PT966962E

PT966962E - Modafinilo possuindo tamanho de particula definido

Info

Publication number: PT966962E
Application number: PT99202603T
Authority: PT
Inventors: Peter E Grebow; Vincent Corvari; David Stong
Original assignee: Cephalon Inc
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2001-06-29
Also published as: BR9509257A; FI121454B; EP0966962B1; AU703087B2; AU3951495A; BG101389A; ES2156457T3; ATE199216T1; HU226411B1; DE69535786D1; ATE400260T1; DE69514497D1; DE69520161D1; SI9520106A; PL181523B1; GB9524328D0; RU2287987C2; JPH09511754A; ATE188607T1; EP0966962A1

Description

DESCRIÇÃO

"MODAFINILO POSSUINDO TAMANHO DE PARTÍCULA DEFINIDO" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se ao derivado de acetamida, modafinilo. 0 modafinilo (C15H15NO2S) , é 2-(benzidril-sulfinil)acetamida e também é conhecido como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida. O modafinilo tem sido descrito como apresentando um "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado pela presença de excitação com hiperactividade e de hipermobilidade; e pela ausência de estereótipos (excepto em doses elevadas) e de potencialização dos efeitos de apomorfina e anfetamina" (Patente U.S. 4 177 290; a partir daqui referida como "patente '290"). Uma administração única de modafinilo resulta em actividade locomotora aumentada em murganhos e actividade nocturna aumentada em macacos (Duteil et al., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). O perfil neuropsicofarmacológico de modafinilo foi distinguido do das anfetaminas (Saletu et al.r In t. J. Clin. Pharm. Res. 9:183(1989)). Pensa-se que o modafinilo modula o receptor alfal-adrenérgico pós-sináptico central sem a participação do sistema dopaminérgico (Duteil et al., supra). O modafinilo foi testado com sucesso em humanos para o tratamento de hipersónia idiopática e narcolepsia (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Bíol. Psych. .12:695 (1988)). A narcolepsia é uma desordem crónica caracterizada por ataques de sono intermitentes, sonolência diurna persistente e excessiva e manifestações anormais durante o sono de movimento rápido dos olhos ("REM") , tais como períodos de REM de ataques de sono, cataplexia, parálise do sono e alucinações hipnagógicas, ou ambas (Assoe, of Sleep Disorders Center, Sleep 2:1 (1979)). A maior parte dos doentes cora narcolepsia também 1

r- U i interromperam o sono nocturno normal (Montplaisir, in Guilleminault et al., eds., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp 43-56). A sonolência patológica, seja devida a narcolepsia ou a outras causas, é destabilizadora e potencialmente perigosa. As causas da sonolência patológica, que não a narcolepsia, incluem perda de sono crónica (Carskadon et al., Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18:107 (1981)); apneia do sono (Kryger et al., Principies and Practice of Sleep Medicine, W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989)); e outras desordens do sono (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990)). Seja devido a narcolepsia ou a outras causas, a sonolência patológica produz episódios de sono não intencional, atenção reduzida, e erros de desempenho. Consequentemente, está ligada a uma variedade de acidentes de trabalho e de transportes (Mitler et al., Sleep 11:100 (1988)). Um agente terapêutico que reduza ou elimine a sonolência patológica terá implicações importantes, não só para os doentes individualmente, mas também para a saúde pública e segurança. Foram apresentadas outras utilizações para o modafinilo. A patente U.S. 5 180 745 revela a utilização de modafinilo para proporcionar um efeito neuroprotector em humanos, e em particular para o tratamento da doença de Parkinson. A forma levorrotatória de modafinilo, isto é, (-)benzidril-sulfinilacetamida, pode apresentar beneficio potencial para o tratamento de depressão, hipersónia e doença de Alzheimer (Patente U.S. 4 927 855). O Pedido Europeu Publicado 547952 (publicado a 23 de Junho de 1993) revela a utilização de modafinilo como um agente anti-isquémico. O Pedido Europeu Publicado 594507 (publicado em 27 de Abril de 1994) revela a utilização de modafinlo para tratar incontinência urinária.

Em WO 94/21371 é revelado um processo para extrudar e liofilizar um material contendo ingrediente activo. Um dos materiais activos mencionados é modafinilo e são produzidas 2 partículas de 1 mm de diâmetro no procedimento de extrusão e liofilização descrito.

SUMÁRIO ΡΔ INVENÇÃO

Vista por um aspecto a invenção proporciona a utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo, possuindo uma mediana do tamanho de partícula de cerca de 2 até cerca de 60 micrometros para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero, envolvendo a administração de cerca de 50 até 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero.

Vista por outro aspecto a invenção proporciona a utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo possuindo uma média de tamanho de partícula de cerca de 2 até cerca de 19 micrometros, para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero, envolvendo a administração de cerca de 50 até 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero.

Vista ainda por outro aspecto a invenção proporciona a utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo possuindo uma moda de tamanho de partícula de cerca de 2 até cerca de 60 micrometros, para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero, envolvendo a administração de cerca de 50 até 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero.

