ES2337838T3 - Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparacion. - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende las etapas que consisten en: a) oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H2O2 en una mezcla de un ácido mineral con un alcohol lineal, ramificado o cíclico, b) precipitar un sólido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla, c) separar la mezcla del precipitado sólido, y d) aislar el modafinilo en una pureza superior a o igual a 99,5% del sólido precipitado mediante una cristalización única.

Description

Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparación.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de modafinilo libre de impurezas.
Antecedentes de la invención
La (\pm) 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida de fórmula 1, conocida asimismo como modafinilo, ejerce un efecto promotor del estado de vigilia sobre humanos y animales.
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La actividad psicotrópica del modafinilo se demostró en ensayos sobre animales tales como los que se describen en la patente US nº 4.177.290 y en pruebas clínicas sobre pacientes humanos. El racemato de modafinilo fue aprobado por la F.D.A para el tratamiento de la narcolepsia.
La patente US nº 4.177.290 describe preparaciones de modafinilo. En el ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290, se prepara el modafinilo haciendo reaccionar cloruro de ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético con amoníaco, aislando el producto amida y oxidando a continuación su grupo sulfuro con peróxido de hidrógeno en ácido acético. El ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 describe un procedimiento de síntesis diferente para una preparación a escala industrial del modafinilo. Se hace reaccionar el difenilcarbinol con tiourea para formar un intermedio que se hidroliza a continuación a ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético. El ácido se oxida a continuación in situ con peróxido de hidrógeno en una mezcla que contiene ácido cloroacético y agua. El sulfóxido que resulta se trata a continuación con sulfato de dimetilo para metilar el grupo ácido carboxílico. El éster que resulta se derivativa con amoníaco a modafinilo.
Cada uno de estos procedimientos utiliza peróxido de hidrógeno para oxidar un grupo sulfuro a sulfóxido. Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37-38, describe un procedimiento para oxidar sulfuros impedidos estéricamente a sulfóxidos. El procedimiento utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante, metanol como disolvente y una mezcla de ácido sulfúrico y uno de los diversos alcoholes alifáticos ramificados como catalizador. El procedimiento se adapta bien para oxidar sulfuros impedidos estéricamente. No se observaron productos de sobreoxidación de las mezclas de reacción mediante cromatografía de capa fina. La utilización de esta metodología para preparar modafinilo todavía no se ha descrito en la literatura.
Los sulfuros se pueden oxidar asimismo a sulfóxidos con otros agentes oxidantes, tales como peryodato de sodio, hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de calcio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, ácido meta-cloroperbenzoico y perborato de sodio. March J. Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4ª ed., 1992).
Los presentes inventores han descubierto que el procedimiento del ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290 adolece de un problema de sobreoxidación del sulfuro a sulfona 2.
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Mediante la comparación de las estructuras químicas presentadas anteriormente se apreciará que es una tarea difícil la separación de la sulfona una vez formada a partir del modafinilo. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de procedimientos de oxidación selectivos para obtener modafinilo libre de sulfona después de una o más recristalizaciones.
En el procedimiento descrito en el ejemplo 1a, se obtienen cantidades significativas de intermedios del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4 debido a la conversión incompleta de los materiales de partida en las etapas (b) y (c). Becue, T; Broquaire, M. J.Chromatography 1991, 557, 489-494. Estos compuestos son difíciles asimismo de separar a partir del modafinilo.
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Debido al volumen de disolvente utilizado por los procedimientos a escala industrial y de las cuestiones medioambientales que se plantean por la eliminación de grandes cantidades de disolvente orgánico, es altamente ventajosa una preparación industrial que proporcione modafinilo libre esencialmente de impurezas y que requiera sólo una cristalización del producto final para obtener modafinilo libre de impurezas dentro del límite de detección sobre un procedimiento alternativo que requiera repetidas recristalizaciones para obtener modafinilo en una pureza equivalente. Aunque el ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 se describe como un procedimiento industrial, las dos recristalizaciones se utilizaron para obtener el producto como un polvo cristalino blanco. La composición de este polvo no se ha publicado.
Resultará muy deseable poseer un procedimiento mejorado que produjese el modafinilo libre esencialmente de sulfona 2 de forma que se pudiese obtener en una pureza elevada mediante una cristalización única. Además, resultaría muy deseable evitar utilizar sulfato de dimetilo, uno de los reactivos del ejemplo 1a, ya que es altamente tóxico.
