CN103520117B - 一种巴氯芬微球制剂及其制备方法 - Google Patents

一种巴氯芬微球制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法，巴氯芬微球制剂组分以重量份计包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份，以溶剂挥发法制备得到。本发明的巴氯芬微球包封率高，巴氯芬能产品合理释放，生物利用度高，适合临床应用。

Description

一种巴氯芬微球制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉药物制剂领域，具体涉及一种巴氯芬微球制剂及其制备方法。
背景技术
巴氯芬是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的类似物，化学名为4-氨基-3-(4-氯苯基)-丁酸，主要用于骨骼肌松驰，神经性痉挛如多重硬化及外伤等，其在治疗水平上副作用较小，自20世纪70年代以来一直广泛使用于脊髓损伤性痉挛患者。目前已有的给药方法包括普通片剂口服给药、通过椎管或腰椎穿刺注射给药或通过植入泵鞘内灌注给药。目前国外已有将巴氯芬制成微球制剂的报道，但是已报道的制剂或包封率较低，突释现象比较严重，药物无法合理释放。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种包封率高、药物释放平稳的巴氯芬微球制剂。
本发明的另一目的在于，提供一种所述巴氯芬微球制剂的制备方法。
本发明提供的巴氯芬微球制剂，组分包括：巴氯芬、白蛋白、无机盐和PVP；以重量份计其配比为：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份。
优选地，所述组分以重量份计配比为巴氯芬1份、白蛋白2～10份、无机盐1～4份、PVP2～4份、赋形剂2-3份、表面活性剂1-2份。
其中所述白蛋白优选为：人血清白蛋白（Albumin）或牛血清白蛋白（BSA）。
所述无机盐为钠盐或钾盐；其中，所述钠盐优选为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠等；所述钾盐优选为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾等。
所述赋形剂优选为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种，进一步优选山梨醇。
所述表面活性剂优选为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。进一步优选吐温或司盘。所述吐温优选吐温80，司盘优选司盘80。
本发明还提供了一种上述巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)将巴氯芬溶解于含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用；
(2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用；
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/O乳剂；
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入含有PVP的无机盐水溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽虑，灭菌得初品；
(5)将上述步骤(4)所得初品加入赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。
步骤4中所述搅拌操作包括：将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到50℃，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。
本发明所提供的巴氯芬微球粒径在100-1000nm，且包封率高，产品能合理释放，有利于提高制剂的生物利用度，适合临床上应用。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不是对本发明范围的限制。
本发明所用原料均为可以从市场上购买得到的常规原料。
实施例1
(1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%Tween80的10ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；
(2)将人血清白蛋白200mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液（0.05%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；
(5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
实施例2
(1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%司盘80的20ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；
(2)人血清白蛋白1g溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸钠溶液（0.1%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；
(5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml2%葡萄糖溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
实施例3
(1)将100mg巴氯芬溶解于含有2%泊洛沙姆188的10ml0.1MHCl溶液中，作为内相溶液，备用；
(2)人血清白蛋白500mg溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.1%PVP的磷酸氢钾溶液（0.1%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；
(5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%山梨醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
实施例4
