KR20060024028A - 결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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KR20060024028A
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powder
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클라우드 싱어
네오미 게르숀
아리나 시우스
아니타 리베르만
쥬디쓰 아론히메
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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Abstract

본 발명은 1회 결정화에 의하여 모다피닐이 고순도로 분리될 수 있는 모다피닐의 개선된 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 과산화의 설폰 생성물 및 다른 부산물이 존재하지 않는 모다피닐을 제조한다. 본 발명은 또한 신규한 결정질 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅵ형 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 이들 신규형은 각각 고유한 분말 X선 회절 패턴에 의하여 구별된다. 본 발명은 또한 신규한 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

결정질의 순수한 모다피닐 및 이의 제조 방법{CRYSTALLINE AND PURE MODAFINIL, AND PROCESS OF PREPARING THE SAME}
도 1은 모다피닐 제Ⅰ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 2는 모다피닐 제Ⅱ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 3은 모다피닐 제Ⅲ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 4는 모다피닐 제Ⅳ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 5는 모다피닐 제Ⅴ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
도 6은 모다피닐 제Ⅵ형의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 것이다.
관련 출원의 상호 참고 문헌
본 출원은 2000년 7월 27일자로 출원된 미국 가명세서 출원 제60/221,110호; 2000년 8월 18일자로 출원된 미국 가명세서 출원 제60/226,491호; 2000년 8월 30일자로 출원된 미국 가명세서 출원 제60/229,160호; 2000년 9월 5일자로 출원된 미국 가명세서 출원 제60/230,088호 및 2001년 1월 2일자로 출원된 미국 가명세서 출원 제60/593,332호의 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌들은 모두 본원에 참고 문 헌으로 인용되어 있다.
기술분야
본 발명은 불순물이 존재하지 않는 모다피닐의 제조 방법, 모다피닐의 신규한 결정형 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
배경기술
모다피닐이라고도 알려져 있는, 하기 화학식 1의 ( ±)2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트아미드는 인간 및 동물에 있어서 각성 촉진 효과를 나타낸다.
Figure 112006013610506-PAT00001
모디피닐의 향정신성 활성에 관하여는 인간 환자를 대상으로 한 임상 실험 및 미국 특허 제4,177,290호(이하 '290 특허라 칭함)에 기술된 동물을 대상으로 한 테스트를 통해 입증되었다. 모다피닐 라세미체는 기면 발작의 치료용으로서 F.D.A의 승인을 받은 상태이다.
상기 '290 특허에는 모다피닐의 제조 방법에 관하여 기술되어 있다. 상기 '290 특허의 실시예 1에 의하면, 모다피닐은 염화 2-[(디페닐메틸)티오]아세트산과 암모니아를 반응시키고, 아미드 생성물을 분리한후 이의 설파이드기를 아세트산 존재하에서 과산화수소로 산화시킴으로써 제조되는 것으로 기술되어 있다. 상기 '290 특허의 실시예 1a는 모다피닐을 산업적 규모로 제조하기 위한 상이한 합성 방법이 기술되어 있다. 벤즈히드롤은 티오우레아와 반응하여 추후 2-[(디페닐메틸)티오]아세트산으로 가수 분해되는 중간 물질을 형성한다. 이후 상기 산은 클로로아세트산 및 물을 함유하는 혼합물중에서 과산화수소로 계내 산화된다. 이후 생성된 설폭시드는 디메틸 설페이트로 처리되어 카복실산기를 메틸화시킨다. 생성된 에스테르는 암모니아로 유도체화되어 모다피닐로 전환된다.
상기 방법들 각각은 과산화수소를 사용하여 설파이드기를 설폭시드로 산화시킨다. 문헌[Drabowicz,J 외 다수, Synthesis, 1990, 37-38]에는 입체적으로 방해된 설파이드를 설폭시드로 산화시키는 방법에 관하여 기술되어 있다. 이 방법은 산화제로서 과산화수소를, 용매로서 메탄올을 그리고 촉매로서 황산과 몇몇 분지형 지방족 알코올중 하나의 혼합물을 사용한다. 이 방법은 입체적으로 방해된 설파이드를 산화시키는 데에 매우 적합한 방법이다. 이의 반응 혼합물을 박막 크로마토그래피로 관찰하였을 때에 과산화 생성물은 관찰되지 않는다. 모다피닐을 제조하기 위하여 이 방법을 사용하는 것에 관하여는 상기 문헌에 기술되어 있지 않다.
설파이드는 또한 기타 산화제 예컨대, 나트륨 과요오드산염, t-부틸 하이포염소산염, 칼슘 하이포염소산염, 나트륨 염소산염, 나트륨 하이포염소산염, 메타-클로로퍼벤조산 및 나트륨 과붕산염을 사용하여 설폭시드로 산화될 수도 있다. 문헌[March J. Advanced Organic Chemistry 1201-20(제4판, 1992)]을 참조하시오.
본원의 발명자들은, 상기 '290 특허의 실시예 1의 방법은 설파이드가 하기 화학식 2의 설폰으로 과산화된다는 문제점을 가지고 있음을 발견하였다.
Figure 112006013610506-PAT00002
상기 제시된 화학 구조와 비교함으로써, 모다피닐로부터 일단 형성된 설폰을 제거하는 것은 어려운 작업임을 용이하게 이해할 것이다.
따라서, 1 이상의 재결정화 단계 이후에 설폰이 존재하지 않는 모다피닐을 얻기 위하여 대안적인 산화 방법의 개발이 필요하다.
실시예 1a에 기술된 방법에서는, 단계 (b) 및 단계 (c)에서 출발 물질의 불완전한 전환으로 인하여 상당량의 하기 화학식 3의 중간 물질 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산 및 하기 화학식 4의 메틸 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트가 얻어진다. 문헌[Becue, T; Broquaire, M.J.Chromatography 1991, 557, 489-494]을 참조하시오. 이들 화합물도 모다피닐로부터 분리되기 어렵다.
Figure 112006013610506-PAT00003
Figure 112006013610506-PAT00004
산업적 규모의 공정에서 사용된 용매의 부피 및 다량의 유기 용매의 처리로 유발되는 환경 문제로 인하여, 실질적으로 불순물이 없는 모다피닐을 생산하며, 검출 한도내에서 불순물이 없는 모다피닐을 제조하기 위하여 최종 생성물의 단 1회의 결정화만을 필요로 하는 산업적 제조 방법은 동일한 순도의 모다피닐을 얻기 위하여 반복적 재결정화를 필요로 하는 대안적 방법에 비하여 매우 유리하다. '290 특허의 실시예 1a는 산업적 방법으로서 기술되었지만, 백색 결정질의 분말로서 생성물을 얻는데에 2회의 재결정화를 수행하였다. 이 분말의 조성은 보고되어 있지 않다.