Mientras se persistía en el objetivo que consistía en producir de manera eficiente modafinilo de elevada pureza, se descubrió que el modafinilo puede ser cristalizado en formas polimórficas cristalinas en estado sólido diferentes. Las formas cristalinas de un compuesto están diferenciadas por las posiciones de los núcleos atómicos en la célula unitaria del compuesto solidificado. Las diferencias producen propiedades macroscópicas diferentes como el comportamiento térmico, la permeabilidad al vapor y la solubilidad, que presentan consecuencias prácticas en farmacia. Las formas cristalinas de un compuesto resultan muy fácilmente distinguibles mediante análisis por rayos X. La cristalografía por rayos de cristal único proporciona los datos que se pueden utilizar para determinar las posiciones de los núcleos que pueden a su vez ser visualizados con modelos mecánicos o informáticos, proporcionando así una imagen tridimensional del compuesto. Aunque los estudios de rayos X de cristal único proporcionan una información estructural incomparable, resultan caros y los datos de calidad resultan ocasionalmente de difícil obtención. La espectroscopia de difracción de rayos X de polvo es utilizada con mayor frecuencia por la industria farmacéutica para caracterizar las nuevas formas cristalinas de los fármacos que el análisis por rayos X de cristal único. La espectroscopia de difracción por rayos X de polvo proporciona una impresión que es única para la forma cristalina y puede distinguirse del compuesto amorfo y de todas las otras formas cristalinas del compuesto.
Existe una amplia variedad de técnicas que presentan el potencial de producir diferentes formas cristalinas de un compuesto. Los ejemplos comprenden la cristalización, la digestión de cristales, la sublimación y el tratamiento térmico. En la preparación de laboratorio en el ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290, se precipita inicialmente el modafinilo añadiendo agua a la mezcla de reacción que contiene modafinilo, agua y un exceso de peróxido de hidrógeno. El modafinilo es a continuación recristalizado a partir de metanol. En la preparación a escala industrial del ejemplo 1a, el modafinilo es obtenido como un polvo blanco mediante la cristalización inicial a partir de una mezcla de 1:4 de metanol y agua y cristalizando a continuación nuevamente a partir de una mezcla de 1:9 de metanol/agua. La cristalización a partir del metanol y la mezcla de 1:9 de metanol/agua produce modafinilo en la forma polimórfica I. La forma de modafinilo I está caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") (figura 1) con reflexiones a 9,0, 10,2, 11,2, 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19,3, 20,5, 21,6, 21,9, 23,2, 26,6 \pm0,2 grados 2\theta.
La patente US nº 4.927.855 describe la preparación de un enantiómero levorrotatorio de modafinilo mediante la resolución quiral del ácido 2-[(difenilmetil)fulnifil]acético con \alpha-metilbencil amina. Tras la recuperación y la amidación del ácido enantioméricamente puro, el modafinilo (-) se obtuvo como cristales blancos mediante cristalización a partir de etanol.
El descubrimiento de una nueva forma cristalina de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales de los que dispone un científico de formulaciones para el diseño, por ejemplo, de una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación direccionado u otras características deseadas. Resulta claramente ventajoso cuando este repertorio es ampliado mediante el descubrimiento de nuevas formas cristalinas de un compuesto útil. Se han descubierto cinco nuevas formas cristalinas de modafinilo que no resultan accesibles siguiendo los procedimientos de cristalización descritos anteriormente en la técnica.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo I.
La figura 2 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo II.
La figura 3 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo III.
La figura 4 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo IV.
La figura 5 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo V.
La figura 6 representa un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma de modafinilo VI.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de modafinilo, por el que es aislado en una pureza elevada mediante una cristalización única. El procedimiento incluye la oxidación de la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H_{2}O_{2} en una mezcla de un ácido mineral, un alcohol lineal, ramificado o cíclico y opcionalmente un medio orgánico líquido inerte. El modafinilo se precipita a partir de la mezcla de reacción y se cristaliza a continuación en una pureza del \geq 99,5%. El procedimiento de oxidación produce modafinilo libre esencialmente de productos sulfona de sobreoxidación lo que posibilita que se pueda obtener modafinilo libre de sulfona dentro de los límites de la detección UV después de dos cristalizaciones.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
En la presente descripción, se hace referencia al modafinilo con un contenido de impureza combinado inferior a 0,1% como modafinilo "altamente puro". La pureza se mide mediante la absorbancia UV a \lambda=225 nm. Los compuestos que contienen anillos fenilo absorben fuertemente en esta región del espectro UV. El modafinilo y las impurezas problemáticas 2-4 poseen cada una dos fenilos cromóforos a UV. Se hace referencia al modafinilo que contiene menos de 0,01% de una impureza tal como una sulfona 2 como "libre esencialmente" de esa impureza y se hace referencia al modafinilo que está libre de una impureza dentro del límite de detección del análisis de pureza o que contiene menos del 0,0001% de la impureza como estando "libre" de esa impureza.
