ＬＶＡＤを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量、及び／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、タクロリムスのある用量を投与した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を投与した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施した後に、ＬＶＡＤを受け取る。
いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、ヒトのもの、またはヒト由来のものである。したがって、いくつかの実施形態において、提供される方法には、ヒト心筋細胞を含む心筋細胞療法をヒト対象へ施すことが含まれる。
いくつかの実施形態において、提供される方法及び使用は、心筋梗塞（ＭＩ）などの心臓の疾患または症状を持つ患者など、治療される対象の特定のグループなどの特定の代替方法と比べて、投与された心筋細胞の持続性の改善を提供または達成する。いくつかの実施形態において、提供される方法及び使用は、心筋梗塞（ＭＩ）などの心臓の疾患または症状を持つ患者など、治療される対象の特定のグループなどの特定の代替方法と比べて、より少ない副作用を提供または達成する。いくつかの実施形態において、方法は、心筋細胞療法、タクロリムス、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を投与することにより、有利である。
いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す前に、心筋梗塞（ＭＩ）などの心臓の疾患または症状に対する治療法または治療薬で以前に治療されていた。
移植拒絶反応の減弱または予防のために、心筋細胞、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）の適切な用量は、疾患の種類または治療される状態、投与される特定の細胞、疾患または症状の重症度及び経過、投与経路、心筋細胞、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）が予防または治療目的で投与されているか、以前の治療法、投与頻度、対象の病歴及び細胞に対する反応、及び主治医の裁量に依存する場合がある。いくつかの実施形態において、組成物及び細胞は、一回にまたは一連の治療にわたって、対象に適切に投与される。提供される方法の例示的な用量レジメン及びスケジュールが記載される。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法、タクロリムス、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）は、別の治療介入と同時に、または任意の順序で順次に投与することができるさらなる併用治療の一部として施される。状況によっては、心筋細胞療法は、組成物が１つまたは複数の追加の治療薬の効果を増強するように、またはその逆となるように、充分に近い時間で別の治療と同時に施される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、１つ以上の追加の治療薬の前に施される。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、１つ以上の追加の治療薬の後に施される。使用には、心筋細胞療法、タクロリムス、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＦＦ）のそのような方法及び治療における使用、及びそのような方法を実施するための薬剤の調製におけるそのような組成物の使用が含まれる。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、それによって対象に施される心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法、タクロリムス、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、他の治療なしで、施される。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法、タクロリムス、及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）を施す前、途中、または後に、細胞療法の心筋細胞の生物学的健康状態及び／または活性は、例えば多くの既知の方法のいずれかによって測定される。評価するパラメータには、心筋細胞の生存率、投与された心筋細胞の持続性、及び当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して測定されるような、心筋細胞の健康及び活性の他の測定が含まれる。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法及び／またはタクロリムス及びＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を施すこと、及び／またはそれを任意で反復して施すことは、心筋細胞療法、タクロリムス、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）を施す前、途中、過程で、または後の、アッセイの結果に基づいて決定することができる。
いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が、対象に投与された心筋細胞の存続及び／または増殖を増加する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１２ヶ月、少なくとも１８ヶ月、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、またはそれ以上存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約６ヶ月間存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約１年間存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約２年間存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約３年間存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約４年間存続する。いくつかの実施形態において、対象に投与された心筋細胞は、少なくとも約５年間存続する。
Ａ．免疫抑制療法を施すこと
提供される方法、組み合わせ、キット及び使用は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含み、これらのそれぞれは、心筋細胞療法（例えば、心筋細胞（例えば、同種異系心筋細胞）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を施す前、後、途中、それと同時に、連続して、及び／または断続的に施すことができ、及び／または、それぞれの投与は、心筋細胞療法を施す前に開始され、心筋細胞療法の開始時まで、または心筋細胞療法の開始後まで継続することができる。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与（例えば毎日の投与）は、心筋細胞療法を施す前（例えば約５日前）に開始され、その後、例えば対象における心筋細胞療法の全期間を通じて継続される。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法は、投与された同種異系心筋細胞に対する対象の免疫反応を低下させる。
提供される方法、組み合わせ、キット及び使用は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含み、これらのそれぞれは、心筋細胞療法（例えば、心筋細胞（例えば、同種異系心筋細胞）及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を施す前、後、途中、それと同時に、連続して、及び／または断続的に施すことができ、及び／または、それぞれの投与は、心筋細胞療法を施す前に開始され、心筋細胞療法の開始時まで、または心筋細胞療法の開始後まで継続することができる。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与（例えば毎日の投与）は、心筋細胞療法を施す前（例えば約５日前）に開始され、その後、例えば対象における心筋細胞療法の全期間を通じて継続される。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法は、投与された同種異系心筋細胞に対する対象の免疫反応を低下させる。
Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標）としても知られるタクロリムスは、欧州特許出願第０１８４１６２号及び同第０４４４６５９号、ならびに米国特許第６，３８７，９１８号、同第８，４８６，９９３号、同第８，５９１，９４６号、同第８，６２３，４１０号、同第８，６６４，２３９号、同第９，７５７，３６２号、同第９，７６３，９２０号、同第１０，１６６，１９０号、及び同第１０，５４８，８８０号に記載され、これらはそれぞれ、その全体が参照により組み込まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、以下の化学構造を有する。
いくつかの実施形態において、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）は、以下の化学構造を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）としても知られる）として知られる、ＭＰＡの薬学的塩である。ＭＳは、米国特許第６，０２５，３９１号、同第６，１７２，１０７号、及び同第６，３０６，９００号に記載され、これらはそれぞれその全体が参照により組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの薬学的塩は、以下の化学構造を有する。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標）としても知られる）として知られる、ＭＰＡの前駆体である。ＭＭＦは米国特許第４，７５３，９３５号、同第４，７８６，６３７号、及び同第５，５４３，４０８号に記載され、これらはそれぞれその全体が参照により組み込まれる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの前駆体は、以下の化学構造を有する。
１．タクロリムス
ａ．組成物及び製剤
本明細書で提供される方法、組み合わせ、キット及び使用のいくつかの実施形態において、療法は、１つまたは複数の組成物、例えば、タクロリムスを含む医薬組成物で施され得る。
ａ．組成物及び製剤
本明細書で提供される方法、組み合わせ、キット及び使用のいくつかの実施形態において、療法は、１つまたは複数の組成物、例えば、タクロリムスを含む医薬組成物で施され得る。
いくつかの実施形態において、組成物、例えばタクロリムスを含む医薬組成物は、タクロリムスと共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルなどの担体を含むことができる。適切な薬学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。このような組成物は、患者に適切に投与するための形態を提供するために、治療有効量のタクロリムスを、一般に精製された形態で、適切な量の担体と共に含む。このような薬学的担体は、無菌液体であってもよく、例えば、水、または、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、もしくは合成に由来する油であり得る。生理食塩水、ブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体担体として使用されることができる。医薬組成物は、希釈剤（複数可）、アジュバント（複数可）、付着防止剤（複数可）、結合剤（複数可）、コーティング（複数可）、充填剤（複数可）、香料（複数可）、着色料（複数可）、滑沢剤（複数可）、流動促進剤（複数可）、防腐剤（複数可）、界面活性剤（複数可）、吸着剤（複数可）、乳化剤（複数可）、医薬品賦形剤（複数可）、ｐＨ緩衝剤（複数可）、または甘味料（複数可）及びそれらの組み合わせのうちのいずれか１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体、固体、凍結乾燥粉末、ゲル形態、及び／またはそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの態様において、担体の選択は、特定の阻害剤及び／または投与方法によって部分的に決定される。
薬学的に許容される担体は、一般に、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸などの緩衝液と、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質と、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）と、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチドと、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質と、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマーと、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、またはデキストリンを含むその他の炭水化物と、ＥＤＴＡなどのキレート剤と、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類と、ナトリウム等の塩形成対イオンと、金属複合体（例えば亜鉛－タンパク質複合体）、及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤、安定剤及び／または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。タクロリムスを含む組成物も凍結乾燥することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮内、病変内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、鼻腔、経口、膣、直腸、局所、局所、耳、吸入、口腔（例えば、舌下）、経皮投与または任意の経路が含まれる当業者に知られる任意の経路による投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態において、他の投与方式も考慮される。いくつかの実施形態において、投与は、ボーラス注入、注射、例えば、静脈内または皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｅｃｔｖａｌ）注射、結膜下（ｓｕｂｃｏｎｊｕｎｔｉｖａｌ）注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、球周囲注射、または後部強膜近傍送達によるものである。いくつかの実施形態において、投与は、非経口、肺内、及び鼻腔内によって行われ、局所治療が必要な場合には、病変内投与も行われる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、組成物は、他の生物学的に活性な薬剤と共に、連続的に、断続的に、または同じ組成物で投与されることもできる。いくつかの実施形態において、投与には、制御放出製剤、及びポンプなどのデバイス制御による放出を含む制御放出システムも含まれ得る。いくつかの実施形態において、投与は、経口投与である。いくつかの実施形態において、投与は、静脈内投与である。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、典型的に単位剤形または複数の剤形で製剤化され、投与される。各単位用量は、必要な薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤と併せて、所望の治療効果を発生させるのに充分な所定量の治療上活性なタクロリムスを含む。いくつかの実施形態において、単位剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び適切な量のタクロリムスを含む油水エマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。単位剤形は、アンプル及び注射器、または個別に包装された錠剤やカプセルに含まれてもよい。単位剤形は、分数またはその倍数で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、複数回剤形は、分離された単位剤形で投与されるように、単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、あるいはパイントまたはガロンのボトルが含まれる。
