RO118928B1 - Compoziţie farmaceutică cu modafinil - Google Patents
Compoziţie farmaceutică cu modafinil Download PDFInfo
- Publication number
- RO118928B1 RO118928B1 RO97-00664A RO9700664A RO118928B1 RO 118928 B1 RO118928 B1 RO 118928B1 RO 9700664 A RO9700664 A RO 9700664A RO 118928 B1 RO118928 B1 RO 118928B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- modafinil
- particle size
- particles
- pharmaceutical composition
- median
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 145
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 132
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241000682719 Adina Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 10
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 8
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 5
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 5
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016588 Idiopathic hypersomnia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012538 light obscuration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 206010000372 Accident at work Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 208000001573 Cataplexy Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040981 Sleep attacks Diseases 0.000 description 1
- 208000005439 Sleep paralysis Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- -1 acetamide compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000030619 alpha-1 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004102 alpha-1 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005323 electroforming Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N mebutizide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)NC(C(C)C(C)CC)NC2=C1 KJLLKLRVCJAFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000008430 psychophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică cu modafinil, utilizată în terapia medicală. Compoziţia conform invenţiei conţine între 45 şi 770 mg particule de modafinil, din care cel puţin 95% au un diametru mai mic de 220 micrometri, şi un purtător acceptabil farmaceutic, şi este condiţionată sub formă de tablete, capsule, pulberi, pilule, suspensii sau emulsii.
Description
RO 118928 Β
Prezenta invenție se referă ia o compoziție farmaceutică cu modafinil, utilizată în terapia medicală.
Modafinil (C15H15NO2S) este 2-(benzhidrilsulfinil) acetamidă și este cunoscut, de asemenea, sub denumirea de 2-[(difeilmetil)sulfinil]acetamidă.
Modafinilul a fost descris ca prezentând un “spectru neuropsihofarmacologic”, caracterizat prin prezența excitației cu hiperactivitate și a hipermotilității, prin absența stereotipiei (cu excepția unor doze ridicate) și a potențializării efectelor de apomorfină și amfetamină” (US 4177290, denumit aici, prescurtat “brevetul 290, care este încorporat drept referință). O singură administrare de modafinil conduce la o activitate locomotoare crescută la șoareci și o activitate nocturnă crescută la maimuțe (Duteil și alții, Eur. J. Pharmacol., 180: 49, 1990). Profilul neuropsihofarmacologic al modafinilului a fost deosebit față de cel al amfetaminei (Saletu și alții, Eur. J. Pharmacol., Res.,9:183,1989)). Se crede că modafinil ar modula receptorul alfa 1 - adrenergic postsinaptic central, fără participarea sistemului dopaminergic (Duteil și alții, supra). Modafinil a fost testat cu succes la oameni pentru tratamentul hipersomniei idiopatice și a narcolepsiei (Bastuji și alții, Prog. Neuro-Psich. Biol. Psich., 12: 695, 1988).
Narcolepsia este o tulburare cronică, ce se caracterizează prin atacuri de somn intermitent, somnolență persistentă excesivă, în timpul zilei și manifestări de somn cu mișcări rapide anormale ale ochilor (“REM - Rapid eye movement”), cum ar fi perioade de început de somn cu mișcarea rapidă a ochilor, cataplexie, paralizie a somnului și halucinații hipnagogice, sau amândouă (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1 - Asociația centrelor de tulburări ale somnului. Somnul 2:1,1979). Majoritatea pacienților cu narcolepsie au, de asemenea, un somn nocturn dezmembrat (Montplaisir, în Guilleminault și alții, Ed. Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, paginile 43 - 56). Somnolența patologică fie că se datorează narcolepsiei sau altor cauze, produce o stare de neputință și este potențial periculoasă. Cauzele somnolenței patologice, altele decât narcolepsia, includ pierderea cronică a somnului (Carskadon și alții, Sleep, 5: 573 (1982); Carskadon și alții, Psichophysiology, 18: 107 (1981); agnea somnolentă (Kryger și alții, Principles and Practice of Sleep Medicine Principii și practica medicamentelor de somn, W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1989); și alte tulburări ale somnului (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorders Association - Clasificarea internațională a tulburărilor de somn: Diagnostic și manual de codificare, Asociația americană a tulburărilor de somn, Rochester, MN (1990). Fie că se datorește narcolepsiei sau altor cauze, somnolența patologică provoacă episoade de somn involuntar, reduce atenția și produce erori de performanță. Drept consecință, ea este legată de o sumedenie de accidente de transport și industriale (Mitler și alții, Sleep 11: 100 (1988). Un agent terapeutic care să reducă sau să elimine somnolența patologică ar avea implicații importante nu numai asupra pacienților individuali, ci de asemenea în ceea ce privește sănătatea și securitatea publică. Au fost prezentate și alte utilizări ale modafinil-ului. Brevetul US 5180745 descrie utilizarea modafinilului pentru asigurarea efectului neuroprotectiv la oameni, și în mod deosebit pentru tratamentul maladiei Parkinson. Forma levogiră a modafinilului, respectiv, (-)benzhidrilsulfinilacetamida, poate constitui un privilegiu potențial pentru tratamentul stărilor depresive, hipersomniei și maladiei Alzheîmer (US 4927855). Cererea de Brevet Europeană 547952 (publicată la 23 iunie, 1993) descrie utilizarea modafinilului ca agent antiischemic. Cererea de Brevet Europeană (publicată la 27 aprilie, 1994) descrie utilizarea modafinilului în tratamentul incontinenței urinare.
Problema pe care o rezolvă invenția este înlăturarea efectelor negative ale modafinilului.
RO 118928B
Compoziția farmaceutică cu modafinil, conform invenției, conține între 45 mg și 770 mg particule de modafinil, din care cel puțin 95% au un diametru mai mic de 220 pm și 50 un purtător acceptabil farmaceutic și este condiționată sub formă de tablete, capsule, pulberi, pilule, suspensii sau emulsii.
Avantajul invenției este că, în urma cercetărilor, s-a descoperit că loturile cuprinzând o dimensiune mai mică a particulelor a condus la o creștere în potența modafinilului, ceea ce a permis să se conchidă că medicamentul poate fi mai repede absorbit în comparație cu 55 modafinilul derivat din loturile cuprinzând o dimensiune mai mare a particulelor. Prin urmare, particulele de modafinil având o dimensiune definită, asigură cel puțin două avantaje semnificative și neașteptate. Primul constă în faptul că potența acestuia a crescut. O dimensiune medie a particulei mai mică permite realizarea unei concentrații a plasmei de modafinil la o doză orală mai scăzută. în al doilea rând, având cunoștință de importanța dimensiunii parti- 60 culelor asupra potenței (posibilității de a acționa), profilul de protecție al medicamentului poate fi mai minuțios controlat, întrucât dozarea ca dimensiuni ale particulei definite și consistente permite o mai mare fiabilitate în ceea ce privește dozarea medicamentuluiș necesară pentru a realiza rezultatele dorite.