La presente invención proporciona una preparación sintética mejorada del modafinilo por medio de la cual el modafinilo se puede aislar en un \geq99,5% de pureza después de una recristalización única, preferentemente en un \geq99,9% de pureza. En este procedimiento mejorado, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se oxida a modafinilo. A continuación el modafinilo se separa como un sólido a partir de los reactivos utilizados en la oxidación y se aísla a continuación en una pureza elevada mediante una recristalización única.
En la etapa de oxidación, el peróxido de hidrógeno se hace reaccionar con 2-[(difenilmetil)tio]acetamida en presencia de un ácido mineral y un alcohol lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente en un medio orgánico líquido inerte. Las condiciones de oxidación se describen por lo general en Drabowicz, J et al. Synthesis, 1990, 37-38, patente US nº 4.177.290.
El peróxido de hidrógeno se suministra preferentemente como una solución acuosa al 10-50% en peso, más preferentemente aproximadamente en una solución acuosa aproximadamente al 30-33% en peso. Tales soluciones están disponibles comercialmente (por ejemplo, 1998-99 Aldrich Chemical Co. Cat. nº 42.065-4; 42.066-2; 31.698-9; 21.676-3).
Los ácidos minerales de ejemplo que se pueden utilizar incluyen H_{2}SO_{4}, HClO_{4} y H_{3}PO_{4}.
Los alcoholes preferidos se derivan de hidrocarburos con siete o menos átomos de carbono y que no están sustituidos excepto por el grupo hidroxilo. Los alcoholes ramificados son los más preferidos. El alcohol isopropílico, el terc-butanol y el 2-metil-1-butanol son ejemplos de alcoholes que se pueden utilizar.
Un medio orgánico líquido inerte es un diluyente para la reacción de oxidación que puede disminuir la velocidad de oxidación pero no evita la oxidación del grupo sulfuro de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a un grupo sulfóxido o causa la sobreoxidación del grupo sulfuro a sulfona. Los medios orgánicos líquidos inertes preferidos son alcoholes no ramificados tales como metanol, etanol y etilenglicol; cetonas, tales como acetona, que pueden contener agua; ésteres, tales como acetato de etilo y carbonato de dimetilo; y mezclas de los mismos.
En la etapa de oxidación, la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida ("el sulfuro") se pone en contacto con un exceso de peróxido de hidrógeno, preferentemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 4 equivalentes molares. El ácido mineral necesita sólo utilizarse en una cantidad catalítica, preferentemente de 0,02 a 0,2 equivalentes molares con respecto al sulfuro. El alcohol se utiliza preferentemente en una cantidad de 2 a 4 equivalentes con respecto al sulfuro, más preferentemente 3 equivalentes. Cuando se utiliza un medio orgánico líquido inerte, la reacción de oxidación se lleva a cabo preferentemente a una concentración de sulfuro de 0,07 a 0,2 gramos de sulfuro por mililitro de medio orgánico líquido inerte.
Los reactivos requeridos se pueden añadir en cualquier orden deseado y la mezcla de reacción se puede mantener en cualquier condición que cause la oxidación de la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a modafinilo. Se ha descubierto en la práctica que el procedimiento siguiente produce modafinilo en un estado de pureza suficientemente elevado directamente mediante la precipitación de la mezcla de reacción a partir de la que a continuación se puede obtener el modafinilo en una pureza de \geq 99,5%, más preferentemente superior al 99,9% de pureza mediante una única cristalización. La 2-[(difenilmetil)tio]acetamida se suspende en el medio orgánico líquido inerte. El ácido mineral y el alcohol se añaden a continuación a temperatura ambiente. A continuación se añade el peróxido de hidrógeno. La temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente 30ºC y se agita durante varias horas. Se puede monitorizar mediante HPLC el progreso de la reacción. Después de que se haya completado la oxidación, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y el exceso de peróxido de hidrógeno se descompone con, por ejemplo, metabisulfito de sodio, tiosulfuro de sodio, sulfuro de sodio o sulfato ferroso.
Después de que se haya completado la oxidación y se haya descompuesto cualquier exceso de H_{2}O_{2}, se precipita el modafinilo a partir de la mezcla de reacción. La precipitación se puede acelerar añadiendo agua. A continuación el modafinilo se separa de la mezcla de reacción con medios convencionales tales como el filtrado o el decantado. A continuación el modafinilo se lava preferentemente con un disolvente orgánico y agua.
El procedimiento mejorado para preparar modafinilo produce modafinilo con un bajo contenido de 2-[(difenilmetil)sulfonil]acetamida 2, ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4, que se pueden eliminar con una recristalización única. El modafinilo que precipita a partir de la mezcla de reacción sería 98-99% puro o superior y contendría típicamente menos de 0,1% de sulfona 2. El modafinilo se ha precipitado directamente a partir de la mezcla de reacción con menos de 0,01% de contaminación de sulfona 2. La composición de la mezcla de reacción de oxidación se puede monitorizar cuantitativamente mediante HPLC para confirmar que la reacción procede limpiamente. Se puede utilizar un procedimiento de HPLC de fase reversa con detección UV a \lambda=225 nm.
