CN104666298A - 一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其组成为：雷帕霉素和他克莫司以不同的比例，并结合适当的辅料组成。本发明解决了目前大动物及人的腹部器官移植后口服给抗免疫排斥药不方便，静脉注射、肌肉注射雷帕霉素和他克莫司药物吸收不规律等问题，使两种药物通过制成栓剂后的直肠给药，能达到全身抗免疫排斥效果。我们设计了此种复方雷帕霉素栓剂，对于促进国内外复方雷帕霉素免疫抑制制剂的研究，具有一定的应用价值。本发明原理简单，制备容易、使用方便，结肠给药可避免药物的肝脏首过效应，可达到规模化批量生产。本发明为进行该种制剂的新药开发和临床试验奠定了基础。

Description

一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，具体涉及一种复方免疫抑制药物的直肠给药系统，用于大动物或人的器官移植后的抗移植免疫排斥的治疗。

背景技术

大型实验动物腹部器官移植术后，动物往往进食困难，即使有少量进食，也会因为不确定性的呕吐反应，导致药物和食物被吐出体外。鉴于及时应用免疫抑制剂是器官移植术后抗排异治疗的重要内容，因此有必要找到一种新的、避免口服给药的方法，来及时给与免疫抑制的治疗。栓剂可经直肠给药，避免口服和胃肠道药物吸收的首过效应，达到全身疗效，可作为替代药物胃肠道给药的一种良好的选择。

免疫抑制药物的联合应用可起到减量、增效和降低毒副作用，如临床上常同时应用雷帕霉素和他克莫司作为免疫抑制剂。雷帕霉素(英文名：RAPA，RPM，Rapamune，Rapamycin)，又名西罗莫司(Sirolimus)，是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，现主要运用于肾移植的抗排异治疗，其通过抑制白细胞介素-2从而阻碍激活T细胞及B细胞来抑制免疫。雷帕霉素通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从临床应用来看，雷帕霉素有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A(CsA)和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。雷帕霉素的半衰期约为60小时，较长，并且可能导致一些严重的不良反应，进行治疗药物监测尤显必要。雷帕霉素的分子式为C51H79NO13，分子量991，为白色固体结晶，熔点为183-185℃，亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。从动物实验及临床应用的效果看，雷帕霉素是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。他克莫司(英文名称：tacrolimus，FK506)也是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素，对T细胞有选择性抑制作用，主要通过与细胞内免疫嗜素FK结合蛋白(FKBP)结合而抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ并抑制IL-2R表达。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫病。是从链霉菌属(streptomycestsukubaensis)中分离出的发酵产物，其化学结构属23元大环内酯类抗生素。为一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过抑制白介素-2(L-2)的释放，全面抑制T淋巴细胞的作用，较环孢素(CsA)强100倍。近年来，作为肝、肾移植的一线用药，已在日本、美国等14个国家上市。临床实验表明，其在心、肺、肠、骨髓等移植中应用有很好的疗效。同时FK506在治疗特应性皮炎(AD)、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性眼病等自身免疫性疾病中也发挥着积极的作用。他克莫司半衰期为3.5-40.5h，平均约为12h，与肝功能的好差有关。

栓剂系指药材提取物或药材细粉与适宜基质制成，供肛门、阴道等腔道给药的固体制剂。栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。

栓剂作全身治疗与口服制剂比较，有如下特点：①药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；②对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；③药物直肠吸收，不像口服药物有肝脏首过作用破坏；④直肠吸收比口服干扰因素少；⑤栓剂的作用时间比一般口服片剂长；⑥对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；⑦对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。

