CN114469847A - 他克莫司栓剂及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物领域,尤其涉及一种他克莫司栓剂及其制备方法和用途,所述他克莫司栓剂包括如下重量份的组分:他克莫司1份;稳定剂0.01份~10份;栓剂基质1份~100份;增稠剂0份~10份;吸收促进剂0份~5份;抗氧化剂0份~5份。本发明提供的他克莫司栓剂使用方便、不会造成注射疼痛,可以避免经口服途径给药时肝脏首过效应对药物产生的影响。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及一种他克莫司栓剂及其制备方法和用途。
背景技术
他克莫司是一种强效的大环内酯类免疫抑制剂。最早由日本藤泽制药公司于1984年从链霉菌代谢产物中提取并于1989年试用于临床。其分子式为C44H69NO12,分子量为804.02,结构式为:
在细胞中,他克莫司与特异性受体(他克莫司结合蛋白)结合,通过特异性抑制钙调神经磷酸酶(CN)活性,阻滞T淋巴细胞的活化以及T辅助细胞依赖型B细胞的增殖,同时抑制白细胞介素2、白细胞介素3和β-干扰素等淋巴因子的生成和白细胞介素2受体的表达。临床上主要用于预防肝脏或者移植术后的移植物排斥反应。
他克莫司易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺及乙醚中,略溶于己烷、石油醚,不溶于水,但其渗透性较高,属于低溶解高渗透药物(BCSII类)。他克莫司上市剂型有注射剂、口服速释胶囊、口服缓释胶囊、口服缓释片剂、口服混悬剂等,绝大部分制剂均为作用于全身系统的药物剂型。注射剂使用不便且多采用非水溶剂体系或使用表面活性剂来改善他克莫司的低水溶性问题,但非水溶剂及表面活性剂容易造成注射疼痛等缺点。通过口服给药,由于进食状态与食物组成对他克莫司的生物利用度存在极大影响,绝大多数口服制剂均存在经胃肠道给药后生物利用度出现较大幅度波动的可能,肝脏首过效应严重,使他克莫司实际起作用的药量减少,药效降低。因此,开发他克莫司新剂型,为临床提供更多选择,是十分必要的。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足,本发明的目的在于提供他克莫司栓剂及其制备方法和用途,所述他克莫司栓剂使用方便、不会造成注射疼痛,可以避免经口服途径给药时肝脏首过效应对药物产生的影响。
为实现上述发明目的,本发明采用的技术方案如下:
第一方面,本发明提供了一种他克莫司栓剂,所述他克莫司栓剂包括如下重量份的组分:
本发明提供的他克莫司栓剂使用方便、不会造成注射疼痛,可以避免经口服途径给药时肝脏首过效应对药物产生的影响。
优选的是,所述他克莫司栓剂包括如下重量份的组分:
上述任一方案中优选的是,所述稳定剂为吐温80、聚氧乙烯醚35氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油、甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的至少一种。
上述任一方案中优选的是,所述稳定剂为甲基纤维素和吐温80。
上述任一方案中优选的是,所述栓剂基质为可可豆脂、半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、甘油、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆中的至少一种。
上述任一方案中优选的是,所述栓剂基质为可可豆脂或半合成椰油酯。
上述任一方案中优选的是,所述增稠剂为白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化大豆油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝中的至少一种。
上述任一方案中优选的是,所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸酯、维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
第二方面,本发明提供了一种根据第一方面所述的他克莫司栓剂的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
S1、将所述他克莫司溶于有机溶剂中,得到有机相;将所述稳定剂溶于水中,得到水相;
S2、混合所述有机相和所述水相制备成纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物;
S3、将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂加入到所述栓剂基质中,混合,制备得到所述他克莫司栓剂。