Aunque el modafinilo obtenido mediante oxidación según el procedimiento descrito anteriormente se puede recristalizar a partir de una variedad de disolventes de elevada pureza, se ha encontrado que los disolventes de mejor recristalización son el metanol, etanol, carbonato de dimetilo, acetona, y mezclas de los mismos. Los sistemas de disolvente multicomponente mejores son etanol/carbonato de dimetilo, acetona/carbonato de dimetilo, acetona/agua, acetona/acetato de etilo, acetona/carbonato de dimetilo/agua y metanol/carbonato de dimetilo. Un disolvente de recristalización preferido especialmente es el carbonato de dimetilo.
El modafinilo que se obtiene después de la cristalización es \geq99,5% puro, más preferentemente \geq99,9% puro y contiene menos del 0,02%, más preferentemente menos del 0,01% de sulfona 2. Después de la cristalización a partir de disolventes de recristalización preferidos, se puede obtener el modafinilo libre de sulfona 2, es decir, con no más de 0,0002% o 0,0001% de contaminación. Se apreciará que tales cantidades mínimas de impureza están en o más allá de los límites de detección de muchas técnicas analíticas.
Las formas II a VI de modafinilo cristalino y sus procedimientos de preparación son como se expone a continuación.
Una técnica general que conduce al descubrimiento de una nueva forma cristalina de un compuesto puede resultar bien conocida por los expertos en la materia. De hecho, esto es comúnmente así. Dichas técnicas comprenden la cristalización, la digestión de cristales, la sublimación, el tratamiento térmico, y el ajuste de pH. Los expertos en la materia apreciarán que en la búsqueda de nuevas formas polimórficas de un compuesto, cualesquiera de estas técnicas se espera que fracasen en la producción de nuevas formas cristalinas del compuesto. La búsqueda es un ejercicio empírico que implica la experimentación por ensayo y error con diferentes técnicas y condiciones. Por estas razones, no resulta posible definir la totalidad de técnicas y condiciones que producirán las formas cristalinas de modafinilo II a VI. Resulta, sin embargo, posible proporcionar procedimientos que han producido selectiva y satisfactoriamente modafinilo en una estas formas deseadas.
Las formas cristalinas del modafinilo han sido caracterizadas mediante espectroscopia de difracción por rayos X de polvo que produce una impresión de la forma cristalina particular. Las mediciones de los valores 2\theta están típicamente ajustados en \pm 0,2 grados.
Los datos de la difracción de rayos X se obtuvieron utilizando un difractómetro de rayos X de polvo Philips, modelo Goniómetro 1050/70 a una velocidad de barrido de 2º por minuto, con una radiación de Cu_{k \alpha} de \lambda = 1,5418 \ring{A}. Esta muestra fue ligeramente molida y pulverizada sobre una bandeja de cuarzo de fondo cero para proporcionar una capa fina.
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Forma de modafinilo I
Procedimientos para preparar el modafinilo de forma I.
El modafinilo de forma I puede ser preparado mediante cristalización a partir de acetona, acetonitrilo, alcohol de bencilo, dimetil formamida, metanol, metil etil cetona o 2-pirrolidona. Los disolventes de recristalización preferidos son el metanol y la acetona. Puede acelerarse la cristalización mediante el enfriamiento de la solución, añadiendo un antidisolvente o inoculando en la solución un cristal de la forma de modafinilo I. Las combinaciones de disolvente/antidisolvente son acetona/agua, DMF/agua, acetonitrilo/agua, etanol/agua y metanol/acetato de etilo.
La forma de modafinilo I puede asimismo prepararse suspendiendo una mezcla de las formas de modafinilo I y II en acetato de etilo durante un tiempo suficiente para completar la conversión. Si la forma de modafinilo de partida es la forma II, entonces algunos otros líquidos orgánicos pueden ser sustituidos por acetato de etilo para estimular la conversión a la forma I. En particular, el modafinilo de forma II puede asimismo ser convertido en el modafinilo de forma I suspendiéndolo en metil terc-butil éter ("MTBE"), agua o acetato de isobutilo. Resulta particularmente conveniente poner en práctica esta técnica para preparar la forma I simplemente poniendo en suspensión el modafinilo (en cualquier otra forma) con acetato de etilo, acetato de isobutilo o agua hasta que la conversión se haya completado.