1회 결정화 방법에 의하여 고순도로 얻어질 수 있도록 실질적으로 화학식 2의 설폰이 존재하지 않는 모다피닐을 제조하는 방법을 개선시키는 것이 매우 바람직하다. 더욱이, 그 독성으로 인하여, 실시예 1a에 사용된 시약중 하나인 디메틸 설페이트를 사용하지 않는 것도 매우 바람직할 것이다.
본 발명자들은 고순도의 모다피닐을 효과적으로 제조하기 위한 목적을 이루면서, 모다피닐이 몇몇 상이한 고체 상태의 결정질 다형성 형태로 결정화될 수 있음을 발견하였다. 화합물의 결정형은 고화된 화합물의 단위 셀중 원자핵의 위치에 의하여 달라진다. 이러한 차이로 인하여 약학에 있어서 실질적으로 중요한 열적 거동, 증기 투과성 및 용해도와 같은 거시적 특성들이 달라지게 된다. 화합물의 결정형은 대부분 X 선 분석에 의하여 용이하게 구별된다. 단일 결정 X 선 결정 분석법해 얻은 데이타를, 핵의 위치를 결정하는데에 사용할 수 있으며, 이를 컴퓨터 또는 기계 모델로 시각화하여 화합물의 3차원 영상을 제공할 수 있다. 단일 결정 X 선 연구법은, 매치되지 않는 구조적 정보를 제공함과 동시에, 이 연구법은 비용이 많이 들며 때때로 정밀한 데이터를 얻기 어렵다는 단점을 가지고 있다. 약물의 신규한 결정형의 특성을 규명하기 위하여 분말 X 선 회절 분광법이 단일 결정 X 선 분석법보다 널리 사용되고 있다. 분말 X 선 회절 분광 분석을 통하여 결정형에 특이적인 핑거프린트(fingerprint)를 규명해 내는데, 이로써 신규 결정형의 비결정 화합물 및 화합물의 다른 모든 결정형과 구별할 수 있다.
화합물의 상이한 결정형을 제조할 수 있는 다양한 기법이 있다. 그 예들로서는 결정화법, 결정 분해법, 승화법 및 열 처리법을 포함한다. 상기 '290 특허의 실시예 1에 제시된 실험실 제법에서는, 모다피닐, 물 및 과량의 과산화수소를 함유하는 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 모다피닐이 처음으로 침전된다. 이후 모다피닐은 메탄올로부터 재결정화된다. 실시예 1a의 산업적 규모의 제법에서, 모다피닐은 맨처음 메탄올과 물의 1:4 혼합물로부터 결정화된후 다시 메탄올과 물의 1:9 혼합물로부터 결정화되어 백색 분말로서 얻어진다. 메탄올 및 메탄올과 물의 1:9 혼합물로부터 결정화시키면 다형성의 제Ⅰ형인 모다피닐이 얻어진다. 모다피닐 제Ⅰ형은 9.0, 10.2, 11.2, 12.9, 15.2, 15.8, 16.3, 17.7, 18.2, 19.3, 20.5, 21.6, 21.9, 23.2, 26.6 ±0.2°2θ에서 반사되는, 분말 X 선 회절("PXRD") 패턴(도 1)을 특징으로 한다.
미국 특허 제4,927,855호에는 α-메틸벤질 아민을 사용하여 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세트산을 키랄 분해시켜 모다피닐의 좌선성 거울상 이성체를 제조하는 것에 관하여 기술되어 있다. 거울상 이성체적으로 순수한 산의 회수 및 아미드화 이 후에, 에탄올로부터 결정화됨으로써 백색 결정인 (-) 모다피닐이 얻어진다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규한 결정형의 발견으로 인하여 약학적 생성물의 효능을 개선시키는 계기가 마련되었다. 이로써 제약업자가 예를 들어, 표적화된 방출 프로필 또는 다른 목적 특성을 보유하는 약물의 약학적 투여 제형을 디자인하는데에 유용한 물질의 종류가 증가된다. 유용한 화합물의 신규한 결정형이 발견됨으로써 이러한 종류가 증가되는 것이 유리한 것은 분명하다. 당 업계에 이미 기술된 방법에 따라서 얻어질 수 없는 모다피닐의 5개의 신규한 결정형이 발견되었다.
발명의 개요
본 발명은 1회의 결정화에 의하여 모다피닐을 고순도로 분리할 수 있는, 모다피닐의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 무기산, 알코올 또는 상 전이 촉매의 혼합물과 임의로는 이 혼합물과 비활성 액체 유기 매질의 혼합물에서 H2O2를 사용하여 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드를 산화시키는 것을 포함한다. 모다피닐은 반응 혼합물로부터 침전되어 순도 ≥99.5%로 결정화된다. 2 회의 결정화 수행 이후 UV 검출 한도내에서 설폰이 존재하지 않는 형태로 모다피닐이 얻어질 수 있는 산화 방법은, 실질적으로 과산화 반응의 설폰 생성물이 존재하지 않는 모다피닐을 생성시킨다.
본 발명은 모다피닐의 신규한 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅵ형 결정 및 이들의 제조 방법을 추가로 제공한다. 이러한 신규의 형태들은 각각 특이적인 분말 X 선 회절 패턴에 의하여 구별된다.
본 발명은 신규한 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형을 함유하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본원에서, 총 불순물 함량이 0.1% 미만인 모다피닐을 "고순도" 모다피닐이라고 한다. 순도는 λ= 225 ㎚에서 UV 흡광법에 의하여 측정된다. 페닐 고리를 함유하는 화합물은 UV 스펙트럼의 상기 영역의 빛을 강하게 흡수한다. 모다피닐 및 화학식 2∼4의 문제성 불순물은 각각 2개의 페닐 UV 발색단을 보유한다. 불순물 예컨대, 화학식 2의 설폰을 0.01% 미만의 함량으로 함유하는 모다피닐을 불순물이 "실질적으로 존재하지 않는" 모디피닐이라 칭하며, 순도 분석법의 검출 한도내에 불순물이 존재하지 않으며 불순물을 0.0001% 미만의 함량으로 함유하는 모다피닐을 불순물이 "존재하지 않는" 모다피닐이라 칭한다.
본 발명은 모다피닐이 1회의 재결정화 수행 이후 순도 ≥99.5%, 바람직하게는 순도 ≥99.9%로 분리될 수 있는, 모다피닐의 개선된 합성 제조 방법을 제공한다. 이러한 개선된 방법에서, 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드는 모다피닐로 산화된다. 이후 모다피닐은 산화에 사용된 시약으로부터 고체로서 분리된후 1회의 재결정화에 의하여 고순도로 분리된다.
산화 단계에서, 과산화수소는 무기산 및 선형, 분지형 또는 시클릭 알코올, 또는 상 전이 촉매의 존재하에, 임의로는 비활성 액체 유기 매질중에서 2-[(디페닐 메틸)티오]아세트아미드와 반응한다. 산화 조건은 일반적으로 문헌[Drabowicz, J외 다수, Synthesis, 1990, 37-38]에 기술되어 있다. 미국 특허 제4,177,290호는 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드의 제조 방법을 교시하는 참고 문헌으로서 인용되어 있다.