Invenția de față descrie o compoziție farmaceutică, cuprinzând modafinil sub formă 65 de particule cu o dimensiune definită, precum și utilizarea unor asemenea compoziții. Autorii invenției au descoperit că dimensiunea particulelor de modafinil este importantă în ceea ce privește profilul influenței și securității pe care-i prezintă medicamentul. “Particula”, așa cum este utilizat aici, se referă la o unitate fizică agregată a compusului acetamidă, respectiv o bucățică sau un grăunte de acetamidă. De exemplu, fig. 2 până la 5 înfățișază reprezentări 70 fotografice ale diferitelor particule de modafinil din Loturile E- D și L -1.
Așa cum este utilizat aici, termenul “mediu”, atunci când este utilizat cu referire la dimensiunea particulelor de modafinil, se referă la suma măsurătorilor de dimensiuni ale tuturor particulelor măsurabile care au fost măsurate, împărțită la numărul total al particulelor măsurate. De exemplu, pentru cinci particule măsurabile, care au putut fi măsurate și s-a 75 determinat că au dîametre de 20 μ, 23 μ, 20 μ, 35 μ și 20 μ, diametrul mediu ar fi 23,6 μ. Așa cum este utilizat aici, termenul “diametru” se referă la o măsurătoare volumetrică bazată pe prezumția că particulele de modafinil ar prezenta o formă sferică.
Așa cum este utilizat aici, termenul “median”, atunci când este utilizat în legătură cu dimensiunea particulelor de modafinil, indică faptul că 50% din toate particulele măsurabile, 80 care au fost măsurate au o dimensiune a particulei mai mică decât valoarea dimensiunii particulei, definită ca fiind mediană și că aproximativ 50% dintre toate particulele măsurabile care au fost măsurate au o dimensiune a particulei mai mare decât valoarea dimensiunii particulei definită ca mediană. De exemplu, pentru valorile celor cinci particule menționate mai înainte, diametrul median ar fi de 20 μ. 85
Așa cum este utilizat aici, termenul de “caracteristic”, atunci când este utilizat în legătură cu dimensiunea particulelor de modafinil, indică valoarea dimensiunii particulei celei mai frecvent întâlnite. De exemplu, pentru cele cinci particule menționate mai înainte, diametrul caracteristic ar fi de 20 μ.
Așa cum este utilizat aici, termenul “procent cumulativ”, atunci când este utilizat în 90 legătură cu dimensiunea particulelor de modafinil, se referă la un agregat de valori procentuale, individuale, pentru toate particulele măsurabile care au fost măsurate la diametrele specificate.
Așa cum este utilizat aici, termenul “aproximativ” înseamnă aproximativ plus sau minus zece procente din valoarea indicată, astfel încât “aproximativ 20 μ” indică aproximativ 95 18 până la 22 μ. Dimensiunea particulei poate fi determinată, de exemplu, prin metodele prevăzute mai jos, precum și prin metode convenționale cunoscute specialiștilor care lucrează în acest domeniu.
RO 118928 Β în conformitate cu invenția descrisă aici, dimensiunea medie a particulei pentru o particulă de modafinil se situează, preferabil, de la aproximativ 2 μ până la aproximativ 19 μ, mai preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 5 μ și aproximativ 18 μ și cel mai preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 10 μ până la aproximativ 17 microni.
în conformitate cu invenția descrisă aici, dimensiunea particulei mediane pentru modafinil se situează preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 2 μ și aproximativ 60 μ, mai preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 10 μ și aproximativ 50 μ, și cel mai preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 20 μ până la aproximativ 40 μ.
în conformitate cu invenția descrisă aici, dimensiunea caracteristică a particulei pentru modafinil se situează, preferabil, în domeniul cuprins între 2 μ și 60 μ, mai preferabil în domeniul cuprins între aproximativ 10 μ și aproximativ 50 μ, și cel mai preferabil în domeniul de la aproximativ 20 μ până la aproximativ 40 μ.
Din punctul de vedere al autorilor invenției, măsurătoarea mediană ar prezenta cea mai mare importanță în comparație cu valorile medii sau caracteristice prin faptul că valoarea mediană furnizează o indicație asupra distribuției particulelor măsurate într-o populație dată. Cu toate că nu este necesară o limitare, dar mai degrabă un indicator al consistenței populației măsurate, cum este raportul dintre valoarea mediană, medie și caracteristică ar fi ideal să reprezintă 1:1:1; cu toate acestea un raport al valorii mediane față de valoarea medie de 1:2,50 până la 1:0,50 este acceptabil și un raport al valorii mediane față de valoarea caracteristică de 1:2,50 până la 1:0,50 este, de asemenea, acceptabil. în mod ideal, devierea standard între măsurătorile medii, mediane și caracteristice ale populației de modafinil ar trebui să se apropie de valoarea zero, indicând faptul că fiecare particulă din populația măsurată a fost în mod substanțial identică și a îndeplinit criteriul pentru o distribuție normalizată, ideală. O abatere standard mai mică decât aproximativ 25 între măsurătorile medii, mediane și caracteristice este acceptabilă ca un indicator al consistenței populației de particule măsurate.
în conformitate cu invenția descrisă aici, este preferabil ca nu mai mult decât aproximativ 5% din totalul cumulativ (procentul cumulativ) de particule de modafinil în oricare dintre dozele administrate la mamifere să aibă o dimensiune a particulelor mai mare decât aproximativ 200 μ; este mai preferabil ca nu mai mult decât aproximativ 5% din totalul cumulativ (procentul cumulativ de particule modafinil în oricare dintre dozele administrate la un mamifer să aibă o dimensiune a particulei mai mare decât aproximativ 190 μ; și este cel mai preferabil ca nu mai mult decât aproximativ 5% din totalul cumulativ (procentul cumulativ) al particulelor de modafinil în oricare dintre dozele administrate la un mamifer să aibă dimensiuni ale particulelor mai mari decât aproximativ 180 μ. Astfel, un “amestec substanțial omogen” al particulelor de modafinil, așa cum este utilizat aici, se referă la un amestec de particule de modafinil în care cel puțin aproximativ 95% dintre particule în acest amestec sunt mai mici decât dimensiunea definită.
Domeniile de valori definite mai înainte se bazează pe măsurători făcute utilizând tehnologia și instrumentele produse de Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Tech Road, Silver Spring, MD 20904, S.U.A.). După cum pot observa cei specializați în acest domeniu, diferite instrumente fabricate de firme diferite pot conduce la măsurători diferite pentru aceleași particule. De exemplu, într-un lot caracteristic de modafinil (Loul L - 2) măsurătorile particulei medii, mediane și caracteristice obținute, folosind un aparat de măsurare a dimensiunilor Coulter Counter TA II, au fost 43, 31 și 29 μ. Folosind un aparat de măsurare a dimensiunilor de tip Hiac/Royko Model 9064, măsurătorile particulei medii, mediane și caracteristice obținute pentru Lotul L - 2 au fost de 18,75, 31,41 și 23,31 μ. Aceste diferențe, se presupune că s-ar datora diferitelor moduri utilizate în măsurarea particulelor de asemenea dimensiuni diminutive. Astfel, domeniile de valori menționate mai înainte sunt relative,
RO 118928 Β și este cel mai preferabil a lua în considerare în acest scop utilizarea instrumentelor și sistemelor de operare fabricate de Hiac/Royco, de exemplu aparat de măsurare a dimensiunilor Hiac/Royko Model 9064. Particulele de modafinil din prezenta invenție pot fi sub forma de 150 particule a unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, o sare de adiție acidică sau bazică.
