PT1663216E - Dispersões sólidas que compreendem tacrolímus - Google Patents

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PT1663216E
PT1663216E PT04762794T PT04762794T PT1663216E PT 1663216 E PT1663216 E PT 1663216E PT 04762794 T PT04762794 T PT 04762794T PT 04762794 T PT04762794 T PT 04762794T PT 1663216 E PT1663216 E PT 1663216E
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Tomas Norling
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Veloxis Pharmaceuticals As
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Description

DESCRIÇÃO
DISPERSÕES SÓLIDAS QUE COMPREENDEM TACROLÍMUS A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica e/ou formas de dosagem oral unitária que compreende tacrolimus com perfis de libertação modificada quando submetidos a um método de dissolução convencional que pensamos reflecte o índice e o tempo de libertação do ingrediente activo in vivo, a nova composição efectivamente reduz ou mesmo impede os efeitos do metabolismo CYP3A4.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 tacrolimus, é também conhecido como FK-506 ou FR-900506, tem a estrutura tricíclica química mostrada abaixo:
que corresponde a C44H69NO12. 0 tacrolimus aparece na forma de cristais brancos ou pó cristalino. Ele é praticamente insolúvel na água, livremente solúvel em etanol e muito solúvel em metanol e clorofórmio. 1/78 A preparação de tacrolímus está descrita no Pedido de Patente europeia EP-A-0 184 162 e os análogos de tacrolimus estão por exemplo descritos no Pedido de Patente europeia EP-A-0 444 659 e Pedido de Patente norte-americano US 6,387,918. 0 tacrolimus é um composto macrólido com actividade imunossupressora, actividade antimicrobiana e outras actividades farmacológicas úteis e é uma mais valia para o tratamento ou para a prevenção de reacções de rejeição pelo transplante de órgãos ou tecidos, doenças de enxerto versus hospedeiro, doenças auto-imunes e doenças infecciosas. 0 tacrolimus prolonga a sobrevivência do hospedeiro e do enxerto transplantado nos modelos animais de transplante de fígado, rim, coração, medula óssea e intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membro.
Nos animais, o tacrolímus tem demonstrado que suprime alguma imunidade humoral e, numa maior extensão, as reacções mediadas por célula como por exemplo a rejeição ao aloenxerto, a hipersensibilidade de tipo retardado, a artrite induzida por colagénio, encefalomielite alérgica experimental e a doença de enxerto versus hospedeiro. 0 tacrolimus inibe a activação do linfócito T, apesar de o mecanismo exacto da sua acção é desconhecido. A evidência experimental sugere que o tacrolímus liga-se a uma proteína intracelular, FKBP-12. Um complexo FKBP12-tacrolímus, cálcio, calmodulina, e calcineurina é seguidamente formado e a actividade fosfatase da calcineurina inibida. Este efeito pode impedir a desfosforilação e a translocação do factor nuclear das células T activadas, pensamos que um componente nuclear inicia a transcrição genética para a formação das linfoquinas. 0 resultado líquido é a inibição da activação do linfócito T, isto é imunossupressão. 0 tacrolímus é largamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede do intestino e no fígado. Portanto, os medicamentos que 2/78 afectam esta isoenzima podem influenciar na absorção e na subsequente eliminação do tacrolimus sistemicamente absorvido. Os inibidores de CYP3A4 podem aumentar os níveis de tacrolimus, enquanto os indutores de CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de tacrolimus e diminuir os níveis de tacrolimus. Consequentemente, o tacrolimus pode ser administrado juntamente com um ou mais inibidores CYP3A4 para melhorar a biodisponibilidade global.
Geralmente o tacrolimus é administrado por via oral e portanto é absorvido pelo tracto gastrointestinal. Foi observado que a absorção é influenciada negativamente pela ingestão simultânea de alimentos. Assim, a velocidade e a extensão da absorção do tacrolimus foram maiores em condições de jejum.
Em geral, é sabido que a absorção e a biodisponibilidade de uma substância terapeuticamente activa podem ser afectadas por vários factores quando esta é administrada por via oral. Estes factores incluem a presença de alimentos no tracto gastrointestinal e, em geral, o tempo de residência gástrica de uma substância farmacológica é significativamente maior na presença de alimentos do que no estado de jejum. Se a biodisponibilidade de uma substância farmacológica é afectada para além de um certo ponto devido à presença de alimentos no tracto gastrointestinal, é dito que a substância farmacológica, exibe um efeito de alimento. Os efeitos dos alimentos são importantes porque a absorção, e portanto, os níveis de plasma passam a ser altamente variáveis dependendo da ingestão de alimentos. A absorção na corrente sanguínea pode ser adversamente afectada até ao ponto em que o doente se arrisca a uma absorção insuficiente para remediar a condição para a qual o medicamento foi administrado. Por outro lado, as concentrações com picos muito elevados vistas em condições de jejum, ocasionalmente podem muito bem induzir efeitos secundários significativos, de origem nefrotóxica ou neurotóxica, assim como efeitos secundários no GI e outros. 3/78 A absorção de tacrolímus pelo tracto gastrointestinal após a administração oral é rápida com uma concentração média tempo-para-pico (tmax) de aproximadamente 1-2 horas após a administração a sujeitos saudáveis ou pacientes transplantados renais ou hepáticos, mas incompleta e variável. A biodisponibilidade é geralmente tão baixa como no máximo aproximadamente 20% após a administração oral.
Na maioria das vezes os efeitos secundários observados foram vómitos e náuseas mas foram também observados efeitos secundários como tremor, dor de cabeça, hipertensão, disfunção renal, hipercalémia, hipomagnesémia, hiperglicémia, insónia, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
Para a administração oral, o tacrolímus é actualmente formulado e comercializado como cápsulas de gelatina mole que compreendem o equivalente a 0,5, 1 ou 5 mg de tacrolímus anidro e comercializadas com o nome comercial de Prograf® e Protropic®. A dose oral inicial recomendada aos pacientes é a de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg/dia. A dose pretende uma determinada concentração mínima de plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. O Prograf® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos nos pacientes que receberam transplantes alogénicos hepáticos ou renais.
Mantém-se a necessidade de composições farmacêuticas e/ou formas de dosagem novas compreendendo tacrolímus que exibam uma biodisponibilidade aumentada. Uma biodisponibilidade aumentada pode permitir uma redução nas unidades de dose tomadas por um paciente, baixando-as a uma dose única diária, e também pode reduzir ou anular a necessidade de tomar alimentos ao mesmo tempo que a forma de dosagem, dando assim mais liberdade aos pacientes de quando querem tomar o medicamento. Além disso, é contemplado que as flutuações na concentração de plasma versus perfil de tempo 4/78 possam ser significativamente reduzidas. Além disso, a biodisponibilidade aumentada pode também resultar num perfil de libertação mais reproduzível (isto é menos variável quando comparado com o do Prograf®). 0 Pedido Internacional de Patente WO 01/37808 A descreve uma formulação obtenível pulverizando uma solução de tacrolímus, éter de colesterol PEG-24 (Solulan C-24), monoglicerídeos e ácido desoxicólico em solvente orgânico em sementes non pareil e, refere-se também ao aumento da biodisponibilidade oral. O Pedido da Patente europeia EP-A-1064942 descreve formulações de libertação sustentada obteníveis dissolvendo tacrolímus em monoesterato de glicerol fundido ou éster do ácido trigordo de tetraglicerina e misturando-as com HPMC ou lactose. 0 Pedido Internacional de Patente WO 03/004001 A descreve um método de aglomeração controlado para melhorar a biodisponibilidade dos compostos pouco solúveis em água em soluções ou dispersões sólidas.
Honbo et al: "The oral dosage form of FK-506" in Transplantion Proceedings, 1987, vol. 19, no. 5 suppl. 6, pp. 17-22 descreve cápsulas que compreendem uma dispersão sólida de tacrolímus em HPMC preparado por um método solvente.
Os inventores descobriram que a biodisponibilidade de tacrolímus pode ser significativamente aumentada quando o tacrolímus é administrado a um mamífero numa composição de libertação controlada ou modificada provendo uma velocidade e um tempo de libertação do ingrediente activo, isto é, um perfil de libertação in vivo, que reduz eficazmente ou mesmo impede os efeitos do metabolismo CYP3A4. 5/78
Pensamos que os métodos de dissolução in vitro convencionais se correlacionam com ou pelo menos reflectem o perfil de libertação modificada real in vivo no homem. De acordo com o anterior, a presente invenção provê, no seu primeiro aspecto, uma composição farmacêutica sólida que compreende tacrolimus, onde menos 20% p/p de tacrolimus se liberta em 0,5 horas, quando submetido a um teste de dissolução in vitro usando o método da pá USP e usando 0,9 N HC1 como meio de dissolução, e menos do que 50% p/p de tacrolimus é libertado em 8 horas quando é submetido a um teste de dissolução in vitro utilizando o método da pá USP e um meio de dissolução aquoso ajustado a pH 4,5 com 0,005% de hidroxipropilcelulose.
Este perfil de libertação modificada é obtido provendo uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida ou uma solução sólida de tacrolimus num veiculo hidrófilo ou miscivel na água e um ou mais agentes de libertação modificada seleccionados do grupo constituído por polímeros miscíveis na água, polímeros insolúveis na água, óleos e materiais oleaginosos, e o veículo compreende polietilenoglicol e um poloxámero numa proporção de entre 1:3 e 10:1.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a formas de dosagem sólidas, especialmente formas de dosagem oral, compreendendo a composição da invenção, exibindo as formas de dosagem sólida um perfil de libertação modificada. A demora da libertação de tacrolimus na parte distai do duodeno pode reduzir os efeitos secundários gastrointestinais relacionados com o medicamento e o grau relativamente alto do metabolismo na parte proximal do tracto gastrointestinal (metabolismo mediado CYP3A4). Isto pode ser feito sem perder a biodisponibilidade sistémica devido às composições únicas da invenção, preferencialmente composições que compreendem a substância activa total ou parcialmente dissolvida num veículo para formar uma dispersão sólida e/ou uma solução sólida à temperatura ambiente. 6/78
Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se ao uso da presente composição farmacêutica na preparação de medicinas ou medicamentos, especialmente na preparação de formas de dosagem sólidas úteis. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
Como é utilizada neste documento, a expressão "ingrediente activo" ou "ingrediente farmacêutico activo" significa qualquer componente que esteja destinado a fornecer actividade farmacológica ou outro efeito directo no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção da doença, ou para afectar a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou de outros animais. A expressão inclui aqueles componentes que podem ser submetidos à mudança química no fabrico do produto farmacológico e estão presentes no produto farmacológico numa forma modificada destinada a fornecer a actividade ou efeito especificado.
No contexto da presente invenção, o termo "hidrofílico" descreve que algo "quer água", isto é uma molécula hidrofílica ou parte de uma molécula é uma que está tipicamente polarizada electricamente e é capaz de formar ligações de hidrogénio com as moléculas de água, permitindo que estas se dissolvam mais facilmente na água do que em óleo ou outros solventes "não polares".
No contexto da presente invenção, o termo "anfifílico" descreve uma molécula (como um agente tensioactivo) que tem um grupo polar hidrossolúvel fixado a uma cadeia de hidrocarboneto insolúvel na água. Assim, uma extremidade da molécula é hidrofílica (polar) e a outra é hidrofóbica (não polar).
No contexto da presente invenção, o termo "hidrofóbico" nota um composto que tende a ser electricamente neutro e não polar, e 7/78 preferindo assim outros solventes neutros e não polares ou ambientes moleculares.
Como usado neste documento, o termo "veiculo" significa qualquer solvente ou fluido portador num produto farmacêutico que não tem um papel farmacológico. Por exemplo, a água é o veiculo para a xilocaína e o propilenoglicol é o veiculo para muitos antibióticos.
No contexto da presente invenção, a expressão "dispersão sólida" indica um medicamento ou ingrediente activo ou substância dispersa a um nível particulado num veículo inerte, portador, diluente ou matriz no estado sólido, isto é geralmente uma dispersão particulada fina.
No contexto da presente invenção, a expressão "solução sólida" indica um medicamento ou ingrediente activo ou substância dissolvida a um nível molecular num veículo inerte, portador, diluente ou matriz no estado sólido.
Como usado neste documento, o termo "análogo" significa um composto químico que é estruturalmente idêntico a outro. 0 termo "medicamento" significa um composto destinado a ser usado no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção da doença no homem ou noutros animais.
Neste contexto, a expressão "forma de dosagem" significa a forma de como o medicamento é administrado ao doente. Esta poderá ser, parenteral, tópica, comprimido, oral (líquido ou pó dissolvido), supositório, inalação, transdérmica, etc.
Como usado neste documento, o termo "biodisponibilidade" indica o grau dos meios a que um medicamento ou outra substância fica disponível no tecido alvo após a sua administração. Como usado 8/78 neste documento, 0 termo "bioequivalência" r indica uma base científica em que os medicamentos genéricos e os de marca são comparados uns com os outros. Por exemplo, os medicamentos são bioequivalentes se eles entram na circulação à mesma velocidade quando são dados com as mesmas doses e nas mesmas condições. Os parâmetros quase sempre usados nos estudos da bioequivalência são tmax, Cmax, AUC0-infinitof AUCo-t · Outros parâmetros relevantes podem ser W50, W75 e/ou MRT. Consequentemente, pelo menos um destes parâmetros pode ser aplicado para determinar se há bioequivalência. Além disso, no contexto da presente invenção, duas composições são consideradas como bioequivalentes se o valor do parâmetro usado está dentro de 80-125% do de Prograf® ou de um produto idêntico que contenha tacrolímus disponível comercialmente usado no teste.
No contexto da presente invenção "tmax" indica o tempo para atingir a concentração máxima de plasma (Cmax) depois da administração; AUCo-infinito indica a área sob a curva de concentração de plasma versus curva de tempo desde o tempo 0 até ao infinito; AUC0-t indica a área sob a curva de concentração de plasma versus tempo desde o tempo 0 até ao tempo t; W50 indica o tempo onde a concentração de plasma é 50% ou mais de Cmax; W75 indica o tempo onde a concentração de plasma é 75% ou mais de Cmax; e MRT indica o tempo médio de residência para o tacrolímus (e/ou um seu análogo).
Neste contexto, o termo "medicina" significa um composto usado para tratar uma doença, lesão ou dor. A medicina está devidamente distribuída em "profiláctica", isto é a técnica de preservar a saúde, e "terapêutica", isto é a técnica de restabelecer a saúde.
No contexto da presente invenção, os termos "libertação controlada" e "libertação modificada" é para que sejam termos equivalentes que cobrem qualquer tipo de libertação de tacrolímus de uma composição da invenção que seja apropriada para obter uma resposta profiláctica ou terapêutica específica depois da sua administração a um sujeito. Um técnico especializado sabe como a 9/78 libertação controlada/libertação modificada difere da libertação de comprimidos ou cápsulas simples. As expressões "libertação de forma controlada" ou "libertação de forma modificada" têm o mesmo significado, que do acima exposto. Os termos incluem libertação lenta (que resultado num Cmax mais baixo e tmax atrasado, mas ti/2 é inalterável), libertação estendida (que resulta num coaxial mais baixo, um tmax atrasado, mas aparentemente ti/2 é mais longo) ; libertação retardada (que resulta num Cmax invariável, mas o tempo de lapso e, consequentemente, tmax é atrasado, e ti/2 é invarivel) assim como a libertação pulsátil, libertação imediata, libertação sustentada, libertação prolongada, libertação crono-optimizada, libertação rápida (para obter uma aparição melhorada da acção) etc. Incluído nos termos está também por exemplo, a utilização de condições específicas no corpo por exemplo, enzimas diferentes ou mudanças no pH para controlar a libertação da substância de medicamento.
Neste contexto, o termo "erosão" ou "corroendo" significa uma ruptura gradual da superfície de um material ou estrutura, por exemplo de um comprimido ou o revestimento de um comprido. A presente invenção provê composições farmacêuticas e formas de dosagem sólida para o tratamento melhorado das condições que respondem ao tratamento de tacrolímus, especialmente as composições e as formas de dosagem que provêm a libertação modificada do ingrediente activo para melhorar a biodisponibilidade. 0 ingrediente activo nas composições da presente invenção é o tacrolímus (aka FK-506 ou FR-900506). No entanto, dentro do âmbito da presente invenção, é o tacrolímus em qualquer forma física (cristais, pó amorfo, qualquer polimorfo possível, qualquer solvato possível incluindo o hidrato, anidrato, e seu complexos etc.). Está também incluído qualquer derivado ou metabolito activo de tacrolímus, sais, solvatos, complexos e pró-fármacos deles 10/78 aceites na Indústria Farmacêutica.