Verificou-se que o tamanho das partículas de modafinilo é importante para a potência e perfil de segurança do fármaco. "Partícula", como aqui utilizado, refere-se a uma unidade física de agregado do composto de acetamida, i.e., um pedaço ou um grão de acetamida. Por exemplo, as Figuras 2-5 fornecem

ΐ representações fotográficas de várias partículas de modafinilo dos Lotes L-D e L-i.

Como aqui utilizado, o termo "média", quando utilizado em relação ao tamanho das partículas de modafinilo, refere-se à soma das medições do tamanho de todas as partículas mensuráveis medidas, dividida pelo número total de partículas medidas. Por exemplo, para cinco partículas mensuráveis que podiam ser medidas e que se determinou possuírem diâmetros de 20 microns, 23 microns, 20 microns, 35 microns e 20 microns, a média do diâmetro seria de 23,6 microns. Como aqui utilizado, o termo "diâmetro" é uma medição volumétrica baseada na forma presumivelmente esférica das partículas de modafinilo.

Como aqui utilizado, o termo "mediana", quando utilizado em relação ao tamanho das partículas de modafinilo, indica que cerca de 50% de todas as partículas mensuráveis medidas possuem um tamanho de partícula menor que o valor da mediana de tamanho de partícula definido, e que cerca de 50% de todas as partículas mensuráveis medidas possuem um tamanho de partícula maior do que o valor da mediana do tamanho de partícula definido. Por exemplo, para os cinco tamanhos de partícula listados acima, a mediana do diâmetro seria de 20 microns.

Como aqui utilizado, o termo "moda", quando utilizado em relação ao tamanho de partículas de modafinilo, índica o valor do tamanho de partícula que ocorre mais frequentemente. Por exemplo, para os cinco tamanhos de partícula listados acima, a moda do diâmetro seria de 20 microns.

Como aqui utilizado, o termo "percentagem cumulativa", quando utilizado em relação ao tamanho de partículas de modafinilo, refere-se a um agregado de valores percentuais individuais para todas as partículas mensuráveis medidas em diâmetros especificados.

Como aqui utilizado, "cerca de" significa mais ou menos aproximadamente dez por cento do valor indicado, de modo a que "cerca de 20 microns" indique aproximadamente 18 a 22 microns. O 4 r i,

V tamanho da partícula pode ser determinado, p. ex., pelos métodos fornecidos abaixo, e por métodos convencionais conhecidos dos especialistas da técnica.

De acordo com a invenção aqui revelada, o tamanho médio de partículas para uma partícula de modafinilo está preferencialmente entre cerca de 2 microns a cerca de 19 microns, mais preferencialmente entre cerca de 5 microns a cerca de 18 microns, e mais preferencialmente entre cerca de 10 microns e cerca de 17 microns.

De acordo com a invenção aqui revelada, a mediana do tamanho da partícula de modafinilo está preferencialmente no intervalo entre cerca de 2 microns a cerca de 60 microns, mais preferencialmente entre 10 a 50 microns, e mais preferencialmente entre 20 e cerca de 40 microns.

De acordo com a invenção aqui revelada, a moda do tamanho de partículas para modafinilo está preferencialmente no intervalo entre cerca de 2 a cerca de 60 microns, mais preferencialmente entre cerca de 10 a cerca de 50 microns, e mais preferencialmente entre cerca de 20 a cerca de 40 microns.

Viu-se a mediana da medida como tendo uma maior importância comparada com os valores da moda ou da média, na medida em que o valor da mediana proporciona uma indicação da distribuição de partículas medidas numa dada população. Embora não seja necessariamente uma limitação, mas antes um indicador da consistência da população medida, a proporção mediana:média: moda deveria ser idealmente de 1:1:1, no entanto, uma proporção de mediana para média de 1:2,50 até 1:0,50 é aceitável e uma proporção da mediana para a moda de 1:2,50 até 1:0,50 é aceitável. Idealmente, o desvio padrão entre as medidas da média, mediana e moda de uma população de modafinilo deve aproximar-se de zero, indicando que cada partícula na população medida é substancialmente idêntica ou está dentro do critério para uma distribuição ideal, normalizada. Um desvio padrão inferior a cerca de 25 entre as medidas da média, mediana e 5

moda é aceitável como uma indicação da consistência da população das partículas medidas.

De acordo com a invenção aqui revelada, é preferível que não mais do que 5% do total cumulativo (percentagem cumulativa) das partículas de modafinilo em qualquer dose fornecida a um mamífero possua partículas de tamanho superior a cerca de 200 microns; é mais preferível que não mais do que 5% do total cumulativo (percentagem cumulativa) das partículas de modafinilo em qualquer dose fornecida a um mamífero possua partículas de tamanho superior a cerca de 190 microns; é ainda mais preferível que não mais do que 5% do total cumulativo (percentagem cumulativa) das partículas de modafinilo em qualquer dose fornecida a um mamífero tenha partículas de tamanho superior a cerca de 180 microns. Assim, uma "mistura substancialmente homogénea" de partículas de modafinilo, como aqui utilizado, refere-se a uma mistura de partículas de modafinilo em que pelo menos cerca de 95% das partículas nessa mistura são menores do que um tamanho definido.