în ceea ce privește un alt aspect, invenția de față prezintă o metodă de modificare a stării somnolente, de exemplu, narcolepsia, hipersomnia idiopatică și alte tulburări ale somnului înrudite, folosind particule de modafinil de o dimensiune definită. Metoda implică 155 administrarea la un mamifer a unei compoziții farmaceutice cuprinzând o cantitate eficientă de modafinil, sub forma unor particule de o dimensiune definită.
Termenul de “cantitate eficientă” utilizat aici, reprezintă o cantitate de compoziție farmaceutică care este eficientă în tratarea stării somnolente, respectiv, o cantitate de modafinil cu o dimensiune definită a particulei, care este capabilă să reducă sau să elimine simpto- 160 mele stării somnolente. O cantitate eficientă dintr-o compoziție farmaceutică a prezentei invenții este utilizabilă pentru intensificarea stării de vioiciune, sau o regularitate crescută a ritmurilor de somn.
Termenul de “compoziție farmaceutică” utilizat aici, definește un medicament utilizat în tratarea unui mamifer, medicament care cuprinde modafinil cu o dimensiune definită a 165 particulei, preparat într-o manieră care este adecvată pentru administrare la un mamifer. O compoziție farmaceutică, în conformitate cu prezenta invenție, poate cuprinde, de asemenea, dar nu este absolut necesar, o substanță purtătoare netoxică, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Compoziția farmaceutică din prezenta invenție poate să conțină cel puțin aproximativ 170 50 mg, preferabil cel mai puțin aproximativ 100 mg, sau cel mai preferabil cel puțin aproximativ 200 mg de modafinil având o dimensiune a particulei definită mai înainte. Compoziția farmaceutică conține, de preferință, nu mai mult decât aproximativ 700 mg; mai preferabil, nu mai mult decât aproximativ 600 mg; și cel mai preferabil, nu mai mult decât 400 mg de modafinil având dimensiuni ale particulei așa cum a fost definit mai înainte. 175
Se face, în continuare, o descriere detaliată a invenției, în legătură și cu fig. 1 - 9, care reprezintă:
- fig.1, un grafic care înfățișează distribuțiile dimensiunii particulei pentru șase loturi de modafinii:Loturile L -1, L - 2, E - A, E - B, E - C și E - D;
- fig.2, o micrografie electronică de analiză a unei probe de modafinil din lotul E - D 180 mărită de 500 de ori;
- fig.3, o micrografie electronică de analiză a unei probe de modafinil din Lotul E - D, mărită de 100 de ori;
- fig.4, o micrografie electronică de analiză a unei probe de modafinil din Lotul L -1, mărită de 50 de ori; 185
- fig.5, o micrografie electronică de analiză a unei probe de modafinil din Lotul L -1, mărită de 100 de ori;
- fig.6, un grafic care înfățișează viteza de dizolvare a particulelor de modafinil din Lotul E - D (dimensiunea mediană a particulei 94,05 micrometri), din Lotul L -1 (dimensiunea mediană a particulei 50,18 pm); 190
- fig.7, un grafic care înfățișează viteza de dizolvare a particulelor de modafinil din Lotul E - B (dimensiunea mediană a particulei 89,10 pm), din Lotul E - D (dimensiunea mediană a particulei 94,05 pm) și din Lotul L -1 (dimensiunea mediană a particulei 50,18 pm);
- fig.8, un grafic care înfățișază concentrația medie a plasmei de modafinil la câini ca urmare a administrării unei singure doze de modafinil din loturile cu diferite dimensiuni 195 ale particulei;
RO 118928 Β
- fig.9, un grafic care înfățișază concentrația medie a plasmei de modafinil ca echivalenți, respectiv, modafinil și modafinil acid metabolit, la câini, ca urmare a administrării unei singure doze orale de modafinil, din loturile cu diferite dimensiuni ale particulei.
Din descrierea invenției de față, rezultă că dimensiunea particulei și densitatea dimensiunii particulelor de modafinil poate avea un efect semnificativ asupra profilului său de influență (potentă) și de protecție.
Primele încercări pe oameni privind utilizarea modafinilului pentru a trata narcolepsia au avut loc în afara granițelor Statelor Unite ale Americii. Modafinilul utilizat în studiile inițiale a fost preparat în loturi la scară necomercială (raportate aici ca fiind loturi “timpurii” sau loturi Έ”). în conformitate cu descoperirea din prezenta invenție, s-a observat că loturile “timpurii” au o dimensiune mediană a particulelor cuprinsă între 80 μ (pm) și 150 pm. în studiile inițiale efectuate în afara Statelor Unite, un lot timpuriu de modafinil a fost administrat la oameni, fără ca să existe raportări asupra evenimentelor adverse semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării acute.
Studii separate de eficiență și protecție a modafinilului au fost efectuate ulterior în Statele Unite sub conducerea Cephalon, Inc. folosind loturi de modafinil preparate printr-o metodă ridicată la scara producției industriale (raportate aici mai departe ca reprezentând loturile “târzii” sau loturile “L”). Atunci când loturile târzii au fost administrate la oameni, în Statele Unite, probele clinice inițiale au scos în evidență apariția unor evenimente adverse, care nu au fost anticipate, la un nivel al dozei (800 mg/zi) determinat anterior a fi acceptabil în timpul studiilor efectuate în afara Statelor Unite. Autorii au descoperit că loturile târzii au avut o dimensiune mediană a particulei cuprinsă între 30 și 50 pm. Astfel, probele inițiale făcute pe oameni, efectuate în Statele Unite au fost probe cu modafinil având dimensiunea particulei semnificativ mai mică.
Gradul de protecție (siguranță) și farmacodinamicile modafinilului au fost inițial caracterizate în numeroase studii efectuate în afara Statelor Unite folosind modafinil obținut din loturile “timpurii”. Pe durata acestor studii, modafinilul în cantități de până la 4500 mg au fost ingerate fără apariția unor efecte secundare semnificative din punct de vedere clinic (vezi, de exemplu, Bastuji, supra; vezi, de asemenea, Kyons, T. J. și French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine (Revista de medicină a aviației, Spațiului și Mediului înconjurător), mai, 1991,432). Nu au fost raportate modificări hemodinamice din punct de vedere clinic sau din punct de vedere statistic în ceea ce privește pulsul inimii sau presiunea sângelui la pacienți, sau în ceea ce privește sănătatea voluntarilor care au utilizat doze de modafinil testate în studiile efectuate în afara Statelor Unite.
