CN114796133A - 一种注射用药物制剂及其制备方法 - Google Patents

一种注射用药物制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114796133A
CN114796133A CN202210609759.4A CN202210609759A CN114796133A CN 114796133 A CN114796133 A CN 114796133A CN 202210609759 A CN202210609759 A CN 202210609759A CN 114796133 A CN114796133 A CN 114796133A
Authority
CN
China
Prior art keywords
meloxicam
present disclosure
powder formulation
intermediate suspension
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210609759.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114796133B (zh
Inventor
陈云菲
孙思平
葛强
沈毅
刘丁才
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Xianju Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Zhejiang Xianju Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Xianju Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Zhejiang Xianju Cuize Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202210609759.4A priority Critical patent/CN114796133B/zh
Publication of CN114796133A publication Critical patent/CN114796133A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114796133B publication Critical patent/CN114796133B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Abstract

本公开涉及一种注射用药物制剂及其制备方法。更具体地，本公开涉及一种粉末制剂，所述粉末制剂包含美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料。本公开还涉及一种制备粉末制剂的方法以及通过所述方法得到的粉末制剂，所述方法包括如下步骤：(1)通过一步或多步得到包括美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料的中间混悬液，所述中间混悬液的pH值＞6.0；(2)对所述中间混悬液进行冷冻干燥处理。

Description

一种注射用药物制剂及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种注射用药物制剂及其制备方法。
背景技术
美洛昔康又名4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，是非甾体抗炎药(NSAIDs)烯酸基团中的一员。美洛昔康优于传统的非选择性非甾体抗炎药。传统的非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶的活性进一步抑制前列腺素的合成。大多数的非甾体抗炎药的不良反应都是由Ⅰ型环氧化酶(COX-1)的抑制引起的。而美洛昔康对Ⅱ型环氧化酶(COX-2)的抑制活性大于COX-1，有效的减少了COX-1抑制的副作用。美洛昔康在临床上通常被用于治疗骨关节炎、强直性脊柱炎、类风湿关节炎和其他肌肉或骨骼疼痛等疾病，近年来也被用于术后疼痛的联合治疗。关节炎症和术后疼痛的治疗需要快速起效且维持周期较长的药物，以最快速度缓解患者的疼痛，以及避免频繁给药给患者带来的不便和严重的副作用。
由于美洛昔康几乎不溶于水，微溶于甲醇或乙醇，因此美洛昔康片剂和胶囊剂在胃肠道中的溶出速率慢导致起效慢、难以获得足够的生物利用度。本领域亟需能够快速起效且具有长效镇痛作用的美洛昔康制剂。
发明内容
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种粉末制剂，其包含美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料，其中所述粉末制剂的溶质含量为3-25mg/g，所述溶质含量中的溶质为美洛昔康或其盐。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)通过一步或多步得到包括美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料的中间混悬液，所述中间混悬液的pH值＞6.0；
(2)对所述中间混悬液进行冷冻干燥处理。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种根据本公开所述的方法获得的粉末制剂。
附图说明
以下提供附图的简要说明，其用于说明本文所公开的示例性实施方式，而不是为了限制这些实施方式。
图1示出了实施例5、实施例6、实施例9与对比例1、对比例2的动物实验PK图。
具体实施方式
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的表示含量、浓度、比例、重量、体积、转速、压力、粒径、百分比、技术效果等的所有数字在任何情况下均应理解为由术语“约”或“大致”修饰。“约”代表其所修饰的数值的±10％的范围。
因此，除非有相反的指示，否则以下说明书和所附权利要求书中列出的数字参数是近似值。除非另有说明，此处使用的术语对所属技术领域的技术人员具有通常的理解含义。对于本领域技术人员来说，其可以根据通过本公开寻求得到的期望性质和效果而变化，应根据有效数字位数和常规舍入方法或者本领域技术人员理解的方式来解释每个数值参数。