과산화수소는 바람직하게는 수중 10∼50 중량%의 용액, 더욱 바람직하게는 수중 약 30∼33 중량%의 용액으로서 제공된다. 이러한 용액은 시판중에 있다[예, 1998-99, Aldrich Chemical Co.Cat.Nos. 42,065-4; 42,066-2; 31,698-9; 21, 676-3].
사용될 수 있는 대표적인 무기산으로서는 H2SO4, HClO4 및 H3PO4를 포함한다.
바람직한 알코올은 탄소 원자가 7개 이하이며 히드록실기를 제외하고는 비치환된 탄화수소로부터 유래된다. 분지형 알코올이 가장 바람직하다. 이소프로필 알코올, tert-부탄올 및 2-메틸-1-부탄올이 사용될 수 있는 알코올의 대표적인 예이다. 적당한 상 전이 촉매로서는 염화트리에틸벤질암모늄(TEBA) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
비활성 액체 유기 매질은 산화의 속도는 감소시킬 수 있지만, 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드의 설파이드기가 설폭시드기로 산화되는 것을 억제하지는 않거나, 또는 설파이드기에서 설폰으로의 과산화를 유발하는 산화반응용 희석제이다. 바람직한 비활성 액체 유기 매질은 비분지형 알코올 예컨대, 메탄올, 에탄올 및 에틸렌 글리콜; 물을 함유할 수 있는 케톤 예컨대, 아세톤; 에스테르 예컨대, 에틸 아세테이트 및 디메틸카보네이트; 및 이들의 혼합물이 있다.
산화 단계에서, 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드("설파이드")는 과량, 바람직하게는 약 1.5 ∼ 약 4 몰당량의 과산화수소와 접촉된다. 무기산은 촉매량, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 약 0.2 몰당량으로만 사용되어야 한다. 알코올 또는 상 전이 촉매는 설파이드에 관하여 약 2 ∼ 약 4 당량의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, 약 3 당량의 양으로 사용되는 것이 더욱 바람직하다. 비활성 액체 유기 매질이 사용될 경우, 산화 반응은 비활성 액체 유기 매질 1 ㎖당 설파이드 약 0.07 ∼ 약 0.2 g의 설파이드 농도에서 수행되는 것이 바람직하다.
필요한 시약은 필요한 임의의 순서로 첨가될 수 있으며 반응 혼합물은 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드를 모다피닐로 산화시키는 임의의 조건에서 유지될 수 있다. 실제로 다음의 방법은 1회 결정화에 의하여, 모다피닐이 추후 ≥99.5 % 순도로, 더욱 바람직하게는 99.9 % 순도로 얻어질 수 있는 반응 혼합물로부터 모다피닐을 직접적으로 침전시켜, 모다피닐을 충분히 고순도의 상태로 제조할 수 있음는 것으로 확인되었다. 2-[(디페닐메틸)티오]아세트아미드는 비활성 액체 유기 매질중에 현탁된다. 이후 무기산 및 알코올 또는 상 전이 촉매는 실온에서 첨가된다. 이후 수소가 첨가된다. 반응 혼합물의 온도를 약 30℃로 상승시키고 수 시간 동안 교반한다. 반응의 진행은 HPLC로 모니터될 수 있다. 산화가 완결된후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 과량의 과산화수소는 예를 들어, 메타중아황산나트륨, 티오황화나트륨, 황화나트륨 또는 황산제1철로 분해된다.
산화가 완결되고 과량의 H2O2가 분해된후, 모다피닐이 반응 혼합물로부터 침전된다. 침전은 물을 첨가함으로써 촉진될 수 있다. 이후 모다피닐은 종래의 방법 예컨대, 여과법 또는 경사분리법(decanting)에 의하여 반응 혼합물로부터 분리된다. 모다피닐은 이후 유기 용매 및 물로 세정되는 것이 바람직하다.
모다피닐을 제조하기 위한 개선된 방법은 1회의 재결정화법에 의하여 제거될 수 있는, 화학식 2의 2-[(디페닐메틸)설포닐]아세트아미드, 화학식 3의 2-[(디페닐 메틸)설피닐]아세트산 및 화학식 4의 메틸 2-[(디페닐메틸)설피닐]아세테이트의 함량이 낮은 모다피닐을 생성한다. 반응 혼합물로부터 침전되는 모다피닐은 순도가 98∼99 % 이상이어야 하며 통상적으로는 화학식 2의 설폰을 0.1% 미만 함유하여야 할 것이다. 모다피닐은 화학식 2의 설폰으로 인한 오염도가 0.01 % 미만인 반응 혼합물로부터 직접 침전된다. 산화 반응 혼합물의 조성은 HPLC에 의하여 정량적으로 모니터되어 반응이 깔끔하게 진행되는지 여부를 확인할 수 있다. UV 검출 방법(λ= 225 ㎚)을 사용한 역상 HPLC 방법이 사용될 수 있다.
전술한 방법에 의한 산화로써 제조된 모다피닐이 다양한 용매로부터 고순도로 재결정화될 수 있음에도 불구하고, 최선의 재결정화 용매는 메탄올, 에탄올, 디메틸카보네이트, 아세톤 및 이들의 혼합물인 것으로 확인되었다. 최선의 다성분 용매계로서는 에탄올/디메틸카보네이트, 아세톤/디메틸카보네이트, 아세톤/물, 아세톤/에틸 아세테이트, 아세톤/디메틸카보네이트/물 및 메탄올/디메틸카보네이트가 있다. 이중 특히 바람직한 재결정화 용매는 디메틸 카보네이트이다.
결정화 수행 이후 얻어지는 모다피닐은 순도 ≥99.5 %, 더욱 바람직하게는 ≥99.9 %이며, 화학식 2의 설폰을 0.02 % 미만, 더욱 바람직하게는 0.01 % 미만 함유한다. 바람직한 재결정화 용매로부터 결정화한후, 모다피닐은 화학식 2의 설폰이 존재하지 않는 상태로 얻어질 수 있는데 즉, 오염도가 0.0002 % 또는 0.0001 % 이하인 상태로 얻어질 수 있다. 이러한 미량의 불순물은 다수의 분석 기법의 검출 한도이거나 또는 그 검출 가능 한도 밖의 양으로 존재함을 이해할 것이다.
제2 관점에서, 본 발명은 신규의 결정 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅵ형과 이들의 제조 방법을 제공한다.
