CZ291700B6

CZ291700B6 - Farmaceutický prostředek obsahující látkově homogenní směs modafinilových částic

Info

Publication number: CZ291700B6
Application number: CZ19971032A
Authority: CZ
Inventors: Peter E. Grebow; Vincent Corvari; David Strong
Original assignee: Cephalon, Inc.
Priority date: 1994-10-06
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 2003-05-14
Also published as: HU226411B1; SI9520106B; ATE199216T1; SK44597A3; JPH09511754A; GB9524328D0; DK1088549T3; HUT77778A; ES2308960T3; IS4451A; GB2293103B; EP0966962A1; PL319480A1; GB2293103A; EP1088549A1; DK0731698T3; DE69520161T2; PL181523B1; LV11852A; DE69520161D1

Abstract

Je pops n farmaceutick² prost°edek, kter² obsahuje l tkov homogenn sm s modafinilov²ch stic a farmaceuticky p°ijateln² nosi , p°i em alespo 95 % celkov ho mno stv modafinilov²ch stic v prost°edku m pr m r menÜ ne 200 mikrometr , a p°i em prost°edek obsahuje 50 a 700 mg modafinilov²ch stic v jednotkov d vce, s v²hradou, e modafinilov stice nebyly podrobeny extruzi a lyofilizaci.\

Description

Farmaceutický prostředek obsahující látkově homogenní směs modafinilových částic

Oblast techniky

Tento vynález se týká acetamidového derivátu modafinilu. Modafinil (C₁₅H]₅NO2S) je 2-(benzhydrylsulfinyl)acetamid a je také známý jako 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]acetamid.

Dosavadní stav techniky

Popisuje se, že modafmil má neuropsychofarmakologické spektrum účinku, které je charakterizované přítomností excitace s hyperaktivitou a hyperpohyblivostí a nepřítomností stereotypie (vyjma vysokých dávek) a nepřítomností potencializace účinků apomorfmu a amfetaminu (patent US 4 177 290, dále jen 290 patent). Jednotlivé podání modafinilu vede ke vzrůstu lokomotorické aktivity u myší a ke vzrůstu noční aktivity u opic (Duteil a kol., Eur. J. Pharmacol. 180:49 (1990)). Neuropsychofarmakologický profil modafinilu se odlišuje od amfetaminů (Saletu a kol., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Uvažuje se, že modafmil moduluje centrální postsynaptický alfa-adrenergický receptor, bez účasti dopaminergického systému (Duteil a kol., viz výše). Modafmil byl úspěšně testován u lidí při léčení idiopatické hypersomnie a narkolepsie (Bastuji a kol., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)).

Narkolepsie je chronické onemocnění, které se vyznačuje občasnými záchvaty spánku, vytrvalou a nadměrnou ospalostí během dne a abnormálním rychlým pohybem očí (REM) při spánku, jako jsou sleep-onset REM- periody, katalepsií, paralýzou spánku a hypnagogickými halucinacemi nebo oběma (Assoc. of Sleep Di sorders Centers. Sleep 2:1 (1979)). Většina pacientů s narkolepsií má také přerušovaný noční spánek (Montplaisir, in Guilleminault a kol. eds., Narcolepsy. Spectrum Pub., New York, str. 43-56). Patologická spavost ať kvůli narkolepsii nebo zjiných příčin, způsobuje neschopnost a je potenciálně nebezpečná. Příčiny, které způsobují chronickou spavost, jiné než narkolepsie, zahrnují chronickou ztrátu spánku (Carskadon a kol., Sleep, 5:S73 (1982), Carskadon a kol., Psychophysiology, 18:107 (1981)), apnoe ve spánku (Kryger a kol., Principles and Practice of Sleep Medicine. W. B. Saunders Co., Philadelphia. PA (1989)), a jiná onemocnění spánku (Intemational Classifícation of Sleep Disorders: Diagnostic a Coding Manual. Američan Sleep Disorder Association. Rochester. MN (1990)). Ať už kvůli narkolepsii nebo zjiných příčin, patologická spavost způsobuje okamžiky neúmyslného spánku, snižuje pozornost a způsobuje chyby. V důsledku toho vede k různým dopravním a průmyslovým nehodám (Mitler a kol., Sleep 11 : 100 (1988)). Terapeutická látka, která snižuje nebo eliminuje patologickou spavost, by měla důležité důsledky nejen pro jednotlivé pacienty, ale také pro veřejné zdraví a bezpečnost. Jsou popsána i další použití modafinilu. Patent US 5 180 745 popisu je použití modafinilu, které vykazuje neuroprotektivní účinek na lidi a zejména při léčení Parkinsonovy choroby. Levotočivá forma modafinilu, tj. (-)-benzhydrylsulfmylacetamid, může být potenciálně úspěšná v léčbě deprese, hypersomnie a Alzheimerovy choroby (patent US 4 927 855). Uveřejněná evropská přihláška 547 952 (publikovaná 23.června 1993) popisuje použití modafinilu jako anti-ischemické látky. Evropská přihláška 594 507 (publikovaná 27. dubna 1994) popisuje použití modafinilu k léčbě močové inkontinence.