尽管阐述了本公开的广泛范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地提供了在具体实施例中阐述的数值。然而，任何数值都会固有地包含某些误差，这些误差由于在其相应的测试测量中发现的标准偏差而必然地导致的。本说明书给出的每个数值范围将包括落入该较宽数值范围内的每个较窄数值范围，就如同这些较窄数值范围均在本文中明确写出一样。
在本文中使用时，术语“复溶”是指将美洛昔康粉末制剂以0.09:1的重量比与水混合，即将90mg美洛昔康粉末制剂用1mL水溶解。
在本文中使用时，术语“溶质含量”是指将美洛昔康粉末制剂复溶后得到的美洛昔康混悬液用0.45μm孔径针筒滤膜过滤，利用高效液相色谱法测量得到的滤液中美洛昔康和美洛昔康盐的总量，单位为美洛昔康和美洛昔康盐mg/制剂的总量g，即1g美洛昔康粉末制剂中含有的美洛昔康和美洛昔康盐的质量(mg)。
在本文中使用时，术语“D50”是指颗粒累积分布为50％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。
在本文中使用时，术语“美洛昔康混悬液”是指美洛昔康粉末制剂复溶后形成的混悬液。
在本文中使用时，术语“粉末制剂的D50”是指美洛昔康粉末制剂复溶后形成的混悬液的D50。
本公开提供了一种注射用药物制剂，具体为提供了一种美洛昔康粉末制剂，将美洛昔康粉末制剂复溶后，得到美洛昔康混悬液，所述美洛昔康混悬液作为注射液，能够实现快速起效和长效缓释镇痛的效果，攻克了现有技术中亟待解决的困难。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种粉末制剂，其包含美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料，其中所述粉末制剂的溶质含量为3-25mg/g，所述溶质含量中的溶质为美洛昔康或其盐。
在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为4-20mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为4.5-20mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为5-20mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为5-15mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为15-20mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为5mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为15mg/g。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的溶质含量为20mg/g。
在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为1μm-10μm。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为2μm-8μm。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为2μm-7μm。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为2μm-5μm。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为2μm。在本公开的一些实施方式中，所述粉末制剂的D50为7μm。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括表面活性剂。
在本公开的一些实施方式中，所述表面活性剂可以选自泊洛沙姆、卵磷脂、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，表面活性剂可以选自聚山梨酯80、泊洛沙姆和聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，表面活性剂可以是聚山梨酯80。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括助悬剂。
在本公开的一些实施方式中，所述助悬剂可以选自羧甲基纤维素及其钠盐、羟丙基纤维素及其钠盐、羟丙甲纤维素及其钠盐、甲基纤维素及其钠盐、羟乙基纤维素及其钠盐、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，助悬剂可以是羧甲基纤维素钠。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料还包括等渗调节剂。
在本公开的一些实施方式中，所述等渗调节剂可以选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、果糖和乳糖中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，等渗调节剂可以是甘露醇。
在本公开的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料还包括冻干赋形剂。
在本公开的一些实施方式中，所述冻干赋形剂可以选自甘露醇、乳糖、海藻糖和氨基酸中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，所述冻干赋形剂可以是甘露醇。
在本公开的一些实施方式中，所述冻干赋形剂和所述等渗调节剂是同一种物质，例如可以是甘露醇。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种制备粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)通过一步或多步得到包括美洛昔康或其盐，和药学上可接受的辅料的中间混悬液，所述中间混悬液的pH值＞6.0；
(2)对所述中间混悬液进行冷冻干燥处理。
在本公开的一些实施方式中，所述步骤(1)包括以下步骤：
(1-1)制备包含美洛昔康的溶液或包含美洛昔康盐的溶液；
(1-2)使美洛昔康从步骤(1-1)所述的溶液中析出，通过分散条件1进行分散处理；
(1-3)加入药学上可接受的辅料；
(1-4)在分散条件2下处理步骤(1-3)的产物；
(1-5)调节步骤(1-4)的产物的pH值＞6.0。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-1)中，可以将美洛昔康加入溶剂1中，以得到包含美洛昔康或美洛昔康盐的溶液。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-1)中，可以将美洛昔康盐加入溶剂2中，以得到包含美洛昔康盐的溶液。