Assim, numa forma preferida de realização, a presente invenção provê uma composição farmacêutica sólida que compreende tacrolímus, onde menos do que 20% p/p do inqrediente activo é libertado em 0,5 horas, quando submetido a um teste de dissolução in vitro usando um método da pá de USP e usando 0,1 N HC1 como meio de dissolução, preferencialmente onde menos de 20% p/p; mais preferencialmente menos do que 10% p/p do ingrediente activo é libertado em 3 horas.
Pensamos que um perfil de libertação deste tipo aumenta significativamente a biodisponibilidade de tacrolímus nos mamíferos, desde que todo ou a maior parte do ingrediente activo seja de facto libertado no tracto gastrointestinal, de forma a que o metabolismo CYP3A4 seja substancialmente impedido ou pelo menos reduzido significativamente. Também é contemplado, que este efeito está correlacionado com, ou pelo menos se reflecte no perfil de dissolução in vitro da composição farmacêutica sólida e/ou formas de dosagem da invenção, este perfil é facilmente encontrado quando a composição e/ou forma de dosagem é submetida a um método convencional de dissolução in vitro de acordo com por exemplo USP. Pensamos que qualquer método de dissolução in vitro USP é útil para o fim da presente invenção.
Por exemplo, a composição farmacêutica sólida da invenção liberta pelo menos 50% p/p do ingrediente activo em 4 horas, preferencialmente em 2,5 horas, quando é submetido a um teste de dissolução in vitro usando um método da pá USP e usando 0,1 N HC1 como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas e seguidamente usando um meio de dissolução com um pH de 6,8.
Usando um meio de dissolução menos convencional, a composição da invenção liberta menos do que 50% p/p, especialmente menos do que 40% p/p do ingrediente activo em 8 horas, preferencialmente em 15 11/78 horas, quando é submetido a um teste de dissolução in vitro usando um método da pá USP e um meio de dissolução aquoso ajustado a um pH 4,5 com 0,005% de hidroxipropilcelulose. O perfil de libertação modificada desejado da composição farmacêutica pode ser provido usando uma composição farmacêutica que compreende uma dispersão sólida ou uma solução sólida do ingrediente activo, isto é, tacrolimus ou um seu análogo, num veiculo hidrófilo ou miscivel na água e um ou mais agentes de libertação modificada.
Numa forma de realizar a invenção, é provida uma composição farmacêutica de libertação modificada que contém o tacrolimus com o ingrediente activo dissolvido ou disperso num veiculo hidrófilo ou miscivel na água, compreendendo polietilenoglicol misturado com um poloxâmero. Um exemplo especifico de uma mistura útil é uma mistura de 70% p/p de poliet ilenoglicol 6000 (PEG6000) e 30% p/p de poloxâmero 188. A composição da invenção pode depois da administração oral a um mamífero que o necessita exibir um valor de AUC/AUCprograf® de pelo menos aproximadamente 1,3, sendo os valores AUC determinados sob condições similares.
Como se vê nos exemplos, a biodisponibilidade aqui obtida depois da administração de uma composição de acordo com a invenção é marcadamente melhorada. Assim, o valor de AUC/AUCPrograf® é pelo menos de aproximadamente 1,5 assim como aproximadamente 1,75 ou mais, aproximadamente 1,8 ou mais, aproximadamente 1,9 ou mais, aproximadamente 2, 0 ou mais, aproximadamente 2,5 ou mais aproximadamente 2,75 ou mais, aproximadamente 3, 0 ou mais aproximadamente 3, 25 ou mais, aproximadamente 3, 5 ou mais aproximadamente 3, 75 ou mais, aproximadamente 4,0 ou mais aproximadamente 4,25 ou mais, aproximadamente 4,5 ou mais 12/78 aproximadamente 4,75 ou mais ou aproximadamente 5.0 ou mais, sendo os valores de AUC determinados sob condições similares.
Depois da administração oral de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção é contemplado que a concentração de plasma versus perfil de tempo mostre um período estendido de tempo no qual a concentração de plasma é mantida na janela terapêutica (isto é, a concentração de plasma conduz a um efeito terapêutico) sem conduzir a efeitos secundários sérios indesejados. Assim, é também observado uma redução no pico da concentração. A composição da invenção pode libertar, depois da administração oral a um mamífero que o necessita, a libertação de tacrolímus de forma controlada e exibir um Cmax que é quando muito aproximadamente 80% de Cmax para comprimidos de Prograf® tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente 75%, quando muito aproximadamente 70%, quando muito aproximadamente 65%, quando muito aproximadamente 60%, quando muito aproximadamente 55%, quando muito aproximadamente 50%, quando muito aproximadamente 45% ou quando muito aproximadamente 40%.
No contexto da presente invenção, pretendemos que os termos libertação controlada e libertação modificada sejam termos equivalentes cobrindo qualquer tipo de libertação de tacrolímus de uma composição da invenção que seja apropriada para obter uma resposta profiláctica ou terapêutica específica após a administração a um sujeito. Um técnico especializado sabe como a libertação controlada/modifiçada difere da libertação de comprimidos ou cápsulas simples. As expressões "libertação de forma controlada" ou "libertação de forma modificada" têm o mesmo significado como o acima exposto.
Os termos libertação controlada/libertação modificada incluem libertação lenta (que resulta num Cmax mais baixo e tmax atrasado, mas 11/2 é invariável, libertação estendida (que resulta num Cmax 13/78 mais baixo, tmax atrasado, mas aparentemente ti/2 é mais longo) , libertação retardada (que resulta num Cmax invariável, mas o tempo de reacção e, consequentemente, o tmax é atrasado, e ti/2 é invariável) assim como libertação pulsátil, libertação imediata, libertação sustentada, libertação prolongada, libertação crono optimizada, libertação rápida (para obter uma aparição melhorada da acção) etc. Incluído nos termos está também por exemplo, a utilização das condições específicas no corpo por exemplo, enzimas diferentes ou mudanças do pH para controlar a libertação da substância farmacêutica.
Para sermos mais específicos, após a administração oral a um mamífero, incluindo um humano, de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção que contém uma dose de 5 mg de tacrolímus, o tacrolímus é libertado de uma maneira controlada e exibirá um Cmax que é quando muito aproximadamente de 30 ng/ml tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente de 25 ng/ml ou quando muito aproximadamente de 20 ng/ml.
No entanto, uma redução no pico da concentração pode não conduzir a uma diminuição no efeito terapêutico desde que a concentração de plasma de tacrolímus seja mantida na janela terapêutica. Consequentemente, a presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica, onde W50 é pelo menos aproximadamente 2 horas, tal como, por exemplo, pelo menos aproximadamente 3 horas, pelo menos aproximadamente 4 horas, pelo menos aproximadamente 5 horas, pelo menos aproximadamente 6 horas, pelo menos aproximadamente 7 horas, pelo menos aproximadamente 8 horas, pelo menos aproximadamente 9 horas, aproximadamente 10 horas ou mais, aproximadamente 11 horas ou mais, aproximadamente 12 horas ou mais, aproximadamente 13 horas ou aproximadamente 14 horas ou mais.
Além disso ou por outro lado, uma composição de acordo com a invenção tem um Cd±ff = [Cmax - Ct (t = 12 horas ) ] que é menor do que 14/78 o de Prograf® nas mesmas condições. Se Cdiff para Prograf® é fixado a 100, então Cdiff de uma composição de acordo com a invenção é normalmente 90 ou menos tal como, por exemplo, aproximadamente 85 ou menos, aproximadamente 80 ou menos, aproximadamente 75 ou menos, aproximadamente 70 ou menos, aproximadamente 65 ou menos, aproximadamente 60 ou menos, aproximadamente 55 ou menos, aproximadamente 50 ou menos, aproximadamente 45 ou menos, ou aproximadamente 40 ou menos.
Mais especificamente, depois da administração oral a um mamífero, incluindo um humano, de uma composição farmacêutica da invenção com 5 mg de tacrolímus, o tacrolímus é libertado numa maneira controlada e exibe um Cdiff de aproximadamente 20 ng/ml ou menos tal como, por exemplo, aproximadamente 15 ng/ml ou menos, aproximadamente 13 ng/ml ou menos ou aproximadamente 10 ng/ml ou menos.
Uma composição farmacêutica de acordo com a invenção liberta tacrolímus de uma maneira controlada para estender a acção terapêutica de tacrolímus. Num aspecto a libertação pode ser dependente do pH, isto é, a libertação predominantemente dá-se depois de passar pelo estômago. Esta libertação dependente do pH é principalmente provida por meio do material de revestimento entérico como o descrito neste documento. A libertação pode também ser independente do pH, por exemplo, provendo a composição com um revestimento de libertação controlada, tal como, por exemplo, um revestimento à base de celulose como por exemplo, etilcelulose, ou provendo a composição na forma de uma composição matriz tal como, por exemplo, um tipo de matriz de polímero de celulose hidrofílica por exemplo, à base de HPMC. Naturalmente que uma combinação pode também ser empregue.
Em geral, a mudança na biodisponibilidade e/ou as mudanças noutros parâmetros da biodisponibilidade relacionados são normalmente determinados por estudos in vivo num modelo animal adequado que 15/78 testam as composições em questão juntamente com por exemplo, Prograf® ou um produto similar disponível comercialmente que contém tacrolímus. 0 uso de um modelo cão para estabelecer a evidência da biodisponibilidade de certas formulações é uma prática geral na indústria farmacêutica.
Os estudos relevantes para tacrolímus são estudos não aleatórios, cruzados, onde cada cão é seu próprio controlo. Habitualmente quatro cães, e quatro tratamentos são aplicados. Como não são dadas injecções iv, as biodisponibilidades obtidas são relativas.
Além disso, surpreendentemente foi descoberto que a necessidade de ingestão simultânea de alimentos para assegurar uma absorção suficiente do tacrolímus é significativamente reduzida ou mesmo completamente abolida.
Assim, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção provêm uma biodisponibilidade significativamente mais alta de tacrolímus, que pode reduzir o número de unidades de doses diárias administradas, e reduzir ou abolir a necessidade da administração juntamente com a ingestão de alimentos, o que provê um grau mais alto de liberdade para o receptor das composições farmacêuticas, e consequentemente a aceitação dos pacientes e/ou adaptabilidade é melhorada significativamente. Além disso, as composições provêm uma redução significativa dos efeitos secundários, especialmente efeitos secundários relacionados com um pico alto da concentração (tal como, por exemplo, nefro e neurotoxicidade, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, náuseas, etc.) e prover uma libertação estendida de tacrolímus conduzindo a uma melhor terapia.
Como o acima mencionado, um dos maiores desafios em relação à formulação das composições de tacrolímus é evitar um efeito adverso do alimento. Em geral, o tacrolímus é muito melhor absorvido quando é administrado por via oral sem alimento. Uma grande variação na biodisponibilidade é portanto observado após a 16/78 administração com ou sem alimento. Esta dependência torna difícil dar pautas precisas de quanto grande deve ser uma dose a ser administrada e, além disso, requer a informação ao doente sobre o regime de dosagem. A presente invenção tem como finalidade prover composições nas que o efeito adverso dos alimentos é reduzido. Assim, a presente invenção provê uma composição, que não exibe um efeito adverso significativo dos alimentos depois da administração da composição a um mamífero que o necessite como o evidenciado com um valor de (AUCfed/AUCfasted) de pelo menos aproximadamente 0,85 com um limite de confiança mais baixo 90% de pelo menos 0,75.
Mais especificamente, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tem um valor de (AUCfed/AUCfasted) de aproximadamente 0,9 ou mais, tal como, por exemplo, aproximadamente 0,95 ou mais, aproximadamente 0,97 ou mais ou aproximadamente 1 ou mais tal como, por exemplo, até aproximadamente 1,1 ou até aproximadamente 1.2.
Outra vantagem de uma composição da presente invenção é a possibilidade de obter uma resposta terapêutica eficaz com uma dosagem diminuída em comparação com tratamento oral tradicional. Consequentemente, depois da administração oral a um mamífero que a necessite uma composição farmacêutica de acordo com a invenção liberta tacrolímus ou um seu análogo de uma maneira controlada e a composição é essencialmente bioequivalente a Prograf® ou um produto similar disponível comercialmente com tacrolímus quando administrado numa dose que está aproximadamente quando muito aproximadamente em 85% p/p tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente em 80% p/p, quando muito aproximadamente em 75%, quando muito aproximadamente em 70% p/p, quando muito aproximadamente em 65% p/p, quando muito aproximadamente em 60% p/p, quando muito aproximadamente em 55% p/p ou quando muito aproximadamente em 50% p/p da dose de tacrolímus administrado em forma de Program® ou um produto similar disponível comercialmente que contenha tacrolímus. 17/78
Os parâmetros frequentemente usados nos estudos de bioequivalência são tmax, Cmax, AUC0-infinito, AUC0-t. Outros parâmetros relevantes podem ser W50, W75 e/ou MRT. Consequentemente, pelo menos um destes parâmetros deve ser aplicado quando é determinado se a bioequivalência está presente. Além disso, no contexto da presente invenção, duas composições são consideradas bioequivalentes se o valor do parâmetro usado está dentro de 80-125% do de Prograf® ou um produto similar disponível comercialmente que contenha tacrolímus usado no teste. No contexto da presente invenção "tmax" indica o tempo para atingir a concentração máxima de plasma (Cmax) depois da administração; AUCo-mfimto indica a área sob a curva de concentração de plasma versus curva de tempo do tempo 0 até ao infinito; AUC0-t indica a área sob a curva de concentração de plasma versus tempo, do tempo 0 até ao tempo t; W50 indica o tempo onde a concentração de plasma é de 50% ou mais de Cmax; W75 indica o tempo onde a concentração de plasma é de 7 5% ou mais de Cmax; e MRT indica o tempo médio de residência para o tacrolímus (e/ou um seu análogo) .
Outras duas desvantagens principais associadas com o tratamento ou profilaxia com tacrolímus é a incidência relativamente alta de efeitos secundários e uma variação relativamente alta interindividual. Está previsto que uma composição de acordo com a invenção levará a uma redução nos efeitos secundários. A redução pode ser em termos de frequência reduzida ou em termos de severidade. Os efeitos secundários em questão incluem por exemplo nefro e neurotoxicidade, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, náuseas etc. Num aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica na forma particulada que compreende tacrolímus ou um seu análogo juntamente com um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica, onde a composição depois da administração oral a um mamífero que a necessita liberta tacrolímus ou um seu análogo de maneira controlada e reduz os efeitos secundários em comparação com os de Prograf® administrado 18/78 nas mesmas condições e numa dose que provê um efeito terapêutico equivalente.
Aumentando a biodisponibilidade, a área sob a curva (Area Under the Curve), geralmente reduzir-se-á a intra e inter variabilidade relacionada com a absorção de uma substância farmacológica. Isto é particularmente verdadeiro; sempre que a biodisponibilidade baixa e danificada seja consequência da fraca solubilidade na água. É contemplado que as composições de acordo com a invenção proverão um CV (Coeficiente de variação) sobre os dados área sob a curva que têm um valor significativamente inferior ao do de Prograf® e produtos afins.