화합물의 신규한 결정형을 발견하는 일반적인 기법은 당업자들에게 널리 공지될 수 있다. 사실, 이는 일반적인 경우이다. 이러한 기법들로서는 결정화법, 결정 분해법, 승화법, 열처리법 및 pH 조절법을 포함한다. 당업자들은 화합물의 신규한 다형성 형태를 검색하는데에 있어서, 상기 기법중 어느 하나는 본 화합물의 신규한 결정형을 생성할 수 없을지도 모른다는 사실을 이해할 것이다. 이러한 검색은 상이한 기법 및 조건을 사용하는 시행착오적 실험을 포함하는, 경험칙에 의하여 수행되는 것이다. 이러한 이유에서, 모다피닐 결정 제Ⅱ형∼제Ⅵ형을 제조하는 모든 기법 및 조건들을 한정할 수는 없다. 그러나, 이러한 바람직한 형태들중 어느 하나인 모다피닐을 성공적으로 그리고 선택적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
모다피닐의 신규한 결정형은 특정 결정형의 핑거프린트를 밝히는 분말 X 선 회절 분광법에 의하여 특성 규명되었다. 2θ값의 측정치는 통상적으로 ±0.2°의 범위내에서 정확하다.
X 선 회절 데이터는 Philips 분말 X 선 회절계, Goniometer 모델명 1050/70(스캔 속도 = 분당 2°, CuK α방사선 파장 λ= 1.5418 Å)를 사용하여 얻을 수 있다. 샘플을 조심스럽게 분쇄한후 제로 백그라운드의 수정판에 살포하여 박층을 형성시 켰다.
모다피닐 제Ⅰ형
본 발명은 모다피닐 제Ⅰ형의 제조 방법을 제공한다.
모다피닐 제Ⅰ형은 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 디메틸 포름아미드, 메탄올, 메틸 에틸 케톤 또는 2-피롤리돈으로부터 결정화하여 제조될 수 있다. 바람직한 제결정화 용매로서는 메탄올 및 아세톤이 있다. 결정화는 용액을 냉각시키고, 여기에 안티용매(antisolvent)를 첨가하거나 또는 모다피닐 제Ⅰ형의 결정으로 용액에 모립 살포함으로써 촉진된다. 바람직한 용매/안티용매의 조합으로서는 아세톤/물, DMF/물, 아세토니트릴/물, 에탄올/물 및 메탄올/에틸 아세테이트가 있다.
모다피닐 제Ⅰ형은 또한 전환을 완료하는데에 충분한 시간 동안 에틸 아세테이트중에 모다피닐 제Ⅰ형 및 제Ⅱ형의 혼합물을 현탁시킴으로써 제조될 수도 있다. 출발 모다피닐형이 제Ⅱ형이면, 제Ⅰ형으로의 전환을 촉진하기 위하여 에틸 아세테이트 대신에 다른 몇몇 유기 액체도 사용될 수 있다. 구체적으로, 제Ⅱ형 모다피닐은 또한 메틸 tert-부틸 에테르("MTBE"), 물 또는 이소부틸 아세테이트중에 현탁됨으로써 제Ⅰ형 모다피닐로 전환될 수도 있다. 전환 반응이 완결될 때까지 모다피닐(다른 형)을 에틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트 또는 물로 간단히 슬러리화시켜 제Ⅰ형을 제조하는 기법을 실행하는 것이 특히 편리하다.
약 80℃ 이상으로 천천히 가열하면서 모다피닐 제Ⅴ형 및 제Ⅵ형을 모다피닐 제Ⅰ형으로 전환시킨다. 약 100℃까지 가열함으로써 상당 수준 분해시키지 않고 제Ⅴ형 및 제Ⅵ형은 제Ⅰ형으로 변형될 수 있다.
모다피닐 제Ⅰ형은 통상적으로 여과 또는 경사분리법 수행후 건조시킴으로써 분리될 수 있다. 제Ⅰ형은 다른 결정형 또는 비결정형으로 전환시키지 않고 또한 상당 수준의 화학적 분해가 일어나지 않도록 하면서 100℃ 정도의 온도에서 건조된다.
모다피닐 제Ⅱ형
본 발명은 또한 모다피닐 제Ⅱ형을 제공한다. 모다피닐 제Ⅱ형은 9.1, 10.3, 11.1, 11.9, 14.3, 15.2, 16.4, 17.5, 18.4, 20.5, 21.3, 24.6, 26.6 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴(도 2)을 나타낸다. 특히 14.3, 17.5, 20.5 및 21.3°2θ에서 강하게 반사되는 것을 뚜렷한 특징으로 한다. 이들중, 14.3, 17.5 및 21.3°2θ에서 반사되는 것을 가장 뚜렷한 특징으로 한다.
다음의 기법들은 결정 제Ⅱ형인 모다피닐을 제조하는데에 효과적인 것으로 판명되었다.
모다피닐 제Ⅲ형은 물에 현탁될 경우 모다피닐 제Ⅱ형으로 전환된다. 그러므로, 물에 제Ⅲ형을 현탁하면 모다피닐 제Ⅱ형을 얻는 방법을 제공한다.
모다피닐은 또한 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸렌 글리콜, 디옥솔란 및 디옥산중에 모다피닐을 용해시키기 위하여 가열후 냉각시켜 재결정화함으로써 상기 용매로부터 선택적으로 제Ⅱ형으로 결정화된다. 모다피닐 제Ⅱ형은 또한 디클로로에탄중에서 재슬러리화하고 메탄올 및 물의 혼합물중에서 모다피닐 용액을 급속하게 냉각시킴으로써 제조될 수 있다.
모다피닐 제Ⅲ형
본 발명은 또한 모다피닐 제Ⅲ형을 제공한다. 모다피닐 제Ⅲ형은 7.4, 9.0, 10.5, 12.3, 14.2, 14.7, 15.1, 16.4, 18.3, 20.0, 20.5, 21.1, 22.1, 24.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴(도 3)을 나타낸다.
이는 7.4, 10.5, 18.3, 20.0 및 20.5°2θ에서 강하게 반사되는 것을 뚜렷한 특징으로 한다. 이들중, 7.4, 10.5, 18.3 및 20.0°2θ에서 반사되는 것이 다른 형의 PXRD 패턴의 해당 위치에서 반사되는 세기 및 반사되지 않는 것에 대하여 뚜렷한 특징을 이룬다.
모다피닐 제Ⅲ형은 톨루엔으로부터 결정화되어 제조된다. 제Ⅲ형은 또한 이와같이 혼합된 용매계로부터 결정화될때 제Ⅴ형과의 혼합물로서 생성될 수 있으나, 이 제Ⅲ형은 또한 디메틸 카보네이트 및 에탄올의 혼합물로부터 결정화되기도 한다.
모다피닐 제Ⅳ형
본 발명은 또한 모다피닐 제Ⅳ형을 제공한다. 모다피닐 제Ⅳ형은 6.9, 10.4, 14.1, 17.2, 18.5, 20.3, 20.8, 21.6, 22.7, 25.0, 26.5, 27.6, 28.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴(도 4)을 나타낸다. 이는 6.9, 10.4, 17.2, 20.3 및 22.7°2θ에서 강하게 반사되는 것이 특히 뚜렷한 특징이다.
모다피닐은 테트라히드로푸란 및 디메틸 설폭시드로부터 제Ⅳ형으로 결정화된다.