(1)将100mg巴氯芬溶解于含有1%泊洛沙姆的10ml0.1M HCl溶液中，作为内相溶液，备用；
(2)牛血清白蛋白2g溶解在50ml丙酮中作为外相溶液，备用；
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化5次得到油包水型W/O乳剂；
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入200ml的0.2%PVP的氯化钾溶液（0.2%，10℃）中，5000转/分速度用三叶搅拌器搅拌30分钟后，逐步提高温度到50℃，转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，大约5个小时连续挥发丙酮直到没有丙酮味道，用80目药筛收集微球,用注射用水洗涤两次,用真空抽24小时，灭菌得初品；
(5)将上述步骤(4)所得初品加入100ml3%聚乙二醇溶液中，冷冻干燥24小时即得成品。
实验例1包封率测定
采用超滤法分离后，用旋光法检测微球内的巴氯芬药物的含量。利用以下公式计算微球制剂的包封率。
包封率%=[1-（游离药物质量/总药物质量）]x100%
经测定计算，实施例1-4的包封率分别为89.4%、87.9%、92.3%和94.6%。
实验例2微球的粒径
用校正过的带目镜测微仪的光学显微镜测定实施例1-4制备得到的巴氯芬微球的粒径，形态为均匀的圆球形及小部分的椭圆形，粒径介于100-1000nm之间，约90%小于600nm。
实验例3体外释放实验
实验样品：实施例1-4制得的巴氯芬微球；
实验仪器：水浴恒温振荡器、离心机；
实验条件：温度为37±0.5℃，转速为100rpm；
试验方法：精密称取试验样品10mg，置于100ml的血清瓶中，加90mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，置于水浴恒温振荡器中，在一定的温度和转速时取样；
取样方法：精密称取5ml上述溶液，3000转条件下离心10分钟，再补加5mlpH=7.4的磷酸钠缓冲溶液，取出溶液，用旋光法检测。
取样时间点：1、2、4、6、8、10、12、16、24h；
实验结果：实施例1-4制得的巴氯芬微球中巴氯芬1h时的累计释放率分别为24.3%、25.8%、22.4%、24.5%，4h时的累积释放率分别为45.4%、46.9%、45.7%、46.4%，8h时的累计释放率分别为73.4%、73.6%、74.2.3%、74.7%，12h时累积释放率分别为86.3%、86.8%、85.3%、86.6%，24h时的累积释放率为95.8%、95.4%、96.7%、96.1%。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种巴氯芬微球制剂，其组分以重量份计包括：巴氯芬1份、白蛋白2-20份、无机盐0.1-10份、PVP0.1-10份、赋形剂0.01-10份、表面活性剂0.01-10份； 
所述无机盐为钠盐或钾盐；所述赋形剂为山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或聚乙二醇中的一种或多种；所述表面活性剂为吐温、司盘或泊洛沙姆中的一种或多种。 
2.如权利要求1所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述组分以重量份计配比包括：巴氯芬1份、白蛋白2-10份、无机盐1-4份、PVP 2-4份、赋形剂2-3份、表面活性剂1-2份。 
3.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述白蛋白为人血清白蛋白或牛血清白蛋白。 
4.如权利要求1或2所述的巴氯芬微球制剂，其特征在于，所述钠盐为氯化钠、磷酸钠或磷酸氢钠；钾盐为氯化钾、磷酸钾或磷酸氢钾。 
5.权利要求1～4任一项所述的巴氯芬微球制剂的制备方法，包括如下步骤： 
(1)将巴氯芬溶解于任选含有表面活性剂的HCl溶液中，作为内相溶液，备用； 
(2)将白蛋白溶解在丙酮中作为外相溶液，备用； 
(3)将步骤(1)和步骤(2)的备用溶液混合并通过乳匀机中乳化得到油包水型W/O乳剂； 
(4)将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP的无机盐溶液中，持续搅拌至丙酮挥发干，用80目药筛收集微球，用注射用水洗涤两次，用真空抽滤，灭菌得初品； 
(5)将上述步骤(4)所得初品加入任选含有赋形剂溶液中，冷冻干燥即得成品。 
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述搅拌操作包括：将步骤(3)得到的乳剂倒入PVP溶液后，以5000转/分速度搅拌约30分钟后，逐步提高温度到50℃，搅拌转速由5000转/分逐渐减小到2500转/分，至没有丙酮味道。 
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"Baclofen-loaded microspheres in gel suspensions for intrathecal drug delivery: In vitro and in vivo evaluation";Frederic Lagarce, et al.;《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》;20050620;第172页第2.2部分 *
"Baclofen-loaded microspheres: preparation and efficacy";Frederic Lagarce, et al.;《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》;20041209;第450-451页第2.1部分 *
"Preparation of Bovine Serum Albumin Microspheres by an Acetone-ethanol Heat Denaturation Method";Lin He, et al.;《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》;19970615;第6卷(第2期);摘要，第83页右列第4段 *
"Studies on the Microspheres of Baclofen";Snehal D Mali, et al.;《Am. J. PharmTech Res》;20130831;第3卷(第4期);摘要，第811页第3段，表1 *
"白蛋白微球的制备、改性和应用的研究进展";王恺;《国外医学药学分册》;20031231;第30卷(第6期);第368页左列第1.2部分 *

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