雷帕霉素加小剂量激素可用于治疗FSGS雷帕霉素在动物实验和临床应用中的给药方式较多，有腹腔内注射、静脉注射及口服等。口服用药后约1.5-2小时可达峰值，口服后的平均生物利用度在肾移植受者为15％，半衰期为62小时。药物吸收入血后，95％分布于红细胞内，血浆中含量只占3％，游离状态存在的药物极少。因此临床上以全血标本来监测雷帕霉素的血药浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血药浓度的最好方法是高效液相色谱法(HPLC)，该方法灵敏度高。Serkova等在猴肺移植实验中检测到雷帕霉素在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾、脾最高。在人类雷帕霉素的浓度分布以肺、心、肾、胰腺、脾、肝等脏器中较高。RAPA主要经细胞色素P450系统代谢，并经胆汁排出，故对细胞色素P450系统有影响的药物，可对雷帕霉素的药物动力学产生影响。他克莫司每日剂量分两次投予。最好是在空腹或至少进食前1hr或进食后2-3hr服用胶囊，以达到最大吸收量。口服胶囊时，通常须连续服用以抑制移植排斥作用。并没有治疗期间的限制。静脉注射给药输注用浓缩液必须在聚乙烯或玻璃瓶中用5％葡萄糖注射或者生理食盐水稀释。所形成的最终输注用溶液的浓度必须在0.004-0.1mg/ml范围间。24hr内输注20-250ml。此溶液不可以一次全量快速注释给药。当患者的状况允许时，应尽快将静脉注射疗法改为口服疗法。静脉注射疗法不应该连续超过7天。首次免疫抑制剂量-成人肝脏移植者为0.1-0.2mg/kg/天，肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天，分2次口服。应该在肝脏移植手术后约6hr以及肾脏移植手术24hr内开始给药。如果病患的临床状况不适于口服给药，则应该给予连续24hr的静脉输注他克莫司治疗。起始静脉注射剂量对肝脏移植患者为0.01-0.05mg/kg/天，而对肾脏移植患者为0.05-0.1mg/kg/天。儿童病患首次免疫抑制剂量通常需要成人建议剂量的1.5-2倍，才能达到相同的治疗血浓度。肝脏及肾脏移植：0.3mg/kg/天，分2次口服。如果不能口服给药时，应该给予连续24hr的静脉输注，对肝脏移植的儿童为0.05mg/kg/天，而对肾脏移植的儿童为0.1mg/kg/天。维持治疗需要口服本药来达到连续免疫抑制作用以维持移植物的生存。在维持治疗中常可减低剂量。主要是根据各病患个体对于排斥及耐受性的临床评估而调整。在病患手术后的恢复期，本药的药物动力学可能会改变，因此需要调整本药的剂量。如果疾病发生变化(例如产生排斥现象)，必须考虑更换免疫抑制疗法。增加激素、使用短期的单株/多株抗体以及增加本药的剂量都曾被用来控制排斥发作。如果有中毒征兆(例如明显的不良反应)出现，必须降低本药的剂量。当本药的激素合用时，激素用量通常可以减低，且在少数病例中可以持续地进行单一治疗法。对传统免疫抑制治疗无效如果病患以传本药的治疗应该以该特定移植中首次免疫抑制所建议的初始剂量来开始给药。同时给予环孢素及本药可能会延长环孢素的半衰期，并且产生毒性作用。应该在考虑环孢素的血浓度以及病患的临床状况后，方可开始使用本药治疗。实际上，通常是在停止给予环孢素后12-24hr才开始使用本药。由于环孢素后的清除率可能会受影响，所以在换药后应该监测环孢素的血药浓度。特殊病人肝功能不全之病患；对于手术前或手术后功能不全，如最初移植功能不良的病患可能需要减低剂量。肾功能不全之病患：由于他克莫司的肾清除率很低，所以依据药物动力学的原则是不需要调整剂量。但是由于其潜在肾毒性，所以建议小心监测包括血肌酐、肌酐清除率的计算及排尿量等肾功能。本药的血中浓度不因透析而降低。老年病患有限的经验显示其剂量应同成年患者。

栓剂基质应要求：①室温时应有适当的硬度，当塞入腔道时不变形，不碎裂，在体温下易软化、熔化或溶解；②不与主药起反应，不影响主药的含量测定；③对黏膜无刺激性，无毒性，无过敏性；④理化性质稳定，在贮藏过程中不易霉变，不影响生物利用度等；⑤具有润湿及乳化的性质，能混入较多的水。

栓剂常用基质分为油脂性基质和水溶性基质。

1、油脂性基质

(1)可可豆脂：可可豆脂具同质多品性，有α、β、γ三种晶型，其中α、γ两种晶型不稳定，熔点较低，β型稳定。

(2)半合成或全合成脂肪酸甘油酯：常用的有半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯。全合成脂肪酸甘油脂有硬脂酸丙二醇酯等。

2、水溶性与亲水性基质

(1)甘油明胶：本品系用明胶、甘油与水制成，具有弹性，不易折断，在体温时不熔融，但可缓缓溶于分泌液中，药物溶出速度可随水、明胶、甘油三者的比例不同而改变，甘油与水的含量越高越易溶解。

(2)聚乙二醇类：为一类由环氧乙烷聚合而成的杂链聚合物，易吸湿受潮变形。

栓剂的制备方法：最常用制法是热熔法。热熔法制备栓剂的工艺流程为：熔融基质、加入药物(混匀)、注模、冷却、刮削、取出，即得。具体为：先将栓模洗净、擦干，用润滑剂少许涂布于模型内部。然后按药物性质以不同方法加入药物，混合均匀，倾入栓模内至稍溢出模口，放冷，待完全凝固后，用刀切去溢出部分，开启模型，将栓剂推出即可。该法适用于脂肪性基质和水溶性基质的栓剂的制备。