Podstata vynálezu

Předložený vynález popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje látkově homogenní směs modafinilových částic nebo jejich solí a farmaceuticky přijatelný nosič, přičemž alespoň 95 % celkového množství modafinilových částic v prostředku má průměr menší než 200 mikrometrů, přičemž prostředek obsahuje 50 až 700 mg modafinilových částic v jednotkové dávce, s výhradou, že modafinilové částice nebyly podrobeny extruzi a lyofílizaci a použití tohoto prostředku.

- 1 CZ 291700 B6

Bylo zjištěno, že velikost modafinilových částic je důležitá pro účinnost a bezpečnostní profil léčiva. Termín částice, který se zde používá, odpovídá spojené fyzikální jednotce acetamidové sloučeniny, například kousku nebo zrnu acetamidu. Například obrázky 2-5 poskytují fotografické ukázky různých modafinilových částic druhu E-D a L-l.

Termín průměr(ný), který se zde používá ve vztahu k velikosti modafinilových částic, odpovídá součtu rozměrů všech měřených měřitelných částic dělený celkovým množstvím měřených částic. Například, bylo měřeno 5 měřitelných částic a bylo zjištěno, že mají průměr 20, 23, 20,35 a 20 pm. Průměrná hodnota průměru částice je potom 23,6.

Termín střední, který se zde používá ve vztahu k velikosti modafinilových částic, určuje, že 50 % všech měřitelných měřených částic má velikost částice menší než definovaná hodnota střední velikosti částic a zároveň 50 % měřených částic má velikost částice větší než je definovaná hodnota střední velikosti částic. Například 5 částic o velikosti uvedené výše má střední průměr 20 pm.

Termín modus, který se zde používá ve vztahu k velikosti modafinilových částic, určuje nejfrekventovanější hodnotu velikosti částic. Například pro 5 částic uvedených výše je modus průměru 20 pm.

Termín kumulativní relativní četnost (percent cumulative), který se zde používá ve vztahu k velikosti modafinilových částic, odpovídá spojení jednotlivých procentních hodnot pro všechny měřitelné částice, které jsou měřené při specifickém průměru.

Termín asi znamená přibližně plus nebo mínus 10 % od indikované hodnoty, tak asi 20 pm znamená přibližně od 18 do 22 pm. Velikost částic se určuje například metodami uvedenými níže a běžnými metodami, které jsou odborníkovi známy.

Podle tohoto vynálezu je průměrná hodnota velikosti částic pro modafinilovou částici s výhodou v rozmezí od 2 do 19 pm, výhodněji od 5 do 18 pm a nejvýhodněji od 10 do 17 pm.

Podle tohoto vynálezu je střední velikost částic pro modafínil s výhodou v rozmezí od 2 do 60 pm, výhodněji od 10 do 50 pm a nej výhodněji od 20 do 40 pm.

Podle tohoto vynálezu je modus velikost částic pro modafínil s výhodou v rozmezí od 2 do 60 pm, výhodněji od 10 do 50 pm a nejvýhodněji od 20 do 40 pm.

Měření střední velikosti má větší důležitost ve srovnání s modusem nebo průměrnými hodnotami, protože hodnoty střední velikosti indikují distribuci měřených částic v dané populaci. Není to vymezení ale spíš ukazatel hustoty měřené populace, poměr střední velikost: průměr : modus by měl ideálně být 1:1:1, aleje přijatelný i poměr střední velikost : průměr od 1:2,50 do 1:0,50 a přijatelný je i poměr střední velikost: modus od 1:2,50 do 1:0,50. Ideálně by se měla standardní odchylka průměru, střední velikost a modusu měření blížit nule, což znamená že každá částice v měřené populaci je v podstatě identická nebo odpovídá kriteriím pro ideální normalizovanou distribuci. Standardní odchylka méně než 25 mezi průměrem, střední velikostí a modusem měření je přijatelná jako ukazatel hustoty populace měřených částic.

Podle tohoto vynálezu se dává přednost tomu, že ne více než 5 % celkového množství modafinilových částic v každé dávce, která se podává savci, má velikost částic větší než 200 pm, ještě výhodnější je, když ne více než 5 % celkového množství modafinilových částic v každé dávce, která se podává savci, má velikost částic větší než 190 pm, a nejvýhodnější je, je-li ne více než 5 % celkového množství modafinilových částic v každé dávce, která se podává savci, o velikosti částic větší než 180 pm. Proto látkově homogenní směs modafinilových částic, která se zde

-2CZ 291700 B6 používá, odpovídá směsi modafinilových částic, ve které je nejméně 95 % částic, které jsou menší než definovaná velikost.