Como foi anteriormente mencionado, uma das caracteristicas básicas da presente invenção é que é possível obter uma melhoria na biodisponibilidade por administração oral de uma composição da presente invenção. Normalmente, uma biodisponibilidade baixa de uma substância farmacológica após a administração oral é uma barreira para o desenho de uma composição de libertação controlada ou modificada da substância farmacológica devido a que é quase impossível obter níveis farmacológicos eficazes durante um período de tempo prolongado. No entanto, com a tecnologia da presente invenção é possível obter uma biodisponibilidade significativamente aumentada e deste modo é por exemplo possível desenhar composições de libertação retardada, modificada e controlada. 0 tacrolímus é extensivamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede do intestino e fígado. Consequentemente, uma composição de libertação controlada adequada pode ser uma composição que é desenhada para libertar tacrolímus de forma retardada para evitar ou reduzir o metabolismo CYP3A4 no tracto gastrointestinal. A libertação retardada é principalmente causada por algum tipo de revestimento entérico. Apesar de que o revestimento semipermeável 19/78 mostre algum tipo de libertação retardada, ele pode não "retardar" suficientemente a libertação de forma vantajosa. Adicionalmente, ele requer uma determinada quantidade de tempo para libertar o seu conteúdo. 0 revestimento procurado para esta invenção, é um revestimento dependente do pH. Este tipo de revestimento é muito resistente para libertar o medicamento até que um determinado pH seja atingido. Com um pequeno incremento no valor de pH, 1/10, o filme altera as propriedades e torna-se permeável. Exemplos de polímeros sensíveis ao pH, que são relativamente insolúveis e impermeáveis com pH do estômago, mas que são mais solúveis e permeáveis com o pH do intestino delgado e cólon incluem, mas não se limitam a poliacrilamidas, derivados de ftalato tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono, ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato acetato de hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de metilcelulose, ftalato acetato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato de ácido de amido, copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato polivinil acetato de ácido maleico, copolímeros de estireno e de ácido maleico; derivados de ácido poliacrílico, como copolímeros de ácido acrílico e éster acrílico, ácido polimetacrílico e seus ésteres, copolímeros de ácido poli acrílico metacrílico, goma-laca, e copolímeros de acetato de vinilo e ácido crotónico.
Os polímeros sensíveis ao pH preferidos incluem goma-laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinilo, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; derivados do ácido poliacrílico, particularmente, polimetil metacrilato misturado com copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico; e copolímeros de acetato de vinilo e ácido crotónico. 20/78 A libertação da substância activa de uma composição que tem um revestimento de libertação retardada poderá também ser uma reacção enzimática, se por exemplo as misturas de zeina ou mono/diglicerideos são empregues como material de revestimento.
Após a administração oral a um mamífero que o necessita, incluindo um humano, uma composição farmacêutica de libertação controlada de acordo com a presente invenção liberta tacrolímus de tal maneira que é obtida uma concentração de plasma de pelo menos 5 ng/ml tal como por exemplo, pelo menos aproximadamente 7,5 ng/ml ou pelo menos aproximadamente 10 ng/ml durante um período de tempo de pelo menos aproximadamente 24 horas. Num aspecto específico da invenção a diferença entre o pico da concentração de plasma e a concentração de plasma medida 24 horas depois da administração é quando muito de aproximadamente 20 ng/ml tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente de 10 ng/ml, quando muito aproximadamente de 7,5 ng/ml ou quando muito aproximadamente de 5 ng/ml. A composição da invenção está desenhada para ter uma libertação modificada de tacrolímus e pode na forma particulada, compreender tacrolímus juntamente com um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica, após a administração oral a um mamífero que o necessita, ter uma libertação retardada de tacrolímus e/ou um seu análogo, de modo que quando muito 10% p/p tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente 7,5% p/p ou quando muito aproximadamente 5% p/p da quantidade total de tacrolímus ou um seu análogo é libertado nas primeiras duas horas tal como, por exemplo, na primeira hora depois da administração.
As condições seguintes são satisfeitas em relação aos testes de dissolução in vitro executados sob condições acídicas: i) quando muito de aproximadamente 30% p/p tal como por exemplo 21/78 quando muito de aproximadamente 25% p/p, quando muito de aproximadamente 20% p/p, quando muito de aproximadamente 15% p/p ou quando muito de aproximadamente 10% p/p de tacrolimus é libertado dentro de 2 horas num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4,5, quando muito de aproximadamente 4, quando muito de aproximadamente 3,5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1,5; ii) quando muito de aproximadamente 10% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 7,5% p/p, quando muito de aproximadamente 5% p/p ou quando muito de aproximadamente 2,5% p/p de tacrolimus é libertado dentro de 2 horas num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um PH quando muito de aproximadamente 5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4,5, quando muito de aproximadamente 4, quando muito de aproximadamente 3,5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1,5; iii) quando muito de aproximadamente 60% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 50% p/p, quando muito de aproximadamente 40% p/p ou quando muito de aproximadamente 30% p/p de tacrolimus é libertado dentro das 15 horas tal como por exemplo dentro de aproximadamente 12 horas, quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 4,5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4,0, quando muito de aproximadamente 3,5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1,5; iv) quando muito de aproximadamente 40% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 30% p/p, quando muito de 22/78 aproximadamente 25% p/p ou quando muito de aproximadamente 20% p/p de tacrolímus é libertado dentro das 6 horas quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 4,5 tal como por exemplo quando muito, de aproximadamente 4,0, quando muito, de aproximadamente 3,5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de 1,5.
Além do tacrolímus, a composição da invenção pode compreender uma substância terapêutica, profiláctica e/ou diagnosticamente activa. Notavelmente, as combinações de tacrolímus com pelo menos uma das seguintes substâncias activas são de interesse: Substâncias que são indicadas para serem usadas em relação com o transplante de órgãos tais como, por exemplo, esteróides, inibidores de calcineurina e/ou agentes antiproliferativos. Os exemplos específicos incluem prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato de sódio, e FTY720 (Novartis).
As composições farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer método conveniente tal como por exemplo, granulado, mistura, secagem por pulverização, etc. Um método particularmente útil é o método descrito no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001. Neste é descrito um processo para a preparação de material particulado por um método de aglomeração controlada, isto é, um método que permite um crescimento controlado do tamanho da partícula. O método envolve a pulverização de uma primeira composição que compreende por exemplo tacrolímus e um portador, que foi fundido, num segundo meio portador sólido. Normalmente, o portador fundível tem um ponto de fusão de pelo menos 5 °C mas menor do que ao ponto de fusão de tacrolímus. O ponto de fusão do portador pode estar na margem de entre 10 °C e 150 °C, tal como, por exemplo, na margem de entre 30 °C e 100 °C ou na margem de entre 40 °C e 50 °C que é a mais preferida. 23/78
Está entre as especializações do profissional médio seleccionar um portador adequado que seja aceite na Indústria Farmacêutica, capaz de dissolver ou pelo menos dissolver parcialmente o tacrolímus e com um ponto de fusão na margem desejada usando o conhecimento geral e a experimentação de rotina. Os candidatos adequados para portadores estão descritos no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001, que está incorporada neste documento como referência.
No presente contexto, são portadores adequados por exemplo aqueles mencionados como um óleo ou um material tipo oleaginoso (como o discutido mais tarde neste documento) assim como os descritos no Pedido internacional de Patente WO 03/004001.
Uma vantagem do uso do método de aglomeração controlada descrito no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001 é que é possível aplicar a uma quantidade relativamente grande de uma fusão a um material particulado sem ter um crescimento indesejável no tamanho de partícula. Consequentemente, o material particulado de uma composição farmacêutica da invenção tem um diâmetro médio de peso geométrico dgw de ^ 10 μιη tal como, por exemplo, > 20 μιη, de entre aproximadamente 20 até aproximadamente 2000, de entre aproximadamente 30 até aproximadamente 2000, de entre aproximadamente 50 até aproximadamente 2000, de entre aproximadamente 60 até aproximadamente 2000, de entre aproximadamente 75 até aproximadamente 2000 tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 100 até aproximadamente 1500 μιη, de entre aproximadamente 100 até aproximadamente 1000 μιη ou de entre aproximadamente 100 até aproximadamente 700 μιη, ou quando muito de entre aproximadamente 400 μιη ou quando muito 300 μιη tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 50 até aproximadamente 400 μιη tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 50 até aproximadamente 350 μιη, de entre aproximadamente 50 até aproximadamente 300 μιη, de entre aproximadamente 50 até aproximadamente 250 μιη ou de entre aproximadamente 100 até 24/78 aproximadamente 300 μιη, quando preparado usando o método de aglomeração controlada. O material particulado obtido pelo método acima mencionado tem propriedades adequadas em relação à fluidez e/ou compressibilidade e é portanto adequado também para o tratamento nas formas de dosagem farmacêuticas.
Dispersão sólida e/ou solução sólida de tacrolimus A dispersão sólida ou solução sólida usada numa forma preferida de realizar a invenção compreende tacrolimus disperso ou dissolvido num veiculo hidrófilo ou miscivel na água com um ponto de fusão (ponto de congelação ou ponto de fluidez) de pelo menos 20 °C numa concentração de entre aproximadamente 0,01% p/p e aproximadamente 15% p/p, e cuja dispersão forma uma dispersão sólida ou solução sólida à temperatura do meio (temperatura ambiente). A concentração do ingrediente activo no veiculo hidrófilo ou miscivel na água é quando muito 15% p/p, preferencialmente quando muito 10% p/p, preferencialmente quando muito 8% p/p, mais preferencialmente quando muito 6% p/p, quando muito ainda mais preferencialmente 5% p/p, quando muito 4% p/p, especialmente quando muito 3% p/p, em particular quando muito 2% p/p, e/ou é pelo menos aproximadamente 0,05% p/p, preferencialmente pelo menos aproximadamente 0,1% p/p, mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 0,5% p/p, especialmente pelo menos aproximadamente 0,7% p/p, em particular pelo menos aproximadamente 1% p/p.
Fisicamente a combinação do ingrediente activo e veiculo pode formar uma dispersão sólida, isto é, o ingrediente activo está disperso no veiculo na forma particulada, ou pode formar uma solução sólida, isto é, o ingrediente activo está dissolvido no veículo a um nível molecular. O ingrediente activo e o veículo podem formar também uma dispersão sólida que tem uma parte do 25/78 ingrediente activo dissolvido a um nível molecular. 0 estado físico da dispersão e/ou solução pode ser determinado usando várias técnicas tal como microscopia de placa quente (HSM), calorimetria diferencial de varrimento (DSC), microscopia electrónica de varrimento (SEM) opcionalmente em combinação com dispersão de energia por Raios X (EDX), e difracção de pó de raios X. Numa forma preferida de realizar a invenção, o ingrediente activo é completamente dissolvido no veículo para formar uma solução sólida à temperatura ambiente.
Exemplos de veículos hidrofílicos ou miscíveis na água úteis para serem usados de acordo com esta invenção são seleccionados do grupo constituído por polietilenoglicóis, poloxâmeros, e suas misturas.
Numa forma preferida de realizar a invenção, o veículo é um polietilenoglicol (PEG) , em particular um PEG com um peso molecular médio de pelo menos 1500, preferencialmente de pelo menos 3000, mais preferencialmente de pelo menos 4000, Especialmente pelo menos de 6000, misturado com um poloxâmero numa proporção (numa base peso/peso) de entre 1:3 e 10:1, preferencialmente de entre 1:1 e 5:1, mais preferencialmente de entre 3:2 e 4:1, especialmente de entre 2:1 e 3:1, em particular aproximadamente 7:3. Um exemplo específico de uma mistura útil é uma mistura de PEG 6000 e poloxâmero 188 no rácio 7:3.
Para os polietilenoglicóis (PEG), o ponto de fusão (ponto de congelação ou ponto de fluidez) aumenta à medida que aumenta o peso molecular médio. Por exemplo, PEG 400 está na margem de 4-8 °C, PEG 600 está na margem de 20-25 °C, PEG1500 está na margem de 44-48 °C, PEG2000 é aproximadamente 52 °C, PEG 4000 é aproximadamente 59 °C, PEG 6000 é aproximadamente 65 °C e PEG 8000 é aproximadamente 61 °C. 26/78
Os poloxâmeros úteis (também denominados copolimeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno) são por exemplo poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407 ou outros copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno tais como as séries Pluronic® e/ou Tetronic®. Os copolimeros de bloco adequados da série Pluronic® incluem polímeros que têm um peso molecular de aproximadamente 3,000 ou mais, tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 4,000 até aproximadamente 20,000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de entre aproximadamente 200 até aproximadamente 4,000 cps tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 250 até aproximadamente 3,000 cps. Exemplos adequados incluem Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8, etc. Copolimeros de bloco adequados da série Tetronic® incluem polímeros com um peso molecular de aproximadamente 8, 000 ou mais tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 9,000 até aproximadamente 35,000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de aproximadamente 500 até aproximadamente 45,000 cps, tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 600 até aproximadamente 40,000. As viscosidades acima dadas são determinadas a 60 °C para substâncias que são pastas à temperatura ambiente e a 77 °C para substâncias que são sólidas à temperatura ambiente.
Numa forma preferida de realização da presente invenção, o poloxâmero é o poloxâmero 188, que tem um peso molecular médio de aproximadamente 8400 e um ponto de fusão de aproximadamente 50-54 °C.
Excipientes aceites na Indústria Farmacêutica
Exemplos de excipientes adequados para serem usados numa composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a presente invenção incluem cargas, diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes e afins e misturas destes. Como a composição ou 27/78 forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser usada para diferentes fins, a escolha dos excipientes é geralmente feita tendo em consideração esses usos diferentes. Outros excipientes aceites na Indústria Farmacêutica para o uso adequado são por exemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tampão, agentes quelantes, agentes corantes, agentes aglutinantes, agentes emulsionantes e/ou de solubilização, sabores e perfumes, humidificantes, agentes adoçantes, agentes humidificantes e outros.
Exemplos de cargas, diluentes e/ou ligantes adequados incluem lactose (por exemplo, lactose seca por atomização, α-lactose, β-lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose® ou Fast-Floc®) , celulose microcristalina (vários graus de Avicel®,
Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ou Solka-Floc®), hidroxipropilcelulose, L-hidroxipropilcelulose (com baixo grau de substituição), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (por exemplo,
Methocel E, F e K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como, por exemplo, os graus 4, 000 cps de Methocel E e Metolose 60 SH, os graus 4, 000 cps de Methocel F e Metolose 65 SH, os graus 4, 000, 15,000 e 100,000 cps de Methocel K: e os graus 4,000, 15,000, 39, 000 e 100, 000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulose (tal como, por exemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetileno, carboximetil-hidroxietilcelulose e outros derivados da celulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, malto-dextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo amido de batata, amido de milho e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo fosfato de cálcio básico, hidrogénio fosfato de cálcio, fosfato bicálcico hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, alginato de sódio, colagénio etc.
Exemplos específicos de diluentes são por exemplo carbonato de cálcio, fosfato de cálcio bibásico, fosfato de cálcio de 28/78 tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranos, dextrina, dextrose, frutose, caulino, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar etc.
Exemplos específicos de desintegrantes são por exemplo ácido algínico ou alginatos, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e outros derivados químicos da celulose, croscarmelose de sódio, crospovidona, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, carboximetil amido (por exemplo Primogel® e Explotab®) etc.
Exemplos específicos de ligantes são por exemplo acácia, ácido algínico, agar, carragenina de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hdropropilmetilcelulose, metilcelulose, pectina, PEG, povidona, amido pré-gelatinizado etc.
Na composição também podem ser incluídos deslizantes e lubrificantes. Exemplos incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outro estearato metálico, talco, ceras e glicerídeos, óleo mineral leve, PEG, behenato de glicerol, sílica coloidal, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicóis, sulfatos de alquilo, benzoato de sódio, acetato de sódio etc.
Outros excipientes que podem ser incluídos numa composição ou forma de dosagem sólida da invenção são por exemplo, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores do pH, agentes tampão, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, intensificadores de absorção, agentes modificadores da libertação etc. 29/78
Outros aditivos numa composição ou numa forma de dosagem sólida de acordo com a invenção podem ser antioxidantes como por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, gaiato de propilo, formaldeido sulfoxilato sódico, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS o outros derivados de tocoferol, etc. A composição portadora pode por exemplo conter também agentes estabilizantes. A concentração de um antioxidante e/ou de um agente estabilizante na composição do portador é normalmente de entre aproximadamente 0,1 % p/p até aproximadamente 5% p/p.
Uma composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode também incluir um ou mais agentes tensioactivos ou substâncias com propriedades tensioactivas. É contemplado que estas substâncias estão envolvidas na humidificação da substância activa ligeiramente solúvel e assim, contribuem às caracteristicas de solubilidade aumentada da substância activa.