在本公开的一些实施方式中，对溶剂1没有特殊的要求，只要其能溶解美洛昔康即可。溶剂1可以选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氢氧化钠和聚乙二醇的混合溶液、精氨酸以及赖氨酸。在本公开的一些实施方式中，所述溶剂1可以是N,N-二甲基乙酰胺。在苯公开的一些实施方式中，所述溶剂1可以是氢氧化钠和聚乙二醇的混合溶液。
在本公开的一些实施方式中，所述美洛昔康盐可以选自美洛昔康钠盐、美洛昔康铵盐、美洛昔康甲基葡胺盐以及美洛昔康钾盐。在本公开的一些实施方式中，所述美洛昔康盐可以是美洛昔康钠盐。
在本公开的一些实施方式中，对溶剂2没有特殊的要求，只要其能溶解美洛昔康盐即可。溶剂2可以选自水、生理盐水以及氢氧化钠溶液。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，可以通过任何手段来实现析出。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，可以通过将包含美洛昔康的溶液滴加入水中来实现析出。本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，可以通过向包含美洛昔康钠盐的溶液中加入酸(例如盐酸)来实现析出。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在500-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，分散条件1为：在1000-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在2000-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在2000-8000rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在4000-6000rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在4500-5700rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在4500rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在4700rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在5700rpm转速下进行剪切或搅拌。在步骤(1-2)中，所述分散条件1为：在500rpm转速下进行剪切或搅拌。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-2)之后，在步骤(1-3)之前，去除步骤(1-2)的产物中的液体，获得固体产物。在本公开的一些实施方式中，对所获得的固体产物清洗一次或更多次。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-3)中，将药学上可接受的辅料以溶液的形式加入。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，所述分散条件2为：在1000-10000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，分散条件2为：在2000-10000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，所述分散条件2为：在6000-8000rpm转速下进行剪切。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，所述分散条件2为：在8000rpm转速下进行剪切或搅拌。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，所述分散条件2为：在6000rpm转速下进行剪切或搅拌。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，分散条件2持续5分钟或更长时间。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-4)中，分散条件2持续10分钟或更长时间。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1-5)中，可以通过添加pH调节剂调节步骤(1-4)的产物的pH值。在本公开的一些实施方式中，所述pH调节剂可以选自氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸盐、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、磷酸二氢钠以及磷酸氢二钠中的一种或多种。在本公开的一些实施方式中，所述pH调节剂可以是氢氧化钠。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值＞6.0。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为6.0＜pH值≤9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.0＜pH值≤9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.4≤pH值≤9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.5≤pH值≤9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.9≤pH值≤9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.4。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.5。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为7.9。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的pH值为9。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为1.5μm-10μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为1.8μm-10μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为1.8μm-8μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为2μm-6μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为2μm-3μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为2μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为3μm。在本公开的一些实施方式中，在步骤(1)中，所述中间混悬液的D50为6μm。