모다피닐 제Ⅴ형
본 발명은 또한 모다피닐 제Ⅴ형을 제공한다. 제Ⅴ형은 7.4, 9.3, 10.5, 12.4, 14.7, 16.2, 18.2, 19.9, 21.5, 22.0, 23.6, 24.5, 25.2, 28.4, 29.5, 31.8 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴(도 5)을 나타낸다. 이는 9.3, 12.4, 18.2, 19.9 및 22.0°2θ에서 강하게 반사되는 것이 뚜렷한 특징이다.
제Ⅴ형은 디메틸카보네이트 및 디메틸카보네이트와 에탄올의 혼합물, 디메틸카보네이트와 물의 혼합물 및 디메틸카보네이트와 아세톤의 혼합물로부터 결정화하여 제조된다.
제Ⅴ형의 열무게 측정 분석법 결과 약 100∼150℃에서 약 12%의 질량이 손실됨을 알 수 있었다. 이러한 LOD는 디메틸카보네이트와 모다피닐의 반용매화물인 제Ⅴ형과 일치한다. TGA 분석법은 시마즈 DTG 60에서 수행되는데, 이 경우 약 10 ㎎의 샘플은 분당 약 10℃의 속도로 상온에서 약 300℃로 가열된다.
모다피닐 제Ⅵ형
본 발명은 또한 모다피닐 제Ⅵ형을 제공한다. 제Ⅵ형은 9.0, 9.3, 10.2, 12.4, 14.2, 14.5, 15.3, 17.5, 18.1, 20.0, 20.5, 21.5, 22.0, 23.5, 24.5, 25.0 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴(도 6)을 형성한다. 이는 9.3, 18.1, 및 20.5°2θ에서 반사되는 것이 뚜렷한 특징이다.
모다피닐 제Ⅵ형은 전환 반응을 완결하는데에 충분한 시간 동안 물, 에탄올 또는 물/에탄올 혼합물에 모다피닐 제Ⅴ형을 현탁시켜 제조될 수 있다. 바람직하게, 모다피닐 제Ⅵ형은 약 28℃하에 물, 에탄올 또는 에탄올/물의 혼합물중에서 슬러리화한후, 55℃의 진공하에서 건조한다.
비결정질 모다피닐
모다피닐은 오르토, 메타 또는 파라 크실렌의 혼합물로부터 결정화하여 비결정질 상태로 제조될 수 있다.
실험실 및 산업 현장에서 모다피닐의 뚜렷한 결정형인 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅵ형을 제조하는데에 가장 적합한 기법이 기술되어 있기 때문에, 당업자들은 이러한 형태들이 또 다른 방법에 의하여 얻어질 수 있다는 사실을 이해할 것이다.
모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형을 함유하는 약학 조성물
모다피닐 제Ⅱ형∼제Ⅳ형 및 제Ⅵ형은 기면 발작 환자의 각성 상태를 촉진시키는데에 유용한 다양한 약학 조성물 및 투여 제형으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형을 함유하며, 임의적으로는 이들을 이들 각각의 혼합물로서 함유한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 다른 모다피닐 결정형, 비결정 모다피닐 및/또는 기타 활성 성분을 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형중 1 이상과 함께 함유할 수 있다. 활성 성분(들) 이외에, 본 발명의 모다피닐 약학 조성물은 1 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제들은 다수의 목적을 위하여 조성물에 첨가된다.
희석제는 고체 약학 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 간호인이 보다 용이하게 다룰수 있는, 조성물을 함유하는 약학적 투여 제형을 제조할 수 있다. 고체 조성물용 희석제로서는 예를 들어, 미세결정질 셀룰로즈(예, Avicel(등록상표명)), 극미세 셀룰로즈, 락토즈, 전분, 예비겔화된 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 이염기성 칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니 톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit(등록상표명)), 염화칼륨, 분말 셀룰로즈, 염화나트륨, 솔비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 투여 제형으로 압착되는 고체 약학 조성물은 압착후 활성 성분과 다른 부형제가 결합하는 것을 보조하는 역할도 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학 조성물용 결합제로서는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 구아 검, 수화된 식물성 오일, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈(예, Klucel(등록상표명)), 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈(예, Methocel(등록상표명)), 액체 글루코즈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon(등록상표명), Plasdone(등록상표명)), 예비겔화된 전분, 나트륨 알기네이트 및 전분을 포함한다.
환자의 위속에서의 압착된 고체 약학 조성물의 용해 속도는 이 조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕괴제로서는 알긴산, 카복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카복시메틸셀룰로즈 나트륨(예, Ac-Di-Sol(등록상표명), Primellose(등록상표명)), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidone(등록상표명), Polyplasdone(등록상표명)), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로즈, 미세결정질 설룰로즈, 폴라크릴린 칼륨, 분말 셀룰로즈, 예비겔화된 전분, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab(등록상표명)) 및 전분을 포함한다.
활택제는 콤팩트화되지 않은 고체 조성물의 유동성과 투약의 정확성을 개선 시키기 위하여 첨가될 수 있다. 활택제로서 작용할 수 있는 부형제에는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 트리실리케이트, 분말 셀룰로즈, 전분, 활석 및 삼염기 칼슘 포스페이트를 포함한다.
투여 제형 예컨대, 정제는 분말 조성물을 압착시켜 제조되며, 이 조성물은 펀치 및 다이로부터 가압된다. 몇몇 부형제 및 활성 성분들은 펀치 및 다이의 표면에 부착되는 경향이 있으며, 이로써 생성물에 구멍 및 기타 표면의 요철부가 생성될 수 있다. 윤활제는 조성물에 첨가되어 다이에의 부착성을 감소시키고 이로부터 용이하게 이형되도록 한다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 피마자유, 수소화된 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 아연 스테아레이트를 포함한다.
풍미제 및 풍미 강화제는 환자들이 투여 제형을 더욱 먹기 좋게 만든다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학 제품용의 일반적인 풍미제 및 풍미 강화제로서는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타타르산을 포함한다.
조성물은 또한 외관을 개선하고/하거나 생성물 및 단위 투여량을 환자들이 알기 쉽도록 하기 위하여 임의의 약학적으로 허용 가능한 착색제를 사용하여 착색될 수도 있다.
부형제의 선택 및 이의 사용량은 경험 및 당 업계의 표준적인 방법과 참고 문헌에 나타난 고려 사항을 기준으로 제약업자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 응집물 및 압착된 조성물을 포함한다. 본 발명의 투여 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 투여 포함), 흡입 및 안내 투여 제형을 포함한다. 소정의 경우에 있어서 가장 적합한 경로는 치료될 증상의 특성 및 심각성에 따라 달라질 것이며, 본 발명의 가장 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 투여 제형은 편리하게는 단위 투여 제형으로 제공될 수 있으며, 제약업계에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
투여 제형은 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 향분, 트로키 및 로진즈와 같은 고체 투여 제형 및 액체 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 투여 제형은 정제이다.
정제, 캡슐, 로진즈 및 다른 단위 투여 제형은 모다피닐을 바람직하게는 투여량 약 50∼약 300 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 100 ㎎∼약 200 ㎎으로 함유한다.
임의의 바람직한 구체예를 참고로하여 본 발명을 기술하였으며, 다음의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 제공되는 것이지 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1∼8
고순도 모다피닐의 제법
실시예 1 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 디페닐메틸티오-2-아세트아미드(50 g)를 메탄올(550 ㎖)중에 현탁시켰다. 여기에 46.7 ㎖ 이소프로판올중에 용해된 1.2 ㎖ H2SO4를 함유하는 용액(44 ㎖)을 첨가하였다. H2O2의 30% 용액(45 ㎖)을 첨가하였더니, 온도가 30℃로 상승하였다. 온도를 3시간 30분 동안 30℃로 유지시켰다. 반응물을 25℃로 냉각시킨후 물 450 ㎖로 희석시켰다. 과량의 미반응 H2O2를 Na2S2O5로 중화시키고 50 ㎖의 물을 추가로 첨가하였다. 모다피닐을 여과에 의하여 분리하고 210 ㎖의 물로 재슬러리화시켰다. 이를 건조시켜 40.2 g의 모다피닐(수율 : 75.7%)을 얻었다.
실시예 2 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 디페닐메틸티오-2-아세트아미드(50 g)를 디메틸카보네이트(550 ㎖)중에 현탁시켰다. 여기에 46.7 ㎖ 이소프로판올중에 용해된 1.2 ㎖ H2SO4를 함유하는 용액(44 ㎖)을 첨가하였다. H2O2의 15% 용액(85 ㎖)을 첨가하였더니, 온도가 30℃로 상승하였다. 온도를 30 시간 동안 30℃로 유지시켰다. 반응물을 25℃로 냉각시킨후 450 ㎖의 물로 희석시켰다. 과량의 미반응 H2O2를 Na2S2O5로 중화시키고 물 50 ㎖를 추가로 첨가하였다. 모다피닐을 여과에 의하여 분리하고 210 ㎖의 물로 재슬러리화시켰다. 이를 건조시켜 45.1 g의 모다피닐(수율 : 85 %)을 얻었다.
실시예 3 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 1에서 제조된 모다피닐 3 g을 42℃에서 5% 물을 함유하는 32 ㎖의 아세톤에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류(약 58℃)시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 42℃로 냉각시켰더니 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 25℃로 추가로 냉각시키고 여과하였다. 이를 건조시켜 1.95g의 고순도(실질적으로 설폰을 함유하지 않는) 모다피닐(수율 : 65 %)을 얻었다.
실시예 4 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 2에서 제조된 모다피닐 1 g을 10.5 ㎖의 에탄올에 현탁시켰다. 이 혼합물을 질소 대기하에 가열 환류시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 이를 건조시킨 결과 고순도의 모다피닐 0.83 g(수율 : 83 %)을 얻었다.
실시예 5 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 디페닐메틸티오-2-아세트아미드(50 g)를 디메틸카보네이트(550 ㎖)중에 현탁시켰다. 46.7 ㎖ 이소프로판올중에 용해된 1.2 ㎖ H2SO4를 함유하는 용액(44 ㎖)을 첨가하였다. 30%의 H2O2를 49 ㎖ 더 첨가하였다. 온도를 30℃로 상승시킨후 이 온도를 8 시간 동안 일정하게 유지시켰다. 반응물을 25℃로 냉각시킨후 450 ㎖의 물로 희석시켰다. 과량의 미반응 H2O2를 Na2S2O5로 중화시키고 50 ㎖의 물을 추가로 첨가하였다. 모다피닐을 여과에 의하여 분리하고 210 ㎖의 물로 재슬러리화시켰다. 이를 건조시켜 45.1 g의 모다피닐(수율 : 85 %)을 얻었다.
실시예 6 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 5에서 제조된 모다피닐 3 g을 100 ㎖의 아세톤 및 20 ㎖의 디메틸카보네이트를 함유하는 혼합물에 현탁시켰다. 질소 대기하에서, 이 혼합물을 가열 환류(약 58℃)시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 42℃로 냉각시켰더니, 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 25℃로 추가로 냉각시키고 여과하였다. 이를 건조시켜 2.52g의 고순도(실질적으로 설폰을 함유하지 않는) 모다피닐(수율 : 84 %)을 얻었다.
실시예 7 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스 크에서, 실시예 6에서 제조된 미건조 모다피닐 3.7 g을 123.5 ㎖의 아세톤 및 24.7 ㎖의 디메틸카보네이트를 함유하는 혼합물에 현탁시켰다. 질소 대기하에서, 이 혼합물을 가열 환류(약 58℃)시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 건조시키고 이를 다시 94.5 ㎖ 아세톤 및 19 ㎖의 디메틸카보네이트의 혼합물에 현탁시키고 질소 대기하에서 가열 환류시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 이를 건조시켜 2.32 g의 고순도(설폰을 함유하지 않는) 모다피닐(수율 : 62.7 %)을 얻었다.
실시예 8 : 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 실시예 5에서 제조된 모다피닐 3 g을 1 ㎖의 아세톤 및 20 ㎖의 디메틸카보네이트를 함유하는 혼합물에 현탁시켰다. 질소 대기하에서, 이 혼합물을 가열 환류(약 58℃)시켰다. 이렇게 얻어진 용액을 25℃로 냉각시키고 여과하였다. 습윤 필터 케이크를 다시 100 ㎖ 아세톤 및 20 ㎖ 디메틸카보네이트의 혼합물에 현탁시키고 질소 대기하에서 가열 환류하였다. 이렇게 얻어진 용액을 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 이를 건조시켜 2.1 g의 고순도(설폰을 함유하지 않는) 모다피닐(수율 : 70.5 %)을 얻었다.
실시예 9∼13
모다피닐 제Ⅰ형의 제법
실시예 9 : 수중 모다피닐 제Ⅳ형의 현탁에 의한 제조
모다피닐 제Ⅳ형(0.4 g)을 pH 약 5.9인 증류수(50 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 현탁액을 약 37℃에서 24 시간 동안 교반한후 여과하였다. 여과물을 X선 분말 회절 법으로 분석한 결과 모다피닐 제Ⅰ형임이 밝혀졌다.
실시예 10 : 모다피닐 제Ⅴ형 또는 제Ⅵ형의 가열에 의한 제조
약 100℃의 오븐에서 약 30 분 동안, 소량의 모다피닐 제Ⅴ형 및 제Ⅵ형 분액을 각각 가열하였다. 이후 모다피닐 제Ⅴ형 및 제Ⅵ형을 X선 분말 회절법으로 분석한 결과 상기 모두는 제Ⅰ형임이 밝혀졌다.
실시예 11 : 아세토니트릴로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴(23 ㎖)중에 모다피닐(3 g)을 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 80℃)시켰다. 생성된 용액을 약 63℃로 냉각시켰더니 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 약 25℃로 추가로 가열한후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정 모다피닐(1.96 g) 제Ⅰ형(수율 65 %)이 얻어졌다.
실시예 12 : 디메틸포름아미드로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드(5.5 ㎖)중에 모다피닐(3 g)을 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 60℃)시켰다. 그 결과 투명한 용액이 생성되었다. 이 용액에 물(25 ㎖)을 적가하자 모다피닐이 침전되기 시작하였다. 이 혼합물을 약 25℃로 냉각시켜 침전을 완결하였다. 생성물을 여과에 의하여 분리하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐(2.54 g) 제Ⅰ형(수율 84.7 %)이 얻어졌다.
실시예 13 : 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 모다 피닐(3 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 77℃)시키고 이 상태를 약 1 시간 동안 유지시켰다. 이 혼합물을 약 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정 모다피닐 제Ⅰ형(1.9 g)(수율 63 %)이 얻어졌다.
실시예 14∼15
모다피닐 제Ⅱ형의 제법
실시예 14 :이소프로판올로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 모다피닐(3 g)을 이소프로판올(34 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 85℃)시켰다. 생성된 용액을 약 58℃로 냉각시켰더니 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 약 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐 제Ⅱ형(2.32 g)(수율 77.3 %)이 얻어졌다.
실시예 15 : 수중 모다피닐 제Ⅲ형의 현탁액으로부터의 제조
모다피닐 제Ⅲ형(0.4 g)을 pH 약 5.9인 증류수(50 ㎖)에 현탁시켰다. 이 현탁액을 약 37℃에서 약 24 시간 동안 교반한후 여과시켰다. 여과물을 분말 X 선 회절법으로 분석한 결과 이는 모다피닐 제Ⅱ형임이 밝혀졌다.
실시예 16
모다피닐 제Ⅲ형의 제법
실시예 16 : 톨루엔으로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 모다 피닐(3 g)을 톨루엔(90 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 110℃)시켰다. 생성된 용액을 약 35℃로 냉각시켰더니, 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 약 17 시간 동안 약 25℃로 유지시키고, 이를 약 5℃로 냉각시킨후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐 제Ⅲ형(0.6 g)(수율 19.6 %)이 얻어졌다.
실시예 17
모다피닐 제Ⅳ형의 제법
실시예 17 : 테트라히드로푸란으로부터의 결정화에 의한 제조
환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 모다피닐(3 g)을 테트라히드로푸란(90 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류(약 63℃)시켰다. 생성된 용액을 약 53℃로 냉각시켰더니, 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 약 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐 제Ⅳ형(2.4 g)(수율 80 %)이 얻어졌다.
실시예 18
모다피닐 제Ⅴ형의 제법
실시예 18 : 디메틸카보네이트로부터의 결정화에 의한 제조
모다피닐(3 g)을 디메틸카보네이트(105 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 환류 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서 가열 환류(약 90℃)시켰다. 이를 약 2 시간 동안 환류시킨후, 생성된 용액을 약 79℃로 냉각시켰더니, 결정화가 시작되었다. 이 현탁액을 약 25℃로 냉각시킨후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐 제Ⅴ형(3 g)(수율 약 90 %)이 얻어졌다.
실시예 19
모다피닐 제Ⅵ형의 제법
실시예 19 : 에탄올중 제Ⅴ형의 현탁액으로부터의 제조
하향 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 모다피닐(3.5 g)을 에탄올(10 ㎖)중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 약 25℃에서 4 시간 30분 동안 교반한후 여과하였다. 건조시킨 결과, 결정화된 모다피닐 제Ⅵ형(2.9 g)(수율 82 %)이 얻어졌다.
실시예 20
비결정 모다피닐의 제법
실시예 20 : 크실렌으로부터의 결정화에 의한 제조
하향 냉각기, 온도계 및 교반기가 장착된 3목 둥근 바닥 플라스크중에서 크실렌(150 ㎖)에서, 모다피닐(5 g)을 현탁시켰다. 이 혼합물을 약 110℃로 가열한후 이 온도를 약 30 분 동안 유지하였다. 생성된 용액을 결정화가 시작되는 온도인 약 35℃로 냉각시켰다. 현탁액을 약 17 시간 동안 약 25℃에서 유지시킨후, 이를 약 5℃로 냉각시키고, 여과하였다. 이후 이를 건조시킨 결과, 비결정 모다피닐(1.83 g)(수율 : 36.6 %)이 얻어졌다.
지금까지 본 발명을 특정 바람직한 구체예를 참고로 하여 기술하였으나, 다른 구체예들은 당업자에게 명백할 것이다. 실시예를 포함한 본 발명의 명세서는 단지 예시적인 것일 뿐이며, 본 발명과 범위와 사상은 하기 특허청구범위에 의해서 한정된다.
본 발명은 1회 결정화에 의하여 모다피닐이 고순도로 분리될 수 있는 모다피닐의 개선된 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 과산화의 설폰 생성물 및 다른 부산물이 존재하지 않는 모다피닐을 제조한다. 본 발명은 또한 신규한 결정질 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅵ형 및 이들의 제조 방법을 제공한다. 이들 신규형은 각각 고유한 분말 X선 회절 패턴에 의하여 구별된다. 본 발명은 또한 신규한 모다피닐 제Ⅱ형 ∼ 제Ⅳ형 및 제Ⅵ형을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

Claims (41)

  1. a) 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 디메틸 포름아미드, 메탄올, 메틸 에틸 케톤, 피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐을 용해시키는 단계;
    b) 상기 액체로부터 모다피닐을 결정화시키는 단계; 및
    c) 상기 액체를 분리하여 모다피닐 제Ⅰ형을 수득하는 단계
    를 포함하는 모다피닐 제Ⅰ형의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 액체가 메탄올 또는 아세톤인 것인 방법.
  3. a) 모다피닐을 모다피닐 제Ⅰ형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 에틸 아세테이트중에 모다피닐을 현탁시키는 단계; 및
    b) 상기 에틸 아세테이트를 분리하여 모다피닐 제Ⅰ형을 수득하는 단계
    를 포함하는 모다피닐 제Ⅰ형의 제조 방법.
  4. a) 모다피닐 제Ⅱ형을 모다피닐 제Ⅰ형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 메틸 t-부틸 에테르, 물, 이소부틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 결정질 제Ⅱ형 모다피닐을 현탁시키는 단계; 및
    b) 상기 액체를 분리하여 모다피닐 제Ⅰ형을 수득하는 단계
    를 포함하는 모다피닐 제Ⅰ형의 제조 방법.
  5. 모다피닐 제Ⅴ형을 모다피닐 제Ⅰ형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 모다피닐 제Ⅴ형을 약 80℃ 이상의 온도로 가열하여 모다피닐 제Ⅰ형을 제조하는 방법.
  6. 모다피닐 제Ⅴ형을 모다피닐 제Ⅰ형으로 전환시키기에 충분한 시간 동안 모다피닐 제Ⅵ형을 약 80℃ 이상의 온도로 가열하여 모다피닐 제Ⅰ형을 제조하는 방법.