Os excipientes adequados para serem usados numa composição ou numa forma de dosagem sólida de acordo com a invenção são os agentes tensioactivos tais como, por exemplo, agentes tensioactivos anfifilicos como os expostos no Pedido internacional de Patente WO 00/50007 cujo Titular é Lipocine, Inc. Exemplos de agentes tensioactivos adequados são i) ácidos gordos polietoxilados tais como, por exemplo, mono ou diésteres de ácido gordo de polietilenoglicol ou misturas destes tal como, por exemplo, mono - ou diésteres de polietilenoglicol com ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido miristico, ácido ricinoleico, e o polietilenoglicol pode ser seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, 30/78 PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10,000, PEG 15,000, PEG 20,000, PEG 35,000; ii) ésteres de ácido gordo de polietilenoglicol glicerol, isto é, ésteres como os acima mencionados mas na forma de ésteres de glicerina dos ácidos gordos individuais; iii) glicerol, polipropilenoglicol, polietilenoglicol, PEG ou ésteres de sorbitol como por exemplo, óleos vegetais como por exemplo óleo de rícino hidrogenado, óleo de amêndoas, óleo de palma, óleo castor, óleo de rícino, óleo de miolo de damasco, azeite, óleo de amendoim, óleo de palma hidrogenado e outros; iv) ácidos gordos de poliglicerina, como por exemplo estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, linoleato de poliglicerol; v) ésteres de ácido gordo de polipropilenoglicol tal como, por exemplo monolaurato de propilenoglicol, ricinoleato de propilenoglicol e outros; vi) mono e diglicerideos como por exemplo mono-oleato de glicerina, dioleato de glicerina, mono e/ou dioleato de glicerina, caprilato de glicerina, caprato de glicerina, etc.; vii) esterol e derivados de esterol; viii) ésteres de ácido gordo de sorbitano de polietilenoglicol (ésteres de ácido gordo de sorbitano PEG) tal como ésteres de PEG com os vários pesos moleculares acima indicados, e as várias séries Tweem ®; ix) éteres de alquilo de polietilenoglicol tal como por exemplo éter oleico PEG elaril éter PEG; 31/78 x) ésteres de açúcar como por exemplo, monopalmitato de sacarose e monolaurato de sacarose; xi) alquilfenóis de polietilenoglicol como por exemplo as séries Triton® X ou N; xii) copolímeros de bloco de polioxietileno-polioxipropileno, tal como por exemplo, a série de Pluronic®, a séries de Synperonic®,
Emkalyx®, Lutrol®, Supronic®, etc. 0 termo genérico para estes polímeros é "poloxámeros" e exemplos relevantes no contexto da presente invenção são poloxámeros 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 e 407; xiii) ésteres de ácidos gordos de sorbitano como a série Span® ou série Ariacel® tal como por exemplo monolaurato de sorbinano, monopalmitato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano etc.; xiv) ésteres de ácidos gordos de álcool inferior como por exemplo oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo etc.; xv) agentes tensioactivos iónicos, incluindo os agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos, e zwiteriónicos tais como, por exemplo sais de ácido gordo, sais biliares, fosfolípidos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos e sulfonatos etc.
Quando um agente tensioactivo ou uma mistura de agentes tensioactivos está presente numa composição ou numa forma de dosagem sólida da invenção, a concentração do(s)agente (s) tensoactivo(s) está normalmente numa margem de entre aproximadamente 0,1 - 80% p/p tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 0,1 até aproximadamente 20% p/p, de entre aproximadamente 0,1 até aproximadamente 15% p/p, de entre 32/78 aproximadamente 0, 5 até aproximadamente 10% p/p. ou alternativamente r de entre aproximadamente 0 O i—1 até aproximadamente 80% p/p tal como, por exemplo de entre aproximadamente 10 até aproximadamente 70% p/p, de entre aproximadamente 20 até aproximadamente 60% p/p ou de entre aproximadamente 30 até aproximadamente 50% p/p.
Um de um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica pode ser seleccionado do grupo constituído por ácido de sílica ou um seu derivado ou seu sal; incluindo silicatos, dióxido de silício e seus polímeros; aluminossilicato de magnésio e/ou aluminometassilicato de magnésio, bentonita, caulino, trissilicato de magnésio, montmorilonite e/ou saponite.
Estes materiais são especificamente úteis como materiais de sorção para óleos ou materiais tipo oleaginosos nos medicamentos, cosméticos e/ou comestíveis. Numa forma específica de realizar a invenção, o material é usado como um material de sorção para óleos ou materiais tipo oleaginosos nos medicamentos. 0 material que tem a capacidade de funcionar como um material de sorção para óleos ou materiais tipo oleaginosos é também chamado "material de sorção de óleo". Além disso, no contexto da presente invenção o termo "sorção" é usado para significar "absorção" assim como "adsorção". Deverá ser entendido que sempre que na presente invenção um dos termos é usado, este destina-se a abranger o fenómeno de absorção assim como o da adsorção.
Notavelmente, o excipiente aceite na Indústria Farmacêutica pode compreender um ácido de sílica ou um seu derivado ou seu sal tal como por exemplo, dióxido de sílica ou um seu polímero, como um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica. Dependente da qualidade empregue um dióxido de sílica pode ser um lubrificante ou pode ser um material de sorção de óleo. As qualidades que satisfazem esta última função parecem ser as mais importantes. 33/78 A composição ou a forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode compreender um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica que é um produto de dióxido de silicio que tem propriedades correspondentes ao Aeroperl® 300 (comercializado por Degussa, Frankfurt, Germany). O uso de um material de sorção de óleo nas composições ou nas formas de dosagem de acordo com a invenção é muito vantajoso para a preparação de composições farmacêuticas, cosméticas, nutritivas e/ou alimentares, onde a composição compreende óleo ou um material tipo oleaginoso. Uma das vantagens é que é possível incorporar uma quantidade relativamente grande de óleo e material tipo oleaginoso e ter ainda um material que é sólido. Assim, é possível preparar composições sólidas com uma carga relativamente alta de óleo ou materiais tipo oleaginosos usando um material de sorção de óleo de acordo com a invenção. No campo farmacêutico é uma vantagem poder incorporar uma quantidade relativamente grande de um óleo ou de um material tipo oleaginoso numa composição sólida especialmente naquelas situações na que a substância activa enquanto à sua solubilidade na água não tem propriedades adequadas (por exemplo, solubilidade baixa na água), estabilidade no meio aquoso (isto é, a degradação dá-se no meio aquoso), biodisponibilidade oral (por exemplo, biodisponibilidade baixa) etc., ou naquelas situações em que é desejável modificar a libertação de uma substância activa de uma composição para obter uma entrega controlada, sustentada e/ou pulsada da substância activa. Assim, numa forma específica de realizar a invenção ela é usada na preparação de composições farmacêuticas. O material de absorção de óleo para ser usado no processamento nas composições sólidas normalmente absorve aproximadamente 5% p/p ou mais, tal como, por exemplo, aproximadamente 10% p/p ou mais, aproximadamente 15% p/p ou mais, aproximadamente 20% p/p ou mais, aproximadamente 25% p/p ou mais, 34/78 aproximadamente 30% p/p ou mais, aproximadamente 35% p/p ou mais, aproximadamente 40% p/p ou mais, aproximadamente 45% p/p ou mais, aproximadamente 50 p/p ou mais, aproximadamente 55% p/p ou mais, aproximadamente 60% p/p ou mais, aproximadamente 65% p/p ou mais, aproximadamente 70% p/p ou mais, aproximadamente 75% p/p ou mais, aproximadamente 80% p/p ou mais, aproximadamente 85% p/p ou mais, aproximadamente 90% p/p ou mais ou aproximadamente 95% p/p ou mais de um óleo ou de um material oleaginoso e é ainda um material sólido.
Outro aspecto da invenção refere-se às composições ou formas de dosagem sólida que compreende um óleo ou um material oleaginoso.
No presente contexto a expressão "óleos e materiais oleaginosos" é usada num sentido muito lato incluindo óleos, ceras, materiais semi-sólidos e materiais que normalmente são usados como solventes (tais como solventes orgânicos) ou co-solventes na Indústria Farmacêutica, e a expressão também inclui substâncias profiláctica e/ou terapeuticamente activas que estão na forma líquida à temperatura ambiente, a expressão inclui ainda emulsões como por exemplo, micro-emulsões e nano-emulsões e suspensões. Os óleos e materiais tipo oleaginosos que normalmente podem ser absorvidos serão líquidos à temperatura ambiente ou elevada (por uma questão prática a temperatura máxima é de aproximadamente 250 °C) . Eles podem ser materiais hidrofílicos, lipofílicos, hidrofóbicos, e/ou anfifílicos.
Os óleos e materiais tipo oleaginosos que são adequados para serem usadas no presente contexto são substâncias ou materiais, que têm um ponto de fusão de pelo menos aproximadamente 0 °C e quando muito aproximadamente 250 °C.
Nas formas específicas de realizar a invenção, o óleo ou material tipo oleaginoso tem um ponto de fusão de aproximadamente 5 °C ou mais, tal como, por exemplo, aproximadamente 10 °C ou mais, 35/78 aproximadamente 15 °C ou mais, aproximadamente 20 °C ou mais ou aproximadamente 25 °C ou mais.
Noutras formas de realizar a invenção, o óleo ou material tipo oleaginoso tem um ponto de fusão de pelo menos aproximadamente 25 °C tal como, por exemplo, pelo menos aproximadamente 30 °C, pelo menos aproximadamente 35 °C, ou pelo menos aproximadamente 40 °C. Por uma questão prática, o ponto de fusão pode normalmente não ser demasiado alto, assim, o óleo ou material tipo oleaginoso normalmente tem um ponto de fusão de quando muito aproximadamente 300 °C tal como, por exemplo, quando muito aproximadamente 250 °C, quando muito aproximadamente 200 °C, quando muito aproximadamente 150 °C ou quando muito aproximadamente 100 °C. Se o ponto de fusão é mais alto do que uma temperatura relativamente alta pode promover por exemplo a oxidação ou outra espécie de degradação de uma substância activa naqueles casos onde por exemplo, a substância activa terapêutica e/ou profilacticamente está incluída.
No presente contexto, o ponto de fusão é determinado por DSC (calorimetria diferencial de varrimento). O ponto de fusão é determinado à medida que a temperatura a que o aumento linear da curva DSC intersecta o eixo de temperatura
Os óleos ou materiais tipo oleaginosos interessantes são geralmente substâncias, que são usadas no fabrico de medicamentos como os denominados ligantes de fusão ou solventes sólidos (na forma de forma de dosagem sólida) , ou como co-solventes ou ingredientes nos medicamentos para uso tópico.
Ele pode ser hidrófilo, hidrofóbico e/ou ter propriedades tensioactivas. Em geral, os óleos ou materiais tipo oleaginoso hidrofóbicos e/ou hidrofílicos são adequados para serem usados no fabrico de uma composição farmacêutica que compreende uma substância terapêutica e/ou profilacticamente activa que tem uma 36/78 solubilidade em água relativamente baixa e/ou quando a libertação da substância activa da composição farmacêutica está desenhada para ser imediata ou não modificada. Por outro lado, o óleo ou os materiais tipo oleaginosos hidrofóbicos são normalmente usados no fabrico de uma composição farmacêutica de libertação modificada. As considerações feitas acima estão simplificadas para ilustrar princípios gerais, mas há muitos casos nos que são relevantes outras combinações de óleos ou materiais tipo oleaginosos e outros fins e, portanto, os exemplos anteriores de nenhum modo deverão limitar a invenção.
Tipicamente, um óleo ou material tipo oleaginoso hidrófilo adequado é seleccionado do grupo constituído por: glicóis de poliéter tais como, por exemplo, glicóis de polietileno, polipropilenoglicóis, polioxietilenos, polioxipropilenos, poloxâmeros e misturas dos mesmos, ou pode ser seleccionado do grupo constituído por: xilitol, sorbitol, tartarato de sódio de potássio, tribehenato de sacarose, glicose, ramnose, lactitol, ácido behénico, éter de monometil de hidroquinona, acetato de sódio, fumarato de etilo, ácido mirístico, ácido cítrico, Gelucire 50/13, outros tipos de Gelucire tal como, por exemplo, Gelucire 44/14 etc., Gelucire 50/10, Gelucire 62/05, sucro-éster 7, sucro-éster 11, sucro-éster 15, maltose, manitol e misturas destes.
Um óleo hidrofóbico ou material tipo oleaginoso adequado pode ser seleccionado do grupo constituído por: hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, ésteres de sorbitano, parafinas, gorduras e óleos tais como por exemplo, manteiga de cacau, sebo bovino, banha de porco, ésteres de glicol de poliéter; ácidos gordos superiores tais como, por exemplo ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, álcoois superiores tal como, por exemplo, cetanol, estearil álcool, ceras de ponto de fusão baixo tais como, por exemplo, monoestearato de glicerina, mono-oleato de glicerina, sebo hidrogenado, álcool de miristilo, estearil álcool, monoglicerídeos não substituídos e/ou substituídos, diglicerídeos 37/78 não substituídos e/ou substituídos, triglicerídeos não substituídos e/ou substituídos, cera amarela, cera branca, cera de carnaúba, cera de rícino, cera de Japão, monoglicerídeos de acetilato, polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, ou misturas destes.
Numa forma interessante de realizar a invenção, o óleo ou material tipo oleaginoso é um polietilenoglicol com um peso molecular médio na margem de entre aproximadamente 400 até aproximadamente 35,000 tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 800 até aproximadamente 35,000, de entre aproximadamente 1,000 até aproximadamente 35,000 tal como, por exemplo, polietilenoglicol 1.000, polietilenoglicol 2,000, polietilenoglicol 3,000, polietilenoglicol 4,000, polietilenoglicol 5,000, polietilenoglicol 6000; polietilenoglicol 7,000, polietilenoglicol 8.000, polietilenoglicol 9,000, polietilenoglicol 10,000, polietilenoglicol 15,000, polietilenoglicol 20,000, ou polietilenoglicol 35,000. Em certas situações o polietilenoglicol pode ser empregue com um peso molecular de entre aproximadamente 35,000 até aproximadamente 100,000.
Numa forma interessante de realizar a invenção, o óleo ou material tipo oleaginoso é o óxido de polietileno com um peso molecular de entre aproximadamente 2,000 até aproximadamente 7,000,000 tal como, por exemplo de entre aproximadamente 2,000 até aproximadamente 100,000 , de entre aproximadamente 5, 000 até aproximadamente 75,000, de entre aproximadamente 10,000 até aproximadamente 60,000, de entre aproximadamente 15,000 até aproximadamente 50,000, de entre aproximadamente 20,000 até aproximadamente 40,000, de entre aproximadamente 100,000 até aproximadamente 7,000,000 tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 100,000 até aproximadamente 1,000,000, de entre aproximadamente 100,000 até aproximadamente 600,000 , de entre aproximadamente 100,000 até aproximadamente 400,000 ou de entre aproximadamente 100,000 até aproximadamente 300,000. 38/78 119 - Noutra forma de realizar a invenção, o óleo ou material tipo oleaginoso é um poloxâmero tal como, por exemplo poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407 ou outros copolimeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno tais como as séries Pluronic® e/ou série de Tetronic®. Os copolimeros de bloco adequados da série Pluronic® incluem polímeros com um peso molecular de aproximadamente 3, 000 ou mais tal como, por exemplo de aproximadamente 4,000 até aproximadamente 20,000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de aproximadamente 200 até aproximadamente 4,000 cps tal como, por exemplo, desde aproximadamente 250 até aproximadamente 3,000 cps. Exemplos adequados incluem Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Copolimeros de bloco adequados da série de Tetronic® incluem polímeros com um peso molecular de aproximadamente 8,000 ou mais tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 9,000 até aproximadamente 35,000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de entre aproximadamente 500 até aproximadamente 45,000 cps tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 600 até aproximadamente 40,000. As viscosidades dadas anteriormente são determinadas a 60 °C para substâncias que são pastas à temperatura ambiente e a 77 °C para substâncias que são sólidas à temperatura ambiente. O óleo ou material tipo oleaginoso pode ser também um éster de sorbitano tal como por exemplo, di-isostearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monoisoestearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesqui-isostearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesqui-estearato de sorbitano, tri-isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano ou misturas destes. 39/78 0 óleo ou material tipo oleaginoso pode naturalmente compreender uma mistura de diferentes óleos ou materiais tipo oleaginosos tal como por exemplo, uma mistura de materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos.