ｂ．投薬
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法と、心筋細胞療法とを対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法と、心筋細胞療法とを対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスを、心筋細胞療法を施す前、後、途中、過程で、それと同時に、順次に、及び／または断続的に少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムスの初回用量を、心筋細胞療法を施す前、後、途中、過程で、それと同時に、順次に、または断続的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、「同時」は、タクロリムスの投与が心筋細胞治療を施すことと互いに重なることを示し、すなわち、タクロリムスの少なくとも１用量が心筋細胞治療を施すことと重なること、及び／または、タクロリムスの投与が、心筋細胞療法を施すことと同時に（例えば、同じ日及び／または同時に）行われることを示す。
いくつかの実施形態において、方法は、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に、タクロリムスを、少なくとも１用量投与することを含む。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することは、対象へ心筋細胞療法を施す前に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１０時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約８時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１時間前に、投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することは、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することは、対象へ心筋細胞療法を施した後に、タクロリムスを少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約６時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１０時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に、タクロリムスの初回用量を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、タクロリムスを投与することは、対象へ心筋細胞療法を施す前に、タクロリムスの初回用量を投与することを含む。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２４時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１２時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１０時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約８時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２時間前に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１時間前に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約６時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１０時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した後、約２時間以降に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる。
いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約０．０５ｋｇ／ｍｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約０．０５ｋｇ／ｍｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、両端を含め、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．２０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約０．０７５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約０．１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量は、約０．２ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、１日当たり少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日１回の用量として提供される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり３回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり４回の用量に分けられる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約３ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約６ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約９ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約１２ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約２４ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約４８ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスは、約６０ヶ月間毎日投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象における心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に、投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスは、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に、投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され、タクロリムスの２回の用量は、タクロリムスの初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに対象に投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、静脈内投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、経口投与が含まれる。いくつかの実施形態において、タクロリムスの投与には、静脈内投与及び経口投与が含まれる。
２．ミコフェノール酸とその薬学的塩及びその前駆体
提供される方法、組み合わせ、キット及び使用は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含む。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの薬学的塩は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。
提供される方法、組み合わせ、キット及び使用は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法を施すことを含む。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの薬学的塩は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＰＡの前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。
ａ．組成物及び製剤
本明細書で提供される方法、組み合わせ、キット及び使用のいくつかの実施形態において、療法は、１つまたは複数の組成物、例えば、ＭＰＡ、その前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）、及び／またはその薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）を含む医薬組成物で施されることができる。
本明細書で提供される方法、組み合わせ、キット及び使用のいくつかの実施形態において、療法は、１つまたは複数の組成物、例えば、ＭＰＡ、その前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）、及び／またはその薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）を含む医薬組成物で施されることができる。
いくつかの実施形態において、組成物、例えば、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）を含む医薬組成物は、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルなどの担体を含むことができ、それと共にＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）が投与される。適切な薬学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。このような組成物は、一般的に精製された形で、治療有効量のＭＰＡ、その薬学的塩（例えば、ＭＳ）及び／またはその前駆体（例えば、ＭＭＦ）と、患者への適切な投与形態を提供するために適量の担体とを含む。このような薬学的担体は、無菌液体であってもよく、例えば、水、または、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、もしくは合成に由来する油であり得る。生理食塩水、ブドウ糖水溶液及びグリセロール溶液も、特に注射用溶液の液体担体として使用されることができる。医薬組成物は、希釈剤（複数可）、アジュバント（複数可）、付着防止剤（複数可）、結合剤（複数可）、コーティング（複数可）、充填剤（複数可）、香料（複数可）、着色料（複数可）、滑沢剤（複数可）、流動促進剤（複数可）、防腐剤（複数可）、界面活性剤（複数可）、吸着剤（複数可）、乳化剤（複数可）、医薬品賦形剤（複数可）、ｐＨ緩衝剤（複数可）、または甘味料（複数可）及びそれらの組み合わせのうちのいずれか１つ以上を含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、液体、固体、凍結乾燥粉末、ゲル形態、及び／またはそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの態様において、担体の選択は、特定の化合物及び／または投与方法によって部分的に決定される。
薬学的に許容される担体は、一般に、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、その他の有機酸などの緩衝液と、アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化物質と、防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）と、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチドと、血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質と、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマーと、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸と、単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、またはデキストリンを含むその他の炭水化物と、ＥＤＴＡなどのキレート剤と、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはソルビトールなどの糖類と、ナトリウム等の塩形成対イオンと、金属複合体（例えば亜鉛－タンパク質複合体）、及び／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤、安定剤及び／または防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む組成物も凍結乾燥することができる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、筋肉内、静脈内、皮内、病変内、腹腔内注射、皮下、腫瘍内、硬膜外、鼻腔、経口、膣、直腸、局所、局所、耳、吸入、口腔（例えば、舌下）、経皮投与または任意の経路が含まれる当業者に知られる任意の経路による投与のために製剤化することができる。いくつかの実施形態において、他の投与方式も考慮される。いくつかの実施形態において、投与は、ボーラス注入、注射、例えば、静脈内または皮下注射、眼内注射、眼周囲注射、網膜下注射、硝子体内注射、経中隔注射、強膜下注射、脈絡膜内注射、前房内注射、結膜下注射、結膜下注射、テノン嚢下注射、眼球後注射、球周囲注射、または後部強膜近傍送達によるものである。いくつかの実施形態において、投与は、非経口、肺内、及び鼻腔内によって行われ、局所治療が必要な場合には、病変内投与も行われる。非経口注入には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または皮下投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、組成物は、他の生物学的に活性な薬剤と共に、連続的に、断続的に、または同じ組成物で投与されることもできる。いくつかの実施形態において、投与には、制御放出製剤、及びポンプなどのデバイス制御による放出を含む制御放出システムも含まれ得る。いくつかの実施形態において、投与は、経口投与である。いくつかの実施形態において、投与は、静脈内投与である。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、典型的に、単位剤形または複数剤形で製剤化及び投与される。各単位投与量は、必要な医薬品担体、ビヒクルまたは希釈剤と併せて、所望の治療効果を発生させるのに充分な所定量の治療上活性なＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む。いくつかの実施形態において、単位剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、及び経口溶液または懸濁液、及び適切な量のＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む油水エマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。単位剤形は、アンプル及び注射器、または個別に包装された錠剤やカプセルに含まれてもよい。単位剤形は、分数またはその倍数で投与されてもよい。いくつかの実施形態において、複数回剤形は、分離された単位剤形で投与されるように、単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数回剤形の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、あるいはパイントまたはガロンのボトルが含まれる。