本发明中,步骤S1和S2为运用反溶剂沉淀法对他克莫司原料进行预处理的过程,从而解决其难溶性问题,所得的他克莫司栓剂药物溶出度大大加快,且该方法工艺简单,可操作性强,适合工业化大生产。
优选的是,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种;所述有机溶剂与所述水的体积比为1:(1~500);所述有机相中所述他克莫司的质量与所述有机溶剂的体积比为0.05~1g/mL。
上述任一方案中优选的是,所述有机溶剂与所述水的体积比为1:(5~50)。
上述任一方案中优选的是,在步骤S2中,将所述有机相注入所述水相,同时采用高速剪切均质机进行高速剪切均质处理,有机相注入完毕时停止剪切,制备成所述纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到所述他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物。
上述任一方案中优选的是,所述注入速度为0.01倍所述水相的体积/分钟~0.02倍所述水相的体积/分钟;所述高速剪切转速为20000rpm~40000rpm;所述水相温度为5℃~20℃;所述干燥的方法为冷冻干燥或喷雾干燥。
上述任一方案中优选的是,在步骤S3中,所述制备得到所述他克莫司栓剂的方法为冷压法或热熔法。
上述任一方案中优选的是,所述热熔法具体为:
将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂加入到熔融的所述栓剂基质中,混合,注入栓模中,室温冷却至凝固,出模,得到所述他克莫司栓剂。
第三方面,本发明提供了一种根据第一方面所述的他克莫司栓剂在制备预防或治疗器官移植的排斥反应的药物中的用途。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
除有定义外,以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂,如无特殊说明,均为常规生化试剂;以下实施例中所用的原材料、仪器和设备等,均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得,如没有特殊说明,均指通过市场购买获得或者可通过现有方法获得的常规原材料、仪器和设备等,没有特殊限制;所述实验试剂用量,如无特殊说明,均为常规实验操作中试剂用量;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。
第一方面,本发明实施例提供了一种他克莫司栓剂,所述他克莫司栓剂包括如下重量份的组分:
现有技术研究表明,以口服制剂经胃肠道递送他克莫司存在吸收不完全且变异较大的现象,一项临床试验显示,26名肾移植患者口服他克莫司的绝对生物利用度为17±10%;17名肝移植患者口服他克莫司的绝对生物利用度为22±6%;11名心脏移植患者口服他克莫司的绝对生物利用度为23±9%;16名健康受试者口服他克莫司的生物利用度为18±5%。上述试验结果表明他克莫司生物利用度较低,另外进食对他克莫司的生物利用度存在极大影响。一项由15名健康志愿者进行的试验表明,当进食高脂餐(848千卡、46%脂肪)后再服用他克莫司,较空腹状态下给药时平均AUC和Cmax分别降低了37%和77%,Tmax延长了5倍;当进食碳水化合物(400千卡、34%脂肪)后再服用他克莫司,较空腹状态下给药时平均AUC和Cmax分别降低了28%和65%。另外一项由16名健康志愿者进行的试验表明,餐后立即服用他克莫司,较空腹状态下给药时平均Cmax降低了71%,平均AUC下降了39%,餐后1.5h服用他克莫司,较空腹状态下给药时平均Cmax降低了63%,平均AUC下降了39%。因为进食状态与食物组成均会对他克莫司的生物利用度存在影响,故口服速释胶囊、口服缓释胶囊、口服缓释片剂、口服混悬剂等口服固体制剂均存在经胃肠道给药后生物利用度出现较大幅度波动的可能,从而对药物的安全性或有效性构成影响。
本发明实施例提供的他克莫司栓剂使用方便、不会造成注射疼痛,可以通过直肠给药,将药物送入直肠,通过直肠粘膜的吸收进入大循环,发挥药效以治疗全身或局部疾病。该给药方式可以避免胃肠道及进食状态对药物吸收的影响,同时,经直肠给药可以使给药总量50%-75%的药物不经过肝脏,而是通过直肠下静脉和肛门静脉,经髂内静脉进入下腔大静脉,再进入体循环,从而避免肝首过效应对药物的影响。
进一步地,所述他克莫司栓剂包括如下重量份的组分:
进一步地,所述稳定剂为吐温80、聚氧乙烯醚35氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油、甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的至少一种,所述稳定剂是指具有一定表面活性或者是溶解后具有一定粘度可以防止纳米颗粒聚集的辅料,优选为甲基纤维素和吐温80。