Rozsahy hodnot, které jsou definované výše, se opírají o měření, která byla prováděna za použití technologie vyvinuté Hiac/Royko Division of Pacific Scientific (11801 Těch Road. Silver Spring. MD 20904, USA). Odborník si uvědomuje, že rozdílné přístroje, které jsou vyrobené rozdílnými společnostmi, mohou poskytnout rozdílná měření pro tytéž částice. Například v charakteristice modafinilových částic (druh L-2), měření průměrné hodnoty, střední velikosti a modusu částic za použití Coulterova počítadla velikosti TA II byla 43,31 a 29 pm. Při použití počítadla Hiac/Royko Model 9064 byly hodnoty průměrné velikosti, střední velikosti a modusu pro druh L-2 18,75, 31,41 a 25,31 pm. Tyto rozdíly lze pravděpodobně přisoudit rozdílným přiblížením, která jsou použitá při měření částic tak malých velikostí. Proto jsou rozsahy hodnot, které jsou definované výše, relativní a dává se přednost tomu, aby byly brány v úvahu z pohledu použitých přístrojů a operačních systémů, které vyrobila Hiac/Royko, například se dává přednost Hiac/Royko modelu 9064 systému měření velikosti. Modafinilové částice z tohoto vynálezu jsou ve formě farmakologicky přijatelných solí, např. kyselých nebo zásaditých adičních solí.

Z jiného pohledu vynález charakterizuje způsob změny stavu spavosti, například narkolepsie, idiopatické hypersomnie a příbuzných onemocnění spánku, použitím modafinilových částic o definované velikosti. Způsob dovoluje podávání farmaceutického prostředku, kteiý obsahuje účinné množství modafmilu ve formě částic o definované velikosti, savcům.

Účinné množství, jak se zde používá, je množství farmaceutického prostředku, které je účinné pro léčbu spavosti nebo stavů spavosti, například množství modafmilu o definované velikosti částic, které je schopné snížit nebo eliminovat symptomy stavů spavosti. Účinné množství farmaceutického prostředku z tohoto vynálezu se používá pro zlepšení čilosti nebo zlepšení pravidelnosti spánkových rytmů.

Farmaceutický prostředek, jak se zde používá, znamená léčivo pro použití při léčení savců, které obsahuje modafinil o definované velikosti částic, který je upraven způsobem vhodným pro podávání savcům. Farmaceutický prostředek podle tohoto vy nálezu také, je-li nezbytné, obsahuje netoxický farmaceuticky přijatelný nosič.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje nejméně 50 mg, s výhodou nejméně 100 mg, výhodněji nejméně 200 mg modafmilu, který má velikost částic, jak Je definované výše. Farmaceutický prostředek s výhodou neobsahuje více než 700 mg, ještě výhodněji neobsahuje více než 600 mg a nejvýhodněji neobsahuje více než 400 mg modafmilu, který má velikost částic, jak je definováno výše.

Další charakteristiky a výhody vynálezu budou jasné z následujícího podrobného popisu a z nároků.

Přehled obrázků

Graf 1 znázorňuje rozdělení velikosti částic pro šest druhů modafmilu: druhy L- 1, L-2, E-A, EB, E-C a E-D.

Obrázek 2 je mikrosnímek z rastrovací elektronové mikroskopie vzorku modafinilu druhu E-D při 50x zvětšení.

Obrázek 3 je mikrosnímek z rastrovací elektronové mikroskopie vzorku modafinilu druhu E-D při lOOx zvětšení.

-3 CZ 291700 B6

Obrázek 4 je mikrosnímek z rastrovací elektronové mikroskopie vzorku modafinilu druhu L-l při 50x zvětšení.

Obrázek 5 je mikrosnímek z rastrovací elektronové mikroskopie vzorku modafinilu druhu L-l při lOOx zvětšení.

Graf 6 znázorňuje rychlost rozpouštění modafinilových částic druhu E-D (medián velikosti částic 94,05 pm) a druhu L-l (medián velikosti částic 50,18 pm).

Graf 7 znázorňuje rychlost rozpouštění modafinilových částic druhu E-B (medián velikosti částic 89,10 pm), druhu E-D (medián velikosti částic 94,05 pm) a druhu L-l (medián velikosti částic 50,18 pm).

Graf 8 znázorňuje závislost středních hodnot koncentrace modafinilu v plazmě u psů po jednotlivé orální dávce v závislosti na druzích s rozdílnou velikostí částic.

Graf 9 znázorňuje závislost střední hodnoty koncentrace modafinilových ekvivalentů (např. modafinilu a kyselého metabolitu modafinilu) v plazmě v závislosti na dávkách modafinilu 20 různých druhů s rozdílnou velikostí částic.