ａ．投薬
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法と、心筋細胞療法とを対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）による免疫抑制療法と、心筋細胞療法とを対象に施すことを含む。
いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、心筋細胞療法を施す前、後、途中、過程で、それと同時に、順次に、及び／または断続的に少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量を、心筋細胞療法を施す前、後、途中、過程で、それと同時に、順次に、または断続的に投与することを含む。いくつかの実施形態において、「同時」は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量の投与が心筋細胞治療を施すことと重なるため、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与が心筋細胞治療を施すことと重なること、及び／または心筋細胞療法を施すことと、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の投与が同時に（例えば、同じ日及び／または同時に）行われることを示す。
いくつかの実施形態において、方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及び／またはその後に少なくとも１用量投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１０時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約８時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１時間前に、投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を投与することは、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、少なくとも１用量投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を投与することは、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を、対象へ心筋細胞療法を施した後に、少なくとも１用量投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約６時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１０時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の少なくとも１用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量を、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及び／またはその後に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約７日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約３日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２日前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１０時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約８時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約６時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約４時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約２時間前に、投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約１時間前に、投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を投与することは、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量を、対象へ心筋細胞療法を施すのと同時に、投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を投与することは、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量を、対象へ心筋細胞療法を施した後に、投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約４時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約６時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約８時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１０時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約１２時間後に、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施した約２４時間後に、対象に投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、毎日少なくとも１回投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり１回の用量として提供される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量が、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり３回の用量に分けられる。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり４回の用量に分けられる。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約６ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約１２ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約２４ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約３６ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約４８ヶ月間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施した後に、約６０ヶ月間毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象における心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施す前及び後に、投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時及びその後に、投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、またはその薬学的塩、またはその前駆体（例えばＭＭＦまたはＭＳ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、対象に投与され、ＭＰＡ、またはその薬学的塩、またはその前駆体（例えばＭＭＦまたはＭＳ）の２回の用量は、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量が、対象へ約１２時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、それぞれ同じ日に対象に投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）は、それぞれ対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられ、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の１日の総投与量は、１日当たり２回の用量に分けられる。
いくつかの実施形態において、タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量は、対象へ心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ対象に投与され、タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の２回の用量は、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の初回用量時に開始され、その後も継続的に、施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって対象に毎日投与される（ｂｉｄ）。いくつかの実施形態において、タクロリムスの２回の用量は、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の２回の用量は、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）の２回の用量は、約１２時間ごとに投与される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、またはその前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、両端を含め、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、両端を含め、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、両端を含め、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、両端を含め、約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＭＦの１日の総投与量は、約２５００ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＭＭＦは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＭＦの投与には、経口投与が含まれる。
対象がＭＭＦの経口投与に耐えられない場合には、代わりにＭＭＦを静脈内投与することもできる。したがって、いくつかの実施形態において、ＭＭＦは、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、（ｉ）タクロリムスの投与には、皮下投与が含まれ、（ｉｉ）ＭＭＦの投与には、静脈内投与が含まれる。
ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））を調製し、経口及び静脈内投与する方法は、当技術分野で知られている。例えば、経口ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））に耐えられない対象には静脈内ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））が推奨され、経口ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））と同じ用量で投与されることができる。Ｐｅｓｃｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２０００）１４：１７９－８８を参照。いくつかの例において、対象が経口ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））に耐えられない場合に、対象は経口ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））に耐えられるまで静脈内ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））が投与され、経口ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））に耐えられる時点で対象は静脈内ＭＭＦ（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））から経口ＭＭＦに切り替えられる。したがって、いくつかの例において、ＭＭＦの投与には、静脈内投与に続いて経口投与が含まれる。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩、またはその前駆体は、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、両端を含め、約３６０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約７２０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、または約７２０ｍｇ～約１６２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、両端を含め、約３６０ｍｇ～約２７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、両端を含め、約７２０ｍｇ～約２１６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、両端を含め、約７２０ｍｇ～約１６２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、または約１４４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約３６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約７２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約１０８０ｍｇである。いくつかの実施形態において、ＭＳの１日の総投与量は、約１４４０ｍｇである。
いくつかの実施形態において、ＭＰＡ、その薬学的塩，またはその前駆体は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である。
Ｂ．心筋細胞療法を施すこと
本明細書では、心筋細胞療法を施すことを必要とする対象へ、心筋細胞療法を施すことと組み合わせた、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施す方法及びその使用が提供され、免疫抑制療法は、対象への心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する。
本明細書では、心筋細胞療法を施すことを必要とする対象へ、心筋細胞療法を施すことと組み合わせた、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法を施す方法及びその使用が提供され、免疫抑制療法は、対象への心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する。