进一步地,所述栓剂基质为可可豆脂、半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、甘油、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆中的至少一种,基质是影响融变时限的关键辅料,考虑融变时限,优选为可可豆脂或半合成椰油酯。
进一步地,所述增稠剂为白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化大豆油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝中的至少一种。
进一步地,所述抗氧化剂为叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、没食子酸酯、维生素E、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种。
第二方面,本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的他克莫司栓剂的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
S1、将所述他克莫司溶于有机溶剂中,得到有机相;将所述稳定剂溶于水中,得到水相;
S2、混合所述有机相和所述水相制备成纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物;
S3、将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂加入到所述栓剂基质中,混合,制备得到所述他克莫司栓剂。
本发明实施例运用反溶剂沉淀法对他克莫司原料进行预处理以解决其难溶性问题,所得的他克莫司栓剂药物溶出度大大加快,从而提高其在体内的生物利用度,且该方法工艺简单,可操作性强,适合工业化大生产。
进一步地,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种,有机溶剂不能为乙酸乙酯,如果有机溶剂为乙酸乙酯,则有机相与水相容易分层,不利于无定型纳米粒的制备。
进一步地,所述有机溶剂与所述水的体积比为1:(1~500),例如体积比可以为1:1、1:5、1:10、1:15、1:20、1:30、1:40、1:50、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:400或1:500等,若所述水的体积过少,则所述有机相中的他克莫司较难析出,经干燥后得到的他克莫司粒径较大,若所述水的体积过多,使后续干燥处理较复杂,优选地,所述有机溶剂与所述水的体积比为1:(5~50)。
进一步地,所述有机相中所述他克莫司的质量与所述有机溶剂的体积比为0.05~1g/mL,例如所述有机相中所述他克莫司的质量与所述有机溶剂的体积比可以为0.05g/mL、0.1g/mL、0.2g/mL、0.3g/mL、0.6g/mL、0.8g/mL或1g/mL等。
进一步地,在步骤S2中,将所述有机相注入所述水相,同时采用高速剪切均质机进行高速剪切均质处理,有机相注入完毕时停止剪切,制备成所述纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物。
进一步地,所述注入速度为0.01倍所述水相的体积/分钟~0.02倍所述水相的体积/分钟,如果所述水相的体积为1000mL,那么所述注入速度可以为10mL/分钟、12mL/分钟、14mL/分钟、16mL/分钟、18mL/分钟或20mL/分钟等。
进一步地,所述高速剪切转速为20000rpm~40000rpm,例如所述高速剪切转速可以为20000rpm、25000rpm、30000rpm、35000rpm或40000rpm等。
进一步地,所述水相温度为5℃~20℃,例如水相温度为5℃、10℃、15℃或20℃等,温度较低,有利于他克莫司析出,如果温度过高,粒子运动速率加快,碰撞几率增加,导致粒径增大。
进一步地,所述干燥的方法为冷冻干燥或喷雾干燥,优选为喷雾干燥,所述喷雾干燥能直接使溶液、混悬液干燥成粉状或颗粒状制品,可省去蒸发、粉碎等工序。
进一步地,在步骤S3中,所述制备得到所述他克莫司栓剂的方法为冷压法或热熔法。
进一步地,所述热熔法具体为:将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂加入到熔融的所述栓剂基质中,混合,注入栓模中,室温冷却至凝固,出模,得到所述他克莫司栓剂,该步骤中也可以不添加所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂。