Os valores do intervalo acima definido são baseados em medidas efectuadas utilizando tecnologia e instrumentos desenvolvidos por Hiac/Royco Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, EUA). Como os especialistas na técnica podem entender, diferentes instrumentos fabricados por diferentes companhias podem proporcionar medidas diferentes para as mesmas partículas. Por exemplo, num lote característico de modafinilo (Lote L-2), a média, a mediana e a moda das medidas das partículas obtidas utilizando um contador de tamanho Coulter Counter ΤΑ II, foram, respectivamente, 43, 31, e 29 microns. Utilizando um contador de tamanho Hiac/Royco Modelo 9064, a média, a mediana e moda da medida das partículas obtidas para o Lote L-2 foram, respectivamente, 18,75, 31,41 e 25,31 microns. Estas diferenças são presumivelmente devidas a diferenças nas diferentes abordagens utilizadas para medir as partículas de tamanho tão diminuto. Assim, o valor dos 6 i -- ] . u^.

intervalos acima são relativos e devem ainda mais preferencialmente ser considerados com vista ã utilização de instrumentos e sistemas operativos fabricados por Hiac/Royco, por exemplo, e preferencialmente o sistema do contador de tamanho Hiac/Royco Modelo 9064. As partículas de modafinilo da invenção podem estar na forma de um sal farmaceufioamente aceitável, isto é, um sal de adição ácida ou básica.

Visto de um outro aspecto, a invenção proporciona a utilização de uma mistura substancialmente homogénea de partículas de modafinilo em que pelo menos 95% do total cumulativo das referidas partículas possui um diâmetro inferior a 200 micrometros para o fabrico de uma composição farmacêutica contendo cerca de 50 mg e cerca de 700 mg de modafinilo para utilização na alteração do estado sonolento de um mamífero. Um método para alterar um estado sonolento, isto é, narcolepsia, hipersónia idiopática e distúrbios relativos ao sono, utilizando as partículas de modafinilo, envolve a administração a um mamífero de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de modafinilo na forma de partículas com um tamanho definido.

Uma "quantidade eficaz", como aqui utilizado, é uma quantidade da composição farmacêutica que é eficaz para o tratamento de um estado sonolento ou sonolescente, isto é, uma quantidade de modafinilo com um tamanho de partículas definido, que é capaz de reduzir ou eliminar os sintomas de um estado sonolescente. Uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da invenção é útil para melhorar o estado de alerta, ou aumentar a regularidade dos ritmos do sono.

Uma "composição farmacêutica", como aqui utilizado, significa um medicamento para utilização no tratamento de um mamífero que compreende modafinilo com um tamanho de partículas definido preparado de uma maneira que é apropriada para administração a um mamífero. Uma composição farmacêutica de 7 acordo com a invenção pode também, mas não necessariamente, incluir um veiculo não tóxico farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica da invenção contém preferencialmente pelo menos cerca de 100 mg, ou mais preferencialmente pelo menos cerca de 200 mg de modafinilo possuindo um tamanho de partículas como acima definido. A composição farmacêutica não contém mais do que cerca de 600 mg e como preferência máxima não mais do que 400 mg de modafinilo possuindo um tamanho de partícula como acima definido.

Outras características e vantagens da invenção serão óbvias a partir da seguinte descrição detalhada e a partir das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Primeiro descrevem-se resumidamente as figuras. I. Figuras A Fig. 1 é um gráfico apresentando as distribuições do tamanho de partícula para seis lotes de modafinilo: Lotes L -1, L-2, E-A, E -B, E-C e 1 S-D. A Fig. 2 é uma fotografia de microscopia electrónica de varrimento de uma amostra do Lote E-D de modafinilo a uma ampliação de 50 X . A Fig. 3 é uma fotografia de microscopia electrónica de varrimento de uma amostra do Lote E-D de modafinilo a uma ampliação de 100 x. A Fig. 4 é uma fotografia de microscopia electrónica de varrimento de uma amostra do Lote L-l de modafinilo a uma ampliação de 50 x. A Fig. 5 é uma fotografia de microscopia electrónica de varrimento de uma amostra do Lote L-l de modafinilo a uma ampliação de 100 x. 8

I

A Fig. 6 é um gráfico apresentando a taxa de dissolução de partículas de modafinilo do Lote E-D (mediana do tamanho de partícula 94,05 pm) e do Lote L-l (mediana do tamanho de partícula 50,18 pm) . A Fig . 7 é uma gráfico apresentando a taxa de dissolução de partículas de modafinilo do Lote E-B (mediana do tamanho de partícula 89,10 pm) e do Lote E-D (mediana do tamanho de partícula 94,05 μτη) e do Lote L-l (mediana do tamanho de partícula 50,18 pm) . A Fig. 8 é um gráfico apresentando a média da concentração no plasma de modafinilo em cães após doses orais unitárias dos lotes com diferentes tamanhos de partícula. A Fig. 9 é um gráfico apresentando a média da concentração no plasma de equivalentes de modafinilo, i.e., modafinilo e metabolito ácido de modafinilo, em cães, após doses orais unitárias de modafinilo a partir de lotes com diferentes tamanhos de partícula. II. A Invenção A invenção resulta da verificação de que o tamanho de partícula e a consistência do tamanho de partícula de modafinilo podem ter um efeito significativo na sua potência e perfil de segurança.