心筋細胞組成物の投与方法は公知であり、提供される方法及び組成物と組み合わせて使用される場合がある。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法を施すことは、対象の心臓組織への送達を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、静脈内注射、動脈内注射、冠動脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射、心筋内注射、経心内膜注射、経心外膜注射、及び／または輸注を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、心筋内注射を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、経心外膜注射を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、経心内膜注射を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、心筋梗塞（ＭＩ）の部位における送達を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、心筋梗塞（ＭＩ）の部位の付近における送達を含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、ＭＩ等の損傷部位から約１ｍｍ、５ｍｍ、１０ｍｍ、２０ｍｍ、３０ｍｍ、４０ｍｍ、５０ｍｍ、６０ｍｍ、７０ｍｍ、８０ｍｍ、または９０ｍｍ以内に送達することを含む。いくつかの実施形態において、対象の心臓組織への送達は、ＭＩ等の損傷部位から約０．１ｃｍ、０．２ｃｍ、０．３ｃｍ、０．４ｃｍ、０．５ｃｍ、０．６ｃｍ、０．７ｃｍ、０．８ｃｍ、０．９ｃｍ、１．０ｃｍ、１．２ｃｍ、１．４ｃｍ、１．６ｃｍ、１．８ｃｍ、２．０ｃｍ、２．５ｃｍ、３．０ｃｍ、３．５ｃｍ、４．０ｃｍ、４．５ｃｍまたは５．０以内に送達することを含む。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、細胞培養培地を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、細胞培養培地である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、心筋細胞療法組成物の総量の約１％～２０％を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、心筋細胞療法組成物の総量の約５％～１０％を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、心筋細胞療法組成物の総量の約５％を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、心筋細胞療法組成物の総量の約１０％を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される担体は、心筋細胞療法組成物の総量の約１５％を含む。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞を含む人工組織移植片である。
提供される実施形態のいずれかにおいて、心筋細胞療法が施される対象は、心臓の症状または疾患などの症状または疾患を有する。いくつかの実施形態において、心臓の症状または疾患は、小児心筋症、加齢性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、慢性虚血性心筋症、周産期心筋症、炎症性心筋症、他の心筋症、心筋炎、心筋梗塞（ＭＩ）、心筋虚血再灌流障害、心室機能不全、心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、末期心臓病、アテローム性動脈硬化症、虚血、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、動脈炎症、または心血管疾患からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、心臓の症状または疾患は、心筋梗塞（ＭＩ）である。したがって、いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、ＭＩを治療するために対象に施される（例えば、心筋細胞を含む組成物とする）。
いくつかの実施形態において、対象は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の候補である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、ＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す時にＬＶＡＤの候補である。いくつかの実施形態において、対象は、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施す時に、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）を有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施す時にＬＶＡＤを有する。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法、タクロリムスのある用量、ならびに／またはＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／もしくはその前駆体（例えばＭＭＦ）のある用量を施した後に、ＬＶＡＤを受け取る。いくつかの実施形態において、対象は、心筋細胞療法を施した後に、ＬＶＡＤを受け取る。
いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）である。
ＩＩ．心筋細胞組成物及びその生成
本明細書では、心筋細胞療法の必要がある対象に施される心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するために、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法と共に使用される心筋細胞療法の組成物が提供される。
本明細書では、心筋細胞療法の必要がある対象に施される心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するために、タクロリムス、ならびにミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム、ＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばミコフェノール酸モフェチル、ＭＭＦ）による免疫抑制療法と共に使用される心筋細胞療法の組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞の懸濁液である。いくつかの実施形態において、心筋細胞療法は、心筋細胞を含む人工組織移植片である。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法の心筋細胞は、ヒトドナーなどのドナーに由来する初代心筋細胞である。いくつかの実施形態において、初代心筋細胞は、レシピエントにとって同種異系である。
いくつかの実施形態において、心筋細胞療法の心筋細胞は、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する。いくつかの実施形態において、心筋細胞は、誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）などのＰＳＣから分化される。いくつかの例において、心筋細胞は、ヒトドナーなどのドナーに由来するｉＰＳＣから分化される。
胎児の心臓の発達に重要な可溶性因子には、アクチビンＡ、ＢＭＰ４、ｎｏｄａｌ、Ｗｎｔアゴニスト及びアンタゴニスト、ｂＦＧＦ及びその他の分子が含まれる（Ｃｏｎｌｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２０（７）：１９１９（１９９４）、Ｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（１９９６）１７８（１）：１９８、Ｍｉｍａ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ（１９９５）９２（２）：４６７、Ｚａｆｆｒａｎ ａｎｄ Ｆｒａｓｃｈ，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２００２）９１（６），４５７）。心筋細胞の分化を誘導する任意の適切な方法、例えば、Ｆｕｊｉｗａｒａ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．（２００１）６（２）：ｅ１６７３４、Ｄａｍｂｒｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（２０１１）４３４（１）：２５－３５、Ｆｏｌｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．（２０１１）５０（２）：３６７－７６、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｃｈｉｎａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（２０１０）５３（５）：５８１－９、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２０１０）（１）：２９－３９、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ（２００８）４５３：５２４－２８、Ｋａｔｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ（２０１１）８：２２８－４０、Ｌａｆｌａｍｍｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．（２００７）２５：１０１５－２４、Ｐａｉｇｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ（２０１０）５（６）：ｅ１１１３４、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｇｅｎ Ｍｅｄ（２０１１）６（１）：５３－６６、Ｍｉｇｎｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃ Ｊ（２０１０）７４（１２）：２５１７－２６、及びＴａｋｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００９）２９６（６）：Ｈ１７９３－８０３に記載される方法のいずれかを使用することができ、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣまたはＥＳＣ）は、ＷＯ２０１３０１３２０６及びＷＯ２０１３０５６０７２に記載される方法のいずれかによって心筋細胞に分化することもでき、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
多能性幹細胞（一般にはｉＰＳＣ、マウス細胞の場合はｍｉＰＳＣ、またはヒト細胞の場合はｈｉＰＳＣと呼ばれる）を生成するさまざまな異なる方法が知られている。元々の誘導は、Ｏｃｔ３／４、Ｓｏｘ２、ｃ－Ｍｙｃ、及びＫｌｆ４という４つの転写因子のウイルス導入を使用して、マウス胎児または成体の線維芽細胞から行われ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ａｎｄ Ｙａｍａｎａｋａ Ｃｅｌｌ １２６：６６３－６７６（２００６）を参照）、この内容の全体が、特にその中で概説される技術に関して、参照により本明細書に組み込まれる。それ以来、多くの方法が開発され、概説については、Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ７（１）：１１６－１２５（２０１５）、及びＬａｋｓｈｍｉｐａｔｈｙ ａｎｄ Ｖｅｒｍｕｒｉ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２０１３を参照し、これらは、特にｈｉＰＳＣを生成するための方法に関して（例えば、後者の参考文献の第３章を参照）、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
一般に、ｉＰＳＣは、通常、エピソーマルベクターを使用して導入される、宿主細胞における１つ以上の「再プログラミング因子」の一過性発現によって生成される。これらの条件下で、少量の細胞はｉＰＳＣになるように誘導される（一般に、選択マーカーが使用されないため、このステップの効率は低い）。細胞が「再プログラミング」され、多能性を獲得すると、エピソーマルベクター（複数可）を失い、内因性遺伝子を使用して因子を生成する。このエピソーマルベクター（複数可）の喪失は、「ゼロフットプリント」細胞と呼ばれる細胞につながる。これは、遺伝子改変が少ないほど（特に宿主細胞のゲノムにおいて）より好適であるため望ましい。したがって、結果として生じるｈｉＰＳＣには永久的な遺伝子改変がないことが好ましい。
使用可能である、または使用された再プログラミング因子の数はさまざまな場合がある。一般的に、使用される再プログラミング因子が少ない場合、細胞を多能性状態に変換する効率が低下するだけでなく、「多能性」も低下し、例えば、再プログラミング因子が少ないと、細胞が完全に多能性ではなく、より少ない種類の細胞にしか分化できない場合がある。
いくつかの実施形態において、単一の再プログラミング因子、すなわちＯＣＴ４が使用される。他の実施形態において、２つの再プログラミング因子、すなわちＯＣＴ４及びＫＬＦ４が使用される。他の実施形態において、３つの再プログラミング因子、すなわちＯＣＴ４、ＫＬＦ４及びＳＯＸ２が使用される。他の実施形態において、４つの再プログラミング因子、すなわちＯＣＴ４、ＫＬＦ４、ＳＯＸ２、及びｃ－Ｍｙｃが使用される。他の実施形態において、ＳＯＫＭＮＬＴ、ＳＯＸ２、ＯＣＴ４、（ＰＯＵ５Ｆ１）、ＫＬＦ４、ＭＹＣ、ＮＡＮＯＧ、ＬＩＮ２８、及びＳＶ４０Ｌ Ｔ抗原から選択される５つ、６つまたは７つの再プログラミング因子を使用することができる。
一般に、これらの再プログラミング因子遺伝子は、当技術分野で知られ、市販されているようなエピソーマルベクターで提供される。例えば、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎは、ｈｉＰＳＣのゼロフットプリント生成のためのセンダイウイルス再プログラミングキットを販売している（カタログ番号Ａ３４５４６を参照）。ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒはＥＢＮＡベースのシステムも販売している（カタログ番号Ａ１４７０３を参照）。
さらに、市販されているｈｉＰＳＣ株がいくつかあり、例えば、ゼロフットプリント、ウイルス非統合型ヒトｈｉＰＳＣ細胞株であるＧｉｂｃｏ（登録商標）Ｅｐｉｓｏｍａｌ ｈｉＰＳＣ株、Ｋ１８９４５がある（Ｂｕｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ，２０１１も参照、同上）。
一般的に、ｉＰＳＣは、ＣＤ３４＋臍帯血細胞、線維芽細胞などの非多能性細胞から、ここに記載されるように再プログラミング因子を一過的に発現させることによって作られる。例えば、Ｃ－Ｍｙｃを省略し、Ｏｃｔ３／４、Ｓｏｘ２、及びＫｌｆ４のみを使用して成功したｉＰＳＣも生成されたが、再プログラミング効率は低下する。
一般に、ｉＰＳＣは、ＫＬＦ４、Ｎａｎｏｇ、ＯＣＴ４、ＳＯＸ２、ＥＳＲＲＢ、ＴＢＸ３、ｃ－Ｍｙｃ及びＴＣＬ１などの特定の因子の発現によって特徴付けられる。本発明の目的のためのこれらの因子の新たな発現または増加した発現は、内因性遺伝子座の誘導または調節を介して、または導入遺伝子からの発現によるものである。
例えば、マウスｉＰＳＣは、Ｄｉｅｃｋｅら（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１５，Ｊａｎ．２８；５：８０８ｌ；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ０８０８ｌ）の方法を用いて生成することができ、その全体、特にｍｉＰＳＣの生成のための方法及び試薬について、本明細書に参照により組み込まれる。例えば、以下も参照のこと。Ｂｕｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１ ６（４）：１８２９３、その全体、特にその中で概説される方法について、本明細書に参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び／または当技術分野で公知の方法のいずれかによって生成されたＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）は、例えば、心筋細胞を高濃度に含む組成物を得るために、心筋細胞に分化される。
ＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）は、Ｍｕｒｒｙ ａｎｄ Ｋｅｌｌｅｒ，Ｃｅｌｌ（２００８）１３２（４）：６６１－８０、Ｂｕｒｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ（２０１２）１０：１６－２８、Ｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（２０１３）８：１６２－６５、Ｂａｔａｌｏｖ ａｎｄ Ｆｅｉｂｅｒｇ，Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｉｎｓｉｇｈｔ（２０１５）１０（Ｓｕｐｐｌ．１）：７１－６、Ｄｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．（２０１６）１８６３：１７２８－４８、Ｂｒｅｃｋｗｏｌｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（２０１７）１２：１１７７－９７、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．（２０１８）９：４４、及びＬｅｉｔｏｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．（２０１９）８：１６４に記載されている方法を含むが、それらに限定されない任意の既知の方法によって心筋細胞に分化することができる。
いくつかの実施形態において、心筋細胞は、心筋細胞の移植を受ける対象と同種異系である。したがって、いくつかの実施形態において、心筋細胞が由来するＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）は、任意の既知の方法によって低免疫原性になるように設計される。
例えば、ＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）内で核酸配列を改変して、低免疫原性ＰＳＣを生成する場合がある。細胞内の核酸配列を改変する技術には、相同組換え、ノックイン、ノックアウト、ＺＦＮ（Ｚｎフィンガーヌクレアーゼ）、ＴＡＬＥＮ（転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ）、ＣＲＩＳＰＲ（規則的な間隔をもってクラスター化された短鎖反復回文配列）／Ｃａｓ９、及びその他の部位特異的ヌクレアーゼ技術が含まれる。これらの技術により、所望の遺伝子座部位で二本鎖ＤＮＡを切断できる。これらの制御された二本鎖切断は、特定の遺伝子座部位での相同組換えを促進する。このプロセスは、特定の核酸分子配列、例えば染色体に、その配列を認識して結合し、核酸分子に二重鎖切断を誘導するエンドヌクレアーゼを標的化することに焦点を当てる。二本鎖切断は、エラーを起こしやすい非相同末端結合（ＮＨＥＪ）または相同組換え（ＨＲ）によって修復される。
ＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）を低免疫原性になるように操作するために、全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０２０／０１８６１５に記載される技術を含む多くの異なる技術を使用することができる。いくつかの実施形態において、ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）を低免疫原性となるように操作することは、低免疫原性ＰＳＣ（例えば、ｉＰＳＣ）から分化された心筋細胞を含む細胞に対するレシピエントの免疫応答を低下させる。
ＩＩＩ．製品及びキット
タクロリムス、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）、及び／または心筋細胞療法、及び／またはその組成物を含む製品も提供される。製品には、容器と、容器上にまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書とが含まれてもよい。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、点滴静注バッグなどが含まれる。容器は、ガラスやプラスチックなどのさまざまな材料で形成される場合がある。いくつかの実施形態における容器は、単独で、または疾患または症状の治療、予防、及び／または診断に有効な別の組成物と組み合わせた組成物を保持する。いくつかの実施形態において、容器は、無菌アクセスポートを有する。典型的な容器には、静脈内溶液バッグ、バイアル（注射針が刺せるストッパー付きのものを含む）、または経口投与される薬剤用のボトルまたはバイアルが含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を治療するために使用されることを示す場合がある。
タクロリムス、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）、及び／または心筋細胞療法、及び／またはその組成物を含む製品も提供される。製品には、容器と、容器上にまたは容器に関連付けられたラベルまたは添付文書とが含まれてもよい。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、点滴静注バッグなどが含まれる。容器は、ガラスやプラスチックなどのさまざまな材料で形成される場合がある。いくつかの実施形態における容器は、単独で、または疾患または症状の治療、予防、及び／または診断に有効な別の組成物と組み合わせた組成物を保持する。いくつかの実施形態において、容器は、無菌アクセスポートを有する。典型的な容器には、静脈内溶液バッグ、バイアル（注射針が刺せるストッパー付きのものを含む）、または経口投与される薬剤用のボトルまたはバイアルが含まれる。ラベルまたは添付文書は、組成物が疾患または状態を治療するために使用されることを示す場合がある。
製品には、
（ａ）心筋細胞療法である組成物（例えば、心筋細胞及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を含む、第１容器；ならびに
（ｂ）タクロリムスを含む第１組成物と、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む第２の組成物と、を含む、第２容器
が含まれる場合がある。
（ａ）心筋細胞療法である組成物（例えば、心筋細胞及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を含む、第１容器；ならびに
（ｂ）タクロリムスを含む第１組成物と、ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む第２の組成物と、を含む、第２容器
が含まれる場合がある。
製品には、
（ａ）心筋細胞療法である組成物（例えば、心筋細胞及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を含む、第１容器；
（ｂ）タクロリムスを含む組成物を含む、第２容器；ならびに
（ｃ）ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む組成物を含む、第３容器
が含まれる場合がある。
（ａ）心筋細胞療法である組成物（例えば、心筋細胞及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）を含む、第１容器；
（ｂ）タクロリムスを含む組成物を含む、第２容器；ならびに
（ｃ）ＭＰＡ、その薬学的塩（例えばＭＳ）、及び／またはその前駆体（例えばＭＭＦ）を含む組成物を含む、第３容器
が含まれる場合がある。
製品は、組成物が特定の状態（例えば、心筋細胞療法の拒絶反応）を治療または予防するために使用できることを示す添付文書をさらに含んでもよい。あるいは、さらに、製品は、薬学的に許容される緩衝剤または賦形剤を含む別、または同一の容器をさらに含んでもよい。さらに、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、及び／または注射器などの他の材料を含んでもよい。
ＩＶ．定義
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記法、及びその他の技術的及び科学的用語または専門用語は、請求された主題が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの例において、一般に理解されている意味を有する用語は、明確化、及び／または容易に参照できるように本明細書で定義され、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも当分野で一般に理解されるものとの実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語、表記法、及びその他の技術的及び科学的用語または専門用語は、請求された主題が関係する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有することを意図する。いくつかの例において、一般に理解されている意味を有する用語は、明確化、及び／または容易に参照できるように本明細書で定義され、そのような定義を本明細書に含めることは、必ずしも当分野で一般に理解されるものとの実質的な違いを表すと解釈されるべきではない。
本明細書で使用される「治療」（「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの文法的な変化を含む）は、心筋細胞療法の拒絶反応またはそれに関連する症状、有害な影響、結果、または表現型の完全または一部の緩和または減少を指す。治療の望ましい効果は、心筋細胞療法の拒絶反応の発生または再発の防止、症状の軽減、拒絶反応の任意の直接的または間接的な病理学的結果の減少、心筋細胞療法の拒絶反応の防止、拒絶反応の速度の低下、拒絶反応の改善または緩和、拒絶反応の停止または予後の改善を含むが、これらに限定されない。この用語は、拒絶反応の完全な予防または治癒、またはいずれかの症状またはすべての症状もしくは結果に対する影響（複数可）の完全な排除を意味するものではない。
本明細書で使用される「予防する」には、拒絶反応を起こしやすいが、まだ拒絶反応と診断されていない対象における心筋細胞療法の拒絶反応の発生または再発について予防を提供することが含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、心筋細胞療法の拒絶反応の発症を防止する。
本明細書で使用される「低減」には、心筋細胞療法の重症度を低下させること、拒絶反応の発症を低下、及び／または遅延させることが含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、心筋細胞療法に対する拒絶反応を低減する。
薬剤、例えば、医薬製剤、細胞、または組成物の「有効量」とは、投与の場合において、治療的結果または予防的結果などの所望の結果を達成するために必要な投与量／量及び期間における有効な量を指す。
薬剤、例えば医薬製剤、細胞、または組成物の「治療有効量」とは、疾患、症状、または障害（例えば、心筋細胞療法の拒絶反応）の治療など、望ましい治療結果、及び／または治療の薬物動態学的効果または薬力学的効果を達成するために必要な用量及び期間における有効な量を指す。治療有効量は、対象の疾患または症状の状態、年齢、性別、体重、及び投与された細胞の集団などの要因によって異なる場合がある。いくつかの実施形態において、提供される方法は、分子、細胞、及び／または組成物を有効量、例えば、治療有効量で投与することを含む。
「予防上有効量」とは、望ましい治療結果を達成するために必要な投与量及び期間における有効な量を指す。典型的には、必ずではないが、予防用量は、疾患または症状（例えば、心筋細胞療法の拒絶反応）の前または初期段階で対象に使用されるため、予防上有効量は、治療有効量よりも少ないであろう。
本明細書で使用される場合、「対象」または「個体」は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、「哺乳動物」には、ヒト、非ヒト霊長類、家畜及び農場の動物、及び動物園、スポーツ動物、またはペット動物、例えばイヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコ、サルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
「多能性細胞」という用語は、未分化状態のままで自己再生及び増殖でき、適切な条件下で特殊な細胞型に分化するように誘導できる細胞を指す。本明細書で使用される「多能性細胞」という用語は、胚性幹細胞、及び胎児幹細胞、羊膜幹細胞、または体細胞幹細胞を含む他の種類の幹細胞を含む。例示的なヒト幹細胞株には、Ｈ９ヒト胚性幹細胞株が含まれる。追加の例示的な幹細胞株には、米国国立衛生研究所ヒト胚性幹細胞レジストリ及びハワード・ヒューズ医学研究所のＨＵＥＳコレクションを介して入手できるものが含まれる（Ｃｏｗａｎ，Ｃ．Ａ．ｅｔ．ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：１３．（２００４）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される「多能性幹細胞」は、内胚葉、中胚葉、または外胚葉の３つの胚葉のいずれかに分化する可能性がある。本明細書で使用される「多能性幹細胞」という用語は、非多能性細胞に由来する多能性幹細胞の一種である「人工多能性幹細胞」または「ｉＰＳＣ」も含む。親細胞の実施例には、さまざまな手段で多能性、未分化な表現型を誘導するために再プログラムされた体細胞が含まれる。このような「ｉＰＳ」または「ｉＰＳＣ」細胞は、特定の調節遺伝子の発現を誘導することによって、または特定のタンパク質を外因的に適用することによって作製されることができる。ｉＰＳ細胞の誘導方法は、当該技術分野で周知され、下記にさらに記載される。（例えば、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２７（１１）：２６６７－７４（２００９）、Ｈｕａｎｇｆｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２６（７）：７９５（２００８）、Ｗｏｌｔｊｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ４５８（７２３９）：７６６－７７０（２００９）、及びＺｈｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ ８：３８１－３８４（２００９）を参照、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる。）本明細書で使用される場合、「ｈｉＰＳＣ」は、ヒト誘導多能性幹細胞であり、「ｒｉＰＳＣ」は、アカゲザル誘導多能性幹細胞である。
「多能性幹細胞の特徴」とは、多能性幹細胞を他の細胞と区別する細胞の特徴を指す。適切な条件で、３つの胚葉（内胚葉、中胚葉、及び外胚葉）のすべてからの細胞系譜に関連する特徴を集合的に示す細胞型に分化することができる子孫を生み出す能力は、多能性幹細胞の特徴である。分子マーカーの特定の組み合わせの発現または非発現も、多能性幹細胞の特徴である。例えば、ヒト多能性幹細胞は、Ｓ ＳＥＡ－３、Ｓ ＳＥＡ－４、ＴＲＡ－ｌ－６０、ＴＲＡ－１－８１、ＴＲＡ－２－４９／６Ｅ、ＡＬＰ、Ｓｏｘ２、Ｅ－カドヘリン、ＵＴＦ－ｌ、Ｏｃｔ４、Ｒｅｘｌ及びＮａｎｏｇという非限定的なリストからの少なくともいくつかのマーカーを発現し、いくつかの実施形態において、すべてのマーカーを発現する。多能性幹細胞に関連する細胞形態も多能性幹細胞の特徴である。
本明細書で使用される場合、「多分化能」または「多分化能細胞」とは、限られた数の他の特定の細胞型を生成させることができる細胞型を指す。例えば、誘導多分化能細胞は、内胚葉細胞を形成することができる。さらに、多分化能を持つ血液幹細胞は、リンパ球、単球、好中球などを含むいくつかのタイプの血液細胞に分化することができる。
本明細書で使用される場合、「寡能性」という用語は、成体幹細胞が少数の異なる細胞型のみに分化する能力を指す。例えば、リンパ系幹細胞または骨髄系幹細胞は、それぞれリンパ系または骨髄系の細胞を形成することができる。
本明細書で使用される場合、「単能性」という用語は、単一の細胞型を形成する細胞の能力という意味である。例えば、精原幹細胞は、精子細胞のみを形成することができる。
本明細書で使用される「全能性」という用語は、細胞が生物全体を形成する能力という意味である。例えば、哺乳類では、受精卵及び最初の卵割段階の割球のみが全能性を持つ。
本明細書で使用される場合、「非多能性細胞」とは、多分化能細胞ではない哺乳類細胞を指す。このような細胞の例には、分化された細胞が前駆細胞と同様に含まれる。分化された細胞の実施例には、骨髄、皮膚、骨格筋、脂肪組織及び末梢血から選択される組織からの細胞が含まれるが、これらに限定されない。例示的な細胞型には、線維芽細胞、肝細胞、筋芽細胞、ニューロン、骨芽細胞、破骨細胞、及びＴ細胞が含まれるが、これらに限定されない。誘導多分化能細胞を生成するために使用される出発細胞は、非多能性細胞であり得る。