Outros óleos ou materiais tipo oleaginosos adequados podem ser solventes ou excipientes semisólidos como por exemplo, polipropilenoglicol, glicerideos poliglicosados incluindo Gelucire 44/14, materiais gordos complexos de origem vegetal, incluindo óleo de cupuaçu, cera de carnaúba, óleos vegetais como por exemplo, óleo de amêndoa, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja, azeite, óleo de rícino, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de semente de uva etc., óleos vegetais hidrogenados tais como, por exemplo, óleo de amendoim hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de coco hidrogenado; materiais gordos naturais de origem animal, incluindo cera de abelhas, lanolina, álcoois gordos incluindo álcoois gordos de cetil, estearil, láurico, mirístico palmítico, esteárico; ésteres incluindo estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicerideos sem-sintéticos líquidos incluindo interesterifiçados incluindo Miglycol 810/812; amido ou alcolamidas de ácido gordo, incluindo etanol de esteramida, dietanolamida de ácidos gordos de coco, ésteres de ácido acético de mono e diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono e diglicerídeos, ésteres de ácido láctico de mono e diglicerídeos, mono e diglicerídeos, ésteres de poliglicerol de ácidos gordos, poliricinoleato de poliglicerol, ésteres de propilenoglicol de ácidos gordos, monoestearatos de sorbitano, triestearatos de sorbitano, estearoil lactilatos de sódio, estearoil-lactilato de cálcio, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono e diglicerídeos, etc. 40/78
Normalmente, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção tem uma concentração de óleo ou material tipo oleaginoso na composição de aproximadamente 5% p/p ou mais tal como, por exemplo, aproximadamente 10% p/p ou mais, aproximadamente 15% p/p ou mais, aproximadamente 20% p/p ou mais, aproximadamente 25% p/p ou mais, aproximadamente 30% p/p ou mais, aproximadamente 35% p/p ou mais, aproximadamente 40% p/p ou mais, aproximadamente 45% p/p ou mais, aproximadamente 50 p/p ou mais, aproximadamente 55% p/p ou mais, aproximadamente 60% p/p ou mais, aproximadamente 65% p/p ou mais, aproximadamente 70% p/p ou mais, aproximadamente 75% p/p ou mais, aproximadamente 80% p/p ou mais, aproximadamente 85% p/p ou mais, aproximadamente 90% p/p ou mais ou aproximadamente 95% p/p ou mais. A concentração do óleo ou material tipo oleaginoso numa composição ou numa forma de dosagem sólida da invenção pode estar na margem de entre aproximadamente 20% até aproximadamente 80% p/p tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 25% até aproximadamente 75% p/p.
Uma das vantagens é que é possível incorporar uma quantidade relativamente grande de óleo e material tipo oleaginoso e ter ainda um material que é sólido. Assim, é possível preparar composições sólidas com uma carga relativamente alta de óleo ou materiais tipo oleaginoso usando um material de absorção de óleo de acordo com a invenção. No campo farmacêutico é uma vantagem o ser capaz de incorporar uma quantidade relativamente grande de um óleo ou um material tipo oleaginoso numa composição sólida especialmente naquela situação onde a substância activa não tem propriedades adequadas em relação à solubilidade em água (por exemplo solubilidade baixa em água), estabilidade no meio aquoso (isto é, a degradação se dá no meio aquoso) , biodisponibilidade oral (por exemplo biodisponibilidade baixa) etc., ou naquelas situações onde é desejável modificar a libertação de uma substância activa de uma composição para obter uma entrega 41/78 controlada, retardada, sustentada e/ou pulsada da substância activa.
Outra vantagem é que o material particulado obtido é um pó que flui livremente portanto é facilmente processável em por exemplo formas de dosagem sólida tais como comprimidos, cápsulas ou saquetas. Normalmente, o material particulado tem propriedades que são adequadas para produzir comprimidos por compressão directa sem adição de grandes quantidades de outros aditivos. Um teste adequado para examinar a fluidez do material particulado é o método descrito em Ph.Eur. e medindo a velocidade de fluxo do material de um funil com bico com um diâmetro (orifício) de 10.0 mm.
Pelo menos uma parte de tacrolímus está presente na composição na forma de uma solução sólida incluindo uma dispersão molecular e uma dispersão sólida. Normalmente, 10% ou mais, tal como, por exemplo, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50 % ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, tal como, por exemplo, 95% ou mais ou aproximadamente 100% p/p de tacrolímus está presente na composição na forma de uma dispersão sólida.
Uma dispersão sólida pode ser obtida por diferentes vias, por exemplo, utilizando solventes orgânicos ou dispersando ou dissolvendo a substância activa noutro meio adequado (por exemplo, um óleo ou um material tipo oleaginoso que à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas está na forma líquida).
As dispersões sólidas (método solvente) podem por exemplo ser preparadas dissolvendo uma mistura física da substância activa (por exemplo uma substância farmacológica) e o portador num solvente orgânico comum, seguido da evaporação do solvente. Na maioria das vezes o portador é um polímero hidrófilo. Os solventes orgânicos adequados incluem um solvente aceite na Indústria Farmacêutica onde a substância activa é solúvel tal como metanol, 42/78 etanol, cloreto de metileno, clorofórmio, etilacetato, acetona ou misturas destes.
Os portadores solúveis em água adequados incluem polímeros tais como polietilenoglicol, poloxâmeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-polivinilacetato PVP-PVA (Kollidon VA64), polímeros polimetacrílicos (Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE, Eudragit E) e polivinilo álcool (PVA), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, e poli (etileno óxido) (PEO) .
Os polímeros que contêm grupos acídicos funcionais podem ser adequados para dispersões sólidas, que libertam a substância activa numa margem preferida de pH provendo uma absorção aceitável nos intestinos. Estes polímeros podem ser um ou mais seleccionados do grupo que compreende ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HMPCP), ftalato de polivinilacetato (PVAP), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), alginato, carbómero, carboximetilcelulose, copolímero de ácido metacrílico (Eudragit L, Eudragit S) , goma-laca, ftalato de acetato de celulose (CAP), glicolato de amido, polacrilina, ftalato acetato de metilcelulose, ftalato acetato de hidroxipropilcelulose, tereftalato acetato de celulose, isoftalato acetato de celulose e trimelitato acetato de celulose.
Em relação à quantidade de substância activa e do polímero na dispersão sólida, o rácio de peso entre a substância activa e o polímero pode estar numa margem de entre aproximadamente 3:1 até aproximadamente 1:20. No entanto, também podem ser usados margens mais estreitas desde aproximadamente 3:1 até aproximadamente 1:5, tal como, por exemplo, desde aproximadamente 1:1 até aproximadamente 1:3. 43/78 A dispersão sólida é preferencialmente formada por técnicas de secagem por aspersão, aglomeração controlada, liofilização ou revestimento sobre partículas portadoras ou qualquer outro processo de remoção do solvente. 0 produto seco contém a substância activa presente na forma de uma dispersão sólida incluindo uma dispersão molecular e uma solução sólida.
Como alternativa ao uso de solventes orgânicos, o medicamento e o polímero podem ser triturados juntos ou extruídos a temperaturas elevadas (extrusão de fusão).
Em princípio, as composições farmacêuticas que compreendem tacrolímus pelo menos parcialmente na forma de uma dispersão ou solução sólida podem ser preparadas usando qualquer procedimento adequado para preparar as composições farmacêuticas conhecidas na técnica.
Além de usar o método orgânico que tem como base o solvente, a dispersão sólida ou soluções sólidas de tacrolímus podem ser obtidas por dispersão e/ou dissolução de tacrolímus na composição portadora usada no método de aglomeração controlada. Os agentes estabilizantes etc. podem ser adicionados para assegurar a estabilidade da dispersão/solução sólida.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a um método para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em geral, pode ser utilizado qualquer método adequado do campo farmacêutico. No entanto, para permitir a incorporação de uma quantidade relativamente alta de um óleo ou de um material tipo oleaginoso o método descrito no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001 proveu ser demonstrado ser útil. O método compreende a pulverização de uma primeira composição na forma líquida, compreendendo a dita composição um primeiro veículo ou portador e com um ponto de fusão acima de 5 °C numa segunda composição que compreende um segundo suporte ou material portador, estando a dita 44/78 segunda composição por exemplo no estado fluidizado e tendo uma temperatura abaixo do ponto de fusão do primeiro veiculo ou portador. A substância activa pode estar presente no primeiro veiculo ou composição portadora e/ou no segundo suporte ou composição portadora. No entanto, naqueles casos nos que o tacrolimus está presente, pelo menos parcialmente, na forma duma dispersão sólida, é vantajoso incorporar ou dissolver o tacrolimus no primeiro veiculo ou composição portadora.
Formas de dosagem sólida A composição farmacêutica de acordo com a invenção está na forma particulada e pode ser empregue como tal. No entanto, em muitos casos é mais conveniente apresentar a composição na forma de grânulos, granulados, microesferas, nanoparticulas e outras ou na forma de formas de dosagem sólidas, incluindo comprimidos, cápsulas e saquetas e outras. Uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser uma forma de dosagem unitária ou pode ser na forma de dosagem de polidepósito várias unidades individuais tal como, por exemplo, comprimidos, pérolas e/ou grânulos.
Normalmente, uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem sólida da invenção destina-se a uma administração por via oral, bucal ou sublingual. A invenção refere-se também à forma de apresentação acima mencionada. Dentro do campo da invenção há composições/formas de dosagem sólida que se destinam a libertar tacrolimus e/ou análogos deles numa maneira de libertação rápida, uma libertação retardada ou libertação modificada. Todas estas maneiras são consideradas como uma maneira controlada. Além disso, uma libertação dependente do pH também fica coberta pela expressão "maneira controlada". 45/78
Uma forma de dosagem sólida de acordo com a presente invenção compreende uma composição farmacêutica na forma particulada como o acima descrito. Os detalhes e especificações expostas sob este aspecto principal da invenção são aplicados mutatis mutandis a outros aspectos da invenção Consequentemente, as propriedades em relação ao aumento da biodisponibilidade, mudanças nos parâmetros da biodisponibilidade, redução no efeito adverso dos alimentos assim como a libertação de tacrolimus e/ou um seu análogo etc. descritos e/ou reivindicados na presente invenção para composições farmacêuticas na forma particulada sao análogos a uma forma de dosagem sólida de acordo com a presente invenção. Normalmente, a concentração da composição farmacêutica na forma particulada está numa gama de entre aproximadamente 5 até 100% p/p tal como, por exemplo, de entre aproximadamente 10% até aproximadamente 90% p/p, de entre aproximadamente 15% até aproximadamente 85% p/p, de entre aproximadamente 20% até aproximadamente 80% p/p, de entre aproximadamente 25% até aproximadamente 80% p/p, de entre aproximadamente 30% até aproximadamente 80% P/P, de entre aproximadamente 35% até aproximadamente 80% p/p, de entre aproximadamente 40% até aproximadamente 75% p/p, de entre aproximadamente 45% até aproximadamente 75% p/p ou de entre aproximadamente 50% até aproximadamente 70% p/p da forma de dosagem. Por exemplo, a concentração da composição farmacêutica na forma particulada é de 50% p/p ou mais da forma de dosagem.
Uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção é obtida pelo processamento do material particulado de acordo com a invenção mediante técnicas bem conhecidas por um técnico especializado. Normalmente, ele envolve a adição adicional de um ou mais dos excipientes aceites na Indústria Farmacêutica mencionados neste documento. 46/78 A composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser desenhada para libertar tacrolimus e/ou um seu análogo de qualquer maneira adequada sempre e quando o aumento da biodisponibilidade esteja presente. Assim, a substância activa pode ser libertada com relativa rapidez para obter um inicio de acção aumentada, pode ser libertada para a seguir cinéticas de ordem zero e primeira ordem ou pode ser libertada de maneira modificada para obter um modelo pré-determinado de libertação. Todas estes modos são considerados maneiras controladas. As formulações simples também estão dentro do âmbito da presente invenção. A gama de dosagem recomendada para Prograf® é de 0,1 a 0,2 mg/kg/dia de 12 em 12 horas em duas doses divididas. De forma mais importante os níveis de sangue têm que ser monitorizados. 0 nível típico durante 1-3 meses é de 7 - 20 ng/ml e de 4 - 12 meses os níveis deveriam ser de 5 - 15 ng/ml. Estes são somente valores orientativos e podem variar nos tipos de transplante e etnicidade.
Foram descobertos os dados seguintes para os pacientes com transplante renal:
Caucasiano n=114 Negro n=56 Tempo após o transplante doses (mg/kg) Concentrações mínimas(ng/ml) dose (mg/kg) Concentrações mínimas(ng/ml) Dia 7 0, 18 12,0 0, 23 10, 9 Mês 1 0, 17 12,8 0,26 12, 9 Mês 6 0, 14 11, 8 0,24 11,5 Mês 12 0, 13 10, 1 0,19 11, 0 A recomendação das doses esperadas dos produtos da presente invenção será de 0,02 mg/kg/dia a 0,15 mg/kg/dia, dosificada uma vez ao dia. 47/78 A composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode também pode ser revestida com um revestimento de película, um revestimento entérico, um revestimento de libertação modificada, um revestimento de protecção, um revestimento antiadesivo, etc.
Uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser revestida também para obter propriedades adequadas por exemplo, em relação à libertação controlada da substância activa. 0 revestimento pode ser aplicado nas formas de dosagem unitária individuais (por exemplo, comprimidos, cápsulas) ou pode ser aplicado numa forma de dosagem de polidepósito ou nas suas unidades individuais.
Os materiais de revestimento adequados são por exemplo, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polímeros acrílicos, etilcelulose, ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, polivinilalcohol, carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, gelatina, copolímero ácido metacrílico, polietilenoglicol, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, monoestearato de glicerina, zeína.
Ao material de revestimento, plastificantes e outros ingredientes podem ser adicionados. Ao material de revestimento pode ser também adicionada a mesma ou uma substância activa diferente.
Nas formas preferidas de realizar a invenção, as formas de dosagem sólida estão desenhadas para libertar tacrolímus e/ou um seu análogo de maneira controlado. No presente contexto, a expressão "maneira controlada" destina-se a incluir todos os tipos de libertação que diferem dos da libertação de comprimidos simples. Assim, a expressão inclui as denominadas "libertação controlada", "libertação modificada", "libertação sustentada", "libertação pulsada", "libertação prolongada", "libertação rápida", 48/78 "libertação lenta", "libertação estendida", assim como as expressões "libertação retardada" e libertação dependente de pH. No entanto, um aspecto especifico da invenção refere-se a uma composição ou forma de dosagem de libertação retardada, que neste contexto destina-se a indicar uma composição ou forma de dosagem que quando muito liberta 10% p/p da substância activa nas 2 primeiras horas após a administração e/ou após o inicio de um teste de dissolução que emprega um meio de dissolução com um pH de quando muito aproximadamente 3.
Sistemas de libertação modificada
Um primeiro sistema de libertação modificada inclui sistemas matriciais, nos que o tacrolimus é embebido ou disperso numa matriz de outro material que serve para retardar a libertação de tacrolimus num meio aquoso (isto é, o fluido luminal do tracto GI) . Quando o tacrolimus é disperso numa matriz deste tipo, a libertação do medicamento dá-se principalmente desde a superfície da matriz. Assim, o medicamento é libertado desde a superfície de um dispositivo, que incorpora a matriz depois de que se difunda através da matriz ou quando a superfície do dispositivo se desgasta, expondo o medicamento. Nalgumas formas de realização, ambos mecanismos podem operar simultaneamente. Os sistemas matriciais podem ser longos, isto é, do tamanho do comprimido (aproximadamente 1 cm), ou pequenos (< 0.3 cm). O sistema pode ser unitário (por exemplo, um bolo), pode estar dividido em virtude de estar composto por várias sub-unidades (por exemplo, várias cápsulas que constituem uma dose única) que são substancialmente administradas simultaneamente, ou pode compreender diversas partículas, também denominadas um multiparticulado. Um multiparticulado pode ter numerosas aplicações de formulação. Por exemplo, um multiparticulado pode ser usado como um pó para encher um revestimento da cápsula, ou usado per se para ser misturado com os alimentos para facilitar a ingestão. 49/78
Uma matriz multiparticulada útil, compreende uma várias partículas com tacrolímus, compreendendo cada partícula tacrolímus e/ou um seu análogo por exemplo, na forma de uma solução/dispersão sólida com um ou mais excipientes seleccionados para formar uma matriz capaz de controlar a velocidade de dissolução do tacrolímus num meio aquoso. Os materiais matriciais são materiais geralmente hidrofóbicos tais como ceras, alguns derivados da celulose, ou outros polímeros hidrofóbicos. Se necessário, os materiais matriciais podem ser formulados opcionalmente com materiais hidrofóbicos, que podem ser usados como ligantes ou como potenciadores. Os materiais matriciais úteis para a produção destas formas de dosagem tais como: etilcelulose, ceras tais como parafina, óleos vegetais modificados, cera de carnaúba, óleo de rícino hidrogenado, cera de abelhas, e outros, assim como polímeros sintéticos tais como, poli(vinilo cloreto), poli(vinilo acetato), copolímeros de acetato de vinilo e etileno, poliestireno, e outros. Ligantes hidrofílicos ou solúveis na água ou agentes de libertação modificada que podem ser opcionalmente formulados na matriz incluem polímeros hidrofílicos tais como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose, poli (N-vinil-2-pirrolidinona) (PVP), poli(etileno óxido) (PEO), poli(vinilo álcool) (PVA), goma xantana, carragenina, e outros materiais naturais e sintéticos deste tipo. Adicionalmente, os materiais cuja função como agentes modificadores de libertação incluem materiais hidrossolúveis tais como açúcares ou sais. Os materiais hidrossolúveis preferidos incluem lactose, sacarose, glicose, e manitol, assim como polímeros hidrofílicos como por exemplo, HPC, HPMC, e PVP.