Las formas V y VI son convertidas en la forma de modafinilo I bajo un calentamiento moderado hasta aproximadamente 80ºC o superior. Las formas V y VI pueden ser transformadas en la forma I sin una descomposición significativa mediante calentamiento hasta aproximadamente 100ºC.
La forma de modafinilo I puede ser separada de los disolventes convencionalmente mediante filtrado o decantación y a continuación secado. La forma I se ha secado a una temperatura tan elevada como 100ºC sin su conversión en otra forma cristalina o amorfa y sin experimentar una descomposición química significativa.
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Forma de modafinilo II
La forma de modafinilo II produce un patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 2) con reflexiones en 9,1, 10,3, 11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4, 20,5, 21,3, 24,6, 26,6\pm0,2 grados 2\theta. Resultan particularmente características las reflexiones fuertes a 14,3, 17,5, 20,5 y 21,3 grados 2\theta. De entre éstas, las reflexiones en 14,3, 17,5 y 21,3 grados 2\theta resultan más características.
Las técnicas siguientes han demostrado resultar eficaces para producir modafinilo en la forma cristalina II.
La forma de modafinilo III se convierte en la forma de modafinilo II cuando es suspendida en agua. Así, la suspensión de la forma III en agua proporciona un procedimiento para obtener la forma de modafinilo II.
El modafinilo cristaliza asimismo selectivamente en la forma II a partir de etanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, metil isobutil cetona, etilenglicol, dioxolano y dioxano mediante calentamiento para disolver el modafinilo en el disolvente y enfriamiento para recristalizar. La forma de modafinilo II puede asimismo ser preparada mediante una nueva puesta en suspensión en dicloroetano y mediante el enfriamiento rápido de una disolución de modafinilo en una mezcla de metanol y agua.
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Forma de modafinilo III
La forma de modafinilo III produce un patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 3) con reflexiones en 7,4, 9,0, 10,5, 12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3, 20,0, 20,5, 21,1, 22,1, 24,5\pm0,2 grados 2\theta. Resultan particularmente características las reflexiones fuertes en 7,4, 10,5, 18,3, 20,0 y 20,5 grados 2\theta. De entre éstas, las reflexiones en 7,4, 10,5, 18,3 y 20,0 grados 2\theta son características por su intensidad y la ausencia de las reflexiones en las posiciones correspondientes en los patrones PXRD de las otras formas.
La forma de modafinilo III es producida mediante cristalización a partir de tolueno. La forma III ha sido asimismo cristalizada a partir de las mezclas de carbonato de dimetilo y etanol, aunque ha sido obtenida en ocasiones en mezcla con la forma V cuando es cristalizada a partir de este sistema de disolvente mezclado.
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Forma de modafinilo IV
La forma de modafinilo IV produce un patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 4) con reflexiones en 6,9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26,5, 27,6, 28,5 \pm0,2 grados 2\theta. Resultan particularmente características las reflexiones fuertes en 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 y 22,7 grados 2\theta.
El modafinilo cristaliza a partir de tetrahidrofurano y sulfóxido de dimetilo en la forma cristalina IV.
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Forma de modafinilo V
La forma V produce un patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 5) con reflexiones en 7,4, 9,3, 10,5, 12,4, 14,7, 16,2, 18,2, 19,9, 21,5, 22,0, 23,6, 24,5, 25,2, 28,4, 29,5, 31,8\pm0,2 grados 2\theta. Resultan particularmente características las reflexiones fuertes en 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 y 22,0 grados 2\theta.
La forma V es preparada mediante cristalización a partir de dimetilcarbonato y las mezclas de dimetilcarbonato y etanol, dimetilcarbonato y agua y dimetilcarbonato y acetona.
El análisis termogravimétrico de la forma V mostró una pérdida de masa de aproximadamente 12% partiendo de aproximadamente 100ºC hasta 150ºC. Esta LOD concuerda con la forma V que es un hemisolvato de modafinilo con dimetilcarbonato. El análisis de TGA se realizó en DGT 60 de Shimadzu, con una muestra de aproximadamente 10 mg que se calentó a un ritmo de aproximadamente 10ºC por min de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 300ºC.
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Forma de modafinilo VI
La forma VI produce un patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 6) con reflexiones en 9,0, 9,3, 10,2, 12,4, 14,2, 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5, 21,5, 22,0, 23,5, 24,5, 25,0\pm0,2 grados 2\theta. Resultan particularmente características las reflexiones en 9,3, 18,1, y 20,5 grados 2\theta por su intensidad.
La forma de modafinilo VI puede ser preparada mediante la suspensión de la forma de modafinilo V en agua, etanol o una mezcla de agua/etanol durante un tiempo suficiente para completar la conversión. Preferentemente, la forma de modafinilo VI se pone en suspensión en agua, etanol, o una mezcla de etanol/agua a aproximadamente 28ºC, seguido por secado al vacío a 55ºC.