分化された細胞には、多分化能細胞、寡能性細胞、単能性細胞、前駆細胞、及び最終分化細胞が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、より潜在能力のある細胞に関連して、あまり潜在能力のない細胞は「分化された」とみなされる。
「体細胞」とは、生物の体を形成する細胞である。体細胞には、生体の器官、皮膚、血液、骨、結合組織を構成する細胞が含まれるが、生殖細胞は含まれない。
細胞は、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に由来してもよい。例示的な非ヒト哺乳動物には、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、及び非ヒト霊長類が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、細胞は、成人のヒトまたは非ヒト哺乳動物に由来する。いくつかの実施形態において、細胞は、新生児のヒト、成人のヒト、または非ヒト哺乳動物に由来する。
「ＨＬＡ」または「ヒト白血球抗原」の複合体は、ヒトの主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする遺伝子複合体である。ＨＬＡ複合体を構成するこれらの細胞表面タンパク質は、抗原に対する免疫応答を制御する役割を担っている。ヒトにおいては、クラスＩ及びクラスＩＩの２種のＭＨＣ、「ＨＬＡ－Ｉ」及び「ＨＬＡ－ＩＩ」がある。ＨＬＡ－Ｉには、細胞内部からペプチドを提示するＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃの３つのタンパク質が含まれ、ＨＬＡ－Ｉ複合体によって提示される抗原がキラーＴ細胞（ＣＤ８＋Ｔ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞としても知られる）を引き寄せる。ＨＬＡ－Ｉタンパク質は、β－２ミクログロブリン（β２Ｍ）と相関する。ＨＬＡ－ＩＩには、細胞外からＴリンパ球に抗原を提示するＨＬＡ－ＤＰ、ＨＬＡ－ＤＭ、ＨＬＡ－ＤＯＢ、ＨＬＡ－ＤＱ、及びＨＬＡ－ＤＲという５つのタンパク質が含まれる。これは、ＣＤ４＋細胞（ヘルパーＴ細胞としても知られる）を刺激する。「ＭＨＣ」または「ＨＬＡ」のいずれかを使用することは、遺伝子がヒト（ＨＬＡ）由来か、マウス（ＭＨＣ）由来かによって異なるため、限定的なものではないことを理解する必要がある。したがって、哺乳動物細胞に関連するため、これらの用語は、本明細書において交換して使用される場合がある。
本明細書において「低免疫原性細胞」とは、同種異系宿主に移植されたときに免疫拒絶反応を低下させる細胞の意味である。好ましい実施形態において、低免疫原性細胞は、免疫応答を引き起こさない。したがって、本明細書に概説される免疫工学の前の、親（すなわち、野生型または「ｗｔ」）細胞の免疫応答と比べる場合、「低免疫原性」または「低免疫性」とは、免疫応答が大幅に減少または消失することを指す。
遺伝子の文脈における「ノックアウト」とは、ノックアウトを有する宿主細胞が遺伝子の機能的なタンパク質産物を生成しないという意味である。本明細書に概説されるように、ノックアウトは、コード配列の全部または一部を除去することから、フレームシフト変異を導入することにより、機能的なタンパク質が生成されないようにすること（切り詰められたシーケンスまたはナンセンスシーケンスのいずれか）、遺伝子が転写されないように制御成分（例えばプロモーター）を除去または変更すること、ｍＲＮＡと結合して翻訳を防止することなど、さまざまな方法で発生する可能性がある。一般に、ノックアウトは、ゲノムＤＮＡレベルで行われ、細胞の子孫も永久にノックアウトを有する。
遺伝子の文脈における「ノックイン」とは、ノックインを有する宿主細胞が細胞内において活性なより機能的なタンパク質を有するという意味である。本明細書に概説されるように、ノックインは、さまざまな方法で発生する可能性があり、通常、タンパク質をコードする少なくとも１つの導入遺伝子（ｔｇ）のコピーを細胞に導入することによって行うことができるが、これは、内在性遺伝子に構成的プロモーターを追加するなど、制御成分を置換することによっても行うことができる。一般に、ノックイン技術により、導入遺伝子の余分なコピーが宿主細胞に組み込まれる。
「宿主細胞」、「宿主細胞株」、及び「宿主細胞培養物」という用語は、互換的に使用され、外因性核酸が導入された細胞（そのような細胞の子孫を含む）を指す。宿主細胞には「形質転換体」と「形質転換細胞」が含まれ、これには初代形質転換細胞及び継代数に関係なく、それに由来する子孫が含まれる。子孫は、核酸含有量が親細胞と完全に同一ではなく、突然変異を含む場合がある。元の形質転換細胞においてスクリーニングまたは選択されたものと同じ機能または生物学的活性を有する突然変異子孫が本明細書に含まれる。
「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために互換的に使用され、最小の長さに限定されない。抗体及び抗体鎖ならびに他のペプチドを含むポリペプチドは、天然及び／または非天然アミノ酸残基を含むアミノ酸残基を含む場合がある。この用語には、ポリペプチドの発現後修飾、例えば、グリコシル化、シアル化、アセチル化、リン酸化なども含まれる。いくつかの態様において、ポリペプチドは、タンパク質が所望の活性を維持する限り、天然または天然の配列に対する改変を含んでもよい。これらの改変は、部位特異的突然変異などの意図的なものである場合もあれば、タンパク質を生成する宿主の突然変異またはＰＣＲ増幅によるエラーなどの偶発的なものである場合もある。
本明細書で使用される「ベクター」という用語は、それが結合する別の核酸を増殖させることができる核酸分子を指す。用語には、自己複製核酸構造としてのベクター、及びそれが導入された宿主細胞のゲノムに組み込まれたベクターが含まれる。特定のベクターは、作動可能に連結される核酸の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書において「発現ベクター」と呼ばれる。
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに慣例的に含まれ、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／または警告に関する情報が含まれる説明書を指すために使用される。
「薬学的に許容される担体」とは、対象に対して非毒性である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、細胞培養培地、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」には、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象が含まれる。例えば、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」という意味である。本明細書に記載される態様、実施形態、及び変形例には、態様、実施形態、及び変形例を「含む」、「からなる」、及び／または「から本質的になる」ことが含まれることが理解される。
本開示を通じて、特許請求される主題のさまざまな態様が範囲形式で提示される。範囲形式の説明は、便宜上及び簡潔さのためにのみ行われるものであり、請求された対象物の範囲に対する融通性のない制限と解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の説明は、その範囲内のすべての可能なサブ範囲とその範囲内の個別の数値を具体的に開示したものとみなされるべきである。例えば、値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各中間値と、その記載される範囲内の他の記載される値または介在する値が特許請求された主題に含まれることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載される範囲で任意の特に除外される制限を受けることを条件とし、特許請求された主題に含まれる。記載される範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる制限の一方または両方を除く範囲も特許請求された主題に含まれる。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
本明細書で使用される「約」という用語は、当業者にとって容易に知られる各値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメータの「約」への言及には、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態が含まれる（及び説明される）。例えば、「Ｘについて」という記述には、「Ｘ」についての記述も含まれる。
本明細書で使用される場合、「組成物」とは、細胞を含む２つ以上の生成物、物質、または化合物の任意の混合物を指す。それは、溶液、懸濁液、液体、粉末、ペースト、水性、非水性、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。
本明細書で使用する場合、細胞または細胞集団が特定のマーカーに対して「陽性」であるという表現は、特定のマーカー、典型的に表面マーカーが、細胞上または細胞内で検出可能であることを指す。表面マーカーについて言及する場合、用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体で染色し、該抗体を検出することにより検出される表面発現の存在を指し、フローサイトメトリーによって検出可能な染色は、アイソタイプ一致対照を用いてそれ以外は同等の条件で同じ手順を実行した場合に検出された染色レベルを大幅に上回るレベル、及び／または、該マーカーに対して陽性であることが知られる細胞のレベルと実質的に類似したレベル、及び／または、該マーカーに対して陰性であることが知られる細胞のレベルよりも実質的に高いレベルで検出可能である。
本明細書で使用される場合、細胞または細胞集団が特定のマーカーに関して「陰性」であるという表現は、特定のマーカー、典型的に表面マーカーが細胞上または細胞内で実質的に検出可能ではないことを指す。表面マーカーについて言及する場合、この用語は、フローサイトメトリーによって、例えば、マーカーに特異的に結合する抗体で染色し、該抗体を検出することによって検出される表面発現の欠如を指し、フローサイトメトリーによって検出可能な染色は、アイソタイプ一致対照を用いてそれ以外は同等の条件で同じ手順を実行した場合に検出された染色レベルを大幅に上回るレベル、及び／または、該マーカーに対して陽性であることが知られる細胞のレベルよりも大幅に低いレベル、及び／または、該マーカーに対して陰性であることが知られる細胞のレベルと実質的に類似したレベルで検出されない。
本出願で言及される特許文書、科学論文及びデータベースを含むすべての出版物は、各個別文献が参照により個別に組み込まれる場合と同様に、すべての目的のためにその全体が参照により組み込まれる。本明細書に記載された定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、公開出願、及びその他の文献に記載された定義に反する場合、またはそれらと矛盾する場合、本明細書に記載された定義が参照により組み込まれる定義に優先する。
ここで使用される小節の見出しは、整理のみを目的とし、説明される主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
Ｖ．例示的な実施形態
提供される実施形態には以下のものがある。
提供される実施形態には以下のものがある。
１．対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、
対象に（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、それぞれ前記対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に投与する段階
を含む、前記方法。
対象に（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、それぞれ前記対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に投与する段階
を含む、前記方法。
２．対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、
対象に心筋細胞療法を、前記対象への（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、投与の前、それと同時、及び／またはその後に施す段階
を含む、前記方法。
対象に心筋細胞療法を、前記対象への（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、投与の前、それと同時、及び／またはその後に施す段階
を含む、前記方法。
３．対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、以下：
（１）対象に心筋細胞療法を施す段階と；
（２）（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を前記対象に投与する段階であって、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後である、前記投与する段階と
を含む、前記方法。
（１）対象に心筋細胞療法を施す段階と；
（２）（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を前記対象に投与する段階であって、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後である、前記投与する段階と
を含む、前記方法。
４．前記心筋細胞療法が、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である、実施形態１～３のいずれかに記載の方法。
５．前記心筋細胞療法が、心筋細胞の懸濁液として、または、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片として施される、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
６．前記心筋細胞療法が、心筋細胞の懸濁液として施される、実施形態１～５のいずれかに記載の方法。
７．タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～６のいずれかに記載の方法。
８．タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～７のいずれかに記載の方法。
９．タクロリムスの前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される、実施形態８に記載の方法。
１０．タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与される、実施形態１～９のいずれかに記載の方法。
１１．タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～１０のいずれかに記載の方法。
１２．タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時に、前記対象に投与される、実施形態１～７のいずれかに記載の方法。
１３．タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～１２のいずれかに記載の方法。
１４．タクロリムスの前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、実施形態１３に記載の方法。
１５．タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、任意で、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、実施形態１～７、１３、及び１４のいずれかに記載の方法。
１６．前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、実施形態１～１５のいずれかに記載の方法。
１７．前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、実施形態１～１６のいずれかに記載の方法。
１８．前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、実施形態１～１６のいずれかに記載の方法。