Um produto multiparticulado pode também ser tratado por aglomeração controlada. Neste caso o tacrolímus é dissolvido ou parcialmente dissolvido num portador fundível adequado e pulverizado sobre as partículas portadoras que compreendem a substância matricial. Os portadores fundíveis adequados foram previamente mencionados neste documento. 50/78
Alternativamente, o tacrolímus está dissolvido num solvente orgânico juntamente com a substância matricial e atomizado ou aplicado nas partículas portadoras, cf. abaixo. Os solventes tipicamente empregues para o processo incluem acetona, etanol, isopropanol, etilacetato, e misturas de dois ou mais.
Assim que formada, a matriz multiparticulada de tacrolimus pode ser misturada com excipientes comprimíveis, tais como lactose, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, e outros, e a mistura é comprimida para formar um comprimido. Habitualmente são também empregues desintegrantes tais como glicolato de amido sódico ou poli(vinil) pirrolidona reticulada. Os comprimidos preparados por este método desintegram-se quando colocados num meio aquoso (tal como o tracto GI), expondo assim a matriz multiparticulada, que desde aí liberta tacrolímus. 0 sistema matricial pode também estar na forma de um comprimido de matriz hidrofílica com tacrolímus e/ou um análogo dele (por exemplo, na forma de uma dispersão sólida) como um produto multiparticulado e uma quantidade de polímero hidrófilo suficiente para prover um grau útil de controlo sobre a dissolução de tacrolímus. Os polímeros hidrofílicos úteis para a formação da matriz incluem hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), poli (etileno óxido), poli(vinil álcool), goma xantana, carbómero, carragenina, e zooglan. Um material preferido é o HPMC. Podem também ser empregues outros polímeros hidrofílicos similares. Em uso, o material hidrófilo é inchado e eventualmente dissolvido na água. 0 tacrolímus é libertado por por difusão da matriz assim como por erosão da matriz. A velocidade de dissolução do tacrolímus destes comprimidos de matriz hidrofílica pode ser controlada pela quantidade, peso molecular e forças de gel do polímero hidrófilo empregue. Em geral, usando uma quantidade maior do polímero hidrófilo reduz-se a velocidade de dissolução, como se 51/78 estivéssemos usando um polímero de peso molecular mais alto. Usando um polímero de peso molecular mais pequeno normalmente aumenta a velocidade de dissolução. Um comprimido matriz compreende tipicamente aproximadamente de entre 20 a 90% em peso de tacrolímus e aproximadamente de entre 80 e 10% em peso de polímero.
Um comprimido matriz preferido compreende em peso, aproximadamente de entre 30% até aproximadamente 80% de dispersão sólida com tacrolímus e/ou um seu análogo, aproximadamente de entre 15% até aproximadamente 35% de formador de matriz (tal como, por exemplo, HPMC), de entre 0% até aproximadamente 35% de lactose, de entre 0% até aproximadamente 20% de celulose microcristalina, e aproximadamente de entre 0,25% até aproximadamente 2% de lubrificante (tal como, por exemplo, estearato de magnésio).
Os sistemas matriciais como classe exibem frequentemente libertação não constante do medicamento da matriz. Este resultado pode ser uma consequência do mecanismo difusivo da libertação do medicamento, e modificações na geometria da forma de dosagem podem ser usadas vantajosamente para fazer com que a velocidade de libertação do medicamento seja mais constante.
Uma segunda classe de formas de dosagem de libertação controlada de tacrolímus desta invenção inclui sistemas moderados de membrana ou de depósito. Nesta classe, um depósito de tacrolímus por exemplo, numa solução/dispersão sólida como um produto multiparticulado está rodeado por uma membrana limitadora de velocidade. O tacrolímus atravessa a membrana por mecanismos de transporte de massa bem conhecidos na técnica, incluindo mas não limitados à dissolução na membrana seguida da difusão através da membrana ou difusão através dos poros cheios de líquido na membrana. Estas formas de dosagem individuais do sistema de depósito podem ser grandes, como no caso de um comprimido com um único depósito grande, ou multiparticulados, como no caso de uma 52/78 cápsula ou comprimidos de polidepósito com várias partículas de depósito, cada uma delas revestida individualmente com uma membrana. 0 revestimento pode ser não poroso, mas permeável ao tacrolímus (por exemplo o tacrolímus pode difundir-se directamente através da membrana), ou pode ser poroso. Como com as outras formas de realização desta invenção, pensamos que o mecanismo particular de transporte não é crítico.
Os revestimentos de libertação sustentada como são conhecidos na técnica podem ser empregues para fabricar a membrana, especialmente revestimentos poliméricos, tais como um éster ou éter de celulose, um polímero acrílico, ou uma mistura de polímeros. Os materiais preferidos incluem etilcelulose, acetato de celulose e butirato de acetato de celulose. 0 polímero pode ser aplicado como uma solução num solvente orgânico ou como uma dispersão aquosa ou látex. A operação de revestimento pode ser executada num equipamento Standard tal como um revestidor de leito fluido, um revestidor Wurster, ou um revestidor de leito fluido rotativo.
Se desejável, a permeabilidade do revestimento pode ser ajustada misturando dois ou mais materiais. Um processo particularmente útil para confeccionar a porosidade do revestimento compreende a adição de uma quantidade pré-determinada de um material hidrossolúvel finamente dividido, tal como açúcares ou sais ou polímeros hidrossolúveis a uma solução ou dispersão (por exemplo, um látex aquoso) do polímero para a formação da membrana a ser usado. Quando a forma de dosagem é ingerida no meio aquoso do tracto GI, estes aditivos de membrana solúveis na água são filtrados através da membrana, deixando poros que facilitam a libertação do medicamento. 0 revestimento da membrana pode ser também modificado pela adição de plastificantes, tal e como é conhecido na técnica. 53/78
Uma variação particularmente útil do processo para aplicar um revestimento de membrana compreende a dissolução do polímero de revestimento numa mistura de solventes escolhidos de maneira a que o revestimento se seque, uma fase de inversão dá-se na solução de revestimento aplicado, resultando numa membrana com uma estrutura porosa.
Em geral, não é requerido um suporte para reforçar mecanicamente a membrana. A morfologia da membrana não é de importância critica desde que sejam satisfeitas as características de permeabilidade enunciadas neste documento. A membrana pode ser amorfa ou cristalina. Ela pode ter qualquer categoria de morfologia produzida por qualquer processo particular e pode ser, por exemplo, uma membrana polimerizada interfacialmente (que compreende uma pele fina de limitação de velocidade num suporte poroso), uma membrana porosa hidrofílica, uma membrana porosa hidrofóbica, uma membrana de hidrogel, uma membrana iónica, e outros materiais deste tipo que se caracterizam pela permeabilidade controlada para o tacrolímus. É um objectivo reduzir a exposição do tracto GI superior a altas concentrações de tacrolímus. Consequentemente, as formas de dosagem adequadas incluem aquelas formas, que incorporam uma latência específica antes da aparição da libertação controlada de tacrolímus. Uma forma de realização exemplificativa pode ser ilustrada por um comprimido (ou um material particulado) que compreende um núcleo com tacrolímus revestido com um primeiro revestimento de um material polimérico do tipo útil para a libertação sustentada de tacrolímus e um segundo revestimento do tipo útil para a libertação retardada de medicamentos quando a forma de dosagem é ingerida. 0 primeiro revestimento é aplicado sobre e à volta do comprimido ou das partículas individuais. 0 segundo revestimento é aplicado sobre e à volta do primeiro revestimento. 54/78
Um comprimido pode ser preparado com técnicas bem conhecidas na arte e contém uma quantidade terapeuticamente útil de tacrolimus mais os excipientes que são necessários para formar o comprimido mediante estas técnicas. 0 primeiro revestimento pode ser um revestimento de libertação sustentada como o conhecido na técnica, especialmente revestimentos poliméricos para fabricar a membrana, como os previamente tratados para sistemas de depósito. Ou este poderia ser um núcleo de matriz de libertação controlada, que é revestido uma sequnda vez com um material de libertação retardada.
Os materiais úteis para preparar o sequndo revestimento no comprimido incluem polímeros conhecidos na técnica como revestimentos entéricos para a libertação retardada de medicamentos. Estes muito comummente são materiais sensíveis ao pH, tal como ftalato acetato de celulose, trimelitato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, poli (ftalato acetato de vinilo) e copolimeros acrílicos tais como Eudragit L-100 (Rohm Pharma) e materiais relacionados, como mais completamente detalhado abaixo em "libertação retardada". A espessura do revestimento de libertação retardada é ajustada para dar a propriedade de latência desejada. Em geral, os revestimentos mais espessos são mais resistentes à erosão e, consequentemente, produzem um atraso maior e mais eficaz. Os revestimentos preferidos variam desde aproximadamente 30 μιη de espessura até aproximadamente 3 mm de espessura.
Quando é usado um material matricial hidrofóbico como monoestearato de glicerina, não é necessário nenhum revestimento de atraso. O comprimido não libertará tacrolimus até que tenha sido atingida uma área de degradação enzimática, mais especificamente depois do duodeno. 55/78
Quando ingerido, o comprimido revestido duas vezes passa através do estômago, onde o segundo revestimento impede a libertação do tacrolimus nas condições acídicas aí prevalecentes. Quando o comprimido sai do estômago e entra no intestino delgado, onde o pH é mais alto, o segundo revestimento degrada-se ou dissolve-se de acordo com as propriedades fisioquímicas do material escolhido. Depois da erosão ou da dissolução do segundo revestimento, o primeiro revestimento impede a libertação imediata ou rápida do tacrolimus e modula a libertação para impedir a produção de picos de concentrações altos, minimizando assim os efeitos secundários.
Outro exemplo é um multiparticulado onde cada partícula é duplamente revestida como o acima descrito para os comprimidos, primeiro com um polímero desenhado para produzir uma libertação sustentada do tacrolimus e seguidamente revestido com um polímero desenhado para atrasar o início da libertação no meio do tracto GI quando a forma de dosagem é ingerida. A velocidade de libertação de tacrolimus dos multiparticulados de libertação sustentada (isto é, os multiparticulados antes de receber o revestimento de libertação retardada) e os métodos de modificação do revestimento são também controlados pelos os factores previamente discutidos para multiparticulados de tacrolimus de sistema de depósito. A segunda membrana ou revestimento para multiparticulados com duplo revestimento é um revestimento de libertação retardada que é aplicada sobre o primeiro revestimento de libertação sustentada, como o acima descrito para os comprimidos, e pode estar formada pelos mesmos materiais. Deve ser notado que o uso dos materiais denominadas "entéricos" para praticar esta forma de realização difere significativamente do seu uso para produzir formas de dosagem entéricas convencionais. Com as formas entéricas convencionais, o objecto é retardar a libertação do medicamento até que a forma de dosagem tenha passado o estômago e seguidamente 56/78 entregar a dose no duodeno. A dosagem de tacrolímus directa e completamente ao duodeno pode ser indesejável, no entanto, devido aos efeitos secundários que procuramos minimizar ou impedir com esta invenção. Portanto, se polímeros entéricos convencionais têm de ser usados para pôr em prática esta forma de realização, pode ser necessário aplicá-los de forma significativamente mais espessa do que na prática convencional, para retardar a libertação do medicamento até que a forma de dosagem atinja o tracto GI inferior. No entanto, é também possível efectuar uma entrega controlada ou sustentada de tacrolímus depois que o revestimento de libertação retardada se tenha dissolvido ou degradado, portanto, os benefícios desta forma de realização podem ser realizados com uma combinação apropriada de carácter de libertação retardada com carácter de libertação sustentada, e a parte de libertação retardada sozinha pode ou não necessariamente ajustar-se ao critério entérico de USP. A espessura do revestimento de libertação retardada é ajustada para dar a propriedade de latência desejada. Em geral, os revestimentos mais espessos são mais resistentes à erosão e, consequentemente, produzem um atraso mais longo.
Uma primeira forma de realizar a libertação retardada de acordo com a invenção é uma "forma de dosagem revestida dependente do pH" tal como, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula. No caso de um comprimido, este compreende um núcleo de comprimido que compreende tacrolímus por exemplo numa solução/dispersão sólida como um produto multiparticulado, uma matriz de libertação controlada de por exemplo HPMC, um desintegrante, um lubrificante, e um ou mais portadores farmacêuticos, estando o núcleo revestido com um material, preferencialmente um polímero, que é substancialmente insolúvel e impermeável ao pH do estômago, e que é mais solúvel e permeável ao pH do intestino delgado. Preferencialmente, o polímero revestido é substancialmente insolúvel e impermeável a pH <5,0, e hidrossolúvel a pH > 5,0. O núcleo do comprimido pode ser revestido com uma quantidade de polímero suficiente para assegurar 57/78 que substancialmente não se dê nenhuma libertação de tacrolimus da forma de dosagem até que a forma de dosagem tenha saído do estômago e tenha residido no intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos ou mais, preferencialmente aproximadamente 30 minutos ou mais, assegurando assim que um mínimo de tacrolimus foi libertado no duodeno. Podem também ser empregues as misturas de um polímero sensível ao pH com um polímero insolúvel na água. Os comprimidos estão revestidos com uma quantidade de polímero que compreende de entre aproximadamente 10% até aproximadamente 80% do peso do núcleo do comprimido que contêm tacrolimus. Os comprimidos preferidos estão revestidos com uma quantidade de polímero que compreende de entre aproximadamente 15% até aproximadamente 50% do peso do núcleo do comprimido de tacrolimus.
Os polímeros sensíveis ao pH que são muito insolúveis e impermeáveis ao pH do estômago, mas que são mais solúveis e permeáveis ao pH do intestino delgado e cólon incluem poliacrilamidas, derivados de ftalato tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono, ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato hidroxipropiletilcelulose, ftalato hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato de ácido de amido, copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato polivinilo acetato de ácido maleico, copolímeros de ácido maleico e estireno, derivados de ácido poliacrílico tais como copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico, ácido polimetacrílico e ésteres deles, copolímeros de ácido poliacrílico metacrílico, goma-laca, e copolímeros de acetato de vinilo e ácido crotónico.