在本公开的一些实施方式中，在步骤(2)中，所述“冷冻干燥处理”包括四个阶段，即：预冻阶段、一次干燥第1阶段、一次干燥第2阶段、二次干燥第1阶段。
在本公开的一些实施方式中，所述预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90-120分钟。在本公开的一些实施方式中，所诉预冻是指在约-45.0℃的温度下持续约90分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约1-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在预冻阶段中，降温时间为约60分钟。
在本公开的一些实施方式中，所述一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约800-1200分钟。在本公开的一些实施方式中，所述一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约800-900分钟。在本公开的一些实施方式中，所述一次干燥第1阶段是指在约-5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约800分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60-90分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。
在本公开的一些实施方式中，所述一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约250-300μbar的真空度下持续约60-600分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60-600分钟。在本公开的一些实施方式中，一次干燥第2阶段是指在约5.0℃的温度和约300μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在一次干燥第2阶段中，升温时间为约30分钟。
在本公开的一些实施方式中，所述二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60-360分钟。在本公开的一些实施方式中，所述二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，所述二次干燥第1阶段是指在约35.0-45.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约360分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约60分钟。在本公开的一些实施方式中，二次干燥第1阶段是指在约35.0℃的温度和约1.0μbar的真空度下持续约360分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约40-60分钟。在本公开的一些实施方式中，在二次干燥第1阶段中，升温时间为约60分钟。
根据本公开的一种实施方式，可以提供一种根据本公开所述的方法获得的粉末制剂。
上文针对本公开的制备粉末制剂的方法所述的各种实施方式和优选项可以相互组合(只要它们彼此之间不是内在矛盾的)，并且同样适用于本公开的粉末制剂，反之亦然，由此组合而形成的各种实施方式都视为本申请公开的一部分。
下面将结合实施例以例证的方式更清楚、明确地阐述本公开的技术方案。应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不旨在限制本公开的保护范围。本公开的保护范围仅通过权利要求来限定。
实施例
实施例中使用的美洛昔康购自江苏飞马药业有限公司和山东新华制药有限公司，羧甲基纤维素钠购自亚什兰公司、聚山梨酯80购自南京威尔药业股份有限公司、聚乙二醇400购自上海麦克林生化试剂股份有限公司、甘露醇购自法国罗盖特公司、氢氧化钠购自湖南尔康制药股份有限公司、盐酸溶液购自国药集团化学试剂有限公司。除非另有说明，否则各个步骤的反应温度为室温，压力为常压。各实施例中检测中间混悬液和美洛昔康混悬液粒径使用的新帕泰克激光粒度仪，型号为HELOs，厂家为德国新帕泰克有限公司。
实施例1：制备美洛昔康粉末制剂1
称取9.0g美洛昔康溶于65g N,N-二甲基甲酰胺溶液中。将溶解后的溶液缓慢滴加至1000mL冷水中析出，同时采用4700rpm转速高剪切分散。将得到的产物过滤除溶剂，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.10g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入上一步的固体产物中，同时采用8000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定重后加入氢氧化钠调节中间混悬液pH为7.5。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数见表1。
表1.冷冻干燥工艺参数
Figure BDA0003671596150000081
实施例2：制备美洛昔康粉末制剂2
将9.0g美洛昔康溶于62.5g N,N-二甲基乙酰胺溶液中。将溶解后的溶液缓慢滴加至1000ml冷水中析出，同时采用500rpm转速高剪切分散。将析出后的产物进行过滤除去溶剂，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.10g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入到上一步的固体产物中，同时采用6000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定重后加入氢氧化钠调节混悬液pH为7.5。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数与实施例1相同。