１９．タクロリムスが、毎日少なくとも１回投与される、実施形態１～１８のいずれかに記載の方法。
２０．タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり１回の用量として提供される、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
２２．タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ（ｂｉｄ）、任意で、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに投与される、実施形態１～１９、及び２１のいずれかに記載の方法。
２３．タクロリムスが、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される、実施形態１～２２に記載の方法。
２４．タクロリムスが、前記対象における前記心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される、実施形態１～２３に記載の方法。
２５．
（ａ）タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量が、タクロリムスの前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～１１、１３～１４、１６～１９、及び２１～２４のいずれかに記載の方法。
（ａ）タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量が、タクロリムスの前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～１１、１３～１４、１６～１９、及び２１～２４のいずれかに記載の方法。
２６．タクロリムスの投与が、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与を含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
２７．タクロリムスの投与が、経口投与を含む、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。
２８．タクロリムスの投与が、皮下投与を含む、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。
２９．タクロリムスの投与が、静脈内投与を含む、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。
３０．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～２９のいずれかに記載の方法。
３１．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～３０のいずれかに記載の方法。
３２．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される、実施形態３１に記載の方法。
３３．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与される、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。
３４．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時に、前記対象に投与される、実施形態１～３２、及び３４のいずれかに記載の方法。
３６．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
３７．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、実施形態３６に記載の方法。
３８．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、任意で、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、実施形態１～３２、及び３６～３７のいずれかに記載の方法。
３９．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、毎日少なくとも１回投与される、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。
４０．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり１回の用量として提供される、実施形態１～３９のいずれかに記載の方法。
４１．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる、実施形態１～３９のいずれかに記載の方法。
４２．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ（ｂｉｄ）、任意で、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約１２時間ごとに投与される、実施形態１～３９、及び４１のいずれかに記載の方法。
４３．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。
４４．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．
（ａ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～３４、３６～３７、３９及び４１～４４のいずれかに記載の方法。
（ａ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～３４、３６～３７、３９及び４１～４４のいずれかに記載の方法。
４６．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与を含む、実施形態１～４５のいずれかに記載の方法。
４７．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、経口投与を含む、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
４８．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、静脈内投与を含む、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。
４９．（ｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、静脈内投与を含み、（ｉｉ）タクロリムスの投与が、皮下投与を含む、実施形態１～２８、３０～４６、及び４８のいずれかに記載の方法。
５０．タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、それぞれ同じ日に前記対象に投与される、実施形態１～４９のいずれかに記載の方法。
５１．タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、それぞれ前記対象に毎日投与される、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられる、実施形態１～１９、２１～３９、及び４１～５１のいずれかに記載の方法。
５３．
（ａ）タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～１１、１３～１４、１６～１９、２１～３４、３６～３７、３９及び４１～５２のいずれかに記載の方法。
（ａ）タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
実施形態１～１１、１３～１４、１６～１９、２１～３４、３６～３７、３９及び４１～５２のいずれかに記載の方法。
５４．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である、実施形態１～５３のいずれかに記載の方法。
５５．
（ｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）であり、ＭＭＦの投与が、静脈内投与を含み；
（ｉｉ）タクロリムスの投与が、皮下投与を含む
実施形態１～２６、２８、３０～４６、及び４８～５４のいずれかに記載の方法。
（ｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）であり、ＭＭＦの投与が、静脈内投与を含み；
（ｉｉ）タクロリムスの投与が、皮下投与を含む
実施形態１～２６、２８、３０～４６、及び４８～５４のいずれかに記載の方法。
５６．ＭＭＦの１日の総投与量が、両端を含め、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである、実施形態５４または実施形態５５に記載の方法。
５７．ＭＭＦの１日の総投与量が、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇである、実施形態５４～５６のいずれかに記載の方法。
５８．ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
５９．ＭＳの１日の総投与量が、両端を含め、約３６０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約７２０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、または約７２０ｍｇ～約１６２０ｍｇである、実施形態５８に記載の方法。
６０．ＭＳの１日の総投与量が、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、または約１４４０ｍｇである、実施形態５８または実施形態５９に記載の方法。
６１．前記心筋細胞が、前記対象にとって同種異系である、実施形態１～６０のいずれかに記載の方法。
６２．前記心筋細胞が、初代心筋細胞である、実施形態１～６１のいずれかに記載の方法。
６３．前記心筋細胞が、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する、実施形態１～６１のいずれかに記載の方法。
６４．前記ＰＳＣが、誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）である、実施形態６３に記載の方法。
６５．前記心筋細胞療法を施すことが、任意で静脈内注射、動脈内注射、冠動脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射、心筋内注射、経心内膜注射、経心外膜注射、及び／または輸注による、対象の心臓組織への送達を含む、実施形態１～６４のいずれかに記載の方法。
６６．前記心筋細胞療法が、両端を含め、約５×１０８～１×１０１０個の心筋細胞を含む、実施形態１～６５のいずれかに記載の方法。
６７．前記心筋細胞療法が、両端を含め、約１×１０９～約５×１０９個の心筋細胞を含む、実施形態１～６６のいずれかに記載の方法。
６８．前記心筋細胞療法が、薬学的に許容される担体を含む、実施形態１～６７のいずれかに記載の方法。
６９．前記対象が、心臓の疾患または症状を有する、実施形態１～６８のいずれかに記載の方法。
７０．前記心臓の疾患または症状が、小児心筋症、加齢性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、慢性虚血性心筋症、周産期心筋症、炎症性心筋症、他の心筋症、心筋炎、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、心室機能不全、心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、末期心臓病、アテローム性動脈硬化症、虚血、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、動脈炎症、または心血管疾患である、実施形態６９に記載の方法。
７１．前記心臓の疾患または症状が、心筋梗塞（ＭＩ）である、実施形態６９または実施形態７０に記載の方法。
７２．前記対象が、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の候補である、実施形態１～７１のいずれかに記載の方法。
７３．前記対象が、
前記心筋細胞療法を施す時、かつ／または、
タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与時に、
ＬＶＡＤを有する、実施形態１～７２のいずれかに記載の方法。
前記心筋細胞療法を施す時、かつ／または、
タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与時に、
ＬＶＡＤを有する、実施形態１～７２のいずれかに記載の方法。
７４．前記対象が、ヒトである、実施形態１～７３のいずれかに記載の方法。
７５．前記心筋細胞が、ヒトのものである、実施形態１～７４のいずれかに記載の方法。
７６．心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、使用。
７７．心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、医薬品の製造における（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、使用。
ＶＩ．実施例
以下の実施例は、説明のみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
以下の実施例は、説明のみを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１：同種異系心筋細胞療法の非ヒト霊長類モデルにおける免疫抑制療法の使用
タクロリムス及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）による免疫抑制療法が、同種人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来する心筋細胞治療組成物の送達後の拒絶反応を防止する能力は、急性心筋梗塞（ＭＩ）の非ヒト霊長類モデルで評価された。
タクロリムス及びミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）による免疫抑制療法が、同種人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来する心筋細胞治療組成物の送達後の拒絶反応を防止する能力は、急性心筋梗塞（ＭＩ）の非ヒト霊長類モデルで評価された。
アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ、ｒｉＰＳＣ）から単離された同種ｉＰＳＣを、高度に濃縮された心筋細胞集団（ｒｉＰＳＣ－ＣＭ）に分化させた。簡単に説明すると、心筋細胞（ｒｉＰＳＣ－ＣＭ）への分化のために、ｒｉＰＳＣは、解凍され、定期的な継代と培地交換を行いながら約２５日間培養された。次に、分化したｒｉＰＳＣ－ＣＭが収集され、将来の使用に備えて凍結保存された。
２００×１０６個のｒｉＰＳＣ－ＣＭが解凍され、薬学的に許容される培地に再懸濁され、ＭＨＣ不適合アカゲザルレシピエントの以前の心筋梗塞部位に細胞治療組成物として送達された。
細胞治療組成物の送達の５日前に開始し、送達後１６週間継続して、アカゲザルのレシピエントは、タクロリムス及びＭＭＦで毎日治療された。タクロリムスは、血中トラフレベルが約５～１０ｎｇ／ｍＬとなる用量で１日当たり２回皮下投与された。ＭＭＦは、１日当たり２５０ｍｇのＭＭＦの総用量として、１日当たり２回経口的に提供された。対象がＭＭＦの経口投与に耐えられない場合には、代わりにＭＭＦを静脈内投与することもできる。いくつかの例において、対象が経口ＭＭＦに耐えられない場合に、対象は経口ＭＭＦに耐えられるまで静脈内ＭＭＦが投与され、経口ＭＭＦに耐えられる時点で対象は静脈内ＭＭＦから経口ＭＭＦに切り替えられる。分娩後１６週間でのｒｉＰＳＣ－ＣＭの免疫拒絶反応は、組織病理学的分析によって決定された。
ｒｉＰＳＣ－ＣＭの最小限の拒絶反応は、ｒｉＰＳＣ－ＣＭのマーカーであるｓｓＴｎＩ（図１Ａ）及びＴ細胞のマーカーであるＣＤ３（図１Ｂ）の染色によって示されるように、細胞の送達から１６週間後に心筋梗塞部位で観察された。
これらの結果は、タクロリムスとＭＭＦによる免疫抑制療法が、細胞療法組成物として送達された同種移植心筋細胞が移植部位に持続することを可能にするという知見と一致する。
本発明は、例えば本発明のさまざまな態様を説明するために提供される特定の開示される実施形態に範囲が限定されることを意図するものではない。本明細書に記載された組成物及び方法のさまざまな変更は、本明細書の記載及び教示から明らかになる。このような変更は、開示の真の範囲と思想から逸脱することなく実践することができ、本開示の範囲内に入るように意図される。