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Modafinilo amorfo
El modafinilo puede ser preparado en un estado amorfo mediante cristalización a partir de las mezclas de orto, meta o para xileno.
A partir de la descripción de las técnicas más apropiadas para la producción de las distintas formas cristalinas II a VI de modafinilo en un laboratorio y ambiente industrial, los expertos en la materia apreciarán que estas formas pueden obtenerse mediante todavía otros procedimientos.
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Composiciones farmacéuticas que contienen las formas de modafinilo II a IV y VI
Las formas de modafinilo II a IV y VI pueden estar formuladas en una variedad de composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que resultan útiles para estimular el estado de vigilia en pacientes aquejados de narcolepsia.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener las formas de modafinilo II a IV y VI, opcionalmente en mezcla entre sí. Las composiciones farmacéuticas pueden asimismo contener otras formas cristalinas de modafinilo, modafinilo amorfo y/o otros principios activos en mezcla con una o más de las formas de modafinilo II a IV y VI. Además del/de los principio/s activo/s, las composiciones farmacéuticas de modafinilo pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes son añadidos a la composición para una variedad de objetivos.
Los diluyentes aumentan la carga de una composición farmacéutica sólida y pueden facilitar la manipulación al paciente y el cuidador de la forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición. Los diluyentes para las composiciones sólidas comprenden, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, dihidrato de fosfato cálcico dibásico, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, marmitol, polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit®), cloruro potásico, celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Las composiciones farmacéuticas sólidas que están compactadas en una forma de dosificación similar a un comprimido pueden comprender excipientes cuyas funciones comprenden colaborar en la unión del principio activo y otros excipientes conjuntamente tras la compresión. Los aglutinantes para las composiciones farmacéuticas sólidas comprenden acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etil celulosa, gelatina, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo Klucel®), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La velocidad de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede ser aumentada mediante la adición de un desintegrante a la composición. Los desintegrantes comprenden ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, silicato de aluminio y magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilín potásico, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato de almidón sódico (por ejemplo Explotab®) y almidón.
Los deslizantes pueden ser añadidos para mejorar las propiedades de flujo de las composiciones sólidas no compactadas y mejorar la precisión de la dosis. Los excipientes que pueden actuar como deslizantes comprenden dióxido de silicio coloidal, trisilicato magnésico, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico tribásico.
Cuando una forma de dosificación tal como un comprimido es realizada mediante compactación de una composición en polvo, la composición se somete a la presión de un punzón y una matriz. Algunos excipientes y principios activos tienden a adherirse a las superficies del punzón y la matriz, pudiendo provocar la picadura y otras irregularidades superficiales del producto. Se puede añadir un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto de la matriz. Los lubricantes comprenden estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, fumarato de estearilo sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Los agentes aromatizantes y potenciadores del aroma convierten la forma de forma de dosificación en más agradable para el paciente. Los agentes aromatizantes y potenciadores del aroma comunes para los productos farmacéuticos que pueden estar comprendidos en la composición de la presente invención comprenden maltol, vanilina, etil vanilina, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol, y ácido tartárico.
Las composiciones pueden ser asimismo coloreadas utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su aspecto y/o facilitar la identificación por parte del paciente del producto y el nivel de dosificación unitaria.
La selección de los excipientes y las cantidades que se deben utilizar pueden determinarse fácilmente por parte del científico de formulación sobre la base de la experiencia y la consideración de los procedimientos estándares y los trabajos de referencia en el campo.
Las composiciones sólidas de la presente invención comprenden polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Las dosificaciones comprenden dosificaciones apropiadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), por inhalación y oftálmica. Aunque la ruta más apropiada en todo caso dependerá de la naturaleza y la gravedad de la afección que está siendo tratada, la ruta más preferida de la presente invención es la oral. Las dosificaciones pueden estar convenientemente presentadas en una forma de dosificación unitaria y preparadas mediante cualesquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación comprenden las formas de dosificación sólidas como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, bolsitas, trociscos y pastillas así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires. El comprimido resulta una forma de dosificación especialmente preferida de la presente invención.
Los comprimidos, cápsulas, pastillas y otras formas de dosificación unitaria contienen preferentemente modafinilo en un nivel de dosificación de desde aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg, más preferentemente desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg.
A partir de la descripción de la invención haciendo referencia a las formas de realización preferidas, los ejemplos siguientes se proporcionan a título ilustrativo y no limitativo de la presente invención.
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Ejemplos 1 A 8
Preparaciones de modafinilo altamente puro
Ejemplo 1: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en metanol (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadió una solución al 30% de H_{2}O_{2} (45 ml), lo que aumentó la temperatura hasta 30ºC. La temperatura se mantuvo a 30ºC durante 3,5 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} no reaccionado se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron 50 ml de agua adicionales. El modafinilo se separó mediante filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 40,2 g de modafinilo (rendimiento: 75,7%).
Ejemplo 2: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadió una solución al 15% de H_{2}O_{2} (85 ml), lo que aumentó la temperatura hasta 30ºC. La temperatura se mantuvo a 30ºC durante 30 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} no reaccionado se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron 50 ml de agua adicionales. El modafinilo se separó mediante filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).
Ejemplo 3: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 1 en 32 ml de acetona que contenía 5% de agua. La mezcla se calentó hasta reflujo (\sim58ºC) bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 42ºC, temperatura a la que empieza la cristalización. La suspensión se enfrió además a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 1,95 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona (rendimiento: 65%).
Ejemplo 4: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió 1 g de modafinilo preparado según el ejemplo 2 en 10,5 ml de etanol. La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno. La suspensión se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 0,83 g de modafinilo altamente puro (rendimiento: 83%).
Ejemplo 5: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendió difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) en carbonato de dimetilo (550 ml). Se añadió una solución (44 ml) que contenía 1,2 ml de H_{2}SO_{4} disueltos en 46,7 ml de isopropanol. Se añadieron además 49 ml de H_{2}O_{2} al 30%. La temperatura aumentó hasta 30ºC y se mantuvo constante durante 8 h. La masa de reacción se enfrió a 25ºC y se diluyó con 450 ml de agua. El exceso de H_{2}O_{2} sin reaccionar se neutralizó con Na_{2}S_{2}O_{5} y se añadieron además 50 ml de agua. El modafinilo se separó por filtración y se resuspendió con 210 ml de agua. Después del secado, se obtuvieron 45,1 g de modafinilo (rendimiento: 85%).
Ejemplo 6: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 5 en una mezcla que contenía 100 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida de esta manera se enfrió a 47ºC, temperatura a la que empieza la cristalización. La suspensión se enfrió además a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,52 g de modafinilo de elevada pureza libres esencialmente de sulfona (rendimiento: 84%).
Ejemplo de referencia 7: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3,7 g de modafinilo sin secar obtenido según el ejemplo 6 en una mezcla que contenía 123,5 ml de acetona y 24,7 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida se enfrió a 25ºC y se filtró. La torta del filtro se secó y se suspendió otra vez en una mezcla de 94,5 ml de acetona y 19 ml de carbonato de dimetilo y bajo nitrógeno se calentó a reflujo. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,32 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona (rendimiento: 62,7%).
Ejemplo de referencia 8: en un matraz esférico de tres bocas equipado con un condensador de reflujo, un termómetro y un agitador, se suspendieron 3 g de modafinilo preparado según el ejemplo 5 en una mezcla que contenía 1 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo. Bajo nitrógeno, la mezcla se calentó a reflujo (\sim58ºC). La solución obtenida se enfrió a 25ºC y se filtró. La torta del filtrado húmeda se suspendió otra vez en una mezcla de 100 ml de acetona y 20 ml de carbonato de dimetilo y bajo nitrógeno se calentó a reflujo. La solución obtenida de esta manera se enfrió a 25ºC y se filtró. Después del secado, se obtuvieron 2,1 g de modafinilo altamente purificado libres de sulfona (rendimiento: 70,5%).
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Ejemplos de referencia 9 a 13
Preparaciones de la forma de modafinilo I
Ejemplo de referencia 9: Mediante suspensión de la forma de modafinilo IV en agua. La forma de modafinilo IV (0,4 g) se suspendió en agua destilada (50 ml) con un pH de aproximadamente 5,9. La suspensión se agitó durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 37ºC y se filtró a continuación. El filtrado se analizó mediante difracción de polvo de rayos X y se determinó que se trataba de la forma de modafinilo I.
Ejemplo de referencia 10: Mediante calentamiento de las formas de modafinilo V o VI.
Se calentaron por separado una pequeña alícuota de las formas de modafinilo V y VI, durante aproximadamente 30 minutos, en un horno a aproximadamente 100ºC. Las formas de modafinilo V y VI se analizaron a continuación mediante la difracción de polvos de rayos X y se determinó que ambos eran la forma I.
Ejemplo de referencia 11: Cristalización a partir de acetonitrilo. Se suspendió modafinilo (3 g) en acetonitrilo (23 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 80ºC). La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 63ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se enfrió además hasta aproximadamente 25ºC y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 65%) la forma I de modafinilo cristalizado
(1,96 g).
Ejemplo de referencia 12: Cristalización a partir de dimetilformamida. Se suspendió modafinilo (3 g) en dimetilformamida (5,5 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 60ºC). Se obtuvo una solución clara. Se añadió agua (5 ml) gota a gota a la solución, provocando el inicio de la precipitación del modafinilo. La precipitación se completó mediante el enfriamiento de la mezcla hasta aproximadamente 25ºC. El producto se separó por filtración. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 84,7%) la forma I de modafinilo cristalizado (2,54 g).
Ejemplo de referencia 13: Cristalización a partir de acetato de etilo. Se suspendió modafinilo (3 g) en acetato de etilo (50 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 77ºC) y se mantuvo durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 25ºC y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 63%) la forma I de modafinilo cristalizado (1,9 g).
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Ejemplos de referencia 14-15
Preparación de la forma de modafinilo II
Ejemplo de referencia 14: Cristalización a partir de isopropanol. Se suspendió modafinilo (3 g) en isopropanol (34 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 85ºC). La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 58ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 25ºC y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 77,3%) la forma II de modafinilo cristalizado
(2,32 g).
Ejemplo de referencia 15: A partir de una suspensión de la forma de modafinilo III en agua. La forma de modafinilo III (0,4 g) se suspendió en agua destilada (50 ml) con un pH de aproximadamente 5,9. La suspensión se agitó durante aproximadamente 24 horas a aproximadamente 37ºC y se filtró a continuación. El filtrado se analizó mediante difracción de rayos X de polvo y se determinó que se trataba de la forma de modafinilo II.
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Ejemplo de referencia 16
Preparación de la forma de modafinilo III
Ejemplo de referencia 16: Cristalización a partir de tolueno. Se suspendió modafinilo (3 g) en tolueno (90 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 110ºC). La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 35ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se mantuvo durante aproximadamente 17 horas a aproximadamente 25ºC, se enfrió hasta aproximadamente 5ºC, y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 19,6%) la forma III de modafinilo cristalizado (0,6 g).
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Ejemplo de referencia 17
Preparación de la forma de modafinilo IV
Ejemplo de referencia 17: Cristalización a partir de tetrahidrofurano. Se suspendió modafinilo (3 g) en tetrahidrofurano (90 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 63ºC). La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 53ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 25ºC, y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 80%) la forma IV de modafinilo cristalizado
(2,4 g).
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Ejemplo de referencia 18
Preparación de la forma de modafinilo V
Ejemplo de referencia 18: Cristalización a partir de dimetilcarbonato. Se suspendió modafinilo (3 g) en dimetilcarbonato (105 ml). La mezcla se calentó a reflujo (aproximadamente 90ºC) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador de reflujo, un termómetro, y un agitador. Tras aproximadamente 2 horas a reflujo, la solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 79ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 25ºC, y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 90%) la forma V de modafinilo cristalizado (3 g).
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Ejemplo de referencia 19
Preparación de la forma de modafinilo VI
Ejemplo de referencia 19: A partir de la suspensión de la forma V en etanol. Se suspendió la forma V de modafinilo (3,5 g) en etanol (10 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador descendente, un termómetro, y un agitador. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4,5 horas a aproximadamente 25ºC y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 82%) la forma VI de modafinilo cristalizado (2,9 g).
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Ejemplo de referencia 20
Preparación del modafinilo amorfo
Ejemplo de referencia 20: Cristalización a partir de xilenos. Se suspendió modafinilo (5 g) en xileno (150 ml) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos provisto de un refrigerador descendente, un termómetro, y un agitador. La mezcla se calentó a aproximadamente 110ºC, manteniéndose durante aproximadamente 30 minutos. La solución resultante se enfrió hasta aproximadamente 35ºC, iniciándose en ese momento la cristalización. La suspensión se mantuvo durante aproximadamente 17 horas a aproximadamente 25ºC, se enfrió hasta aproximadamente 5ºC, y se filtró a continuación. Tras el secado, se obtuvo (rendimiento de 36,6%) el modafinilo amorfo (1,83 g).
Aunque la invención se ha descrito haciendo referencia a determinadas formas de realización preferidas, resultarán evidentes para el experto en la materia otras formas de realización a partir de la descripción y los ejemplos. La presente descripción, comprendiendo los ejemplos, resulta únicamente ejemplificativa, siendo definido el alcance de la invención por las reivindicaciones siguientes.

Claims (4)

1. Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende las etapas que consisten en:
a)
oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H_{2}O_{2} en una mezcla de un ácido mineral con un alcohol lineal, ramificado o cíclico,
b)
precipitar un sólido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla,
c)
separar la mezcla del precipitado sólido, y
d)
aislar el modafinilo en una pureza superior a o igual a 99,5% del sólido precipitado mediante una cristalización única.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de metanol, etanol, dimetilcarbonato, acetona y sus mezclas.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de dimetilcarbonato.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de acetona y agua.
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