实施例3：制备美洛昔康粉末制剂3
将9.0g美洛昔康溶于含有14g 2M氢氧化钠溶液与24g PEG的938g混合溶液中。将盐酸溶液滴加至溶解后的美洛昔康溶液，同时采用4500rpm转速高剪切分散。将析出后的产物过滤除去溶剂，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.10g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入上一步固体产物中，同时采用6000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定重后加入氢氧化钠调节中间混悬液pH为7.5。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数与实施例1相同。
实施例4：制备美洛昔康粉末制剂4
将9g美洛昔康溶于66g N.,N-二甲基乙酰胺溶液中。将溶解后的美洛昔康溶液缓慢加入1000ml冷水中析出，同时采用5700rpm转速高剪切分散。将析出后的产物进行过滤除去液体，并清洗固体数次。将0.5g羧甲基纤维素钠、0.1g聚山梨酯80和1.5g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入到上一步的固体产物中，同时采用8000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定重后加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至7.4。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数与实施例1相同。
实施例5：制备美洛昔康粉末制剂5
与实施例4的差别仅在于加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至7.5。
实施例6：制备美洛昔康粉末制剂6
与实施例4的差别在于加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至7.9，辅料甘露醇的质量为4g，冷冻干燥工艺参数中，二次干燥第1阶段的持续时间为360min。
实施例7：制备美洛昔康粉末制剂7
与实施例4的差别仅在于加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至8.0。
实施例8：制备美洛昔康粉末制剂8
与实施例4的差别仅在于加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至8.9。
实施例9：制备美洛昔康粉末制剂9
与实施例4的差别仅在于加入氢氧化钠调节中间混悬液pH至9.0。
对比例1：制备美洛昔康粉末制剂10
称取9.0g美洛昔康溶于62.5g N.,N-二甲基乙酰胺溶液中。将溶解后的溶液缓慢滴加至1000mL冷水中析出，同时采用300rpm转速高剪切。将步骤(2)中的产物过滤除溶剂，并清洗数次。加入0.5g羧甲基纤维素钠、0.10g聚山梨酯80与2.0g甘露醇在水中溶解分散完全，将辅料溶液加入到上一步的固体产物中，采用4000rpm转速高剪切10min使上述混合物充分分散，用超纯水定重至100g，定重后调节中间混悬液pH至6.0。经冷冻干燥得美洛昔康粉末制剂，冷冻干燥工艺参数与实施例1相同。
对比例2：市售的美洛昔康混悬注射液
Anjeso美洛昔康纳米混悬液(辉瑞)。
测试方法
1.测量美洛昔康中间混悬液与粉末制剂的D50
采用新帕泰克激光粒度仪检测实施例1-9和对比例1的中间混悬液与粉末制剂的D50。
1.1中间混悬液
取美洛昔康中间混悬液摇匀，往新帕泰克激光粒度仪的测量杯中加入数滴该样品直至光学浓度显示在7～10之间，点击测量。
粒径测量参数如下：
密度：1g/cm3；粒形系数：1.0；分散系统：sucell；类型：OASIWET/L；留样池尺寸：2mm；无超声处理；泵速：60％；搅拌速度：60％；计算模式：HRLD；背景测试时间：10s；重复次数：2次。
1.2粉末制剂
取粉末制剂一瓶(90mg)，加入1mL纯化水，复溶并摇匀至看不见团聚颗粒存在。取数滴该样品至新帕泰克激光粒度仪的测量杯中，直至光学浓度显示在7～10之间，点击测量。粒径测量参数与中间混悬液相同。
2.测量美洛昔康粉末制剂的溶质质量
测量实施例1-9与对比例1的粉末制剂的溶质质量。
取90mg美洛昔康粉末制剂，加入1mL纯化水复溶摇匀。复溶后的样品混合后置于25℃恒温水浴10min，将水浴结束后的样品用0.45μm针筒滤膜过滤，取滤液称重配制成一定浓度的样品溶液，使用高效液相色谱检测含量。
3.药代动力学研究
对实施例5、6、9和对比例1-2进行药效动力学研究。
实验动物信息：雄性SD大鼠，200～250kg，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。
实验方法：对SD大鼠进行肌肉注射给药(对比例2采用静脉注射给药)后，采集不同时间点的血浆并通过LC-MS/MS方法进行检测，应用WinNonlin 8.0，采用非房室模型统计药代动力学参数，获得不同制剂组在SD大鼠体内的血药浓度数据与药代参数，考察在设定的给药形式下的血浆吸收药动学特征。各组动物采用眼眶采血，将血液置于肝素钠抗凝管中，混匀，每个时间点约采集约1mL血液并在冰上暂存。将采得血液于4℃、1200g离心10min，取出血浆，在进行样品分析前储存在-80±10℃条件下保存。
采样时间点：各组于给药前及给药后0.25h、2h、4h、6h、10h、16h、24h、32h、48h。生物样品采集前，动物禁食过夜，不少于12h，自由饮水，给药后4h喂食。
试验结果
表2实施例1-9、对比例1-2的测量参数对比表
Figure BDA0003671596150000111
Figure BDA0003671596150000121
表3药代动力学结果
批号 溶质含量(mg/g) Tmax(h) 作用时间(h)
实施例5 4.81 4 大于72
实施例6 14.9 1.5 大于72
实施例9 21.06 1.38 大于72
对比例1 0.14 4.5 大于72
对比例2 / / 10