Claims (77)
- 対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、
対象に（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を、それぞれ前記対象へ心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後に投与する段階
を含む、前記方法。 - 対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、
対象に心筋細胞療法を、前記対象への（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、投与の前、それと同時、及び／またはその後に施す段階
を含む、前記方法。 - 対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止する方法であって、以下：
（１）対象に心筋細胞療法を施す段階と；
（２）（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体を前記対象に投与する段階であって、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後である、前記投与する段階と
を含む、前記方法。 - 前記心筋細胞療法が、心筋細胞と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法が、心筋細胞の懸濁液として、または、心筋細胞及びマトリックスを含む人工組織移植片として施される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法が、心筋細胞の懸濁液として施される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される、請求項８に記載の方法。
- タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時に、前記対象に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後の、タクロリムスの少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、請求項１３に記載の方法。
- タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、任意で、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、請求項１～７、１３、及び１４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約１ｎｇ／ｍＬ～約３０ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ～約２０ｎｇ／ｍＬ、または約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約５ｎｇ／ｍＬ～約１０ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に投与されるタクロリムスの１日の総投与量が、両端を含め、約１０ｎｇ／ｍＬ～約１５ｎｇ／ｍＬの血中トラフレベルを生じる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスが、毎日少なくとも１回投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり１回の用量として提供される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ（ｂｉｄ）、任意で、タクロリムスのある用量が、約１２時間ごとに投与される、請求項１～１９、及び２１のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスが、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される、請求項１～２２に記載の方法。
- タクロリムスが、前記対象における前記心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される、請求項１～２３に記載の方法。
- （ａ）タクロリムスの初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量が、タクロリムスの前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
請求項１～１１、１３～１４、１６～１９、及び２１～２４のいずれか一項に記載の方法。 - タクロリムスの投与が、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、経口投与を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、皮下投与を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの投与が、静脈内投与を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前、それと同時、及び／またはその後の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す前の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約７日前、約６日前、約５日前、約４日前、約３日前、約２日前、約１日前、約１２時間前、約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前、または約１時間前に、投与される、請求項３１に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施すのと同時に、前記対象に投与される、請求項１～３２、及び３４のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後の、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の少なくとも１用量の投与を含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記少なくとも１用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、請求項３６に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、任意で、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した約１時間後、約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、約１０時間後、約１２時間、または約２４時間後に、前記対象に投与される、請求項１～３２、及び３６～３７のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、毎日少なくとも１回投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり１回の用量として提供される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量、３回の用量、または４回の用量に分けられる、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ（ｂｉｄ）、任意で、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体のある用量が、約１２時間ごとに投与される、請求項１～３９、及び４１のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施した後に、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約１２ヶ月間、約２４ヶ月間、約３６ヶ月間、約４８ヶ月間、約６０ヶ月間、またはそれ以上、毎日投与される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって毎日投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、前記対象に投与され；
（ｂ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
請求項１～３４、３６～３７、３９及び４１～４４のいずれか一項に記載の方法。 - ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、経口投与、皮下投与、及び／または静脈内投与を含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、経口投与を含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、静脈内投与を含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
- （ｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与が、静脈内投与を含み、（ｉｉ）タクロリムスの投与が、皮下投与を含む、請求項１～２８、３０～４６、及び４８のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、それぞれ同じ日に前記対象に投与される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、それぞれ前記対象に毎日投与される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
- タクロリムスの１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられ、ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の１日の総投与量が、１日当たり２回の用量に分けられる、請求項１～１９、２１～３９、及び４１～５１のいずれか一項に記載の方法。
- （ａ）タクロリムスの初回用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の初回用量が、前記対象へ前記心筋細胞療法を施す約５日前に、それぞれ前記対象に投与され；
（ｂ）タクロリムスの２回の用量、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の２回の用量が、タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の前記初回用量時に開始され、その後も継続的に、前記施された心筋細胞療法が機能する期間にわたって、前記対象へ任意で約１２時間ごとに毎日投与される（ｂｉｄ）
請求項１～１１、１３～１４、１６～１９、２１～３４、３６～３７、３９及び４１～５２のいずれか一項に記載の方法。 - ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
- （ｉ）ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）であり、ＭＭＦの投与が、静脈内投与を含み；
（ｉｉ）タクロリムスの投与が、皮下投与を含む
請求項１～２６、２８、３０～４６、及び４８～５４のいずれか一項に記載の方法。 - ＭＭＦの１日の総投与量が、両端を含め、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約２５００ｍｇ、または約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇである、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
- ＭＭＦの１日の総投与量が、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、または約２５００ｍｇである、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体が、ミコフェノール酸ナトリウム（ＭＳ）である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
- ＭＳの１日の総投与量が、両端を含め、約３６０ｍｇ～約２７００ｍｇ、約７２０ｍｇ～約２１６０ｍｇ、または約７２０ｍｇ～約１６２０ｍｇである、請求項５８に記載の方法。
- ＭＳの１日の総投与量が、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、または約１４４０ｍｇである、請求項５８または請求項５９に記載の方法。
- 前記心筋細胞が、前記対象にとって同種異系である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞が、初代心筋細胞である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞が、多能性幹細胞（ＰＳＣ）に由来する、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＰＳＣが、誘導ＰＳＣ（ｉＰＳＣ）である、請求項６３に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法を施すことが、任意で静脈内注射、動脈内注射、冠動脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射、心筋内注射、経心内膜注射、経心外膜注射、及び／または輸注による、対象の心臓組織への送達を含む、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法が、両端を含め、約５×１０８～１×１０１０個の心筋細胞を含む、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法が、両端を含め、約１×１０９～約５×１０９個の心筋細胞を含む、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞療法が、薬学的に許容される担体を含む、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、心臓の疾患または症状を有する、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心臓の疾患または症状が、小児心筋症、加齢性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、慢性虚血性心筋症、周産期心筋症、炎症性心筋症、他の心筋症、心筋炎、心筋梗塞、心筋虚血再灌流障害、心室機能不全、心不全、鬱血性心不全、冠動脈疾患、末期心臓病、アテローム性動脈硬化症、虚血、高血圧、再狭窄、狭心症、リウマチ性心疾患、動脈炎症、または心血管疾患である、請求項６９に記載の方法。
- 前記心臓の疾患または症状が、心筋梗塞（ＭＩ）である、請求項６９または請求項７０に記載の方法。
- 前記対象が、左心室補助装置（ＬＶＡＤ）の候補である、請求項１～７１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、
前記心筋細胞療法を施す時、かつ／または、
タクロリムス、ならびにＭＰＡ、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の投与時に、
ＬＶＡＤを有する、請求項１～７２のいずれか一項に記載の方法。 - 前記対象が、ヒトである、請求項１～７３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心筋細胞が、ヒトのものである、請求項１～７４のいずれか一項に記載の方法。
- 心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、使用。
- 心筋細胞療法を受けた、受けている、及び／または受ける予定である対象における心筋細胞療法の拒絶反応を弱めるかまたは防止するための、医薬品の製造における（ｉ）タクロリムス、ならびに（ｉｉ）ミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その薬学的塩、及び／またはその前駆体の、使用。
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