Příklady provedení vynálezu

Vynález vznikl na základě objevu, že velikost částic a hustota velikosti částic modafinilu má významný vliv na jeho účinek a bezpečnostní profil.

První pokusy na lidech s použitím modafinilu pro léčení narkolepsie probíhaly mimo Spojené státy americké. Modafínil, který se používal v iniciačních studiích, byl připraven v nekomerčním 30 měřítku (odpovídá zdejším rannému nebo E druhu). Ve shodě s naším objevem podle tohoto vynálezu, bylo pozorováno, že ranné druhy mají střední velikost částic mezi 80 a 150 pm.

V iniciačních bezpečnostních studiích, které byly prováděny mimo Spojené státy, ranné druhy modafinilu byly podávány lidem bez klinicky významných nepříznivých výsledků při akutním podávání.

Oddělené bezpečnostní studie a studie účinnosti modafinilu, byly dále prováděny ve Spojených státech za vedení Cephalon lne. za použití druhů modafinilu, které byly připraveny způsobem upraveným na průmyslovou výrobu (odpovídají zde pozdním nebo L druhům). Když byly tyto pozdní druhy modafinilu podávány lidem ve Spojených státech, iniciační klinické zkoušky 40 ukázaly výskyt nepředvídaných nepříznivých výsledků při velikosti dávek (800 mg/den), předtím bylo během studií, které byly vedeny mimo Spojené státy určeno, že tyto dávky jsou přijatelné. Bylo objeveno, že tyto druhy měly střední velikost částic mezi 30 a 50 pm. Iniciační zkoušky na lidech byly vedeny ve Spojených státech s modafinilem, který měl významně menší velikost částic.

Jak bylo dále objeveno, druhy, které se skládají z částic o menší velikosti, způsobují vzrůst účinnosti modafinilu a což vedlo k závěru, že takové léčivo se mnohem snadněji absorbuje v porovnání s modafinilem odvozeným z druhů, které se skládají z částic o větší velikosti. Proto modafinilové částice o definované velikosti poskytnou nejméně dvě významné a nepředpokláda50 né výhody. Za prvé se zvýší účinnost. Menší průměrná velikost částic dovolí dosáhnout danou koncentraci modafinilu v plazmě při nižší orální dávce. Za druhé se znalostí důležitosti vlivu velikosti částic na účinnost se může mnohem přesněji řídit bezpečnostní profil léčiva, protože

-4CZ 291700 B6 dávkování homogenní a definované velikosti částic dovoluje větší spolehlivost dávkování léčiva, což je nezbytné pro dosažení požadovaných výsledků.

Klinické bezpečnostní studie na lidech - cizina

Bezpečnost a farmakodynamika modafinilu byla charakterizována v několika studiích, které byly prováděny mimo Spojené státy, a za použití modafinilu, který byl získán z raných druhů. Během těchto studií byl modafinil užíván v množství až do 4 500 mg bez výskytu významných vedlejších účinků (viz například Bastuji, viz., výše, a také Lyons. T. J. a French, J. Aviation, Space and Environmental Medicine May, 1991, 432). Žádné statisticky nebo klinicky významné hemodynamické změny v srdeční rychlosti nebo krevním tlaku u pacientů nebo u zdravých dobrovolníků nebyly zjištěny při použití dávek modafinilu, který byl testován ve studiích v cizině.

Klinické bezpečnostní studie - Spojené státy

Ačkoli významné testování modafinilu bylo již vedeno mimo Spojené státy, nové léčivo, jako je modafinil, typicky podléhá klinickému výzkumu ve Spojených státech, aby se potvrdily informace získané z cizích studií. První klinické hodnocení modafinilu ve Spojených státech byla studie dvojích slepých stoupajících dávek, které se podávaly zdravým mužům (například fyzicky a mentálně zdravým mužským objektům ve věku od 18 do 50 let, průměrná hmotnost těla byla od -10 % do ±15 % normální hmotnosti podle věku, výšky, stavby a pohlaví, 2101).

Plánované dávky pro první klinické zkoušky ve Spojených státech byly 200, 400, 600,1000,1200 a 1400 mg za den a to buď modafinilu, nebo placeba. Tyto velikosti dávek byly určeny na základě bezpečnostního profilu, který byl pozorován během klinických testů modafinilu v cizině. Další dávky byly podávány pouze tehdy, jestliže předchozí podaná dávka byla bezpečná a byla dobře tolerovaná. Například bezpečnostní data pro 200 mg studii byla nejprve posouzena a oceněna ještě před tím než se dalším dobrovolníkům podala 400 mg dávka.