întrucât teste semnificative cu modafinil au fost deja efectuate în afara Statelor Unite, modafinilul a fost supus, în general, cercetărilor în Statele Unite cu scopul de a corobora cu informațiile obținute în studiile efectuate în străinătate. Prima evaluare clinică în Statele Unite a modafinilului a fost un studiu cu doze crescătoare, dublate de doze oarbe, implicând administrarea orală de modafinil la bărbați sănătoși (respectiv la subiecți bărbați, sănătoși din punct de vedere fizic și mental, având vârste cuprinse între 18 și 50 de ani; greutatea medie a corpului cuprinsă între -10% și + 15% față de greutatea normală pentru vârsta respectivă, înălțimea, forma corpului și sexul; 2101).
Dozele planificate pentru primele probe clinice efectuate în Statele Unite au fost de 200, 400, 600, 800, 1000, 1200 și 1400 mg/zilnic de modafinil sau placebo. Aceste nivele de doze s-au bazat pe profilul privind protecția observat în timpul testărilor clinice efectuate cu modafinil, în străinătate. Doze ulterioare au fost administrate numai atunci când s-a determinat că doza administrată anterior a prezentat siguranță și a fost bine tolerată. De exemplu, datele privind siguranța pentru dozele de studiu de 200 mg au fost examinate și evaluate înainte ca alți voluntari să primească dozele următoare de 400 mg.
RO 118928 Β în acest prim studiu clinic, Faza I, efectuat în Statele Unite s-a utilizat modafinil din Lotul L -1. Date complete au fost obținute pentru trei din cele șapte doze de modafinil, nivele de doze cu care s-a intenționaat a se lucra în timpul testărilor, respectiv 200, 400 și 600 mg/zilnic. Totuși, creșteri în ceea ce privește pulsul inimii și presiunea sângelui au fost observate la doi dintre voluntari, la un nivel al dozei de 800 mg/zilnic. Aceste simptome au 250 dispărut fără vreun tratament și nu au fost consecințe ca urmare a medicamentului administrat. Acest lucru a fost surprinzător și complet neașteptat, având în vedere escaladarea dozelor de modafinil, observată în cadrul studiilor efectuate în străinătate. întrucât aceste rezultate au fost neașteptate și Întrucât ele s-au produs la voluntari sănătoși, aceste efecte adverse au condus la întreruperea dozelor progresive de la nivelul de 1000, 1200 și 255 1400 mg/zilnic, până când a fost determinată cauza care a condus la asemenea rezultate.
Mai jos, se prezintă discrepanța dintre rezultatele obținute în străinătate și în Statele Unite.
Cercetând cauza acestei discrepanțe, s-au comparat nivelele plasmei de modafinil măsurate în studiul inițial din Statele Unite și studiile din străinătate care l-au precedat pe 260 acesta. S-a găsit că la o doză orală dată, atunci când se compară subiecții din studiile efectuate în străinătate, subiecții din studiul Statelor Unite au avut nivele ale plasmei de modafinil cu vârfuri mai înalte.
Tabletele de modafinil utilizate în studiile din străinătate s-au bazat pe loturile “timpurii” de modafinil, în timp ce tabletele folosite în studiul Statelor Unite au fost bazate pe lotu- 265 rile “târzii” de modafinil. S-a făcut teoria că diferența în disponibilitatea biologică a diferitelor loturi de modafinil ar fi responsabilă pentru diferențele în ceea ce privește dozele maxime admisibile observate în studiile efectuate în străinătate și cele efectuate în Statele Unite. în ciuda faptului că nu este clar sau foarte evident, una dintre multiplele explicații posibile care poate fi susținută, a fost diferența posibilă în ceea ce privește dimensiunea particulei de mo- 270 dafinii utilizată în studiile clinice efectuate în străinătate și cele efectuate în Statele Unite.
Se dau, mai jos, exemplele și cercetările pentru realizarea invenției.
Analiza dimensiunii particulelor
Urmare a acestei supoziții, autorii invenției de față au comparat diferiți parametri din loturi ale medicamentului în vrac; asemenea comparații nu au fost efectuate anterior, pornind 275 de la supoziția că modafinilul testat în Statele Unite a fost “același” cu cel investigat în afara Statelor Unite. Distribuția dimensiunii particulei a medicamentului în vrac a fost unul dintre parametrii examinați. S-au efectuat analize ale dimensiunii particulelor de modafinil cu un instrument de măsurare a dimensiunilor Hiac/Royko Model 9064, un instrument de măsurare a dimensiunilor de tipul Coulter Counter, prin microscopie optică și prin microscopie electro- 280 nică de cercetare.
în experiențele efectuate de autorii invenției, măsurătorile privind dimensiunea particulelor au fost obținute folosind un instrument de măsurare a dimensiunilor de tipul Hiac/ Royko Model 9064, urmând instrucțiunile producătorului (400 micrometri deschidere; apă saturată cu soluție de modafinil; program PDAS). O trecere în revistă a rezultatelor acestor 285 măsurători este prezentată în Tabelul 1, care include dimensiunile de particule medii, mediane și caracteristice pentru șase loturi reprezentative de modafinil.
Pentru scopuri comparative, valorile abaterii standard derivate din măsurătorile dimensiunilor particulei medii, mediane și caracteristice sunt prevăzute ca fiind raportul valorilor median; mediuicaracteristic. 290
Loturile E - A, E - B, E - C și E - D au fost printre loturile așa-numite loturi “Itimpurii”, iar loturile L -1 și L - 2 au fost printre loturile așa-numite loturi “târzii”.
RO 118928 Β
Tabelul 1
Diametrul particulei de modafinil
| Lotul | Mediu+ (micrometri) | Median+ (micrometri) | Caracteristic4(micrometri) | Abatere standard între mediu median caracteristic | Median:mediu:caracteristic |
| E-A | 34,60 +/-5,21 | 143,65 +/-3,26 | 176,48 +/-5,32 | 74,27 | 1:4,15:0,81 |
| E-B | 29,99 +/-1,09 | 89,10 +/-4,28 | 78,59 +/-2,60 | 31,53 | 1:2,97:1,13 |
| E-C | 28,27 +/-4,10 | 79,00 +/-3,78 | 101,00 +/-40,92 | 37,30 | 2:2,79:0,78 |
| E-D | 22,14 +/-0,76 | 94,05 +/-13,75 | 158,63 +/-63,81 | 68,28 | 1:4,25:0,59 |
| L-1 | 21,40 +/-2,52 | 50,16 +/-12,57 | 56,56 +/-22,39 | 18,73 | 1:2,34:0,89 |
| L-2 | 18,75 +/-1,89 | 31,41 +/-3,57 | 25,31 +/-1,34 | 6,36 | 1:1,68:1,24 |
t; Π = 4:+/- valorile reprezintă abateri standard
Fig.1 înfățișează un grafic (diagramă) al diametrului particulei în raport cu procentul cumulativ de particule pentru Loturile “târzii” L - 1, L - 2, precum și pentru Loturile “timpurii” E - A, E - B, E - C și E - D. Dimensiunea particulei 50% cumulativ pentru Loturile L -1 și L 2 a fost între aproximativ 30 pm și aproximativ 50 pm, în timp ce dimensiunea particulei la 50% cumulativ în cazul Loturilor E - A, E - B, E - C și E - D a fost cuprinsă între aproximativ 80 și aproximativ 140 pm.