Os primeiros ensaios em humanos para a utilização de modafinilo para tratar narcolepsia ocorreram fora dos Estados Unidos da América. O modafinilo utilizado nos estudos iniciais foi preparado em lotes a uma escala não comercial (aqui referidos como lotes "precoces" ou "E"). Prosseguindo a verficação da presente invenção, foi observado que os lotes precoces possuíam uma mediana de tamanho de partícula entre 80 microns ("pm") e 150 pm. Nos estudos de segurança iniciais conduzidos fora dos Estados Unidos, foi adicionado a humanos 9

\J modafinilo de lote precoce sem relatos de efeitos adversos clinicamente significativos em administração aguda.

Foram subsequentemente realizados estudos separados de segurança e eficácia nos Estados Unidos sob a direcção de Cephalon, Inc. utilizando lotes preparados por um método de mais larga escala para produção comercial (aqui referidos como lotes "tardios" ou "L") . Quando os lotes tardios de modafinilo foram administrados a humanos nos Estados Unidos, o ensaio clínico inicial revelou a ocorrência de efeitos adversos não antecipados a um nível de dose (800 mg/dia) previamente determinado como sendo aceitável durante os estudos conduzidos fora dos Estados Unidos. Descobriu-se que os lotes tardios possuíam uma mediana de tamanho de partícula entre 30 e 50 μπι. Por isso, os ensaios humanos iniciais conduzidos nos Estados Unidos foram realizados com modafinilo possuindo um tamanho de partícula significativamente mais pequeno.

Como foi verificado subsequentemente, os lotes compreendendo um tamanho de partícula mais pequeno resultaram num aumento da potência de modafinilo, levando à conclusão que o fármaco pode ser mais rapidamente absorvido quando comparado com o modafinilo derivado dos lotes compreendendo um tamanho de partícula maior. Assim, as partículas de modafinilo de um tamanho definido proporcionam pelo menos duas vantagens significativas e inesperadas. Primeiro, a potência é aumentada. Um tamanho de partículas médio menor permite alcançar uma dada concentração de modafinilo no plasma com uma dose oral mais baixa. Segundo, com o conhecimento da importância do tamanho da partícula na potência, o perfil de segurança do fármaco pode ser controlado mais rigorosamente porque a dosagem com tamanhos de partículao conoistcntco e definidos permite uma maior confiança na dosagem do fármaco necessária para alcançar um resultado desejável. III. Estudos de Segurança Clínica em Humanos - Estrangeiro 10 A segurança e a farmacodinâmica do modafinilo foram inicialmente caracterizadas em vários estudos conduzidos fora dos Estados Unidos utilizando modafinilo obtido a partir de lotes precoces. Durante estes estudos, o modafinilo em quantidades até 4 500 mg foi ingerido sem a ocorrência de efeitos colaterais clinicamente significativos (ver, por exemplo, Bastuji, supra; ver também Lyons, T.J. e French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine, Maio de 1991, 432) . Não foram relatadas alterações hemodinâmicas clinica ou estatisticamente significativas na taxa cardíaca ou pressão sanguínea em voluntários doentes ou saudáveis, utilizando doses de modafinilo testadas nos estudos estrangeiros. IV. Estudos de Segurança Clínica em Humanos - Estados Unidos

Embora tivessem sido já realizados testes de modafinilo fora dos Estados Unidos, os novos candidatos a fármacos, tais como o modafinilo, são tipicamente submetidos a pesquisa clínica nos Estados Unidos, por forma a corroborar a informação obtida nos estudos estrangeiros. A primeira avaliação clínica do modafinilo nos Estados Unidos foi um estudo duplamente cego de dose ascendente envolvendo administração oral de modafinilo a machos saudáveis (i.e., sujeitos machos física e mentalmente saudáveis de 18 a 50 anos de idade; peso corporal médio de -10% a +15% do peso normal para a idade, altura, enquadramento clínico e sexo; 2101).

As doses planeadas para o primeiro teste clínico nos Estados Unidos foram 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 e 1400 mg/dia de modafinilo ou placebo. Estes níveis de dose foram baseados no perfil de segurança observado durante os testes clínicos de modafinilo no estrangeiro. Foram dadas doses subsequentes apenas quando foi determinado que a dose previamente administrada oferecia segurança e era bem tolerada. 11 u

U t

Por exemplo, os resultados de segurança para a dose de estudo de 200 mg foram revistos e avaliados antes de outros voluntários receberem a dose de 400 mg.

Neste primeiro estudo clinico de Fase I nos Estados Unidos foi utilizado modafinilo do Lote L-l. Foram obtidos resultados completos para três dos sete níveis de dose de modafinilo pretendidos para os testes, i.e., 200, 400, e 600 mg/dia. Contudo, foram notados aumentos na taxa cardíaca e pressão sanguínea em dois dos voluntários no nível de dose de 800 mg. Estes sintomas desapareceram sem tratamento ou sequelas após a descontinuação do fármaco. Isto foi surpreendente e completamente inesperado, dado o escalonamento da dosagem de modafinilo observado nos estudos estrangeiros. Porque estes resultados foram inesperados e porque ocorreram em voluntários saudáveis, estes acontecimentos adversos levaram à descontinuação da progressão da dosagem para os níveis de 1000, 1200 e 1400 mg/dia até que a causa de tais resultados fosse determinada. V. Discrepância Entre os Resultados Estrangeiros e dos Estados Unidos

Na pesquisa para a causa da discrepância, comparou-se os níveis de modafinilo no plasma medidos no primeiro estudo dos Estados Unidos e nos estudos precedentes no estrangeiro. Observou-se que a uma dada dose oral, quando comparados com os sujeitos nos estudos estrangeiros, os sujeitos no estudo dos Estados Unidos possuíam um pico mais elevado de níveis de modafinilo no plasma.

Os comprimidos de modafinilo utilizados nos estudos estrangeiros foram baseados em lotes precoces de modafinilo, enquanto os comprimidos de modafinilo utilizados no estudo nos Estados Unidos foram baseados em lotes tardios de modafinilo. Teorizou-se que uma diferença na biodisponibilidade entre os 12 diferentes lotes de modafinilo foi responsável pelas diferenças na dose máxima tolerável observada entre os estudos clínicos no estrangeiro e nos Estados Unidos. Embora não seja óbvio ou imediatamente aparente, uma das possíveis explicações que se colocou foi uma possível diferença no tamanho de partícula de modafinilo utilizado nos estudos no estrangeiro e nos Estados Unidos. VI. Análise de Tamanho de Partícula

Após esta assunção, comparou-se vários parâmetros de lotes de fármaco a granel; tais comparações não foram conduzidas previamente, dada a assunção de que o modafinilo a ser testado nos Estados Unidos era "o mesmo" que o investigado fora dos Estados Unidos. A distribuição do tamanho de partículas do fármaco a granel estava entre os parâmetros examinados. Realizaram-se análises de tamanho de partículas de modafinilo com um contador de tamanho Hiac/Royko Modelo 9064, um contador de tamanho Coulter Counter, por microscopia óptica e por microscopia electrónica de varrimento.

As medições de tamanho de partícula foram obtidas utilizando um contador de tamanho Hiaco/Royco Modelo 9064 seguindo as instruções do fabricante (abertura de 400 pm; água saturada com solução de modafinilo; programa PDAS). É apresentado na Tabela 1 um sumário dos resultados destas medições, que inclui a média, mediana e moda dos tamanhos das partículas para seis lotes representativos de modafinilo. Para efeitos comparativos são fornecidos os valores do desvio padrão derivados das medições da média, mediana e moda, assim como os valores da taxa de mediana:média:moda. Os Lotes E-A, E-B, E-C e E-D estão entre os denominados lotes precoces e os Lotes L-l e L-2 estão entre os denominados lotes tardios. 13 V.

ν·

Tabela 1

DIÂMETRO DE PARTÍCULA DE MODAFINILO LOTE MÉDIA* (|im) MEDIANA* (pm) MODA* (μια) DESVIO PADRÃO ENTRE MÉDIA, MEDIANA, MODA MEDIANA: MÉDIA: MODA E-A 34,60 +/- 5,21 143,65 +/- 3,26 176,48 +/- 5,32 74,27 1:4,15: 0,81 E-B 29,99 + /- 1,09 89,10 +/- 4,28 78,59 + /- 2,60 31,53 1:2,97: 1, 13 E-C 28,27 +/- 4,10 79,00 +/- 3,78 101,00 +/- 40,92 37, 30 2:2,79: 0,78 E-D 22, 14 +/- 0,76 94,05 +/- 13,75 158,63 +/- 63,81 68,28 1:4,25: 0,59 L-l 21,40 + /- 2,52 50,18 +/- 12,57 56, 56 +/- 22,39 18,73 1:2,34: 0, 89 L-2 18,75 +/- 1,89 31, 41 +/- 3,57 25, 31 + /- 1,34 6,36 1:1,68: 1, 24 *n=4; os valores +/- são desvios padrão A Fig. 1 é um gráfico de diâmetro de partícula versus as percentagens cumulativas de partículas para os Lotes tardios L-l, L-2 e para os Lotes precoces E-A, E-B, E-C e E-D. O tamanho de partícula cumulativo de 50 por cento para os Lotes L-l e L-2 foi entre aproximadamente 30 μπι e aproximadamente 50 μιη, enquanto que o tamanho de partícula cumulativo de 50 por cento para os Lotes E-A, E-B, E-C e E-D foi entre aproximadamente 80 μτη e aproximadamente 140 μια.

Adicionalmente aos resultados de Hiac/Royko, foram utilizadas microscopia electrónica e óptica para verificar o tamanho e a morfologia das partículas de modafinilo. São apresentadas fotografias de microscopia electrónica de varrimento representativas para o Lote precoce E-D, na Fig. 2 (ampliação de 50 x) e na Fig. 3 (ampliação de 100 x) . São apresentadas fotografias de microscopia electrónica de varrimento representativas para o Lote tardio L-l, na Fig. 4 (ampliação de 50 x) e na Fig. 5 (ampliação de 100 x). 14

Observa-se que o tamanho das partículas de modafinilo pode ser determinado por qualquer um de vários métodos convencionais. Métodos úteis para a análise do tamanho de partícula na gama de 100 Angstroms a 100 pm incluem, mas não estão limitados a: análise de tamanho de partícula por difracção de laser, peneira mecânica, microscopia óptica, ultracentrifugação, sedimentação, permeabilidade do ar, microscopia electrónica, microscopia electrónica de varrimento e técnicas de Coulter Counter. Para uma revisão geral de métodos para determinar o tamanho de partículas, ver Martin et al., Physical Pharmacy, 3a Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Ver também 0'Conner em Remington's, infra., Secção IX. A microscopia óptica é útil para medição do tamanho de partículas na gama de 0,2 fun a 100 pm. Para a microscopia óptica é montada uma emulsão ou suspensão, diluída ou não diluída, numa lâmina ou célula graduada. O óculo do microscópio é aplicado com um micrómetro pelo qual pode ser estimado o tamanho das partículas. A peneira mecânica utiliza uma série de peneiras padrão calibradas pelo National Bureau of Standards. As peneiras mecânicas podem ser utilizadas para pesquisar material tão fino como 44 μιη (peneira No. 325) . Estão disponíveis peneiras fabricadas por fotogravação e electroformação, com aberturas desde 90 pm a 5 pm. São preferidas as medições obtidas utilizando instrumentos e técnicas desenvolvidas por Hiac/Royko. Um contador de tamanho Hiac/Royko utiliza os princípios de extinção de luz (obscuração) para detecção do tamanho da partícula. 0 principio envolvido é que quando uma partícula suspensa num líquido passa através de um sensor de microcélula onde está direccionado um raio laser através de uma janela da célula, as partículas no fluido bloqueiam o raio laser de um fotodíodo de extinção de luz (fotodetector) resultando numa perda de intensidade de luz. Esta 15 s perda de intensidade de luz detectada pelo fotodetector produz um pulso eléctrico para cada partícula. Estes pulsos são proporcionais em amplitude à intensidade da luz (extinção de luz) que é uma medida de tamanho de partícula. VII. Efeito do Tamanho de Partícula do Modafinilo na Taxa de Dissolução do Modafinilo

Investigou-se o efeito do tamanho da partícula de modafinilo na taxa de dissolução. Os resultados destas experiências estão sumarizados na Fig. 6 e na Fig. 7.

Na primeira experiência foram colocados 500 ml de água desionizada num copo de 1 litro e foram adicionados 50 mg de E-D ou de L-l. A suspensão foi agitada constantemente com um agitador magnético em barra revestido com Teflon, de 5 cm, e uma placa de agitação magnética (Thermolyne, modelo # 546725). Foram retiradas amostras de 1 ml cada nos tempos 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 e 60 minutos, sendo cada amostra substituída por 1 ml de água desionizada. A velocidade da placa de agitação magnética foi estabelecida em "2" durante os primeiros 20 minutos e em "7" dos 20 aos 60 minutos. Cada amostra foi imediatamente filtrada através de um filtro de 0,45 pm para remover as partículas não dissolvidas. As amostras filtradas foram ensaiadas para modafinilo por cromatografia líquida de elevado desempenho, com base no método de Moachon et al.r (J. Chromatog. B 654:91 (1994)). 0 Lote de modafinilo L-l (mediana: 50,18 pm) apresentou uma taxa de dissolução mais rápida do que o Lote de modafinilo E-D (média: 94,05 pm) . Os resultados da primeira experiência estão sumarizados na Fig. 6.

Foi conduzida uma segunda experiência de taxa de dissolução para determinar as taxas de dissolução relativas de modafinilo das cápsulas utilizadas no estudo com cães (descrito abaixo) de níveis de modafinilo no plasma após administração oral de modafinilo doa Lotes E-B, E D e L-l. Na segunda experiência de 16 Μ taxa de dissolução o solvente foi 900 ml de HC1 a 0,01 N, mantido a 37°C. Cada amostra colocada no solvente consistiu em 200 mg de modafinilo encapsulado numa cápsula de gelatina. Foram unidos às cápsulas anéis de aço inoxidável para impedi-las de flutuar. Foi utilizada uma pá de agitação a 100 rpm. Foram retiradas amostras de solução a 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 e 60 minutos. Os resultados da experiência de dissolução das cápsulas de modafinilo estão sumarizados na Fig. 7. VIII. Efeito do Tamanho da Partícula de Modafinilo na Concentração de Modafinilo no Plasma

Dada a disparidade nos resultados entre os estudos no estrangeiro e nos Estados Unidos, utilizando aquilo que se presumia ser modafinilo "idêntico", foram necessárias análises adicionais, não em humanos, antes da continuação de testes clínicos em humanos. De acordo com isso, foram realizados estudos animais em cães, para determinar a farmacocinética do modafinilo in vivo, com diferentes médias de diâmetros dos tamanho de partícula, grosseiramente designados como possuindo mediana de tamanho de partícula "pequena" (Lote-1) e "grande" (Lotes E-B e E-D). Foram escolhidos aleatoriamente nove cães machos, de acordo com o peso corporal para três grupos de dose. A cada grupo foi dada uma dose oral única de 200 mg de modafinilo semanalmente durante três semanas num esquema aleatório cruzado, como descrito na Tabela 2. 17

Tabela 2

GRURO NÚMERO DE CÃES SEMANA LOTE DE FÁRMACO A GRANEL E

MEDIANA DO TAMANHO DE PARTÍCULA 1 3 1 E-D (94,05 pm) 2 L-l (50,18 pm) 3 E-B (89,10 pm) 2 3 1 L-l (50,18 pm) 2 E-B (89, 10 pm) 3 E-D (94,05 pm) 3 3 1 E-B (89,10 pm) 2 E-D (94,05 pm) 3 L-l (50,18 pm) Após cada dose semanal foram retiradas amostras de sangue ml) de todos os animais por punção da veia pré-· dose (durante primeira hora após a dosagem) e a 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, e 36 horas pós-dose. As amostras de sangue foram colhidas em tubos de ensaio heparinizados (heparina de lítio) e centrifugadas de 2 500 a 3 000 rpm. 0 plasma foi removido com uma pipeta de vidro e armazenado congelado (-20°C) até ser analisado. A concentração de modafinilo no plasma e os seus metabolitos ácidos e sulfónicos foram determinados simultaneamente por cromatografia líquida de alta pressão, de acordo com o método de Moachon et al. {J. Chromataç. B 654:91 (1994)).

Os níveis médios de modafinilo no plasma nos nove cães, de 0 a 36 horas após administração de modafinilo, estão apresentados na Fig. 8. Com partículas "pequenas" (Lotes L-l), a concentração de modafinilo no plasma apresenta um pico a 10 pg/ml. Em contraste, com partículas "grandes" (Lotes E-D ou E-B), a concentração de modafinilo no plasma apresenta um pico a 18

8 μg/ml. Assim, ο modafinilo possuindo uma mediana de tamanho de partículas de 50,18 μπι resultou num pico de concentração no plasma mais elevado do que o obtido com a mesma dose de modafinilo administrado na forma de partículas maiores. Resultados semelhantes foram observados em relação ao metabolito ácido de modafinilo, ácido 2-benzidrilsulfinilacético, como apresentado na Fig. 9.

Estes resultados implicaram as consequências de diferentes tamanhos de partículas e a importância de controlar o tamanho de partícula de modafinilo. Controlando o tamanho de partícula podem ser abordadas questões de segurança. Por exemplo, uma mistura não homogénea de tamanhos de partícula de modafinilo pode não proporcionar potência consistente nem evitar flutuações indesejáveis nas concentrações de modafinilo no plasma; tais flutuações podem levar a acontecimentos indesejáveis e inesperados. Além disso, a utilização de partículas de modafinilo possuindo um tamanho definido é mais eficiente porque pode ser alcançada uma dada concentração de modafinilo no plasma com uma dose oral mais baixa.

Após ter sido resolvida a discrepância entre os estudos estrangeiros e o primeiro nos Estados Unidos e determinado que estava relacionada com as diferenças entre os tamanhos de partículas, foi conduzido um segundo estudo de Fase I nos Estados Unidos, para determinar ainda a segurança clínica, tolerância e propriedades farmacocinéticas do modafinilo possuindo um tamanho de partícula como definido. 0 segundo estudo envolveu machos jovens normais e um esquema experimental semelhante ao do primeiro estudo nos Estados Unidos (descrito acima).

No segundo estudo, todos os sujeitos iniciaram a 200 mg/dia, utilizando modafinilo dos Lotes L-l ou L-2. A dosagem foi então titulada, em incrementos de 200 mg/dia, até à dose alvo. Os resultados deste estudo sugeriram que 600 mg/dia t u era a dose máxima tolerada ("MTD") de modafinilo, sendo 800 mg/dia a dose minima intolerada. IX. Métodos de Preparação de Modafinilo Possuindo Tamanho Definido 0 modafinilo e os compostos relacionados com modafinilo podem ser preparados por métodos convencionais. Os métodos para preparar modafinilo e compostos relacionados com modafinilo aparecem na patente '290. 0 modafinilo de tamanho de partícula aqui definido pode ser obtido através de uma variedade de abordagens utilizando métodos convencionais, p. ex., os métodos revelados na patente '290, e sujeitando então o modafinilo de tamanho de partícula indefinido a métodos convencionais de moagem e peneira. Os métodos para cominuiçâo (i.e., o processo mecânico de redução de tamanho de partículas ou agregados) são bem conhecidos dos técnicos da especialidade. São fornecidos exemplos em 0'Conner et al. Cap. 88, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). A seguir à cominuiçâo as partículas podem ser separadas numa série de cortes de peneira passando as partículas para baixo através de uma pilha vertical de peneiras com agitação, de tamanhos de malha decrescentes e recolhendo os grânulos retidos em cada peneira ou no recipiente do fundo. As partículas que caem fora da gama desejada podem ser novamente sujeitas a moagem e peneira. X.

Formulação e Administração

Uma dosagem apropriada para modafinilo possuindo um tamanho de partícula definido está entre cerca de 50 mg e cerca de 700 mg de modafinilo. A composição farmacêutica aqui descrita é, com máxima preferência, administrada oralmente sob a forma de um veiculo 20 tal como um comprimido, cápsula, pó, pilula, líquido/suspensão ou emulsão. O veiculo de administração pode compreender um transportador farmaceuticamente aceitável. 0 transportador pode compreender agentes que ajudam a solubilidade, absorção, sabor, cor ou textura do veículo ou do seu conteúdo. A administração tópica por via de um penso epidérmico ou afim, ou administração por via de injecção directa do fármaco também é aceitável. Um veículo da invenção pode incluir ±10-15% da partícula de modafinilo, devido a factores tais como tolerâncias de fabrico do veículo e período de vida de armazenamento esperado do modafinilo. Por exemplo, um veículo rotulado como contendo 50 mg pode ser inicialmente preparado com, p. ex. , 55 ou 58 mg de modafinilo, com a esperança de que após um mês a dois anos de armazenamento a actividade do modafinilo aí contido tenha diminuído. Os veículos preparados com tais ajustamentos de modo a compensar a degradação esperada do fármaco caem dentro do âmbito da invenção.

Embora a invenção tenha sido descrita em detalhe considerável, a invenção aqui revelada não está limitada à própria descrição, mas deve ser dado crédito ao âmbito total das reivindicações juntas e a todos os seus equivalentes. Embora os exemplos específicos aqui apresentados estejam dirigidos à utilização de modafinilo de um tamanho de partícula definido no tratamento de narcolepsia, outras utilizações de modafinilo (p. ex., para tratamento de doença de Parkinson, incontinência urinária, doença de Alzheimer, etc.) têm sido apresentadas na técnica e essas utilizações são apropriadas em conjunção com a invenção como aqui revelada.

Lisboa, 21 de Março de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRJEDADE INDUSTRIAL

21

Claims

REIVINDICAÇÕES Utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo possuindo uma mediana de tamanho de partícula de cerca de 2 até 60 micrometros para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero envolvendo a administração de cerca de 50 até 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas possuem uma média do diâmetro de cerca de 2 micrometros até cerca de 19 micrometros. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as referidas partículas possuem uma moda do diâmetro de cerca de 2 até cerca de 60 micrometros. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a média do diâmetro das referidas partículas está no intervalo de 1:2,50 a 1:0,50. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a moda do diâmetro das referidas partículas está no intervalo de 1:2,50 a 1:0,50. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as referidas partículas possuem uma média do diâmetro de cerca de 2 micrometros até cerca de 19 micrometros, uma mediana do diâmetro de cerca de 2 micrometros até cerca de 60 micrometros, e uma moda do diâmetro de cerca de 2 micrometros até cerca de 60 micrometros, estando a f u proporção entre a referida mediana do diâmetro e a referida moda do diâmetro no intervalo de 1:2,50 a 1:0,50 e estando a proporção entre a referida mediana do diâmetro e a referida média do diâmetro no intervalo de 1:2,50 a 1:0,50.
7. Utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo possuindo uma média do tamanho de partícula de cerca de 2 até cerca de 19 micrometros, para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero envolvendo a administração de cerca de 50 a 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que as referidas partículas possuem uma moda do diâmetro de cerca de 2 até cerca de 60 micrometros.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a média do diâmetro das referidas partículas está no intervalo entre 1:2,50 e 1:0,50.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a moda do diâmetro das referidas partículas está no intervalo entre 1:2,50 e 1:0,50.
11. Utilização de modafinilo para o fabrico de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de modafinilo possuindo uma moda de tamanho de partícula de cerca de 2 até cerca de 60 micrometros, para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero envolvendo a administração de cerca de 50 a 700 miligramas das referidas partículas de modafinilo ao referido mamífero. 2
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a média do diâmetro das referidas partículas está no intervalo entre 1:2,50 e 1:0,50. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a proporção entre a mediana do diâmetro das referidas partículas e a moda do diâmetro das referidas partículas está no intervalo entre 1:2,50 e 1:0,50. 14 . Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o desvio padrão das referidas média, mediana e moda do diâmetro é menor do que 25 micrometros.
15. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que a referida composição está numa forma adaptada para administração oral, sendo um comprimido, cápsula, pó, pílula, suspensão ou emulsão líquida.

Utilização de uma mistura substancialmente homogénea de partículas de modafinilo, na qual pelo menos 95% do cumulativo total das referidas partículas possui um diâmetro de menos do que cerca de 200 micrometros para o fabrico de uma composição farmacêutica contendo entre cerca de 50 mg e cerca de 700 mg de modafinilo para utilização na alteração do estado de sonolência de um mamífero.
17. Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que o referido estado de sonolência é narcolepsia. Lisboa, 21 de Março de 2001 o agente oficial da propriedade industrial

3