进一步地,在步骤S3中,所述制备得到所述他克莫司栓剂的方法为:将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂、所述栓剂基质混合均匀,以手工搓捏成型或装入制栓模型机内压制成型或者将所述栓剂基质以水浴或蒸汽浴加热熔化后,加入所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂,混合均匀,转移至冷却并涂有润滑剂的制栓模型中,冷却,削切成型。
第三方面,本发明实施例提供了一种根据第一方面所述的他克莫司栓剂在制备预防或治疗器官移植的排斥反应的药物中的用途。
本发明先后进行过多次试验,现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述,下面结合具体实施例进行详细说明。
本发明的平均粒径的测定:使用纳米粒度仪(Zetasizer Nano ZS,马尔文仪器有限公司)进行平均粒径的测定。
实施例1~实施例6提供的他克莫司栓剂包括如表1所示质量的组分(按1000粒计),实施例7~实施例11提供的他克莫司栓剂包括如表2所示质量的组分(按1000粒计)。
表1
表2
实施例1
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
S1、将他克莫司(10g)溶于乙醇(127mL,100g)中,搅拌使溶解,得到有机相;将甲基纤维素(10g)溶于水(1000mL,1000g)中,搅拌使溶解,得到水相;
S2、将步骤S1所得有机相以蠕动泵注入水相中,注入速度为10mL/min,同时以高速剪切均质机在两相混合区域进行均质处理,均质速度为30000rpm,控制水相温度为5℃,有机相注入完毕时停止剪切,制得他克莫司纳米混悬液,以喷雾干燥的方式去除他克莫司纳米混悬液中的乙醇和水,得到他克莫司纳米颗粒和甲基纤维素的固体混合物;
S3、取半合成椰油酯(500g),置60℃水浴上加热熔化,熔化完毕后停止加热,待温度降至约50℃时,加入步骤S2得到的固体混合物,并迅速搅拌至黏稠状,立即注入涂有液状石蜡的栓模中,凝固,刮平后,冷却至25℃,将其从栓模中取出,得到他克莫司栓剂。
实施例2
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是将“甲基纤维素”替换为“羟丙纤维素”。
实施例3
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是将“甲基纤维素”替换为“吐温80”。
实施例4
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是将“甲基纤维素”替换为“聚氧乙烯醚35氢化蓖麻油”。
实施例5
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是将“甲基纤维素”替换为“甲基纤维素和吐温80”。
实施例6
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表1所示。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是将“甲基纤维素”替换为“聚氧乙烯醚35氢化蓖麻油和吐温80”。
实施例7
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表2所示。
制备方法:
与实施例5中的制备方法基本相同,不同的是将“半合成椰油酯”替换为“可可豆脂”。
实施例8
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表2所示。
制备方法:
S1和S2与实施例5中步骤S1和S2完全相同;
S3、将明胶200g加入煮沸蒸馏水中,浸渍软化后,滤去过剩的蒸馏水,之后加入甘油200g,置水浴上加热,保温60℃,得到第一混合液;另取步骤S2所得固体混合物置研钵内,加入甘油100g,研磨均匀,与第一混合液合并,充分搅拌后,倾入涂有液状石蜡的栓模中,凝固,刮平后将其从栓模中取出,得到他克莫司栓剂。
实施例9
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表2所示。
制备方法:
与实施例5中的制备方法基本相同,不同的是将“半合成椰油酯”替换为“半合成山苍子油酯36型”。
实施例10
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表2所示。
制备方法:
与实施例5中的制备方法基本相同,不同的是将“半合成椰油酯”替换为“半合成棕榈油酯”。
实施例11
本实施例提供的他克莫司栓剂组分含量如表2所示。
制备方法:
与实施例5中的制备方法基本相同,不同的是将“半合成椰油酯”替换为“硬脂酸丙二醇酯”。