Suplimentar față de datele obținute cu aparatul de măsurare a dimensiunilor Hiac/Royko, s-a utilizat, de asemenea, microscopia electronică și microscopia optică pentru a verifica dimensiunile și morfologia particulelor de modafinil. Micrografiile electronice reprezentative de explorare a Loturilor “timpurii” E - D sunt arătate în fig. 2 (grad de mărire de 50 de ori) și în fig. 3 (grad de mărire de 100 de ori). Micrografiile electronice reprezentative de explorare a Lotului “târziu” L -1 sunt arătate în fig. 4 (grad de mărire de 50 de ori) și în fig. 5 (grad de mărire de 100 de ori).
Este de menționat că dimensiunea particulelor de modafinil poate fi determinată prin oricare dintre multiplele metode convenționale. Metode utilizate pentru analiza dimensiunilor particulelor situate în domeniul cuprins între 100 A și 100 pm, includ, dar nu se limitează la acestea, analiza dimensiunii particulei prin difracție laser, cernere mecanică, microscopie optică, ultracentrifugare, sedimentare, permeabilitatea în aer, microscopie electronică, microscopie electronică de explorare, precum și tehnică Coulter Counter. Pentru o trecere generală în revistă a metodelor pentru determinarea dimensiunii particulelor, vezi Martin și alții, Physical Pharmacy, Ed. 3-a, Lea și Febiger, Philadelphia (1983). Vezi, de asemenea, 0’ Connerîn Remington’s, înfra, Secțiunea IX.
Microscopia optică este utilizabilă pentru măsurarea dimensiunilor de particule din domeniul cuprins între 0,2 și 100 pm. Pentru microscopie optică, o emulsie sau o suspensie, diluată sau nediluată, este montată pe o lamă sau o celulă gradată. Obiectivul microscopului este prevăzut cu un micrometru cu ajutorul căruia este estimată dimensiunea particulei ce urmează a fi măsurată.
RO 118928 Β
Cernerea mecanică utilizează o serie de site standard calibrate de Biroul Național de 340 Standardizare (National Bureau of Standarde). Sitele mecanice pot fi utilizate pentru cernerea materialului cu finețea de până la 44 (sita Nr.325). Site fabricate prin gravare sau electroformare se folosesc cu deschideri de la 90 pm până la deschideri de 5 pm.
Măsurătorile obținute prin utilizarea instrumentelor și tehnicilor dezvoltate de Hiac/Royko sunt preferate. Un instrument de măsurare Hiac/Royko utilizează principiul stin- 345 gerii de lumină (obscuritate) pentru detecția dimensiunii particulei. Principiul este acela că atunci când o particulă suspendată într-un lichid trece printr-un senzor microcelular unde o rază de laser este îndreptată prin fereastra celulei, particulele din fluid blochează raza de laser de la o fotodiodă de stingere a luminii (fotodetector) conducând la o lipsă a intensității luminii. Această pierdere a intensității luminii detectată de către fotodetector produce o pul- 350 sație electrică pentru fiecare particulă. Aceste pulsații sunt proporționale în ceea ce privește amplitudinea cu intensitatea luminii (extincția luminii), care reprezintă o măsură a dimensiunii particulei.
Efectul dimensiunilor particulei de modafinil asupra vitezei de dizolvare a modafinilului 355
S-a investigat efectul dimensiunii particulei de modafinil asupra vitezei de dizolvare. Rezultatele acestor experimentări sunt prezentate în fig. 6 și fig. 7.
în primul experiment, 500 ml de apă deionizată se introduce într-un pahar de laborator cu capacitatea de un litru și apoi se adaugă 50 mg de E - D sau L -1. Suspensia se agită, în mod constant, cu un agitator magnetic, căptușit cu teflon, tip tijă cu o lungime de 360 5 cm și cu o placă magnetică de agitare (Model Thermolyne 546725). Probe de câte 1 ml fiecare se scot la timpii 0, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50 și 60 min, fiecare dintre probe fiind înlocuită cu 1 ml de apă deionizată. Viteza plăcii de agitare se stabilește la valoarea '‘2'' pentru primele 20 min, și la valoarea “7 de la 20 până la 60 min. Fiecare probă este imediat filtrată printr-un filtru de 0,45 pm, pentru a îndepărta particulele nedizolvate. Probele filtrate 365 se cercetează prin cromatografie în fază lichidă de înaltă performanță, bazat pe metoda Moachon și alții (J. Chromatog, B 654:91(1994)). Lotul de modafinil L -1 (median:50,18 pm) prezintă o viteză de dizolvare mai mare decât cea prezentată de Lotul modafinil E - D (mediu:94,05 pm ). Rezultatele acestui prim experiment sunt prezentate în fig. 6.
Un al doilea experiment privind viteza de dizolvare este efectuat pentru a determina 370 vitezele relative de dizolvare a modafinilului din capsule utilizate în studiul pe câini (descris mai jos) a nivelelor plasmei de modafinil din Loturile E - B, E - D și L -1, ca urmare a administrării orale. într-un al doilea experiment privind viteza de dizolvare, solventul este 900 ml de acid clorhidric 0,01 N, menținut la temperatura de 37°C. Fiecare probă plasată în solvent constă din 200 mg de modafinil împachetat într-o capsulă de gelatină. Serpentine din oțel 375 inoxidabil se atașează la capsule pentru a le împiedica să plutească. Un agitator cu palete este utilizat în vederea agitării cu o viteză de 100 rotații/minut. Probele de soluție au fost preluate la timpii 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 și 60 de minute. Rezultatele dizolvării capsulelor cu modafinil din acest experiment sunt menționate în fig. 7.
Efectul dimensiunii particulelor de modafinil asupra concentrației plasmei de 380 modafinil
Dată fiind neconcordanța în ceea ce privește rezultatele dintre studiile efectuate în străinătate și în Statele Unite, folosind ceea ce a fost prezumat a fi modafinil “identic”, analize adiționale efectuate, dar nu pe oameni, au fost necesare înainte de a continua probele clinice pe oameni. în mod corespunzător, studii pe animale, respectiv pe câini, au fost efec- 385 tuate pentru a determina farmacocinetica in vivo a modafinilului cu diferite diametre de dimensiuni medii de particule, considerate în mod grosolan ca având dimensiuni mediane ale particulei “mici” (Lotul L -1) și “mari” (Loturile E - B și E - D). Nouă câini de sex bărbătesc
RO 118928 Β au fost supuși în mod aleatoriu, conform greutății corpului la trei grupe de doze. Fiecare grupă a fost administrată ca o singură doză orală de 200 mg modafinil săptămânal timp de trei săptămâni într-un program aleatoriu, încrucișat, așa cum este descris în Tabelul 2.