Os polímeros sensíveis ao pH preferidos incluem goma-laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulose, 58/78 ftalato acetato de polivinilo, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; derivados do ácido poliacrilico, particularmente polimetil metacrilato misturado com copolimeros de ácido acrílico e de éster acrílico; e copolimeros de acetato de vinilo e ácido crotónico. 0 tempo de latência antes da libertação de tacrolímus, depois de que a forma de dosagem "comprimido revestido dependente do pH" tenha saído do estômago, pode ser controlado escolhendo quantidades relativas de Eudragit-L® e Eudragit-S® no revestimento, e com a escolha da espessura do revestimento. Os filmes de Eudragit-L® dissolvem-se com um pH acima de pH 6,0, e os filmes Eudragit-S® dissolvem-se com um pH acima de pH 7,0, e as misturas dissolvem-se com um pH intermédio. Devido a que o pH do duodeno é de aproximadamente 6,0 e o pH do cólon é de aproximadamente 7.0, os revestimentos compostos das misturas de Eudragit-L® e Eudragit-S® provêem a protecção do duodeno para o tacrolímus. Se é desejável atrasar a libertação de tacrolímus até que o "comprimido revestido dependente do pH" contendo tacrolímus tenha atingido o cólon, como material de revestimento pode ser usado Eudragit-S®, como o descrito por Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). Para retardar a libertação de tacrolímus durante aproximadamente 15 minutos ou mais, preferencialmente 30 minutos ou mais, depois de que a forma de dosagem tenha saído do estômago, os revestimentos preferidos compreendem de entre aproximadamente 9:1 até aproximadamente 1:9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, mais preferencialmente de entre aproximadamente 9:1 até aproximadamente 1:4 Eudragit-L®/Eudragit-S®. O revestimento pode compreender de entre aproximadamente 3% até aproximadamente 7 0% do peso do núcleo do comprimido que não está revestido. Preferencialmente, o revestimento compreende de entre aproximadamente 5% até aproximadamente 50% do peso do núcleo do comprimido. 59/78
Usos A composição farmacêutica da invenção pode ser usada na preparação de uma forma de dosagem sólida oral como por exemplo comprimidos, cápsulas ou saquetas; ou para a preparação de grânulos, granulados, microesferas ou nanoparticulas.
Preferencialmente, a composição farmacêutica é usada na preparação de uma forma de dosagem sólida de libertação imediata ou numa forma de dosagem sólida de libertação retardada.
Uma outra vantagem de uma composição da presente invenção é a possibilidade de obter uma resposta terapêutica eficaz com a diminuição de uma dosagem quando comparada com o tratamento oral tradicional. Assim, é contemplado que a forma de dosagem sólida da invenção, quando é administrada oralmente a um mamífero que a necessita numa dose que quando muito é de aproximadamente 85% p/p tal como por exemplo, quando muito de aproximadamente 80% p/p, quando muito de aproximadamente 75%, quando muito de aproximadamente 70% p/p, quando muito de aproximadamente 65% p/p, quando muito de aproximadamente 60% p/p, quando muito de aproximadamente 55% p/p ou quando muito de aproximadamente 50% p/p da dose de tacrolímus administrada na forma de Prograf® ou um produto similar disponível comercialmente que contém tacrolímus e que essencialmente é bioequivalente ao Prograf® ou com um produto similar disponível comercialmente que contenha tacrolímus.
Qualquer uma das formas de dosagem e composições que contêm tacrolímus da invenção podem melhorar o tratamento das condições que respondem ao tratamento de tacrolímus. 0 tacrolímus é indicado (ou é recomendado) para o tratamento de doenças tais como, por exemplo, reacções de rejeição pelo transplante de órgãos ou tecidos tal como o coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, 60/78 membro, músculo, nervo, disco intervertebral, traqueia, mioblasto, cartilagem, etc.; reacções de enxerto-versus-hospedeiro após o transplante da medula óssea; doenças auto-imunes tais como a artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I, etc.; infecções provocadas por microrganismos patogénicos (por exemplo Aspergillus fumigatus, Fusarium oxysporum, asteróides Trichophyton, etc.); doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente (por exemplo psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite eczematóide, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculite, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acne, e alopécia areata); doenças auto-imunes do olho (por exemplo queratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada à doença de Behcet, queratose, queratose herpética, queratose cónica, distrofia epitelial da córnea, queratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivite sicca (olho seco), fictenulose, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, etc.); doenças reversíveis de obstrução das vias respiratórias [asma (por exemplo asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, e asma por pó), particularmente a asma crónica ou inveterada (por exemplo asma tardia e hiperreactividade das vias respiratórias) bronquite, etc.; inflamações da mucosa ou vascular (por exemplo úlcera gástrica, lesão vascular isquémica ou trombótica, doenças isquémicas do intestino, enterite, enterocolite necrotizante, danos intestinais associados com as queimaduras térmicas, doenças mediadas por leucotrieno B4) ; inflamações/alergias intestinais (por exemplo doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerativa); doenças alérgicas relacionadas com os alimentos com manifestação sintomática remota do tracto gastrointestinal (por exemplo enxaqueca, rinite e eczema); doenças 61/78 renais (por exemplo nefrite intestinal, síndrome de Goodpasture, sindrome hemolítica urémica, e nefropatia diabética); doenças nervosas (por exemplo miosite múltipla, sindrome de Guillain-Barré, doença de Ménière, neurite múltipla, neurite solitária, infarto cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS) e radiculopatia); doença cerebral isquémica (por exemplo, traumatismo craniano, hemorragia cerebral (por exemplo, hemorragia subaracnóidea, hemorragia intracerebral), trombose cerebral, embolia cerebral, paragem cardíaca, derrame cerebral, ataque transitório isquémico (TIA), encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral); doenças endócrinas (por exemplo hipertiroidismo, e doença de Basedow); doenças hemáticas (por exemplo aplasia pura de células vermelhas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, e aneritroplasia); doenças ósseas (por exemplo osteoporose); doenças respiratórias (por exemplo sarcoidose, fibrose pulmonar, e pneumonia idiopática intersticial); doenças cutâneas (por exemplo dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, fotossensibilidade e linfoma cutâneo das células T) ; doenças circulatórias (por exemplo arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, e miocardose); doença do colagénio (por exemplo esclerodermia, granuloma de Wegener, e síndrome de Sjõgren); adipose; fasciite eosinofílica; doenças periodontais (por exemplo dano à gengiva, periodonto, osso alveolar ou substantia ossea dentis); síndrome nefrótico (por exemplo glomerulonefrite); alopécia de padrão masculino, alopécia senil; distrofia muscular; pioderma e síndrome de Sézary; doenças associadas a anomalias cromosómicas (por exemplo síndrome de Down); doença de Addison; doenças mediadas por oxigénio activo [por exemplo lesão dos órgãos (por exemplo as doenças de circulação isquémica dos órgãos (por exemplo coração, fígado, rim, tracto digestivo, etc.) associados com a conservação, transplante, ou doença isquémica (por exemplo trombose, enfarte cardíaco, etc.)); doenças intestinais (por 62/78 exemplo choque endotóxico, colite pseudomembranosa, e colite induzida por medicamentos ou radiação); doenças renais (por exemplo insuficiência renal isquémica aguda, falha renal crónica); doenças pulmonares (por exemplo a toxicose provocada por oxigénio pulmonar ou medicamentos (por exemplo paracort, bleomicina, etc.), cancro pulmonar, e enfisema pulmonar) ; doenças oculares (por exemplo cataratas, doença de armazenamento de ferro (siderosis bulbi), retinite, retinite pigmentosa, placas senis, cicatrização do vítreo, queimadura corneana por alcalino); dermatose (por exemplo eritema multiforme, dermatose bolhosa imunoglobulina A linear, dermatose pelo contacto com o cimento); e outras doenças (por exemplo gengivite, periodontite, sepsis, pancreatite, e doenças provocadas pela poluição ambiental (por exemplo contaminação do ar) , envelhecimento, carcinogénico, metástases de carcinoma, e hipobaropatia)]; doenças provocadas pela libertação de histamina ou leucotrieno C4 restenose da artéria coronária depois da angioplastia e prevenção das adesões pós-operatórias; doenças auto-imunes e condições inflamatórias (por exemplo, edema primário das mucosas, gastrite atrófica auto-imune, menopausa prematura, esterilidade masculina, diabetes mellitus juvenil, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmite simpática, uveíte induzida pelo uso de lentes, leucopenia idiopática, hepatite crónica activa, cirrose idiopática, lupus eritematoso discóide, orquite auto-imune, artrite (por exemplo artrite deformante), ou policondrite); infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), SIDA; conjuntivite alérgica; cicatriz hipertrófica e quelóide devido ao trauma, queimadura, ou cirurgia.
Adicionalmente, os macrólidos tricíclicos como por exemplo o tacrolímus têm uma actividade regeneradora do fígado e/ou actividades para estimular a hipertrofia e a hiperplasia dos hepatócitos. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção é útil para aumentar o efeito do tratamento e/ou da profilaxia das doenças hepáticas [por exemplo doenças imunes (por exemplo doenças hepáticas crónicas auto-imunes tais como as 63/78 doenças hepáticas auto-imunes, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante), ressecção hepática parcial, necrose aguda do fígado (por exemplo necrose provocada pelas toxinas, hepatite vírica, choque, ou anoxia), hepatite B, hepatite não A não B, hepatocirrose, e falha hepática (por exemplo hepatite fulminante, hepatite de aparição tardia e falha hepática "aguda-a-crónica" (falha hepática aguda nas doenças hepáticas crónicas)].
Além disso, a composição da presente invenção é útil para aumentar o efeito da prevenção e/ou do tratamento de várias doenças devido à actividade farmacológica útil dos macrólidos tricíclicos, tal como a actividade para aumentar a actividade do efeito da quimioterapia, actividade de infecção do citomegalovirus, actividade anti-inflamatória, inibindo a actividade contra peptidil-propil isomerase ou rotamase, actividade antimalárica, actividade antitumoral e assim por diante.
Materiais e métodos
Materiais
Tacrolímus (fornecido por Eurotrade); lote n2 . RD 03-111 Lactose monohidratada malha 200 (de DMV) Óxido de silício granulado, Aeroperl® 300, (Degussa) Polietilenoglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF)
Poloxâmero 188, Pluronic® F-68 (de BASF)
Monoestearato de glicerina, Rylo® MD50, (de Danisco Cultor), Ph.Eur.; lote n2. 4010056276
Avicel PH200 (celulose microcristalina) (de FMC) 64/78
Lactose DCL 11 (de DMV)
Estearato de magnésio
Croscarmelose de sódio, Ac-Di-Sol®(de FMC)
Eudragit® L30D.55 (de Degussa)
Citrato de trietilo (de Merck)
Emulsão anti-espuma (de Unikem)
Micro talco
HPMC refere-se à Metalose 90SH (tipo 2910, 2208) ou Metolose 60SH (tipo 2910) de ShinEtsu disponível em vários graus de polimerização(viscosidade 3-100,OOOcP).
Os comprimidos, cápsulas ou grânulos podem ser revestidos de forma entérica com diferentes tipos de polímeros tais como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoat), ftalato acetato de celulose CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose HP-MCP ou copolímeros de ácido metacrílico tal como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.
Comparação da técnica anterior da formulação de tacrolímus: Cápsulas Prograf© de gelatina dura, fabricadas por Fujisawa Ireland Ltd.
Ingredientes mg Tacrolímus, anidro 1,0 Gelatina 6, 9 Hipromelose O 1—1 65/78 24,7 0,3 q.b q. b q.b q.b. q.b
Lactose monohidratada
Estearato de magnésio Goma-laca
Lecitina de semente de soja Óxido de ferro vermelho (E172) Dióxido de titânio (E171) Dimeticone (E900) Métodos
Determinação da variação de peso
Os comprimidos preparados nos exemplos da presente invenção, foram submetidos a um teste por variação de peso executado de acordo com Ph. Eur.
Determinação da dureza média do comprimido
Os comprimidos preparados nos exemplos da presente invenção foram submetidos a um teste de dureza do comprimido, empregando o aparelho Schleuniger modelo 6D e executado de acordo com as instruções gerais do aparelho.
Determinação do tempo de desintegração O tempo para que um comprimido se desintegre, isto é para ele se decomponha em partículas ou aglomerados, é determinado de acordo com Ph. Eur.
Determinação do diâmetro médio de peso geométrico dqw O diâmetro médio de peso geométrico foi determinado empregando o método de difracção laser dispersando o material particulado obtido (ou material de partida) no ar. As medições foram executadas a 1 bar de pressão dispersiva num equipamento Sympatec 66/78
Helos, que regista a distribuição do diâmetro esférico equivalente. Esta distribuição é ajustada a uma distribuição logarítmica normal do volume-tamanho.
Quando usado neste documento, "diâmetro médio do peso geométrico" significa o diâmetro médio da distribuição logarítmica normal de volume-tamanho.
Testes de dissolução in vitro
Os métodos de teste seguintes foram aplicados às composiçoes e formas de dosagem da presente invenção.
Teste 1:
Teste de dissolução in vitro de acordo com o método A USP, artigos de libertação retardada (método da pá USP; velocidade de rotação: 50 rpm; 37 °C; depois de 2 horas no meio acídico, o meio é mudado para um tampão de fosfato pH 6,8.).
Teste 2:
Teste de dissolução in vitro, num meio de dissolução aquoso
ajustado a pH 4,5 (900 ml de água com 0,005% HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado a pH 4,5, 37 °C; método da pá USP; velocidade de rotação: 50 rpm).
As composições farmacêuticas e as formas de dosagem da invenção estão exemplificadas nos exemplos de 1 a 7. Os resultados dos testes da dissolução in vitro das composições e das formas de dosagem da invenção encontram-se no exemplo 8. EXEMPLO 1 67/78 Cápsula de polidepósito de libertação modificada baseada numa matriz hidrocolóide expansível de hidroxipropilcelulose
Substância o 0 mg Tacrolímus 0,50 1,00 HPMC 20,00 40,00 Lactose malha 200 30,00 60,00 PEG 6000 34, 65 69, 30 Poloxâmero 188 14, 85 29,70 Total 100,00 200,00 0 tacrolímus foi dissolvido em polietilenoglicol 6000 e poloxâmero 188 (num rácio p/p de 70:30) a O IO O > solução foi pulverizada numa mistura de 150 g de lactose e 100 g HPMC num leito de fluido Strea-1. 0 produto granuloso foi peneirado numa peneira de 0,7 mm e enchido na cápsula de gelatina dura (200 mg) . EXEMPLO 2 Comprimido matriz de libertação modificada baseada numa matriz hidrocolóide expansível de hidroxipropilcelulose Substância Q, O mg Tacrolímus 0,50 1, 00 HPMC 19, 90 40,00 Lactose malha 200 29, 85 60,00 PEG 6000 34,48 69, 30 Poloxâmero 188 14,85 29,70 Estearato de magnésio 0,,50 1,01 Total 100,00 201,01 0 tacrolímus foi dissolvido em polietilenoglicol 6000 e poloxâmero 188 (num rácio p/p de 70:30) a 70 2C. A solução foi pulverizada sobre 250 g de lactose num leito fluido Strea-1. 0 produto granuloso resultante foi peneirado numa peneira de 0,7 mm e 68/78 misturado com HPMC e estearato de magnésio durante 0,5 minutos num misturador Turbula. A mistura foi comprimida em comprimidos de 8 mm com 1 mg do ingrediente activo (comprimido de 200 mg) com o composto na forma de taça.
Tempo médio de desintegração: 20 minutos. Dureza: 45 N. EXEMPLO 3
Revestimento entérico
As cápsulas e comprimidos dos exemplos 1 e 2 foram posteriormente revestidas com o seguinte revestimento entérico para obter uma libertação retardada do ingrediente activo depois da administração. ingredientes o. "0 Eudragit® L30D 40 Água purificada 52 Acetilcitrato de trietilo 1,8 Emulsão anti-espuma 0,2 Talco (micro) 6 Total 100 A suspensão de revestimento foi preparada misturando acetilcitrato de trietilo, emulsão anti-espuma e água purificada no aparelho Ultra Turrax a 9500 rpm durante 30 min. Passado 1 minuto adicionou-se talco. A mistura foi passada através da peneira n2 . 300 e agitada com um agitador magnético. O Eudragit foi passado através da peneira n2. 300 e adicionado à mistura, que foi agitada durante 5 minutos. 69/78
As condições do processo do processo de revestimento foram as seguintes, uma temperatura de entrada de 40 °C, uma temperatura de saida de 31 °C, uma entrada de ar de 140 cbm por hora e um tempo de revestimento de aprox. 50 minutos (300 g de material de revestimento) . Aprox. 400 g de comprimidos, ou 200 g de cápsulas foram revestidas.
Os comprimidos e as cápsulas revestidas com filme foram polimerizados durante 48 horas a 30 °C antes do teste de dissolução. EXEMPLO 4
Comprimido revestido de forma entérica com o núcleo baseado em PEG 6000/Poloxámero 188 e o revestimento entérico baseado em Eudragit L30D 55
Composição do núcleo do comprimido
Substância o 0 mg Tacrolímus 1, 98 2,00 Lactose monohidratada, Lactose malha 200 40,50 40, 91 PEG 6000 33,26 33, 60 Poloxâmero 188, Lutrol 68 14,40 14,40 Estearato de magnésio 0,50 0,51 Talco 4,50 4,55 Croscamelose de sódio, Ac-di-sol 5, 00 5, 05 Total 100,00 101,01 O núcleo do comprimido de tacrolímus foi produzido por dissolução em PEG 6000 a uma temperatura acima dos 80 °C. O poloxâmero 188 foi adicionado e a solução foi aquecida a uma temperatura acima dos 80 2C. Usando a unidade de alimento Phast FS1.7, a solução foi pulverizada sobre 200 g de lactose monohidratada num leito fluido Phast FB100. O granulado resultante foi passado através de um co- 70/78 triturador, peneira 1397, 4500 rpm, e misturado com croscarmelose de sódio durante 3 minutos num misturador Turbula. O estearato de magnésio e o talco foram peneirados através da peneira 300 e misturados num misturador Turbola durante 3 minutos. O granulado foi misturado com o estearato de magnésio:talco (1:9) durante 0,5 minutos num misturador Turbula. A mistura resultante foi comprimida em comprimidos de 6 mm com 2 mg de ingrediente activo (comprimido de 100 mg) com o composto na forma de taça
Tempo médio de desintegração: 7 minutos. Dureza: 65 N Revestimento entério: O revestimento entérico está baseado num polímero acrílico Eudragit L30D-55. O Eudragit L30D é fornecido como uma suspensão de látex aquosa criando um filme insolúvel na água quando a água se evapora durante o revestimento. O polímero é insolúvel com valores de pH abaixo de 5,0 e facilmente solúvel com valores de pH acima de 6,0. A composição do revestimento de película é:
Substância % p/p Eudragit L30D-55 40 Água 52 Citrato de trietilo 00 1—1 Emulsão anti-espuma 0,2 Talco (micro) 6 Total 100 A quantidade de filme de polímero aplicado (Eudragit) está baseada num cálculo de mg de filme de polímero por cada cm2 da superfície do comprimido. A espessura do revestimento entérico foi de 80 μπι. Uma verificação da espessura do filme aplicado está baseada na 71/78 medição com um micrómetro digital do aumento na altura do comprimido. 0 processo de revestimento com o filme foi executado num Phast FB100 leito de fluido equipado com um inserto tipo Wurster. As condições do processo foram: temperatura do ar de entrada 50 °C; fluxo do ar de entrada de 100 cm3 por hora; temperatura do produto 38 °C; velocidade de alimentação de 15 g/min.
Depois do revestimento a formação do filme apropriado requer a polimerização dos comprimidos revestidos, isto é 30 °C em 48 horas num forno. Alternativamente, os comprimidos revestidos poderiam ser polimerizados mais eficazmente a 40 °C em 24 horas. EXEMPLO 5
Comprimido de libertação controlada de PEG6000/Poloxamer 188 baseado numa matriz de HPMC.
Composição do comprimido:
Substância o o mg Tacrolimus 1,21 2, 00 Lactose monohidratada, Lactose malha 200 24,75 40, 91 PEG 6000 20,33 33, 60 Poloxâmero 188, Lutrol 68 8,71 14,40 Estearato de magnésio 0,50 0,83 Talco 4,50 7,44 Hidroxipropilmetilcelulose, Metolose 90SH 15000 40,00 66,12 100,00 165,29 O tacrolimus foi dissolvido em PEG 6000 a uma temperatura acima dos 80 2C. O poloxâmero 188 foi adicionado e a solução foi aquecida a uma temperatura acima dos 80 2C. Usando a unidade de alimento Phast FS1.7, a solução foi pulverizada sobre 200 g de lactose monohidratada num leito fluido Phast FB100. O produto 72/78 granulado foi peneirado através de um co-triturador, peneira 1397, 4500 rpm, e misturado com hidroxipropilmetilceluose durante 3 minutos num misturador Turbula. O estearato de magnésio e o talco foram peneirados através da peneira 300 e misturados num misturador Turbola durante 3 minutos. O granulado foi misturado com o estearato de magnésio:talco (1:9) durante 0,5 minutos num misturador Turbula. A mistura foi comprimida em comprimidos de 8 mm com uma força 2 mg (comprimido de 165 mg com composto na forma de taça).
Tempo médio de desintegração: 2 horas e 34 minutos. Dureza: 50 N EXEMPLO 6
Formulação do comprimido de libertação controlada baseada na matriz de erosão de HPMC, HPMC adicionado como parte da fase intragranular. Granulação de fusão s
Composição do comprimido:
Ingrediente mg Tacrolimus 2 Lactose 80 PEG 6000 15 Poloxâmero 188 6 Metolose SH 90 80 Avicel PH200 60 Estearato de magnésio 2 Total 245 A formulação do comprimido estava baseada na granulaçao de fusão num misturador de alto cisalhamento Pellmix 1/8. 16g de 73/78 tacrolímus micronizado foi misturado com 640 g lactose, malha 125 e 120 g. O polietilenoglicol 6000, 48g de poloxâmero 188 e 640 g de hidroxipropilmetilcelulose Metolose SH 90 15.000 cP no misturador de alto cisalhamento. A camisa do recipiente misturador foi aquecida a 80 °C e a mistura foi aquecida a uma velocidade de rotação de impulsor de 1000 rpm até ao ponto de fusão do PEG e do poloxâmero. Após a fusão continou-se a amassar durante 4 minutos a 800 rpm. O granulado foi peneirado através da peneira de 0,7 mm e foi arrefecido numa bandeja. O granulado foi misturado com 480 g de Avicel PH200 durante 3 minutos e depois da adição de 16 g de estearato de magnésio durante outros 0,5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos numa máquina de fabricação de comprimidos monopunção Diaf TM20. Diâmetro do comprimido: 8 mm. Forma do comprimido: redonda, composto em forma de taça. EXEMPLO 7
Formulação do comprimido revestido de forma entérica (granulação de fusão e comprimidos de revestimento entérico)
Composição do comprimido:
Ingrediente mg Tacrolímus 2 Lactose 80 PEG 6000 15 Poloxâmero 188 6 Avicel PH200 60 Estearato de magnésio 2 Total 165 A formulação do comprimido estava baseada na granulaçao de fusão num misturador de alto cisalhamento Pellmix 1/8. 16g de tacrolímus 74/78 micronizado foi misturado com 640 g lactose, malha 125 e 120 g. O polietilenoglicol 6000, 48g de poloxâmero 188 no misturador de alto cisalhamento. A camisa do recipiente misturador foi aquecida a 80 °C e a mistura foi aquecida a uma velocidade de rotação de impulsor de 1000 rpm até ao ponto de fusão do PEG e do poloxâmero. Após a fusão continou-se a amassar durante 4 minutos a 800 rpm. O granulado foi peneirado através da peneira de 0,7 mm e foi arrefecido numa bandeja. 0 granulado foi misturado com 480 g de Avicel PH200 durante 3 minutos e depois da adição de 16 g de estearato de magnésio durante outros 0,5 minutos. A mistura foi comprimida em comprimidos numa máquina de fabricação de comprimidos monopunção Diaf TM20. Diâmetro de comprimido: 7 mm. Forma do comprimido: redonda, composto na forma de taça.
Revestimento entérico dos comprimidos foi executado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 11.
Exemplo 8
Dados da dissolução in vitro
As composições e formas de dosagem de acordo com os exemplos anteriores foram submetidos a testes de dissolução in vitro usando dois meios/testes de dissolução diferentes. A. Usando o meio/teste de dissolução: 900 ml de meio aquoso com 0,005% de HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado a pH = 4,5 (método da pá USP; velocidade de rotação: 50 rpm), foram encontrados os seguintes perfis de dissolução: % Libertação Tempo (horas) Ex. 1 Ex. 2 Ex4 - EC (%Rsd) Ex. 5 (%Rsd) 0 0 0 0 (0) 0 (0) 0,5 75/78 1 1,5 0 2 0 0 3 4 1 3 0,8 (32,3) 7,4 (9,8) 5 6 3 4 8 5 7 0,4 (61,1) 13,3 (16,5) 10 20 14 15 40 11,0 (17,3) 36,0 (5,8) 16 38 17 13,2 (12,1) 44,5 (5,4) 20 24 0 perfil da dissolução para os núcleos do comprimido do exemplo 4 no meio de dissolução: 900 ml, meio aquoso com 0,005% de HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado a pH = 4,5. método da pá USP.
Velocidade de rotação: 50 rpm:
Tempo (horas) % libertação % Rsd 0 0 0 5 27,2 15, 1 10 49,1 10, 9 20 80,7 8,0 35 98, 9 5,4 42 102,7 3, 6 52 104, 9 2,0
Perfil de dissolução dos comprimidos com revestimento entérico do exemplo 4 no meio de dissolução de acordo com o método A USP, artigos de libertação retardada. Método da pá USP. Velocidade de rotação: 50 rpm: 76/78
Tempo (horas) % de libertação % Rsd 0 0 NA 120 0 NA 155 84,8 12,8 165 102, 9 NA 175 101, 0 3,5
Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012 77/78
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição
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• EP 0444659 A · WO 03004001 A
• US 6387918 B · WO 0050007 A
• WO 0137808 A
Literatura citada na descrição que não é Pedido de Patente HONBO et al. The oral dosaqe form of FK-506. Transplantation Procedings, 1987, vol. 19 (5), 17-22 DEW et al. Br. J. Clin. Pharmac., 1982, vol. 14, 405-408 78/78

Claims (29)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica sólida que compreende uma dispersão sólida ou uma solução sólida de tacrolimus num veiculo hidrófilo ou miscivel na água e um ou mais agentes de modificação de libertação seleccionados do grupo constituído por polímeros miscíveis na água, insolúveis na água, óleos e materiais oleaginosos, onde (i) menos do que 20% p/p de tacrolimus é libertado em 0,5 horas, quando submetido a um teste de dissolução in vitro usando o método da pá USP e usando 0,1 N HC1 como meio de dissolução, (ii) menos do que 50% p/p de tacrolimus é libertado em 8 horas quando submetido a um teste de dissolução in vitro usando o método da pá USP e um meio de dissolução aquoso ajustado a pH 4,5 com 0,005% de hidroxipropilcelulose, e (iii) o veículo compreende polietilenoglicol e um poloxâmero num rácio de entre 1:3 e 10:1.
  2. 2. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por menos do que 40% p/p do ingrediente activo farmacêutico ser libertado em 8 horas quando submetido a um teste de dissolução in vitro usando o método da pá USP e um meio de dissolução aquoso ajustado a pH 4,5 com 0.005% de hidroxipropilcelulose.
  3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2 na forma de um sistema moderado de membrana caracterizado por este compreender um depósito de tacrolimus numa dispersão sólida como um produto multiparticulado rodeado por uma membrana limitadora da velocidade. 1/6
  4. 4. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de pelo menos 1500.
  5. 5. A Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o poloxâmero ser o poloxâmero 188.
  6. 6. A composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de aproximadamente 6000 (PEG6000).
  7. 7. A composição de acordo com reivindicação 1, caracterizada por esta ser na forma particulada.
  8. 8. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero insolúvel na água ser seleccionado do grupo constituído por etilcelulose, acetato de celulose, nitrato de celulose, e misturas destes.
  9. 9. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o óleo ou material oleaginoso ser hidrófilo e seleccionado do grupo constituído por poliéter glicóis tais como polipropilenglicóis; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxâmeros; glicerídeos poliglicolisados e misturas destes.
  10. 10. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o óleo ou material oleaginoso ser hidrofóbico e seleccionado do grupo constituído por hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, ésteres de sorbitano, parafinas; gorduras e óleos tais como manteiga de cacau, sebo bovino, banha de porco, ésteres de glicol de poliéter; ácido gordo superior tal como ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, álcoois superiores tais como cetanol, álcool de estearilo, ceras de ponto de fusão baixo tais como monoestearato de glicerina, mono-oleato de glicerina, sebo hidrogenado, álcool de miristilo, álcool de estearilo, 2/6 monoglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, diglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, triglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, cera amarela, cera branca, cera de carnaúba, cera de rícino, cera de Japão, monoglicerídeos de acetilato, polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, e misturas dos mesmos.
  11. 11. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o óleo ou o material oleaginoso hidrofóbico ter um ponto de fusão de pelo menos aproximadamente 20 °C.
  12. 12. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polímero miscível na água ser um derivado de celulose seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose de hidroxietilo, poloxâmeros, estearatos de polioxietileno, poli ε-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-acetato de polivinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos e álcool polivinílico (APV), poli (etileno óxido) (PEO) e misturas destes.
  13. 13. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta ser entero-revestida usando um polímero miscível na água com uma solubilidade na água dependente do pH.
  14. 14. A composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por o polímero miscível na água ser seleccionado do grupo constituído por poliacrilamidas, derivados de ftalatos tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono incluindo ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, tereftalato acetato de celulose, isoftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato acetato de hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HMPCP), ftalato de metilcelulose, 3/6 ftalato acetato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato ácido de amido, ftalatos de outros compostos incluindo ftalato acetato de polivinilo (PVAP), outros derivados de celulose incluindo succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), carboximetilcelulose, trimelitato acetato de celulose, alginatos, carbómeros, derivados de ácido poliacrílico tal como copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico, ácido polimetacrílico e ésteres disso, copolímeros de ácido poliacrílico metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, copolimero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolimero de estireno-ftalato polivinilacetato de ácido maleico, copolímeros de estireno e de ácido maleico, goma-laca, glicolato de amido, polacrilina, acetato de vinilo e copolímeros de ácido crotónico e misturas destes.
  15. 15. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta compreender ainda um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica seleccionados do grupo constituído por agentes de enchimento, diluentes, desintegrantes, ligantes e lubrificantes.
  16. 16. A composição de acordo com a reivindicação 15 na forma particulada, caracterizada por as partículas terem um diâmetro médio de peso geométrico dgw de entre aproximadamente 10 μιη até aproximadamente 2000 μιη.
  17. 17. A composição de acordo com a reivindicação 15 na forma particulada, caracterizada por as partículas terem um diâmetro médio de peso geométrico dgw desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 300 μιη.
  18. 18. Uma forma de dosagem oral sólida que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15. 4/6
  19. 19. A forma de dosagem de acordo com a reivindicação 00 i—1 caracterizada por esta ser uma forma de dosagem unitária.
  20. 20. A forma de dosagem de acordo com a reivindicação 00 i—1 caracterizada por esta compreender ainda um aditivo aceite na Indústria Farmacêutica seleccionado do grupo constituído por agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores de pH, agentes de tampão, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão e agentes intensificadores da absorção.
  21. 21. A forma de dosagem de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por pelo menos um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica ser seleccionado do grupo constituído por ácido de sílica ou um seu derivado ou um seu sal incluindo silicatos, dióxido de silício e polímeros destes, aluminossilicato de magnésio e/ou aluminometassilicato de magnésio, bentonita, caulino, trissilicato de magnésio, montmorilonite e/ou saponite.
  22. 22. A forma de dosagem de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por pelo menos um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica ser o dióxido de silício ou um seu polímero.
  23. 23. Uso da composição sólida de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma forma de dosagem oral, preferencialmente comprimidos, cápsulas ou saquetas.
  24. 24. Uso da composição sólida de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de grânulos, granulados, microesferas ou nanopartículas. 5/6
  25. 25. Uso da composição sólida de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçao de uma forma de dosagem sólida de libertação controlada ou modificada.
  26. 26. Uso da composição sólida de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma forma de dosagem sólida de libertação retardada.
  27. 27. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 22, para ser usada no tratamento de um doente que a necessita com uma dosagem de tacrolimus de entre 0,02 mg/kg/dia até 0.15mg/kg/dia, numa única dose diária.
  28. 28. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações de 18 a 22, para ser usada no tratamento melhorado das condições que respondem ao tacrolimus.
  29. 29. Um método para a preparação da composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por esta compreender o método a fase de dissolução ou dispersão de tacrolimus no veiculo para obter uma solução ou dispersão sólida à temperatura ambiente. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2012 6/6
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