根据表2可知，与对比例1-2相比，实施例1-9的美洛昔康粉末制剂的溶质含量为3.44mg/g-21.06mg/g，对比例1的溶质含量为0.14mg/g。在制备粉末制剂过程中，当中间混悬液的pH值大于6时，粉末制剂的溶质质量增加；当中间混悬液的pH值大于9.0时，例如pH值为9.5时，得到的粉末制剂外观发生改变，且复溶后的美洛昔康混悬液不是均一的混悬溶液，瓶壁上会附着肉眼可见的团聚大颗粒，该大颗粒在实际使用过程中不仅会影响通针性还会造成使用抽取时的残留。
根据表3药代动力学结果可知，实施例5、6和9的溶质含量为4.81mg/g-21.06mg/g，Tmax小于等于4h，起效时间优于对比例1的4.5h。同时，实施例5、6和9的作用时间均大于72h，缓释效果优于对比例2的10h，。
综上，与对比例1-2相比，本公开的美洛昔康粉末制剂在快速起效的同时兼具长效缓释的效果。

Claims (13)

1.一种粉末制剂，其包含：
美洛昔康或其盐、和
药学上可接受的辅料，
其中，所述粉末制剂的溶质含量为3-25mg/g，所述溶质含量中的溶质为美洛昔康或其盐。
2.如权利要求1所述的粉末制剂，其中所述粉末制剂的溶质含量为4-20mg/g。
3.如权利要求1或2所述的粉末制剂，其中所述粉末制剂的D50为1μm-10μm。
4.如权利要求1-3中任一项所述的粉末制剂，其中所述粉末制剂的D50为2μm-8μm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的粉末制剂，其中所述药学上可接受的辅料包括表面活性剂、助悬剂和等渗调节剂。
6.一种制备粉末制剂的方法，所述方法包括：
(1)通过一步或多步得到包括美洛昔康或其盐，与药学上可接受的辅料的中间混悬液，所述中间混悬液的pH值＞6.0；
(2)对所述中间混悬液进行冷冻干燥处理。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中所述中间混悬液的pH值为7.4≤pH值≤9。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中所述中间混悬液的D50为1.5μm-10μm。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述步骤(1)包括以下步骤：
(1-1)制备包含美洛昔康的溶液或包含美洛昔康盐的溶液；
(1-2)使美洛昔康从步骤(1-1)所述的溶液中析出，通过分散条件1进行分散处理；
(1-3)加入药学上可接受的辅料；
(1-4)在分散条件2下处理步骤(1-3)的产物；
(1-5)调节步骤(1-4)的产物的pH值＞6.0。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述分散条件1为：在500-10000rpm转速下进行剪切。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述分散条件2为：在1000-10000rpm转速下进行剪切。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述分散条件2持续10min或更长时间。
13.通过权利要求6-13中任一项所述的方法获得的粉末制剂。
CN202210609759.4A 2022-05-31 2022-05-31 一种注射用药物制剂及其制备方法 Active CN114796133B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210609759.4A CN114796133B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种注射用药物制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210609759.4A CN114796133B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种注射用药物制剂及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114796133A true CN114796133A (zh) 2022-07-29
CN114796133B CN114796133B (zh) 2023-08-25

Family

ID=82519595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210609759.4A Active CN114796133B (zh) 2022-05-31 2022-05-31 一种注射用药物制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114796133B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115844820A (zh) * 2022-11-23 2023-03-28 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229038A1 (en) * 2003-03-03 2004-11-18 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
CN1726918A (zh) * 2004-07-26 2006-02-01 刘超 美洛昔康冻干粉的制备方法
EP1938803A2 (en) * 2003-03-03 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Formulations comprising nanoparticulate meloxican
CN109963555A (zh) * 2017-08-24 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040229038A1 (en) * 2003-03-03 2004-11-18 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
EP1938803A2 (en) * 2003-03-03 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Formulations comprising nanoparticulate meloxican
CN1726918A (zh) * 2004-07-26 2006-02-01 刘超 美洛昔康冻干粉的制备方法
CN109963555A (zh) * 2017-08-24 2019-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法