Tabelul 2
| Grupa | Numărul de câini | Săptămâna | Lotul medicamentului în vrac și dimensiunea mediană a particulei |
| 1 | 3 | 1 2 3 | E-D (94,05 microni) L-1 (50,18 microni) E-B (89,10 microni) |
| 2 | 3 | 1 2 3 | L-1 (50,18 microni) E-B (89,10 microni) E-D (94,05 microni) |
| 3 | 3 | 1 2 3 | E-B (89,10 microni) E-D (94,05 microni) L-1 (50,18 microni) |
După fiecare doză săptămânală, au fost extrase probe de sânge (de câte 2 ml) de la toate animalele prin venpunctură predoze (în cursul unei ore de dozare) și post-doze după 36 h, la timpii 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 și 36 h. Probele de sânge au fost colectate în tuburi de testare heparinizate (litium heparin) și au fost centrifugate la 2500 până la 3000 rot/mîn. Plasma a fost extrasă cu o pipetă din sticlă și depozitată în stare congelată (-20°C), înainte de a fi analizată. Concentrația plasmei cu modafinil și metaboliții ei acizi și sulfone au fost determinate în mod simultan prin cromatografie în fază lichidă la presiune ridicată, în conformitate cu metoda Moachon și alții (J.Chromatog, B 654:91 (1994).
Nivelele medii ale plasmei de modafinil la nouă câini, la 0 și 36 h de la administrarea modafinilului sunt înfățișate în fîg. 8. Cu particulele așa-zise “mici” (din Lotul L -1), concentrația plasmei de modafinil a prezentat un vârf la 10 pg/ml. în contrast, cu particulele așazise “mari” (Loturile E - D sau E - B) concentrația plasmei de modafinil a prezentat un vârf la 8 micrograme/ml. Astfel, modafinilul având o dimensiune mediană a particulelor de 50,18 pm a condus la un vârf mai ridicat a concentrației plasmei decât cel obținut cu aceeași doză de modafinil administrată sub forma de particule așa-zise “mari”. Rezultate similare au fost observate în ceea ce privește metaboliții acizi ai modafinilului, 2-benzhidrilsulfinilacetic acid, așa cum este înfățișat în fig. 9.
Aceste rezultate au implicat consecințele diferitelor dimensiuni de particule și au scos în evidență importanța controlului dimensiunii particulelor de modafinil. Prin controlul dimensiunii particulelor, pot fi asigurate garanții privind siguranța (lipsa de pericol). De exemplu, un amestec neomogen de dimensiuni de particule de modafinil poate să nu ofere o potentă consistentă medicamentului și să nu elimine fluctuații nedorite în plasma de modafinil referitor la concentrație; asemenea fluctuații pot conduce la efecte nedorite și neașteptate. Mai mult decât atât, utilizarea particulelor de modafinil având dimensiuni definite este mai eficientă, întrucât concentrația unei plasme de modafinil poate fi obținută la o valoare dată cu ajutorul unei doze orale mai scăzute.
După ce discrepanța dintre studiile efectuate în străinătate și cele efectuate în Statele Unite a fost lămurită și s-a determinat a fi în legătură cu diferențele în ceea ce privește dimensiunea particulelor, un al doilea studiu Faza I a fost efectuat în State Unite pentru a determina în continuare protecția clinică, toleranța și proprietățile farmacocinetice ale modafinilului având o dimensiune definită a particulei. Cel de-al doilea studiu a implicat bărbați tineri normali și un program experimental similar cu cel al primului studiu efectuat în Statele Unite (descris mai înainte).
RO 118928 Β în cel de-al doilea studiu, toți subiecții au început cu utilizarea zilnică a 200 mg de modafinil din Loturile L - 1 și/ sau L - 2. Dozajul a fost apoi împărțit în porțiuni a câte 440 200 mg/zi, până s-a atins doza stabilită. Rezultatele acestui studiu au scos în evidență că doza maximă tolerabilă (MTD - Maximum tolerable dose) este de 600 mg/zi de modafinil, cantitatea de 800 mg/zi reprezentând doza minimă care nu poate fi tolerată.
Metode de preparare a modafinilului având dimensiuni definite ale particulelor
Modafinilul și compuși înrudiți al modafinilului pot fi preparați prin metode convenție- 445 nale. Metodele de preparare a modafinilului și a compușilor înrudiți cu acesta sunt descrise în Brevetul 290. Modafinilul cu dimensiuni definite ale particulelor poate fi obținut printr-o multitudine de moduri utilizând metode convenționale, de exemplu metodele descrise în Brevetul 290, și apoi supunând modafinilul cu dimensiuni nedefinite ale particulelor unor metode convenționale de măcinare și cernere. Metodele de mărunțire (respectiv, procedee mecanice 450 de reducere a dimensiunii particulelor sau agregatelor) sunt cunoscute de cei care lucrează în acest domeniu. Exemple sunt prezentate de O’Conner și alții, Cap.88, Remingt’s Pharmaceutical Sciences, Ed-18-a, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Urmare a procesului de mărunțire, particulele pot fi separate într-o serie de fracțiuni de sitare prin trecerea particulelor în jos printr-o mulțime de site de dimensiuni descrescătoare în mesh, agitate vertical, 455 și colectând granulele reținute de pe fiecare sită sau în partea inferioară a căzii. Particulele care nu corespund domeniului de dimensiuni dorit având dimensiuni mai mari, pot fi supuse din nou mărunțirii și camerii.
Compoziția și administrarea
O doză adecvată pentru modafinilul cu dimensiuni definite ale particulei se situează 460 între aproximativ 50 mg și aproximativ 700 mg de modafinil.
Compoziția farmaceutică descrisă aici este cel mai preferabil a fi administrată pe cale orală sub forma unei tablete, capsule, pulberi, pilule, suspensii sau emulsii într-un lichid. Administrarea sub această formă poate cuprinde un agent purtător acceptat din punct de vedere farmaceutic. Purtătorul poate cuprinde agenți care îmbunătățesc solubilitatea, ab- 465 sorbția, gustul, culoarea sau textura vehiculului purtător sau al conținutului acestuia. Administrarea locală prin aplicare pe epidermă sau ceva asemănător, sau administrarea directă prin injectare a medicamentului, este de asemenea acceptabilă. Un vehicul purtător din prezenta invenție poate include + 10-15% de particule de modafinil, ca urmare a unor factori cum sunt toleranțele în fabricarea vehiculului purtător și pragul de viață estimat al modafi- 470 nilului. De exemplu, un vehicul purtător, care conține 50 mg, poate fi preparat inițial cu, de exemplu, 55 sau 58 mg de modafinil, cu estimarea că după o perioadă de timp de o lună până la doi ani de depozitare, cantitatea activă de modafinil din interiorul agentului purtător ar putea scade corespunzător. Vehicule purtătoare preparate ținând seama de asemenea ajustări în scopul de a compensa degradarea estimată a medicamentului în timp, fac și ele 475 obiectul prezentei invenții.