  7. 14.3, 17.5, 20.5 및 21.3 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 모다피닐의 결정형.
  8. 모다피닐 제Ⅱ형으로 명명된 제7항의 결정질 모다피닐.
  9. 제7항에 있어서, 14.3, 17.5, 20.5 및 21.3 ±0.2°2θ에서의 반사가 강력한 반사 세기의 제1 세트를 이루고, 결정형은 9.1, 10.3, 11.9, 15.2, 18.4, 24.6 및 26.6 ±0.2°2θ에서의 반사 세기가 더 약한 것을 추가의 특징으로 하는 것인 모다피닐의 결정형.
  10. 제7항에 있어서, 9.1, 10.3, 11.1, 11.9, 14.3, 15.2, 16.4, 17.5, 18.4, 20.5, 21.3, 24.6, 26.6 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐의 결정형.
  11. a) 모다피닐 제Ⅲ형을 제7항의 모다피닐로 전환되시키기에 충분한 시간 동안 모다피닐 제Ⅲ형을 물에 현탁시키는 단계; 및
    b) 상기 물을 분리하여 제7항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제7항의 모다피닐의 제조 방법.
  12. a) 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸렌 글리콜, 디옥솔란, 디옥산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐을 용해시키는 단계;
    b) 상기 액체로부터 모다피닐을 결정화시키는 단계; 및
    c) 상기 액체를 분리하여 제7항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제7항의 모다피닐의 제조 방법.
  13. 7.4, 10.5, 20.0 및 20.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 모다피닐의 결정형.
  14. 모다피닐 제Ⅲ형으로 명명된 제13항의 결정질 모다피닐.
  15. 제13항에 있어서, 7.4, 10.5, 20.0 및 20.5 ±0.2°2θ에서의 반사가 강력한 반사 세기의 제1 세트를 이루고, 결정형은 9.0, 12.3, 22.1 및 24.5 ±0.2°2θ에서의 반사 세기가 더 약한 것을 추가의 특징으로 하는 것인 모다피닐의 결정형.
  16. 제15항에 있어서, 7.4, 9.0, 10.5, 12.3, 14.2, 14.7, 15.1, 16.4, 18.3, 20.0, 20.5, 21.1, 22.1, 24.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐의 결정형.
  17. a) 톨루엔 및 에탄올과 디메틸카보네이트의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐을 용해시키는 단계;
    b) 상기 액체로부터 모다피닐을 결정화시키는 단계; 및
    c) 상기 액체를 분리하여 제13항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제13항의 모다피닐의 제조 방법.
  18. 6.9, 10.4, 17.2, 20.3 및 22.7 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 모다피닐의 결정형.
  19. 모다피닐 제Ⅳ형으로 명명된 제18항의 결정질 모다피닐.
  20. 제18항에 있어서, 6.9, 10.4, 17.2, 20.3 및 22.7 ±0.2°2θ에서의 반사가 강력한 반사 세기의 제1 세트를 이루고, 결정형은 14.1, 18.5, 20.8, 21.6 및 25.0 ±0.2°2θ에서의 반사 세기가 더 약한 것을 추가의 특징으로 하는 것인 모다피닐의 결정형.
  21. 제20항에 있어서, 6.9, 10.4, 14.1, 17.2, 18.5, 20.3, 20.8, 21.6, 22.7, 25.0, 26.5, 27.6, 28.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐의 결정형.
  22. a) 테트라히드로푸란 및 디메틸 설폭시드로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐을 용해시키는 단계;
    b) 상기 액체로부터 모다피닐을 결정화시키는 단계; 및
    c) 상기 액체를 분리하여 제18항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제18항의 모다피닐의 제조 방법.
  23. 모다피닐 및 디메틸카보네이트의 결정질 반용매화물.
  24. 제23항에 있어서, 9.3, 12.4, 18.2, 19.9 및 22.0 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐 및 디메틸카보네이트의 결정질 반용매화물.
  25. 제23항에 있어서, 모다피닐 제Ⅴ형으로 명명된 것인 모다피닐 및 디메틸카보네이트의 결정질 반용매화물.
  26. 제24항에 있어서, 9.3, 12.4, 18.2, 19.9 및 22.0 ±0.2°2θ에서의 반사가 강력한 반사 세기의 제1 세트를 이루고, 결정형은 7.4, 24.7, 26.2, 21.5, 23.6, 24.5 및 25.2 ±0.2°2θ에서의 반사 세기가 더 약한 것을 추가의 특징으로 하는 것인 모다피닐 및 디메틸카보네이트의 결정질 반용매화물.
  27. 제26항에 있어서, 7.4, 9.3, 10.5, 12.4, 14.7, 16.2, 18.2, 19.9, 21.5, 22.0, 23.6, 24.5, 25.2, 28.4, 29.5, 31.8 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐 및 디메틸카보네이트의 결정질 반용매화물.
  28. a) 메틸카보네이트, 에탄올과 디메틸카보네이트의 혼합물, 물과 디메틸카보네이트의 혼합물 및 아세톤과 디메틸카보네이트의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐을 용해시키는 단계;
    b) 상기 액체로부터 모다피닐을 결정화시키는 단계; 및
    c) 상기 액체를 분리하여 제23항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제23항의 모다피닐의 제조 방법.
  29. 9.3, 18.2 및 20.5 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 모다피닐의 결정형.
  30. 모다피닐 제Ⅵ형으로 명명된 제29항의 결정질 모다피닐.
  31. 제29항에 있어서, 9.3, 18.2 및 20.5 ±0.2°2θ에서의 반사가 강력한 반사 세기의 제1 세트를 이루고, 결정형은 9.0, 10.2, 12.4, 15.3 및 20.0 ±0.2°2θ에서의 반사 세기가 더 약한 것을 추가의 특징으로 하는 것인 모다피닐의 결정형.
  32. 제31항에 있어서, 9.0, 9.3, 10.2, 12.4, 14.2, 14.5, 15.3, 17.5, 18.1, 20.0, 20.5, 21.5, 22.0, 23.5, 24.5, 25.0 ±0.2°2θ에서 반사되는 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 것인 모다피닐의 결정형.
  33. a) 모다피닐 제Ⅴ형을 제29항의 모다피닐로 전환시키기에 충분한 시간 동안 물, 에탄올 및 물과 에탄올의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 액체중에 모다피닐 제Ⅴ형을 현탁시키는 단계; 및
    b) 상기 액체를 분리하여 제29항의 모다피닐을 수득하는 단계
    를 포함하는 제29항의 모다피닐의 제조 방법.
  34. 제7항의 모다피닐 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성 물.
  35. 제34항의 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  36. 제13항의 모다피닐 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 제36항의 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  38. 제18항의 모다피닐 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  39. 제38항의 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
  40. 제29항의 모다피닐 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  41. 제40항의 조성물을 포함하는 약학적 투여 제형.
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