实施例12
制备方法:
融变时限为47min溶解,60min时的溶出度为94%。
对比例1
本对比例提供的他克莫司栓剂组分含量同实施例1。
制备方法:
S1、将他克莫司(10g)过60目筛,备用;
S2、取半合成椰油酯(500g),置60℃水浴上加热熔化,熔化完毕后停止加热,待温度降至约50℃时,加入他克莫司和甲基纤维素,并迅速搅拌至黏稠状,立即注入涂有液状石蜡的栓模中,凝固,刮平后,冷却至25℃,将其从栓模中取出,得到他克莫司栓剂。
对比例2
本对比例提供的他克莫司栓剂组分含量同实施例1。
制备方法:
与实施例1中的制备方法基本相同,不同的是水相温度为40℃。
试验例1实施例和对比例制备的他克莫司栓剂主要指标测定
融变时限的测定:中国药典2020年版四部融变时限检查法(通则0922)。
溶出度的测定:中国药典2020年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931),溶出条件:pH7.4的磷酸盐缓冲液,900mL,转速100rpm,篮法,取样时间60min。
主要指标测定结果如表3所示。
表3
由表3可知,将实施例1-11与对比例1-2进行对比可知,对他克莫司进行预处理,制备成纳米颗粒,溶出度显著提高;将实施例1与对比例2进行对比可知,如果水相温度过高,会导致预处理得到的纳米混悬液平均粒径增大,进而使他克莫司栓剂的溶出度降低;由实施例1-6可知,稳定剂不同,制备的纳米混悬液平均粒径也不同,溶出度也不同,尤其实施例5中稳定剂为甲基纤维素和吐温80时,制备的纳米混悬液的平均粒径最小,溶出度最高;由实施例1-7、9-11可知,栓剂基质为脂肪性基质时,在30min内均软化,符合药典规定,尤其实施例1-7基质为半合成椰油酯或可可豆脂时,融变时限较小;由实施例8可知,栓剂基质为水溶性基质,即明胶和甘油时,在45min溶解,亦符合药典规定(依照中国药典2020年版融变时限检查法,脂肪性基质的栓剂3粒均应在30min内全部融化、软化或触压时无硬心;水溶性基质的栓剂3粒应在60min内全部溶解)。因此,如果他克莫司栓剂作为直肠给药制剂,则基质优选为半合成椰油酯或可可豆脂,稳定剂优选为甲基纤维素和吐温80。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
3.根据权利要求1所述的他克莫司栓剂,其特征在于,所述稳定剂为吐温80、聚氧乙烯醚35氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油、聚氧乙烯醚60氢化蓖麻油、甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的他克莫司栓剂,其特征在于,所述稳定剂为甲基纤维素和吐温80。
5.根据权利要求1所述的他克莫司栓剂,其特征在于,所述栓剂基质为可可豆脂、半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕榈油酯、硬脂酸丙二醇酯、甘油、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、泊洛沙姆中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的他克莫司栓剂,其特征在于,所述栓剂基质为可可豆脂或半合成椰油酯。
7.根据权利要求1~6任一项所述的他克莫司栓剂的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
S1、将所述他克莫司溶于有机溶剂中,得到有机相;将所述稳定剂溶于水中,得到水相;
S2、混合所述有机相和所述水相制备成纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物;
S3、将所述固体混合物和配方比例的所述增稠剂、吸收促进剂、抗氧化剂加入到所述栓剂基质中,混合,制备得到所述他克莫司栓剂。
8.根据权利要求7所述的他克莫司栓剂的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种;所述有机溶剂与所述水的体积比为1:(1~500);所述有机相中所述他克莫司的质量与所述有机溶剂的体积比为0.05~1g/mL。
9.根据权利要求7所述的他克莫司栓剂的制备方法,其特征在于,在步骤S2中:
将所述有机相注入所述水相,同时采用高速剪切均质机进行高速剪切均质处理,有机相注入完毕时停止剪切,制备成所述纳米混悬液,所述纳米混悬液经干燥得到所述他克莫司纳米颗粒和所述稳定剂的固体混合物。
10.一种根据权利要求1~6任一项所述的他克莫司栓剂在制备预防或治疗器官移植的排斥反应的药物中的用途。
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