CN113925830A (zh) * 2017-08-24 2022-01-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种包含美洛昔康的可注射的药物组合物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R. AMBRUS等: ""Investigation of preparation parameters to improve the dissolution of poorly water-soluble meloxicam"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》, pages 153 - 159 *
刘孝天: ""药物纳米混悬液制备过程机理研究及微型化制备"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技I辑》》, pages 016 - 633 *
张雪等: ""美洛昔康纳米混悬液制备及制剂实验研究"", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库 工程科技辑》, pages 016 - 278 *
黄宇光等, 上海世界图书出版社公司 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115844820A (zh) * 2022-11-23 2023-03-28 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法
CN115844820B (zh) * 2022-11-23 2023-08-29 石家庄四药有限公司 一种美洛昔康混悬注射液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114796133B (zh) 2023-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87424B (fi) Foerfarande foer framstaellning av fasta nifedipinpreparat, som biologiskt laett kan tillgodogoeras och som har en foerdroejd effekt.
CN104042571B (zh) 载有辣椒碱的pH敏感型凝胶微球的制备方法及其制备的凝胶微球
KR20150082203A (ko) 엔잘루타마이드 제제
WO2008005039A1 (en) Solid compositions comprising tadalafil and at least one carrier
PT731698E (pt) Modafinilo possuindo um tamanho de particula definido
AU2014360040B2 (en) Desmodium styracifolium (Osb.) Merr. flavonoids capsule, method of preparing same, and application thereof
JP2015502939A (ja) 投薬を制御放出又は徐放するためのミクロスフィア
KR20140074893A (ko) 흡입용 의약 조성물
Williams Drug metabolism
CN114796133B (zh) 一种注射用药物制剂及其制备方法
CN102525876B (zh) 阿司匹林固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
CN110711176A (zh) 一种西尼地平纳米混悬液及其制备方法
CN114748428B (zh) 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法
BR112013018401B1 (pt) Dispersão molecular sólida
Lian-Dong et al. Preparation of rosiglitazone maleate sustained-release floating microspheres for improved bioavailability
CN102552103B (zh) 拉米夫定固体分散体、其制备方法、药物组合物和用途
CN106176622A (zh) 一种治疗高血压的异钩藤碱缓释制剂及其制备方法
CN114042046B (zh) 一种可溶性注射用伊布替尼白蛋白纳米制剂及其制备方法和应用
JP4806885B2 (ja) 固体分散体及び薬剤
US20040185110A1 (en) Formulations of low solubility bioactive agents and processes for making the same
CN115300462B (zh) 一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用
CN114948855B (zh) 一种鼻腔给药野黄芩苷镁温度敏感原位凝胶制剂及其制备方法
CN103520117B (zh) 一种巴氯芬微球制剂及其制备方法
BRPI0412707B1 (pt) processo para preparo de partículas contendo itraconazol na forma de um co-precipitado e partículas
CN108186563A (zh) 苯妥英钠缓释混悬剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: 310018 room 3a03, building 2, No. 339, Baiyang street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province

Applicant after: Zhejiang Cuize Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 310018 room 3a03, building 2, No. 339, Baiyang street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province

Applicant before: Zhejiang Xianju cuize Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant