SI9520106A - Modafinil, ki ima definirano velikost delcev - Google Patents

Abstract

Farmacevtska sestava, ki vsebuje modafinil v obliki delcev definirane velikosti. Velikost delcev modafinila ima lahko pomemben učinek na učinkovitost in varnostni profil zdravila.ŕ

Description

MODAFINIL, KI IMA DEFINIRANO VELIKOST DELCEV

STROKOVNO OZADJE IZUMA

Predloženi izum se nanaša na acetamidni derivat modafinil. Modafinil (C15H15NO2S) je 2-(benzhidril-sulfmil)acetamid in je poznan tudi kot 2- (difenilmetil) sulfinil acetamid.

Po opisu izkazuje modafinil nevropsihofarmakološki spekter, ki ga označuje prisotnost vzbujanja s prekomerno aktivnostjo in prekomerno premičnostjo; in odsotnost stereotipnosti (razen pri visokih dozah) in potencializacije učinkov apomorfina in amfetamina (U.S.Patent 4, 177, 290; za tem pa '290 patent, ki je tu vključen po referenci). Enkratno dajanje modafinila povzroči povečano lokomotorno aktivnost v miših in povečano nočno aktivnost pri opicah (Duteil in ostali, Eur.J.Pharmacol. 180:49 (1990)). Nevropsihofarmakološki profil modafinila razlikujejo od amfetaminovega (Saletu in ostali, Int. J. Ciin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Menijo, da modafinil modulira centralni postsinaptični alfal-adrenergijski receptor, brez udeležbe dopaminergijskega sistema (Duteil in ostali, kot zgoraj). Modafinil so uspešno preizkusili v človeku za zdravljenje idiopatičnega prekomernega spanja in narkolepsije (Bastuji in ostali, Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Narkolepsija je kronična motnja, ki jo označujejo prekinjeni napadi spanja, trdovratna, prekomerna dnevna zaspanost in pojav spanja z abnormalno hitrim premikanjem oči (REM), kot REM obdobja nastopov spanja, katapleksija, spalna paraliza in hipnagoške halucinacije, ali oboje (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1, (1979)). Večina pacientov z narkolepsijo ima tudi razrvano nočno spanje (Montplaisir, v Guilleminault in ostalih editorjih, Narkolepsija, Spectrum Pub. New York, str. 43-56). Patološka zaspanost, bodisi zaradi narkolepsije ali zaradi drugih vzrokov, onesposablja in je potencialno nevarna. Vzroki patološke zaspanosti, kot narkolepsija, vključujejo kronično izgubo spanja (Carskadon in ostali, Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon in ostali, Psychophysiology, 18:107 (1981)); dušenje pri spanju (Kryger in ostali, Principle and

Practice of Sleep Medicine, W.B. Saunders Co., Pyiladelphia, PA (1969) ); in druge motnje spanja (International Classification of Sleep Disorders : Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, MN (1990) ) . Bodisi zaradi narkolepsije ali zaradi drugih vzrokov, patološka zaspanost povzroča dogajanja nenamernega spanja, zmanjšane pozornosti in napake pri delu. Posledično je povezana z raznimi nezgodami pri transportu in v industriji (Mitlar in ostali, Sleep 11:100 (1988) ) . Terapevtsko sredstvo, ki bi zmanjšalo ali odpravilo patološko zaspanost, bi imelo važne posledice ne samo za posamezne paciente temveč tudi za javno zdravje in varnost. Predložene so bile tudi druge uporabe modafinila. U.S. patent 5, 180, 745 objavlja uporabo modafinila za doseganje nevrozaščitnega učinka pri človeku in posebno za tretiranje Parkinsonove bolezni. Levosučna oblika modafinila, to je (-)benzhidrilsulfinil-acetamid, je lahko potencialno koristna za tretiranje depresije, prekomernega spanja in Alzheimerjeve bolezni (U.S. Patent 4,927,855). Evropska objavljena prijava 547952 (objavljena 23.junija, 1993) objavlja uporabo modafinila kot sredstvo proti krvnim zastojem. Evropska objavljena prijava 594507 (objavljena 27. aprila , 1994) objavlja uporabo modafinila za tretiranje urinarne inkontinence.

POVZETEK IZUMA

Naš izum objavlja farmacevtsko sestavo, ki obsega modafinil v obliki delcev definirane velikosti in uporabo tovrstne sestave. Odkrili smo, da je velikost delcev modafinila pomembna za učinkovitost in varnostni profil zdravila. Delci, kot jih tu imenujemo, se nanašajo na agregirane fizične enote spojine acetamida, to so koščki ali zrna acetamida. Na primer, slike 2-5 prikazujejo fotografske posnetke raznih delcev modafinila iz poskusnih količin E-D in L-l.

Izraz poprečje, kot ga tu uporabljamo, ko se nanaša na velikost delcev modafinila,. se nanaša na vsoto meritev velikosti vseh merljivih izmerjenih delcev deljeno s celotnim številom izmerjenih delcev. Na primer, za pet merljivih delcev, ki smo jih lahko izmerili in smo jim določili premere 20 pm (v opisu je uporabljen izraz mikron), 23 mikronov, 20 mikronov, 35 mikronov in mikronov, bo poprečni premer 23,6 mikronov. Izraz premer, kot ga uporabljamo tu, je volumetrična meritev, ki temelji na predpostavki, da imajo delci modafinila obliko krogelj.

Izraz mediana, ki ga tu uporabljamo v zvezi z velikostjo delcev modafinila, pokaže, da ima približno 50% vseh merljivih izmerjenih delcev manjšo velikost od definirane vrednosti mediane velikosti delcev in da ima približno 50% vseh merljivih izmerjenih delcev večjo velikost od definirane vrednosti mediane velikosti delcev. Na primer, za zgoraj navedene vrednosti petih delcev bi bila mediana premera 20 mikronov.

Izraz najpogostejša vrednost, ki ga tu uporabljamo, ko se nanaša na velikost delcev modafinila, pokaže na velikost delcev, ki nastopa najpogosteje. Na primer, za pet vrednosti zgoraj navedenih delcev bi bil najpogostejši premer 20 mikronov.

Izraz kumulativni odstotek, ki ga uporabljamo tu v zvezi z velikostjo delcev modafinila, se nanaša na skupek posameznih procentnih vrednosti za vse izmerjene merljive delce pri specificiranih premerih.

Izraz okoli, ki ga tu uporabljamo, pomeni plus ali minus približno 10% od prikazane vrednosti, tako da okoli 20 mikronov pomeni približno 18 do 22 mikronov. Velikost delcev lahko določimo na primer s postopki navedenimi spodaj in s konvencionalnimi postopki, ki jih izkušeni v tej stroki poznajo.

V skladu z izumom, ki ga tu objavljamo, poprečna velikost delcev za delec modafinila sega preferencialno od okoli 2 do okoli 19 mikronov, bolj zaželeno od okoli 5 mikronov do okoli 18 mikronov, najbolj zaželeno pa od okoli 10 mikronov do okoli 17 mikronov.

V skladu z izumom, ki ga tu objavljamo, mediana velikosti delcev za modafinil sega preferencialno od okoli 2 mikrona do okoli 60 mikronov, bolj zaželeno od okoli 10 mikronov do 50 mikronov in najbolj zaželeno od okoli 20 mikronov do 40 mikronov.

V skladu z izumom, ki ga tu objavljamo, sega najpogostejša vrednost velikosti delcev za modafinil prednostno od okoli 2 mikrona do okoli 60 mikronov, bolj zaželeno od okoli 10 mikronov do okoli 50 mikronov, najbolj zaželeno pa od okoli 20 mikronov do okoli 40 mikronov.

Mi vidimo, da ima merjenje mediane večjo težo v primerjavi z najpogostejšo vrednostjo ali poprečjem, kajti vrednost mediane pokaže na porazdelitev delcev merjenih v dani populaciji. Čeprav ni nujno, da bi predstavljalo omejitev temveč raje pokazalo na konsistenco populacije, bi bilo idealno razmerje mediana : poprečju: najpogostejši vrednosti 1:1:1; vendar pa je sprejemljivo razmerje mediane proti poprečju 1:2.50 do 1:0.50, sprejemljivo pa je razmerje mediane proti najpogostejši vrednosti 1:2.50 do 1:0.50. Idealno bi se standardni odklon med meritvami poprečja, mediane in najpogostejše vrednosti populacije modafinila približal ničli, s čimer bi se pokazalo, da je vsak merjeni delec v populaciji dejansko identičen ali pa ustreza kriterjem idealne, normalizirane porazdelitve. Standardni odklon, kije manjši od okoli 25 med meritvami poprečja, mediane in najpogostejše vrednosti je sprejemljiv kot pokazatelj konsistence populacije merjenih delcev.

V skladu s tu objavljenim izumom, je zaželeno, da ima ne več kot 5% od kumulativne celote ( kumulativnega odstotka) delcev modafinila v vsaki posamezni dozi, ki jo damo sesalcu, velikosti delcev, ki so večje od okoli 200 mikronov; bolj zaželeno je, da ima ne več od okoli 5% od kumulativne celote ( kumulativnega odstotka) delcev modafinila v vsaki posamezni dozi, ki jo damo sesalcu, velikosti delcev, ki so večje od 190 mikronov; najbolj zaželeno je, da ima ne več kot 5% od kumulativne celote (kumulativnega odstotka) delcev modafinila v vsaki posamezni dozi, ki jo damo sesalcu, velikosti delcev, ki so večje od okoli 180 mikronov. Tako se bistveno homogena zmes delcev modafinila, kot jih tu uporabljamo, nanaša na zmes delcev modafinila, v kateri je vsaj 95% delcev v zmesi manjša od definirane velikosti.