栓剂药物的加入方法：①不溶性药物，一般应粉碎成细粉，再与基质混匀；②油溶性药物，可直接溶解于已熔化的油脂性基质中；③水溶性药物，可直接与已熔化的水溶性基质混匀；或用适量羊毛脂吸收后，与油脂性基质混匀。

栓剂模孔需用润滑剂润滑，以便于冷凝后取出栓剂。常用的有二类：①脂性基质的栓剂常用肥皂、甘油各1份与90％乙醇5份制成的醇溶液。②水溶性或亲水性基质的栓剂常用油性润滑剂，如液状石蜡、植物油等。

栓剂的质量评定：除另有规定外，应在30℃以下密闭贮存，防止因受热、受潮而变形、发霉、变质。

其他检测指标：(1)重量差异：重量差异限度检查，应符合《中国药典》2010年版有关项下规定。(2)融变时限：测定栓剂在体温(37℃±1℃)下软化、熔化或溶解的时间。方法：药典规定：油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化或无硬心；水溶性基质的栓剂应在60分钟内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。(3)微生物限度：照2010年《中国药典》“微生物限度检查法”检查，应符合规定。

本发明专利以雷帕霉素和他克莫司为模型药物，采用热熔法结合定量注模成型工艺制备了含该两种药物的复方雷帕霉素栓剂，并对其体外质量进行了评价。

犬或猕猴等大动物或人的腹部器官移植后往往口服免疫抑制剂困难，甚至难以进食，如果能将其制备成栓剂后通过直肠给药，不但可以避免药物的口服，减少胃肠道的副作用，还可以提高体内的药物浓度，提高抵抗免疫排斥的治疗效果。该专利的申报为该复方药物制剂的开发及应用于打下了基础。

发明内容

针对目前大动物或人腹部器官移植后口服进食困难，因此很难通过口服给药达到良好的抗免疫排斥治疗的作用，随着对雷帕霉素和他克莫司药物和栓剂给药的研究不断深入，我们设计了此种新型复方雷帕霉素栓剂，可提高实验动物的给药顺应性，弥补常规口服免疫抑制剂的不足和常规栓剂长度较长(对于实验动物)及切后使用不便的缺陷，对于促进国内外抗免疫排斥药物制剂的研究，具有一定的应用价值。本吲哚美辛结肠靶向制剂也为进行该制剂的新药开发和临床试验奠定了基础。

本发明专利的目的在于提供一种原理简单，制备容易、使用方便，药物释放结果理想的复方雷帕霉素栓剂，使用此栓剂进行雷帕霉素和他克莫司的大动物腹部器官移植后给药，使药物能在直肠部位释放和吸收。

本发明是采用下述方案实现的，一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法是由雷帕霉素和他克莫司以不同的比例配伍为主药，结合栓剂的基质成份组成，其制备方法为热熔法、冷压法和改进的热熔结合定量注模方法制备。

所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法中的不同药物比例为雷帕霉素：他克莫司为1∶0.1至1∶10，通常使用的比例为1∶1，常用剂量为每粒栓剂中药物含量为：雷帕霉素1mg、他克莫司1mg，雷帕霉素5mg、他克莫司5mg。

所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法中的栓剂的基质成分即基质辅料，该栓剂中可用的基质辅料，包括油脂性基质，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中一种或几种组合组成。

所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法中的热熔法为将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中的一种或几种组合，通过加热，溶解或熔化，再加入药物，通过趁热注入至栓剂模型中，冷却，削去溢出部分，脱模后即得栓剂。

所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法中的冷压法为将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯中的一种或几种组合，通过机械锉末，再加入药物粉末混匀，通过加至适宜的栓剂模型中，在室温下压制，脱模后即得栓剂。

所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法中改进的热熔结合定量注模方法为将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中的一种或几种组合，通过加热，溶解或熔化，再加入药物混匀，通过趁热定量注射器注入至栓剂模型中，等其充分凝固后，脱模即得。

本发明由于采用上述方案，将雷帕霉素、他克莫司和辅料，结合热熔法，或冷压法，或热熔结合定量注模工艺制备成了复方雷帕霉素栓剂。

本发明原理简单，制备容易、使用方便，药物释放结果理想，可达到规模化批量生产，起到促进抗免疫排斥药物复方雷帕霉素药物新制剂研究的作用。

具体实施方式

本发明的复方雷帕霉素栓剂由雷帕霉素和他克莫司以不同的比例配伍成为主药，并加入适宜的栓剂制备的基质材料组成。所述复方雷帕霉素栓剂的制备方法为：采用栓剂的一般制备工艺，即热熔法、冷压法，还可以用改进的工艺，即热熔结合定量加入工艺，制备得到。

实施例1

本发明实施例1的一种复方雷帕霉素栓剂及其制各方法如下：

(1)处方：聚乙二醇2000 0.208g，聚乙二醇4000 5.06g，甘油0.8g，蒸馏水0.528mL，雷帕霉素50mg，他克莫司50mg，制备栓剂10粒。

(2)制备工艺：采用热熔法结合定量注塑成型工艺制备栓剂，具体如下：取30mL烧杯，加入磁力搅拌子，依次称取聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、甘油和蒸馏水至烧杯中，放至带加热功能的磁力搅拌器上，水浴70℃融化；称取雷帕霉素和他克莫司至已融化的含基质烧杯中，继续水浴70℃搅拌15-20min，使两种药物混悬均匀；用1mL一次性注射针筒依次吸取已经混悬好的含药混悬栓剂的基质0.66mL，快速推注至含脱模剂(酒精)的栓剂模型中，等其冷却，或放于-4℃冰箱中3-5min，等其充分凝固后，脱模即得。

(3)栓剂的质量评价

栓剂的外观检查：栓剂应要求外形光滑完整，不得软化、变形或干裂；颜色均匀一致，药物和基质混合完全；塞入腔道后应无刺激性，并能融化、软化^[8]。

重量差异检查：根据《中国药典》规定^[8]：取栓剂10粒，精密称定重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。每粒的重量与平均粒重相比较，超出重量差异限度的粒数不得多于1粒，并不得超出限度的一倍。

融变时限：取栓剂3粒，按《中国药典》2010年版融变时限检查装置和检查方法检查^[8]，水溶性基质的栓剂应在60min内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。

药物含量测定：

色谱条件如下：色谱柱：Agilent Eclips XDB-C18(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙腈-3.3％磷酸溶液(65：35)；流速：1.0mL·min^-1；柱温：50℃；紫外检测波长：210nm；进样量：20μL，走样时间：20min。

线性关系考察：精密称取雷帕霉素标准品和他克莫司标准品各10.0mg，分别置于25mL干燥棕色容量瓶中，加适量乙腈振荡溶解，用乙腈定容至终浓度为400.0μg/mL，作为标准品储备液。用移液管分别精密量取该储备液0.2、0.5、1.0、2.0、5.0mL至10mL干燥棕色容量瓶中，用乙腈稀释至浓度为8.0、20.0、40.0、80.0、200.0μg/mL的工作液，按上述色谱条件进样，记录色谱图，母液进样方法同上。以浓度(C，μg/mL)为纵坐标，峰面积(A)为横坐标进行线性回归。

药物的含量测定：取3批复方雷帕霉素栓剂样品，切碎后精密称取栓剂粉末(含雷帕霉素和他克莫司各约0.5mg)，置于50mL干燥容量瓶中，加入乙腈振摇使其溶解并定容，吸取标准品溶液、供试品溶液各20μL进样，测定雷帕霉素和他克莫司的峰面积，并按外标法计算含量。

结果：复方雷帕霉素栓剂外观呈白色半透明状，表面光滑完整，在室温25℃下成型性较好，有一定的硬度，无软化、变形或干裂。本方法制备的栓剂长度为16.0±0.7mm，远短于该模具常规方法制备的栓剂长度(29.3±0.6mm)。

重量差异：本实验制备的栓剂重量为0.67±0.01g，差异非常小，而且符合栓剂质量标准中对重量差异的要求(＜±10％)，远低于该模具常规方法制备的普通聚乙二醇栓剂的重量(1.75±0.05g)。

融变时限结果：本实验制备的复方雷帕霉素栓剂融变时限为16.4±0.8min，水性基质栓剂融变时限＜60min，因此本栓剂符合栓剂融变时限要求。

含量测定结果：取3批复方雷帕霉素栓剂样品配成雷帕霉素和他克莫司溶液后，HPLC进样20μL，对各药物的峰面积按外标法计算含量，结果显示雷帕霉素的含量分别为5.08、4.89、5.21mg，他克莫司含量分别为5.26、4.84、5.13mg。复方栓剂中两种药物都符合栓剂药品的质量要求。

实施例2

本发明实施例2的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法如下：

(1)处方：聚乙二醇2000 0.8g，聚乙二醇4000 19.2g，甘油3g，蒸馏水2ml，雷帕霉素72.8mg，他克莫司72.8mg。

(2)制备工艺：采用热熔法制备工艺。称取聚乙二醇2000、聚乙二醇4000至50ml烧杯中，用水浴加热溶化，分次加入甘油和水搅匀，待温度降至约50℃，加入药物粉末，迅速搅拌均匀至近凝，注入含少量液体石蜡为脱模剂的栓模中，冷却凝固，切去溢出部分，脱模即得；每粒栓剂中含药物雷帕霉素约5mg。

结果：复方雷帕霉素栓剂外观呈白色半透明状，表面光滑，在室温25℃下成型性较好，有一定的硬度。

(3)栓剂的质量评价

药物含量的测定：采用HPLC法测定药物的含量。色谱条件同实施例1。

栓剂中药品含量的测定：切碎6粒含药栓剂，混合后精密称取6份栓剂粉末(每份含药物约0.5mg)置于25ml容量瓶中，加入乙腈振荡溶解，0.22μm滤膜过滤，取续滤液HPLC进样检测，峰面积代入标准曲线，计算药物浓度和栓剂中的药物含量。

重量差异检查：应符合《中国药典》2010年版有关项下规定。取栓剂10粒，精密称定总重量，求得平均粒重后，再分别精密称定各粒的重量。每粒重量与平均粒重相比较，超出限度的药粒不得多于1粒，并不得超出限度一倍。本实验制备的RAPAPEG栓剂重量为1.843±0.054g，重量差异限度＜7.5％，符合重量差异限度要求。

融变时限：取栓剂3粒，按《中国药典》2010年版融变时限检查装置和检查方法检查，水溶性基质的栓剂应在60min内全部溶解。如有一粒不合格应另取3粒复试，应符合规定。本实验制备的复方雷帕霉素栓剂的融变时间为22.3±1.2min，水性基质栓剂融变时限＜60min，因此本栓剂符合栓剂融变时限要求。

药物溶出试验：采用中国药典二部附录溶出度测定第一法。分别取1000ml硼砂缓冲液(pH＝8)作为释放介质，含0.5％的十二烷基硫酸钠，温度(37.0±0.5℃)，转速100r/min，取含药栓剂6粒，分别放入转蓝中，于2、3、4、7、10、15、20、25、30、40、50min定时取样5ml(同时补充等量新鲜介质)，0.8μm微孔滤膜滤过，续滤液用HPLC法检测药物浓度，以溶出介质为空白，测定峰面积，按“标准曲线方程”计算药物累积溶出百分率(Q)。

经不同的时间抽取药物溶出液，进样测定后，所得复方雷帕霉素栓剂中药物的累积释放百分率结果为：两种药物在20-25min内溶出较快，在25min左右药物释放达到75％，然后药物溶出有所减慢。

Claims (6)

1.一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：其组成为：雷帕霉素和他克莫司以不同的比例配伍为主药，结合栓剂的基质成份组成，其制备方法为热熔法、冷压法和改进的热熔结合定量注模方法制备。

2.根据权利要求1所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：雷帕霉素：他克莫司为1∶0.1至1∶10，通常使用的比例为1∶1，常用剂量为每粒栓剂中药物含量为：雷帕霉素1mg、他克莫司1mg，雷帕霉素5mg、他克莫司5mg。

3.根据权利要求1所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：基质成分即基质辅料，该栓剂中可用的基质辅料，包括油脂性基质，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中一种或几种组合组成。

4.根据权利要求1所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：热熔法为将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中的一种或几种组合，通过加热，溶解或熔化，再加入药物，通过趁热注入至栓剂模型中，冷却，削去溢出部分，脱模后即得栓剂。

5.根据权利要求1所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：冷压法为将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯中的一种或几种组合，通过机械锉末，再加入药物粉末混匀，通过加至适宜的栓剂模型中，在室温下压制，脱模后即得栓剂。

6.根据权利要求1所述的一种复方雷帕霉素栓剂及其制备方法，其特征在于：改进的热熔结合定量注模方法为：将栓剂中的基质辅料，如可可豆脂，半合成或全合成脂肪酸甘油酯，如：半合成椰油酯、半合成山苍油酯、半台成棕榈油酯，全合成脂肪酸甘油脂，如硬脂酸丙二醇酯；水溶性与亲水性基质，如：甘油、明胶、聚乙二醇类、泊洛沙姆188，聚维酮K30中的一种或几种组合，通过加热，溶解或熔化，再加入药物混匀，通过趁热定量注射器注入至栓剂模型中，等其充分凝固后，脱模即得。