V této první fázi 1. klinické studie ve Spojených státech byl použit modafinil druhu L-l. Kompletní data byla získána pro tři ze sedmi hodnot modafmilových dávek určených pro testování, např. 200, 400 a 600 mg/den. Avšak vzrůst srdeční rychlosti a krevního tlaku byl zaznamenán u dvou dobrovolníků při podávání dávky o hodnotě 800 mg. Tyto symptomy rozhodly o následném přerušení podávání léčiva bez působení nebo následných nemocí. Bylo to překvapující a celkově neočekávané vzhledem ke zvyšování dávek modafinilu, které byly pozorované v cizích studiích. Protože výsledky byly neočekávané a protože se vyskytly u zdravých dobrovolníků, vedly tyto nepříznivé výsledky k přerušení zvyšování hodnot dávek při 1000, 1200 a 1400 mg/den až do té doby až se určí příčina.

Nesrovnalosti mezi výsledky v cizině a ve Spojených státech

V průzkumu příčin této nesrovnalosti, jsme srovnávali hodnoty modafinilu v plazmě, které byly za prvé měřené ve studii ve Spojených státech a v předcházejících studiích v cizině. Bylo zjištěno, že v dané orální dávce, kterou jsme porovnávali se studiemi v cizině, ve studii ze Spojených států byl vyšší pík hodnot modafinilu v plazmě.

Modafinilové tablety které se používaly ve studiích v cizině byly založeny na ranných druzích modafinilu, zatímco modafinilové tablety, které byly použity ve studiích ve Spojených státech byly založeny na pozdních druzích modafinilu. Uvažovalo se o teorii, že rozdíl v biodostupnosti rozdílných druhů modafinilu je zodpovědný za rozdíly v maximálních tolerovatelných dávkách, které byly pozorované v klinických studiích v cizině a ve Spojených státech.

Analýza velikosti částic

Na základě tohoto předpokladu, že modafinil testovaný ve Spojených státech nebyl tentýž jako mimo Spojené státy, se následně srovnávali různé parametry pro druhy sypané drogy, taková srovnání nebyla předtím prováděna. Rozdělení velikosti částic sypané drogy patřila mezi zkoumané parametry. Analýza velikosti částic modafmilu se prováděla s počítadlem velikosti Hiac/Royko model 9064, počítadlem velikosti Coulter Counter. optickou mikroskopií a rastrovací elektronovou mikroskopií.

Naše měření velikosti částic byly získány za pomoci Hiac/Royko počítadla velikosti s následujícími provozními instrukcemi: (400 pm oka síta, voda nasycená roztokem modafmilu, PDAS program). Souhrn výsledků měření je uveden v Tabulce I, která obsahuje také průměr, střední velikost a modus velikostí částic pro šest reprezentativních druhů modafmilu. Pro srovnávací účely jsou zde také uvedeny hodnoty standardní odchylky odvozené z průměru, střední velikosti a modusu měření, jako je poměr hodnot medián: průměr: modus. Druhy E-A, E-B, E-C a E-D patří mezi tak zvané ranné druhy a druhy L-l a L-2 mezi tak zvané pozdní druhy.

Graf 1 je graf průměru částic proti procentnímu kumulativu částic pro pozdní druhy L-l, L-2 a pro ranné druhy E-A, E-B, E-C a E-D. 50% celkového množství částic pro druhy L-l a L-2 byla mezi přibližně 30 pm a 50 pm, zatímco 50 % celkového množství částic pro ranné druhy EA, E-B, E-C a E-D byla mezi přibližně 80 pm a přibližně 140 pm.

Vedle Hiac/Royko dat byla použita elektronová mikroskopie a optická mikroskopie k ověření velikosti modafínilových částic a morfologie. Na obrázku 2 jsou ukázány mikrosnímky z rastrovací elektronové mikroskopie raného druhu E-D (50x zvětšeno) a na obrázku 3 (lOOx zvětšeno). Reprezentativní mikrosnímky z rastrovací elektronové mikroskopie pozdního druhu L-l jsou na obrázku 4 (50x zvětšeno) a obr. 5 (lOOx zvětšeno).

Jak už bylo poznamenáno velikost částic modafmilu byla určována několika běžnými metodami. Metody, které se používají pro měření velikosti částic v rozmezí od 0,100 pm do 100 pm, zahrnují nejen analýzu velikosti částic laserovou difrakcí, mechanickou sítovou analýzu, optickou mikroskopii, ultracentrifugaci, sedimentaci, permeabilitu vzduchu, elektronovou mikroskopii, rastrovací elektronovou mikroskopii a techniku za pomoci Coulterova počítadla. Základní přehled metod pro stanovení velikosti částic je v Martin a kol. Physical Pharmacy, 3. vydání, Lea a Febiger, Philadelphia (1983), a také O'Conner v Remingtonů viz dole, sekce IX.

Optická mikroskopie je použitelná pro měření velikosti částic v rozsahu od 0,2 do 100 pm. Při optické mikroskopii se umístí emulze nebo suspenze, ředěná nebo neředěná na plátku nebo v ryté kyvetě. Tubus mikroskopuje opatřen mikrometrem, kterým se velikost částic odhaduje.

Při mechanické sítové analýze se používá sada standardních sít, které jsou kalibrovány Národním úřadem pro standardy. Mechanická síta se používají pro třídění materiálů už do jemnosti 44 pm (č. síta 325). Síta, která se vyrábějí fotoleptáním a galvanoplastikou, jsou dostupné s velikostí ok od 90 do 5 pm.

Dává se přednost měřením, která se získávají za použití přístrojů a technik, které jsou vyvíjeny Hiac/Royko. Hiac/Royko počítač velikosti využívá principu zhášení světla (zatemnění) pro detekci velikosti částic. Princip spočívá v tom, že částice suspendovaná v kapalině prochází skrz mikrokyvetu senzoru, kde je laserový paprsek namířen skrz okno kyvety, částice v kapalině zabraňují přístupu laserového paprsku k fotodiodě (fotodetektor), která reaguje na zhášení světla, a vede ke ztrátě intensity světla. Tato ztráta intenzity světla je zachycena fotodetektorem, který vysílá elektrické pulsy pro každou částici. Tyto pulsy jsou v amplitudě úměrné intenzitě světla (zhášení světla), a taje měřítkem velikosti částic.

-6CZ 291700 B6

Vliv velikosti částic modafinilu na rychlost rozpouštění modafinilu

Zkoumali jsme vliv velikosti částic modafinilu na rychlost rozpouštění. Výsledky těchto pokusů jsou shrnuty v grafech 6 a 7.

V prvním pokusu bylo umístěno 500 ml deionizované vody do 1 -litrové kádinky a bylo přidáno 50 mg E-D nebo L-l. Suspenze byla konstantně míchaná s 5 cm magnetickým míchadlem, které bylo potažené teflonem na magnetické míchačce (Thermolyne model 546725). Vzorky o objemu 1 ml se odebíraly v čase 0, 1,5, 10, 15, 20, 25, 30, 40,50 a 60 minut, každý vzorek byl nahrazen 1 ml deionizované vody. Rychlost míchačky byla nastavena na 2 prvních 20 minut a na 7 od 20 do 60 minut. Každý vzorek byl bez prodleně zfiltrován přes 0,45 pm filtr, aby se odstranily nerozpuštěné částice. V přefiltrovaných vzorcích byl stanovován obsah modafinilu vysoce účinnou kapalinovou chromatografií podle metody Moachon a kol. (J. Chromatog. B. 654:91 (1994)). Modafinilový druh L-l (střední velikost 50,18 pm) měl větší rychlost rozpouštění než modafinilový druh E-D (průměrná hodnota 94,05 pm). Výsledky z prvního pokusu jsou shrnuty v grafu 6.

Druhý pokus, který se týkal rychlosti rozpouštění, byl veden tak, aby se určily relativní rychlosti rozpouštění modafinilu z kapslí, které byly používány ve studiích na psech (popsáno níže), kde se zjišťovaly hodnoty modafinilu v plazmě po orálním podávání modafinilu z druhů E-B, E-D a L-l. V druhém pokusu pro určení rychlosti rozpouštění bylo jako rozpouštědlo použito 900 ml 0,01 N HCI při teplotě 37 °C. Každý vzorek, který byl umístěn do rozpouštědla se skládal z 200 mg modafinilu, který byl zabalen v želatinové kapsli. Ke každé kapsli byl připevněn kroužek z nerez oceli, aby se zabránilo jejímu plavání. Rychlost míchadla byla 100 ot./min. Vzorky roztoku se odebíraly v čase 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 a 60 minut. Výsledky pokusu rozpouštění modafinilových kapslí jsou shrnuty v grafu 7.

Vliv velikosti částic modafinilu na koncentraci modafinilu v plazmě.

Z důvodů nerovnosti výsledků mezi studiemi v cizině a ve Spojených státech při použití, jak se předpokládalo stejného modafinilu před pokračováním studií na lidech, bylo nezbytné provést dodatečné analýzy na zvířatech. Studie na zvířatech se prováděly na psech, aby se určila in vivo farmakokinetika modafinilu s různými průměrnými průměry částic, které byly hrubě označeny jako částice, které mají malý (druh L-l) a velký (druhy E-B a E-D) střední velikosti částic. Devět psů bylo náhodně rozděleno podle hmotnosti těla do tří dávkových skupin. Každé skupině byla podávána jedna orální dávka 200 mg modafinilu týdně po dobu tří týdnů náhodným křížovým způsobem, jak je popsáno v Tabulce 2.

Po každé týdenní dávce byly odebírány krevní vzorky (2ml) od všech zvířat ze žíly (během jedné hodiny po dávkování) a v čase 0, 5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24 a 36 hodin po dávkování. Krevní vzorky se shromažďovaly v heparinizováných zkumavkách a odstřeďovaly se při rychlosti od 2500 do 3000 ot./min. Plazma byla odebrána skleněnou pipetou a uchovávaná mražená (-20 °C) až do analýzy. Plazmové koncentrace modafinilu a jeho kyselých asulfonových metabolitů se průběžně určovaly vysokotlakou kapalinovou chromatografií podle metody Moachon a kol. (J. Chromatog. B. 654:91 (1994)).

Střední hodnoty modafinilu v plazmě u devíti psů v čase 0 až 36 hodin po podání modafinilu, jsou zobrazeny v grafu 9. U malých částic (druh L-l) má koncentrace modafinilu v plazmě maximum při 10 pg/ml. Proti tomu větší částice (druhy E-D a E-B) mají maximum koncentrace modafinilu v plazmě při 8 pg/ml. Modafínil, který má střední velikosti částic 50,18 pm, proto způsobí vyšší maximum koncentrace v plazmě než se dostane při téže dávce modafinilu, který se podává ve formě větších částic. Podobné výsledky byly také pozorovány pokud jde o kyselý metabolit modafinilu, kyselinu 2-benzhydrylsulfinyloctovou, jak je vidět z grafu 9.

-7CZ 291700 B6

Tyto výsledky zahrnují závažnost různé velikosti částic a důležitost řízení velikosti částic modafinilu. Řízením velikosti částic se docílí adresných bezpečnostních zájmů. Například nehomogenní směs modafinilu o různé velikosti částic nemůže poskytnout shodnou účinnost a nemůže se vyhnout nežádané fluktuaci koncentrace modafinilu v plazmě, takové fluktuace vedou k nežádoucím a neočekávaným výsledkům. Mimoto použití modafinilových částic, které mají definovanou velikost je mnohem efektivnější, protože daná koncentrace modafinilu v plazmě je dosažena při nižší orální dávce.

Nesoulad mezi studiemi ve Spojených státech a v cizině byl řešen a bylo určeno, že odpovídá rozdílům ve velikosti částic. Dále byla ve Spojených státech vedena druhá fáze I studie, aby se zjistila klinická bezpečnost, tolerance a farmakokinetické vlastnosti modafinilu, který má velikost částic, jak bylo definováno. Druhá studie zahrnovala normální mladé muže a experimentální provedení bylo podobné první studii ve Spojených státech (popsáno výše).

V druhé studii začaly všechny subjekty užívat 200 mg/den modafinilu z druhů L-l a L-2. Dávkování pak bylo zvyšováno o přírůstky 200 mg/den až do cílové dávky. Z výsledků této studie byla určena maximální tolerovatelná dávka (MTD) modafinilu 600 mg/den s minimální netolerovatelnou dávkou 800 mg/den.

Způsoby přípravy modafinilu, který má definovanou velikost

Modafinil a modafinilu příbuzné sloučeniny se připravují běžnými metodami. Metody pro přípravu modafinilu a modafinilu příbuzných sloučenin jsou obsaženy v 290 patentu. Modafinil, který má definovanou velikost částic se získá různými způsoby, které využívají běžných metod, například metod popsaných v 290 patentu a pak se modafinil o nedefinované velikosti částic za pomoci běžných metod mletí a prosívání převede na požadovaný modafinil. V tomto oboru jsou známy metody rozmělňování (např. mechanické způsoby snižování velikosti částic a agregátů). Příklady jsou uvedeny v O'Conner a kol. Kapit. 88, Remingtoďs Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. Easton, PA (1990). Po rozmělnění se částice separují na sadě sít tak, že procházejí skrz třepaná vertikálně postavená síta o snižující se velikosti ok a shromažďující se granule se zadržují na každém sítě nebo misce na dně sady sít. Částice, které nespadají do požadovaného rozsahu se mohou opět mlít a prosívat.

Formulace a podávání

Vhodná dávka modafinilu, který má definovanou velikost částic, je mezi 50 mg a 700 mg modafinilu.

Farmaceutický prostředek, který je zde popsán, je nejvýhodnější podávat orálně ve formě vehikula, jako jsou tablety, kapsle, prášek, pilulky, kapaliny/suspenze nebo emulze. Vehikulum pro podávání může obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič. Nosič může obsahovat látky, které napomáhají rozpustnosti, absorpci, chuti, barvě nebo textuře vehikula nebo jeho obsahu. Místní podávání epidermální cestou a tak podobně nebo podávání léčiva přímou injekční formou, je také přijatelné. Vehikulum z tohoto vynálezu obsahuje +10 až 15% modafinilových částic z hlediska takových faktorů jako je tolerance při výrobě vehikula a předpokládaná skladovatelnost modafinilu. Například vehikulum, které je označeno jako 50 mg, je z počátku připraveno s obsahem např. 55 nebo 58 mg modafinilu, s předpokladem, že po jednom měsíci až do dvou let skladování, aktivní množství modafinilu poklesne. Vehikula připravená s takovým vyrovnáním, aby se kompenzoval předpokládaný rozklad léčiva, spadají do rozsahu vynálezu.

Zatímco ve vynálezu mají být popsané důležité podrobnosti, tento vynález nevymezuje aktuální popis, ale poskytuje celou oblast pro dodatečné nároky a mimoto pro všechny ekvivalenty. Ačko

-8CZ 291700 B6 li zde uvedené specifické příklady modafinilu o definované velikosti částic jsou přímo použitelné v léčení narkolepsie nebo v jiných oblastech, kde se modafinil používá (např. pro léčení Parkinsonovy nemoci, močové inkontinence, Alzheimerovy choroby atd.) jak se uvádí v tomto oboru, tato využití jsou vhodná ve spojení s vynálezem, který je zde popsaný.

Tabulka 1

Průměr částic modafinilu

Druh	průměr (pm)	střední velikost* (pm)	modus* (pm)	STD odchylka¹	střední velikost: stř. hodnota: modus
E-A	34,60 ±5,21	143,65 ±3,26	176,48 ±5,32	74,27	1:4, 15:0,81
E-B	29,99 ±1,09	89,10 ±4,28	78,59 ±2,60	31,53	1:2,97:1,13
E-C	28,27 ±4,10	79,00 ±3,78	101,00 ±40,92	37,30	1:2,79:0,78
E-D	22,14 ±0,76	94,05 ±13,75	158,63 ±63,81	68,28	1:4,25:0,59
L-l	21,40 ±2,52	50,18 ±12,57	56,56 ±22,39	18,73	1:2,34:0,89
L-2	18,75 ±1,89	31,41 ±3,57	25,31 ±1,34	6,36	1:1,68:1,24

STD odchylka mezi průměrem, střední velikostí a modusem * n = 4, ± hodnoty jsou standardní odchylky

Tabulka 2

Podávání orálních dávek

Skupina	Číslo psa	Týden	Druh sypké drogy a střední velikosti částic
1	3	1	E-D (94,05 mm)
		2	L-l (50,18 mm)
		3	E-B (89,10 mm)
2	3	1	L-l (50,18 mm)
		2	E-B (89,10 mm)
		3	E-D (94,05 mm)
3	3	1	E-B (89,10 mm)
		2	E-D (94,05 mm)
		3	L-l (50,18 mm)

-9«

Průmyslová využitelnost

Modafinil se používá při léčbě narkolepsie, Parkinsonovy choroby, močové inkotinence, Alzheimerovy choroby atd.

Modafinil o definované velikosti částic podle tohoto vynálezu poskytuje dvě významné výhody. Za prvé roste účinnost a za druhé se dosahuje dané koncentrace modafinilu v plazmě při nižší orální dávce.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek obsahující látkově homogenní směs modafinilových částic a farmaceuticky přijatelný nosič, vyznačující se t í m, že alespoň 95 % celkového množství modafinilových částic v prostředku má průměr menší než 200 mikrometrů, přičemž prostředek obsahuje 50 až 700 mg modafinilových částic v jednotkové dávce, s výhradou, že modafinilové částice nebyly podrobeny extruzi a lyofílizaci.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že modafinilové částice mají střední průměr v rozsahu 2 až 60 mikrometrů.
3. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že je ve formě upravené pro orální podávání, kdy se jedná o tabletu, kapsli, prach, pilulku, tekutou suspenzi nebo emulzi.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 v orální jednotkové dávkovači formě, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství modafinilových částic pro provedení změn stavu spavosti u savce.
5. Farmaceutický prostředek v orální jednotkové dávkovači formě podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje modafinilové částice, které mají střední průměr v rozsahu 2 mikrometiy až 60 mikrometrů.
6. Farmaceutický prostředek v orální jednotkové dávkovači formě podle nároku 4, vyznačující se tím, že účinné množství zahrnuje 100 miligramů až 200 miligramů modafmilových částic.
7. Použití látkově homogenní směsi modafinilových částic, kde alespoň 95 % celkového množství modafinilových částic má průměr menší než 200 mikrometrů pro přípravu farmaceutického prostředku pro úpravu stavu spavosti u savce.
8. Použití látkově homogenní směsi modafinilových částic, kde alespoň 95 % celkového množství modafinilových částic má průměr menší než 200 mikrometrů pro přípravu farmaceutického prostředku pro úpravu stavu spavosti u savce, kdy stav spavosti je narkolepsie.