Cu toate că invenția a fost descrisă aici în considerabile detalii, invenția astfel descrisă nu trebuie limitată la această descriere, ci trebuie să i se ofere întreaga sferă de revendicări anexate, precum și echivalenți ai acestora. Cu toate că exemplele specifice prezentate aici sunt îndreptate spre utilizarea modafinilului având dimensiuni definite ale particulelor 480 pentru mediatizarea narcolepsiei, și alte utilizări ale modafinilului (de exemplu pentru tratamentul maladiei Parkinson, incontinență urinară, maladia Alzheimer etc.) au fost prezentate în cadrul descrierii făcute, și aceste utilități sunt adecvate în conjuncție cu invenția, așa cum a fost ea descrisă aici.
Claims (3)
- RO118928B485 Revendicări1. Compoziție farmaceutică cu modafinil, caracterizată prin aceea că aceasta conține între 45 mg și 770 mg particule de modafinil, din care cel puțin 95% au un diametru mai mic de 220 pm și un purtător acceptabil farmaceutic și este condiționată sub formă de ta490 biete, capsule, pulberi, pilule, suspensii sau emulsii.
- 2. Compoziție farmaceutică, cu modafinil conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că aceasta conține, de preferință, între 50 mg și 700 mg particule de modafinil.
- 3. Compoziție farmaceutică cu modafinil conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că particulele de modafinil au un diametru median cuprins între 1,8 și 66 pm.495 4. Compoziție farmaceutică cu modafinil conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că diametrul median al particulelor de modafinil este, de preferință, cuprins între 2 și 60 pm.Președintele comisiei de examinare: biochim. Crețu AdinaExaminator: farm. Doina Anghel
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/319,124 US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1994-10-06 | Acetamide derivative having defined particle size |
| PCT/US1995/012944 WO1996011001A1 (en) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Modafinil having defined particle size |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO118928B1 true RO118928B1 (ro) | 2004-01-30 |
Family
ID=23240954
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO97-00664A RO118928B1 (ro) | 1994-10-06 | 1995-10-04 | Compoziţie farmaceutică cu modafinil |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5618845A (ro) |
| EP (3) | EP1088549B1 (ro) |
| JP (1) | JP2915146B2 (ro) |
| KR (1) | KR100249360B1 (ro) |
| AT (3) | ATE400260T1 (ro) |
| AU (1) | AU703087B2 (ro) |
| BG (1) | BG62952B1 (ro) |
| BR (1) | BR9509257A (ro) |
| CA (2) | CA2201967C (ro) |
| CZ (1) | CZ291700B6 (ro) |
| DE (3) | DE69520161T2 (ro) |
| DK (3) | DK0731698T3 (ro) |
| EE (1) | EE9700082A (ro) |
| ES (3) | ES2142499T3 (ro) |
| FI (1) | FI121454B (ro) |
| GB (1) | GB2293103B (ro) |
| GR (2) | GR3033152T3 (ro) |
| HK (1) | HK1003561A1 (ro) |
| HU (1) | HU226411B1 (ro) |
| IS (1) | IS1987B (ro) |
| LT (1) | LT4303B (ro) |
| LV (1) | LV11852B (ro) |
| MD (1) | MD970143A (ro) |
| MX (1) | MX9602176A (ro) |
| NO (1) | NO318818B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ295869A (ro) |
| PL (1) | PL181523B1 (ro) |
| PT (3) | PT1088549E (ro) |
| RO (1) | RO118928B1 (ro) |
| RU (1) | RU2287987C2 (ro) |
| SI (1) | SI9520106B (ro) |
| SK (1) | SK283632B6 (ro) |
| UA (1) | UA42023C2 (ro) |
| WO (1) | WO1996011001A1 (ro) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
| UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
| US6346548B1 (en) * | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| US20010034373A1 (en) * | 2000-02-09 | 2001-10-25 | Matthew Miller | Low dose modafinil for enhancement of cognitive function |
| US6492396B2 (en) | 2000-05-16 | 2002-12-10 | Cephalon, Inc. | Substituted thioacetamides |
| NZ524359A (en) * | 2000-07-27 | 2005-06-24 | Teva Pharma | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
| PL215226B1 (pl) * | 2000-10-11 | 2013-11-29 | Cephalon | Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek modafinilu, sposób jej wytwarzania oraz jej zastosowanie |
| US6919378B2 (en) * | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| US6489363B2 (en) * | 2000-10-11 | 2002-12-03 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| EP1330244B1 (en) * | 2000-10-11 | 2008-12-17 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising modafinil compounds |
| US7704975B2 (en) * | 2000-12-19 | 2010-04-27 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| US7141555B2 (en) | 2000-12-19 | 2006-11-28 | Cephalon, Inc. | Modafinil compound and cyclodextrin mixtures |
| ATE357228T1 (de) * | 2001-05-25 | 2007-04-15 | Cephalon Inc | Feste pharmazeutische formulierung enthaltend modafinil |
| US20080058424A1 (en) * | 2002-05-23 | 2008-03-06 | Cephalon, Inc. | Novel pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7576133B2 (en) | 2002-03-11 | 2009-08-18 | Carl Henry Lawyer | Methods and compositions for nasal administration of modafinil |
| US7229644B2 (en) * | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US7115281B2 (en) | 2002-07-08 | 2006-10-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| EP1526842A1 (en) * | 2002-07-25 | 2005-05-04 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
| US20070066996A1 (en) * | 2003-03-17 | 2007-03-22 | Katzman Daniel E | Modafinil-based neurorehabilitation of impaired neurological function associated with brian injury |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| ES2330321T3 (es) * | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
| US7368591B2 (en) | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| US20050137264A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Patel Ashish A. | Modafinil compositions |
| EP2292213A1 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| US20060024370A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Cephalon France | Modafinil oral lyophilizate |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| US20090123545A1 (en) * | 2005-07-21 | 2009-05-14 | Ron Eyal S | Rapid Onset and Short Term Modafinil Compositions and Methods of Use Thereof |
| US9034381B2 (en) * | 2005-11-10 | 2015-05-19 | Alphapharm Pty Ltd | Process to control particle size |
| AU2007272501A1 (en) * | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate formulations of modafinil |
| US7884135B2 (en) * | 2006-08-14 | 2011-02-08 | Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. | Modafinil-based treatment for premature ejaculation |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| CA2673418A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Alphapharm Pty Ltd | Pharmaceutical compound and composition |
| US8173169B2 (en) * | 2007-07-11 | 2012-05-08 | Hikma Pharmaceuticals | Formulation and process for the preparation of modafinil |
| US20090325999A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-31 | Jie Du | Personalized pharmaceutical kits, packaging and compositions for the treatment of allergic conditions |
| EP2318350A4 (en) * | 2008-07-25 | 2012-11-28 | Alphapharm Pty Ltd | ATOVAQUONE WITH PARTICLE DIAMETER (D90) VARIANT FROM MORE THAN 3 muM TO ABOUT 10 muM |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| EP2238973A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-13 | Cephalon France | Lyophilized preparations of proteasome inhibitors |
| FR2987266B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-12-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Procede d'obtention d'une composition pharmaceutique a base de modafinil, composition pharmaceutique ainsi obtenue et son application |
| FR2987265B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2014-02-28 | Debregeas Et Associes Pharma | Composition pharmaceutique sous forme de sirop a base de modafinil, son procede de fabrication et son application |
| FR2987267B1 (fr) * | 2012-02-28 | 2015-01-16 | Debregeas Et Associes Pharma | Application du modafinil dans le traitement de substitution des cacainomanes |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| FR2408345A1 (fr) * | 1976-11-30 | 1979-06-08 | Besins Jean Louis | Nouvelle composition a action anti-conceptionnelle |
| US4122157A (en) * | 1977-03-04 | 1978-10-24 | Richardson-Merrell Inc. | Nitrofurantoin sustained release tablet |
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1130924B (it) * | 1980-03-06 | 1986-06-18 | Secifarma Spa | Procedimento per la preparazione di spironolattone micronizzato |
| FR2551761B1 (fr) * | 1983-09-12 | 1985-10-18 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Resines polystyrylpyridines a tenacite amelioree et materiau composite comprenant ces resines |
| US4600614A (en) * | 1983-09-12 | 1986-07-15 | The Dow Chemical Company | High-frequency heatable plastics |
| US4713246A (en) * | 1984-03-19 | 1987-12-15 | Bristol-Myers Company | Etoposide oral dosage form |
| IT1187751B (it) * | 1985-10-15 | 1987-12-23 | Eurand Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| DE3720493A1 (de) * | 1987-06-20 | 1989-01-26 | Nattermann A & Cie | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| FR2627696B1 (fr) * | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| JP2642486B2 (ja) * | 1989-08-04 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 難溶性薬物の超微粒子化法 |
| FR2663225B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-11-04 | Lafon Labor | Nouvelle utilisation du modafinil. |
| FR2684875B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1995-05-24 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament ayant un effet anti-ischemique. |
| FR2697162B1 (fr) * | 1992-10-23 | 1995-01-13 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'incontinence urinaire et des troubles sphinctériens urétro vésicaux. |
| FR2702968B1 (fr) * | 1993-03-23 | 1995-06-23 | Lafon Labor | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . |
| ES2181716T3 (es) | 1993-04-05 | 2003-03-01 | Sds Pty Ltd | Mejoras de sondeo por percusion. |
| FR2706767B1 (ro) * | 1993-06-22 | 1995-09-08 | Lafon Labor | |
| FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
| US5493146A (en) | 1994-07-14 | 1996-02-20 | Vlsi Technology, Inc. | Anti-fuse structure for reducing contamination of the anti-fuse material |
-
1994
- 1994-10-06 US US08/319,124 patent/US5618845A/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-04 GB GB9524328A patent/GB2293103B/en not_active Revoked
- 1995-10-04 EP EP00125091A patent/EP1088549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EE EE9700082A patent/EE9700082A/xx unknown
- 1995-10-04 JP JP8512675A patent/JP2915146B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 KR KR1019970702247A patent/KR100249360B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 ES ES95937389T patent/ES2142499T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 EP EP95937389A patent/EP0731698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 ES ES00125091T patent/ES2308960T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 AT AT00125091T patent/ATE400260T1/de active
- 1995-10-04 SK SK445-97A patent/SK283632B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 DK DK95937389T patent/DK0731698T3/da active
- 1995-10-04 CZ CZ19971032A patent/CZ291700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 PT PT00125091T patent/PT1088549E/pt unknown
- 1995-10-04 AU AU39514/95A patent/AU703087B2/en not_active Expired
- 1995-10-04 PL PL95319480A patent/PL181523B1/pl unknown
- 1995-10-04 DK DK00125091T patent/DK1088549T3/da active
- 1995-10-04 DE DE69520161T patent/DE69520161T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 SI SI9520106A patent/SI9520106B/sl unknown
- 1995-10-04 MX MX9602176A patent/MX9602176A/es unknown
- 1995-10-04 AT AT99202603T patent/ATE199216T1/de active
- 1995-10-04 WO PCT/US1995/012944 patent/WO1996011001A1/en not_active Ceased
- 1995-10-04 BR BR9509257A patent/BR9509257A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 AT AT95937389T patent/ATE188607T1/de active
- 1995-10-04 UA UA97041604A patent/UA42023C2/uk unknown
- 1995-10-04 DK DK200001006T patent/DK0966962T3/da active
- 1995-10-04 CA CA002201967A patent/CA2201967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 DE DE69514497T patent/DE69514497T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 NZ NZ295869A patent/NZ295869A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-04 EP EP99202603A patent/EP0966962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT99202603T patent/PT966962E/pt unknown
- 1995-10-04 RO RO97-00664A patent/RO118928B1/ro unknown
- 1995-10-04 MD MD97-0143A patent/MD970143A/ro unknown
- 1995-10-04 DE DE69535786T patent/DE69535786D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 PT PT95937389T patent/PT731698E/pt unknown
- 1995-10-04 HU HU9800737A patent/HU226411B1/hu unknown
- 1995-10-04 ES ES99202603T patent/ES2156457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-04 CA CA002382275A patent/CA2382275C/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-03-24 IS IS4451A patent/IS1987B/is unknown
- 1997-04-03 LT LT97-060A patent/LT4303B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 LV LVP-97-55A patent/LV11852B/xx unknown
- 1997-04-04 BG BG101389A patent/BG62952B1/bg unknown
- 1997-04-04 FI FI971417A patent/FI121454B/fi not_active IP Right Cessation
- 1997-04-04 NO NO19971541A patent/NO318818B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-27 HK HK98102611A patent/HK1003561A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-01 US US09/285,166 patent/USRE37516E1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-04-04 GR GR20000400845T patent/GR3033152T3/el unknown
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400165T patent/GR3035451T3/el unknown
- 2001-05-17 RU RU2001113686/15A patent/RU2287987C2/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO118928B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică cu modafinil | |
| AU2013219799C1 (en) | Methods of treating and preventing diseases and disorders of the central nervous system | |
| Odaci et al. | Effects of low‐dose oxcarbazepine administration on developing cerebellum in newborn rat: A stereological study | |
| AU729586B2 (en) | Modafinil having defined particle size | |
| RU2171674C2 (ru) | Модафинил с определенным размером частиц | |
| HK1024625B (en) | Modafinil having defined particle size | |
| HK1034676B (en) | Modafinil having defined particle size | |
| Mandadapu et al. | Formulation & evaluation of baclofen loaded sustained release microspheres using HPMC-k4m | |
| WO2025022403A1 (en) | Psychoactive compounds, methods of their preparation and uses thereof in the treatment of mental disorders |