Zgoraj definirana območja vrednosti temeljijo na meritvah, pri katerih je bila uporabljena tehnologija in instrumenti razviti pri Hiac/Royko division of Pacific

Scientific (11801 Tech. Road, Silver Spring, MD 20904, USA). Kot strokovnjaki lahko ocenjujejo, različni instrumenti izdelani v različnih družbah lahko dajejo različne meritve za iste delce. Na primer, v značilni poskusni količini modafinila (količina L-2), so bile meritve poprečja, mediane in najpogostejših vrednosti za delce pri uporabi Coulter Counter TA II števca velikosti 43, oziroma 31, oziroma 29 mikronov. Pri uporabi števca velikosti Hiac/Royko Model 9064 so bile meritve poprečja, mediane in najpogostejše vrednosti za delce v poskusni količini L-2 18.75, oziroma 31.41, oziroma 25.31 mikronov. Te razlike verjetno temeljijo na različnih pristopih, ki se uporabljajo pri meritvah delcev tako drobnih velikosti. Tako so zgoraj dana območja vrednosti relativna in jih lahko upoštevamo le z ozirom na uporabljene aparate in operativne sisteme izdelane pri Hiac/Royko, na primer, kot je zaželeno, sistem za štetje velikosti Hiac/Royko Model 9064. Delci modafinila v smislu izuma so lahko v obliki farmakološko sprejemljive soli, na primer kisla ali bazična dodajna sol.

Z drugega vidika, izum poudarja postopek za spremembo stanja zaspanosti, na primer narkolepsije, idiopatskega prekomernega spanja in pripadajočih motenj pri spanju z uporabo delcev modafinila definirane velikosti. Postopek vključuje dajanje sesalcu farmacevtsko sestavo, ki vsebuje učinkovito količino modafinila v obliki delcev definirane velikosti.

Učinkovita količina, kot jo tu uporabljamo, pomeni količino farmacevtske sestave, ki je učinkovita pri tretiranju stanja dremavosti ali zaspanosti, to je količina modafinila, ki ima definirano velikost delcev, ki je sposobna zmanjšati ali odpraviti simptome stanja zaspanosti. Učinkovita količina farmacevtske sestave v smislu izuma je koristna za povečanje budnosti ali za povečanje regularnosti spalnega ritma.

Farmacevtska sestava, kot jo tu uporabljamo, pomeni zdravilo za uporabo pri zdravljenju sesalcev, ki vsebuje modafinil definirane velikosti delcev, ki je pripravljen na način, ki je primeren za dajanje sesalcem. Farmacevtska sestava v skladu z izumom lahko vsebuje, vendar ni nujno, netoksičen, farmacevtsko sprejemljiv nosilec.

Farmacevtska sestava v smislu izuma lahko vsebuje vsaj okoli 50 mg, zaželeno je vsaj okoli 100 mg, najbolj zaželeno pa je okoli 200 mg modafinila, ki ima velikost delcev, kot je definirano zgoraj. Farmacevtska sestava preferencialno ne vsebuje več od okoli 700 mg; bolj zaželeno, ne več od okoli 600 mg in najbolj zaželeno, ne več od okoli 400 mg modafinila, ki ima velikost delcev, kot je definirano zgoraj.

Druge značilnosti in prednosti izuma bodo razvidne iz sledečega detajlnega opisa in iz zahtevkov.

DETAJLNI OPIS

Najprej bomo na kratko opisali risbe.

I. RISBE

SL 1 je diagram, ki prikazuje porazdelitev velikosti delcev za šest poskusnih količin modafinila: poskusne količine L-l, L-2, E-A, E-B, E-C in E-D.

Sl. 2 je rasterski elektronsko mikroskopski posnetek vzorca modafinila, poskusna količina E-D, pri 50x povečavi.

S1.3 je rasterski elektronsko mikroskopski posnetek vzorca modafinila, poskusna količina E-D pri 100x povečavi.

Sl. 4 je rasterski elektronsko mikroskopski posnetek vzorca modafinila, poskusna količina L-l pri 50x povečavi.

Sl. 5 je rasterski elektronsko mikroskopski posnetek vzorca modafinila, poskusna količina L-1, pri 100x povečavi.

Sl. 6 je diagram, ki prikazuje stopnjo topnosti delcev modafinila iz poskusne količine E-D (mediana velikosti delcev 94.05 μπι) in iz poskusne količine L-l (mediana velikosti delcev 50.18 pm).

Ί

Sl. 7 je diagram, ki prikazuje stopnjo topnosti delcev modafinila iz poskusne količine E-B (mediana velikosti delcev 89.10 pm), iz poskusne količine E-D (mediana velikosti delcev 94.05 pm) in iz poskusne količine L-l (mediana velikosti delcev 50.13 pm).

Sl. 8 je diagram, ki prikazuje poprečno koncentracijo modafinila v plazmi psov, ki sledi oralno dani posamezni dozi modafinila iz poskusnih količin z različnimi velikostmi delcev.

Sl. 9 je diagram, ki prikazuje poprečno koncentracijo modafinil ekvivalentov v plazmi, to so modafinil in modafmilni kisli metabolit, v psih po oralno dani enkratni dozi modafinila iz poskusnih količin z različnimi velikostmi delcev.

II. IZUM

Izum je rezultat našega odkritja, da imata velikost delcev in konsistenca velikosti delcev modafinila lahko pomemben učinek na njegovo učinkovitost in varnostni profil.

Prvi poskusi na ljudeh z uporabo modafinila za zdravljenje narkolepsije so bili izvedeni izven Združenih držav Amerike. Modafinil, ki so ga uporabljali v začetnih proučevanjih, so pripravili v poskusnih količinah v nekomercialnem obsegu ( tu jih poimenujemo začetne (orig. early) ali E poskusne količine). V skladu z našim odkritjem v predloženem izumu, smo opazili, da imajo začetne poskusne količine mediano velikosti delcev med 80 mikroni (pm) in 150 pm. Pri začetnih varnostnih proučevanjih, vodenih izven Združenih držav, so začetne poskusne količine modafinila dajali ljudem, ne da bi poročali o klinično pomembnih škodljivih dogodkih pri akutnih dodatkih.

Ločena proučevanja varnosti in učinkovitosti modafinila so nato vodili v Združenih državah pod vodstvom Cephalona, Inc., pri čemer so uporabili količine modafinila, ki so bile pripravljene po postopku, ki je bil prirejen za komercialno proizvodnjo v večjem obsegu (tu ga omenjamo kot kasnejši ali L količine (orig. late or L lots). Ko so kasnejše količine modafinila dali ljudem v Združenih državah, so začetni klinični poskusi pokazali, da so nastopili nepredvideni škodljivi pojavi pri dozah na ravni (800 mg/dan), za katere so predhodno ugotovili pri proučevanjih izven Združenih držav, da so sprejemljive. Odkrili smo, daje mediana velikosti delcev pri kasnejših količinah med 30 in 50 pm. Potemtakem, so bili začetni poskusi na ljudeh, ki so jih izpeljali v Združenih državah, izvedeni z modafinilom, ki je imel znatno manjšo velikost delcev.

Kot smo nato odkrili, količine, ki vsebujejo delce manjše velikosti, povzročajo povečanje učinkovitosti modafinila, kar nas je privedlo do sklepa, da se zdravilo bolj hitro absorbira v primerjavi z modafinilom, ki izhaja iz količin, ki vsebujejo delce večje velikosti. Zaradi tega prinašajo delci modafinila definirane velikosti vsaj dve pomembni in nepričakovani prednosti. Prvič, poveča se učinkovitost. Manjša poprečna velikost delcev omogoča doseganje dane koncentracije modafinila v plazmi pri manjših oralnih dozah. Drugič, če poznamo važnost velikosti delcev glede na učinkovitost, lahko natančneje kontroliramo varnostni profil zdravila, kajti doziranje s konsistentnimi in definiranimi velikostmi delcev omogoča večjo zanesljivost pri doziranju zdravila, ki je potrebno za doseganje želenega rezultata.

III. KLINIČNA VARNOSTNA PROUČEVANJA NA LJUDEH - TUJINA

Varnost in farmakodinamiko modafinila so v začetku okarakterizirali v več študijah, ki so jih vodili izven Združenih držav, pri čemer so uporabljali modafinil iz začetnih poskusnih količin. V času teh proučevanj so dajali do 4500 mg modafinila, ne da bi se pojavili klinično pomembni stranski učinki ( glej, na primer, Bastuji, zgoraj; glej tudi Lyons, T.J. in Franh. J. Aviation, Space and Environmental Medicina May, 1991, 432). O statistično ali klinično pomembnih hemodinamičnih spremembah srčnega utripa ali krvnega tlaka pri pacientih ali zdravih prostovoljcih pri uporabi modafinila v testnih dozah niso poročali.

IV. KLINIČNA VARNOSTNA PROUČEVANJA NA LJUDEH - ZDRUŽENE DRŽAVE

Čeprav je bilo že izvedeno pomembno testiranje modafinila izven Združenih držav, se morajo novi kandidati za zdravila, kot modafmil, podvreči tipično kliničnim raziskavam v Združenih državah, zato da se potrdijo informacije dobljene v tujih študijah. Prvo klinično ovrednotenje modafinila v Združenih državah je bilo dvojno-slepa študija z rastočimi dozami, ki je vključevala tudi oralno dajanje modafinila zdravim moškim (to je, fizično in mentalno zdravim moškim subjektom 18 do 50 let starim, s poprečno telesno težo -10% do +15% od normalne teže glede na starost, višino, postavo in spol; 2101).

Planirane doze za prve klinične poskuse v Združenih državah so bile 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 in 1400 mg modafinila ali slepega vzorca na dan. Višina doze je temeljila na varnostnem profilu, ki so ga raziskali v tujih kliničnih testiranjih modafinila. Sledeče doze so bile dane samo v primeru, da je bilo ugotovljeno, da je bila predhodna doza varna in dobro tolerirana. Na primer, podatke za varnost pri proučevanju 200 mg doz so pregledali in ocenili, preden so drugi prostovoljci dobili 400 mg dozo.

V tem prvem kliničnem proučevanju faze I v Združenih državah so uporabili modafinil iz količine L-l. Dobili so popolne podatke za tri od sedmih višin doz namenjenih testiranju, to je, za 200, 400 in 600 mg na dan. Vendar pa so opazili, da je pri dveh prostovoljcih prišlo do zvišanja hitrosti srčnega utripa in krvnega tlaka pri 800 mg dozi. Ti simptomi so se razrešili brez zdravljenja ali posledic po opustitvi zdravila. To je bilo presenetljivo in popolnoma nepričakovano glede na stopnjevanje doziranja modafinila raziskano v tujih proučevanjih. Ker so bili ti rezultati nepričakovani in ker so nastopili v zdravih prostovoljcih, so ti škodljivi pojavi privedli do opustitve stopnjevanja doziranja 1000, 1200 in 1400 mg višin doz na dan, dokler se ne ugotovi vzroka takih pojavov.

V. NESKLADNOST MED REZULTATI TUJINE IN ZDRUŽENIH DRŽAV

Pri iskanju vzrokov neskladnosti smo primerjali višine modafinila v plazmi izmerjene v prvi študiji v Združenih državah in v predhodnih tujih študijah. Ugotovili smo, da pri dani oralni dozi, v primerjavi z osebki v tujih proučevanjih, imajo osebki v raziskavah v Združenih državah višje konice modafinila v plazmi.

Tablete modafinila, uporabljene v tujih raziskavah so izhajale iz začetnih poskusnih količin modafinila, medtem ko so tablete, ki so jih uporabljali v raziskavah v Združenih državah izhajale iz pozneje izdelanih količin modafinila. Postavili smo teorijo, daje bila razlika v biouporabnosti raznih poskusnih količin modafinila odgovorna za razlike v maksimih sprejemljivih doz, ki smo jih opazili pri tujih kliničnih raziskavah in v kliničnih raziskavah v Združenih državah. Čeprav ni samoumevno ali brez nadaljnjega očitno, je bila ena od raznih možnih razlag, ki smo jih postavili, ta, daje možna razlika v velikosti delcev modafinila uporabljenega v tujih raziskavah in v raziskavah v Združenih državah.

VI. ANALIZA VELIKOSTI DELCEV

Sledeč tej predpostavki, smo primerjali razne parametre iz poskusnih količin vzetih iz celotnega zdravila; take primerjave nismo predhodno naredili, ker smo predpostavili, da je modafinil testiran v Združenih državah isti kot modafinil raziskan izven Združenih držav. Porazdelitev velikosti delcev celotnega zdravila je bila znotraj preiskanih parametrov. Analizo velikosti delcev modafinila smo izdelali na merilcu velikosti Hiac/Royko Model 9064, na merilcu velikosti Coulter Counter, z optično mikroskopijo in z rasterskim elektronkim mikroskopom.

Naše meritve velikosti delcev so bile dobljene z uporabo merilca velikosti Hiac/Royko

Model 9064 po navodilih proizvajalca (odprtina 400 pg; nasičena vodna raztopina modafinila; program PD AS). Povzetek rezultatov teh meritev je predstavljen v tabeli 1, v kateri so poprečje, mediana in najpogostejša vrednost velikosti delcev šestih reprezentativnih poskusnih količin modafmila. Za primerjalne namene prikazujemo vrednosti standardnega odklona, dobljene iz meritev poprečja, mediane in najpogostejše vrednosti, kot tudi vrednosti razmerij mediana:poprečju:najpogostejši vrednosti. Poskusne količine E-A, E-B, E-C in E-D so bile med takoimenovanimi začetnimi količinami, poskusne količine L-l in L-2 pa so bile med takoimnovanimi poznejšimi proizvodi.

Tabela 1 PREMER DELCEV MODAFINILA

Poskusna količina	Poprečje* (pm)	Mediana* (pm)	Najpogo- stejša vrednost*	Standardni odklon med poprečjem mediano in najpogostejšo vredn.	Mediana: poprečju: najpogo- stejši vrednosti
E-A	34.60 +/-5.21	143.45 +/-3.26	176.48 +/-5.32	74.27	1:4.15: .31
E-B	29.99 +/-1.09	89.10 +/-4.28	78.59 +/-2.60	31.53	1:2.97: 1.13
E-C	28.27 +/-4.10	79.00 +/-3.78	101.00 +/-40.92	37.30	2:2.79: .78
E-D	22.14 +/-0.76	94.05 +/-13.75	158.63 +/-53.81	68.28	1:4.25: .59
L-l	21.40 +/-2.52	50.18 +/-12.57	56.56 +/-22.39	18.73	1:2.34: .89
L-2	18.75 +/-1.89	31.41 +/-3.57	25.31 +/-1.34	6.36	1:1.68: 1.24

*n=4 +/- vrednosti so standardni odkloni

Sl. 1 prikazuje diagram premera delcev proti kumulativnemu odstotku delcev za kasnejše poskusne količine L-l, L-2 in za začetne poskusne količine E-A, E-B, E-C in

E-D. 50 odstotna kumulativna velikost delcev za poskusne količine L-l in L-2 je bila med približno 30 pm in približno 50 pm, medtem ko je bila 50 odstotna kumulativna velikost delcev za poskusne količine E-A, E-B in E-C med približno 80 pm in približno

140 pm.

Razen podatkov dobljenih z instrumentom Hiac/Royko smo uporabili tudi elektronsko mikroskopijo in optično mikroskopijo za preveritev velikosti delcev in morfologije modafinila. Sliki 2 (50x povečava) in 3 (100x povečava) prikazujeta reprezentativna rasterska elektronsko mikroskopska posnetka začetne poskusne količine E-D. Reprezentativna rasterska elektronsko mikroskopska posnetka poznejše poskusne količine L-l prikazujeta sliki 4 (50x povečava) in 5 (100x povečava).

Pripominjamo, da lahko določimo velikost delcev modafinila s katerimkoli konvencionalnim postopkom. Postopki, primerni za analizo velikosti delcev znotraj območja 100 Angstromov do 100 pm, vendar pa niso omejeni le na te velikosti, so: analiza velikosti delcev s lasersko difrakcijo, mehanska sejalna analiza, optična mikroskopija, ultracentrifugiranje, sedimentacija, prepuščanje zraka, elektronska mikroskopija, rasterska elektronska mikroskopija in tehnike Coultar Counter. Za splošni pregled postopkov za določevanje velikosti delcev glej Martin in ostali, Physical Pharmacy, 3rd Ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1983). Glej tudi O'Connor in Remington's, spodaj, Sekcija IX.

Optična mikroskopija je uporabna za meritve velikosti delcev v območju od 0,2 pm do 100 pm. Emulzijo ali suspenzijo, razredčeno ali nerazredčeno, prenesemo na ploščico objektiva ali v celico z vgraviranimi črtami. Okular mikroskopa je opremljen z mikrometrom, s katerim lahko ocenimo velikost delcev.

Mehanska sejalna analiza uporablja vrsto standardnih sit, ki jih je kalibriral National

Bureau of Standards. Mehansko sejanje lahko uporabimo za presejanje tako drobnega materiala kot material z dimenzijami 44 μπι (sito št. 325). Dobijo se tudi sita izdelana s foto-jedkanjem in elektroformiranjem z odprtinami od 90 pm do 5 pm.

Prednost imajo meritve z uporabo naprav in tehnik razvitih pri Hiac/Royko. Števec velikosti delcev Hiac/Royko uporablja princip svetlobne ekstinkcije (zatemnitve) za določanje velikosti delcev. Po uporabljenem principu gre delec suspendiran v tekočini skozi senzorsko mikrocelico, ki ima okno, skozi katerega je usmerjen laserski žarek, delec v tekočini pa ne prepušča laserskega žarka, tako da ta ne pade na svetlobnoekstinkcijsko fotodiodo (fotodetektor), pri čemer se zmanjša intenziteta svetlobe. Zmanjšanje intenzitete svetlobe, ki ga detektira fotodetektor, povzroči nastanek električnega impulza za vsak delec. Amplituda teh impulzov je sorazmerna intenziteti svetlobe (ekstinkciji svetlobe), kije merilo za velikost delcev.

VII. UČINEK VELIKOSTI DELCEV MODAFINILA NA STOPNJO TOPNOSTI MODAFINILA

Raziskali smo učinek velikosti delcev modafinila na stopnjo topnosti. Sliki 6 in 7 prikazujeta povzetek rezultatov teh poskusov.

Pri prvem poskusu smo v litersko čašo vlili 500 ml deionizirane vode in dodali 50 mg E-D ali L-l. Suspenzijo smo stalno mešali s 5 cm teflonsko magnetno palčko na magnetni mešalni plošči (Thermolyne Model # 546725). Jemali smo po 1 ml vzorca v časovnih presledkih 0, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 in 60 minut, pri čemer smo vsak vzorec nadomestili z 1 ml deionizirane vode. Hitrost mešanja mešalne plošče smo nastavili na 2 za prvih 20 minut in 7 od 20 do 60 minut. Vsak vzorec smo takoj filtrirali skozi 0.45 pm filter za odstranitev neraztopljenih delcev. V filtriranih vzorcih smo analizirali modafinil s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti, ki temelji na postopku Moachon-a in ostalih (J. Chromatog. B 654:91 (1994). Poskusna količina modafinila L-l (mediana: 50.18 pm) je imela hitrejšo stopnjo raztapljanja kot poskusna količina E-D (poprečje: 94.05 pm). Slika 6 prikazuje povzetek rezultatov prvega poskusa.

Drugo raziskavo stopnje raztapljanja smo izvedli zaradi določitve relativne stopnje raztapljanja modafmila iz kapsul uporabljenih pri raziskavah ravni modafinila v plazmi pri pseh (opisano spodaj) po oralnem dajanju modafinila iz poskusnih količin E-B, E-D in L-l. Pri drugi raziskavi stopnje raztapljanja je bilo topilo 900 ml 0.01 N HCl, stalno segreto na 37°C. Vsak vzorec, ki smo ga dodali topilu, je bil sestavljen iz 200 mg modafmila zaprtega v želatinski kapsuli. Na kapsule smo pritrdili spirale iz nerjavnega jekla, da bi preprečili lebdenje. Uporabili smo mešalno lopatico s 100 obrati na minuto. Vzorce raztopine smo jemali pri 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 in 60 minutah. Rezultati poskusa raztapljanja kapsul modafmila so zbrani na sliki 7.

VIII. UČINEK VELIKOSTI DELCEV MODAFINILA NA KONCENTRACIJO MODAFINILA V PLAZMI

Zaradi neskladja rezultatov med proučevanji v tujini in v Združenih državah pri uporabi modafmila, za katerega smo predpostavili, da je identičen, so bile potrebne dodatne analize izven človeka, preden bi nadaljevali s kliničnimi poskusi na človeku. V skladu s tem smo izvedli živalska proučevanja na pseh za in vivo določevanje farmarmakokinetike modafmila z različnimi poprečnimi velikostmi premera delcev, grobo označenimi tako, da imajo majhno (poskusna količina L-l) in veliko (poskusne količine E-B in E-D) mediano velikosti delcev. Devet psov samcev je bilo naključno dodeljeno glede na telesno težo trem skupinam doz. Vsaki skupini smo tedensko dali eno oralno dozo po 200 mg modafmila v času treh tednov po naključni, navzkrižni shemi, kot je opisano v tabeli 2.

Tabela 2
Skupina	Število psov	Teden	Celotna količina zdravila mediana velikosti delcev
1	3	1	E-D (94.05 pm)
		2	L-l (50.18 pm)
		3	E-B (89.10 pm)
2	3	1	L-l (50.18 pm)
		2	E-B (89.10 pm)
		3	E-D (94.05 pm)
3	3	1	E-B (89.10 pm)
		2	E-D (94.05 pm)
		3	L-l (50.18 pm)

Po vsaki tedenski dozi smo jemali vzorce krvi (2 ml) iz vseh živali s punktacijo ven pred doziranjem (v času ene ure doziranja) in po 0.5,1,2, 3,4, 6, 8,10,12, 18, 24 in 26 urah po doziranju. Vzorce krvi smo zbrali v testnih epruvetah s heparinom (litijev heparin) in centrifugirali pri 2500 do 3000 obratov na minuto. Plazmo smo odpipetirali s stekleno pipeto in shranili zmrznjeno (-20°C) do analize. Koncentracijo modafinila v plazmi in njegove kisle in sulfonske metabolite smo istočasno določili z visokotlačno tekočinsko kromatografijo po postopku Moachona in ostalih (J. Chromatag. B 654:91 (1994)).

Poprečje nivoja modafinila v plazmi pri devetih psih v 0 do 36 urah po dajanju modafinila, je prikazano na sl. 8. Pri majhnih delcih (poskusna količina L-l) je bila konica koncentracije modafinila v plazmi 10 gg/ml. V nasprotju pa je bila konica koncentracije modafinila v plazmi pri večjih delcih (poskusne količine E-D ali E-B) 8 pg/ml. Tako je bila pri modafmilu, ki je imel mediano velikosti delcev 50.18 pm, rezultirajoča konica koncentracije višja kot koncentracija dobljena z isto dozo modafinila dano v obliki večjih delcev. Podobne rezultate smo opazili pri kislem metabolitu modafinila, 2-benzhidrilsulfinilocetni kislini, kot je prikazano na sl.9.

Ti rezultati vključujejo posledice različnih velikosti delcev in važnost nadzorovanja velikosti delcev modafinila. Z nadzorovanjem velikosti delcev se lahko lotimo varnostnih ukrepov. Na primer, nehomogena mešanica raznih velikosti delcev modafinila ne more zagotoviti stalne učinkovitosti, niti ne more preprečiti neželene fluktuacije koncentracije modafinila v plazmi; take fluktuacije lahko privedejo do neželenih in nepričakovanih dogodkov. Nadalje, je uporaba delcev modafinila z definirano velikostjo bolj učinkovita, ker dosežemo dano koncentracijo modafinila v plazmi z nižjimi oralnimi dozami.

Potem ko so bile rešene neskladnosti med proučevanji v tujini in prvimi proučevanji v Združenih državah in je bilo ugotovljeno, da so neskladnosti povezane z razlikami v velikosti delcev, so v Združenih državah vodili raziskave druge Faze I, da bi nadalje določili klinično varnost, toleranco in farmakokinetične lastnosti modafinila z velikostjo delcev, kot je bilo definirano. Naslednja proučevanja so vključila normalne mlade moške in poskusno shemo podobno kot v prvih proučevanjih v Združenih državah (opisanih zgoraj).

Pri drugem proučevanju so vsi subjekti začeli z 200 mg/dan in uporabili modafinil iz poskusnih količin L-l in L-2. Doziranje je bilo potem odmerjeno s po 200 mg višjimi dozami na dan do ciljne doze. Rezultati tega proučevanja so pokazali, daje 600 mg/dan maksimalno tolerabilna doza (MTD) modafinila, medtem ko je bilo 800 mg/dan minimalna doza netolerabilnosti.

IX. POSTOPKI ZA PRIPRAVO MODAFINILA, KI IMA DEFINIRANO VELIKOST

Modafinil in sorodne spojine modafinila lahko pripravimo po konvencionalnih postopkih. Postopki za pripravo modafinila in sorodnih spojin modafinila so objavljeni v patentu '290. Modafinil s tu definirano velikostjo delcev lahko pridobimo z raznimi pristopi z uporabo konvencionalnih postopkov, na primer postopek objavljen v patentu '290, nato pa podvržemo modafmil z nedefinirano velikostjo delcev konvencionalnim postopkom mletja in sejanja. Strokovnjaki iz te stroke poznajo postopke za drobljenje (to je mehanski postopek za zmanjšanje velikosti delcev in skupkov). Primeri so dostopni v 0'Connor in ostalih, Chpt. 88, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mačk Publishing Co., Easton, PA (1990). Po zdrobljenju, delce lahko ločimo s pomočjo serije stopenjskih sit, tako da spustimo delce navzdol skozi stresana vertikalno naložena sita, ki imajo postopoma zmanjšano velikost zank, in zberemo zrna, ki jih vsako sito ali spodnja posoda zadrži. Delce, ki izpadejo iz želenega območja, lahko ponovno meljemo in sejemo.

X. FORMULACIJA IN APLIKACIJA ZDRAVILA

Primerno doziranje modafinila, ki ima definirano velikost delcev, je med okoli 50 mg in okoli 700 mg modafinila.

Farmacevtsko sestavo, ki jo tu opisujemo, je najugodneje dati oralno v obliki nekega nosilnega sredstva kot tablete, kapsule, prašek, pilule, tekočina/suspenzija ali emulzija. Nosilno sredstvo lahko vsebuje farmacevtsko sprejemljiv nosilec. Nosilec lahko vsebuje sredstva, ki izboljšujejo raztapljanje, absorpcijo, vonj, barvo ali teksturo nosilnega sredstva ali njegove vsebine. Sprejemljivo je tudi lokalno dajanje zdravila s pomočjo kožnega obliža ali podobno ali direktno dajanje z vbrizganjem zdravila. Nosilno sredstvo v smislu izuma lahko vsebuje +/-10 - 15% delcev modafinila zaradi faktorjev kot so toleranca pri izdelavi nosilnega sredstva in pričakovani rok trajanja modafinila. Na primer, nosilno sredstvo označeno s tem, da vsebuje 50 mg, je lahko v začetku pripravljeno z na primer 55 ali 58 mg modafinila v pričakovanju, da se bo po enem meseceu do dveh letih skladiščenja aktivna množina modafinila v njem zmanjšala. Nosilna sredstva pripravljena s takšnimi popravki za kompenzacijo pričakovane degradacije zdravila spadajo v cilje tega izuma.

Čeprav smo izum opisali v precejšnji meri detajlno, izuma, ki ga tu objavljamo, ne smemo omejiti na dejanski opis temveč mora biti osnova za celotni namen priloženih zahtevkov in ekvivalentov. Kljub temu, da so tu predstavljeni primeri namenjeni uporabi modafinila definirane velikosti delcev za intervencijo pri narkolepsiji, je stroka predstavila tudi druge uporabe modafinila (na primer za tretiranje Parkinsonove bolezni, urinarne inkontinence, motnje pri Alzheimerjevi bolezni itd.) in te koristne stvari so primerne v zvezi z izumom, ki ga tu objavljamo.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Farmacevtska sestava, označena s tem, da vsebuje bistveno homogeno mešanico delcev modafinila, kjer ima vsaj okoli 95% kumulativne celote delcev modafinila v omenjeni sestavi manjši premer od okoli 200 pm.
2. 2. Sestava v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, da imajo omenjeni delci mediano premera v območju od okoli 2 pm do okoli 60 pm.
3. 3 Sestava v skladu z zahtevkom 1, označena s tem, da omenjena sestava vsebuje med okoli 50 miligramov in okoli 700 miligramov omenjenega modafinila.