CN100393699C - 2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法 - Google Patents

2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，包括在离子液体中，先由二苯甲硫醇和氯乙酸酯反应制得式(II)化合物，再由式(II)化合物经氨解制得如式(III)的酰胺化合物，最后对酰胺化合物进行氧化得所述产物；所述的合成方法操作简单、收率高、对环境污染小。

Description

2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法
(一)技术领域
本发明涉及一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法。
(二)背景技术
莫达非尼(Modafinil，CRL-40476，商品名Provigil)，化学名为2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺，是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统的提神醒脑药物。1994年后相继在法国、英国、德国上市，1998年12月获准在美国上市，主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度，是第一个用于治疗嗜睡症的药物。莫达非尼以其良好的中枢兴奋作用和微乎其微的毒副作用而备受青睐，今后有着广阔的应用前景。
目前，本发明中涉及的莫达非尼的合成工艺路线共有四种。一、由二苯甲醇出发，与硫脲反应制得二苯甲硫醇，然后与氯乙酸反应，经取代、氯化、氨解、氧化四步得到产物；二、以二苯甲硫醇和氯乙酸为原料经氧化、酯化、氨解四步得到产物；三、二苯甲醇和巯基乙酸为原料在强酸性条件下，经取代、氯化、氨解、氧化制得产物；四、用二苯甲基氯和巯基乙酸乙酯为原料，经取代、氨解、氧化三步得到产物。在上述合成工艺中，用到强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，操作比较麻烦，而且需要排放大量含酸和碱的工业废水，对环境有较大污染。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种操作简单、收率高、对环境污染小的合成2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的方法。
所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺如式(I)所示，所述的合成方法包括在离子液体中，先由二苯甲硫醇和氯乙酸酯反应制得式(II)化合物，再由式(II)化合物经氨解制得如式(III)的酰胺化合物，最后对酰胺化合物进行氧化得所述产物；
Figure C20051004933000051
其中式(II)中R为C1～C10的烷基或芳香基，也即氯乙酸酯为脂肪族碳数为C1～C10的烷基酯或芳香酯。
所述的离子液体为烷基咪唑四氟硼酸盐或烷基咪唑六氟磷酸盐，所述的烷基为脂肪族碳数为C1～C10烷基取代基，优选为烷基咪唑四氟硼酸盐，。以下为所述离子液体的更优选：1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
所述的使用1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体作为反应介质时，产物的后处理是用有机溶剂提取产物后，离子液体可以继续循环使用。
所述的氧化优选采用无机氧化物作为氧化剂，更优选为过氧化氢。
本发明所述的合成莫达非尼绿色化学方法的有益效果主要体现在：
(1)使用离子液体，不易挥发，不易燃易爆安全性好，且对有机物和无机物均有良好的溶解性，反应在均相条件下进行，便于操作和处理，产物收率高。
(2)离子液体易回收使用。
(3)避免使用了强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，简化了工艺操作，减少了工业废水的排放量，解决了污水对环境的污染。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在100℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.26g，收率83.1％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，连续通氨3小时，室温下搅拌过夜，TLC检测反应完全。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得白色粉末状固体1.9g，收率73.9％。熔点：108～109℃(文献值为110℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在60℃搅拌3小时，TLC检测反应完全。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体2.06g，收率75.4％，熔点：162.5～165℃(文献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。
实施例2
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在60℃搅拌6小时。冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体1.89g，收率69.5％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，加入25％的氨水20ml，20℃条件下搅拌10小时。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得白色粉末状固体1.71g，收率66.5％。熔点：107.5～108.5℃(文献值为110℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在40℃搅拌8小时。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.64g，收率60.1％，熔点：162.5～165℃(文献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。
实施例3
(1)二苯甲硫乙酸甲酯的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(4ml)，氯乙酸甲酯(1.08g，10mmol)，在120℃搅拌4小时，TLC检测反应完全。冷却，将产物用甲苯萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.23g，收率82.9％，bp＝370.1℃。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
(2)二苯甲基硫乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(10ml)，加入25％的氨水20ml，40℃条件下搅拌10小时。然后将产物用乙醚萃取(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得白色粉末状固体1.82g，收率70.2％。熔点：107～108.5℃(文献值为110℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：257(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
(3)二苯甲基亚硫酰乙酰胺的制备：在装有温度计和冷凝管的100ml三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫乙酰胺(2.57g，10mmol)，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(10ml)，双氧水(0.34g，10mmol)，在80℃搅拌4小时。冷却，用乙醚萃取产物(2×10ml)，水洗涤2次，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.54g，收率56.4％，熔点：163～165℃(文献值：164～166℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：274(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H，Ar)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H，CH2)，5.78，7.11(s，2H)。
反应体系中的离子液体可继续循环使用。

Claims (8)

1.一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，包括在离子液体中，先由二苯甲硫醇和氯乙酸酯反应制得式(II)化合物，再由式(II)化合物经氨解制得如式(III)的酰胺化合物，最后对酰胺化合物进行氧化得所述产物；
Figure C2005100493300002C1
其中式(II)中R为C1～C10的烷基或芳香基。
2.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为烷基咪唑四氟硼酸盐或烷基咪唑六氟磷酸盐。
3.如权利要求2所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为C1～C10的烷基咪唑四氟硼酸盐。
4.如权利要求2所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的离子液体为下列之一：1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
5.如权利要求1～4之一所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的R为甲基。
6.如权利要求1所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的氧化采用无机氧化物作为氧化剂。
7.如权利要求6所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于所述的氧化采用过氧化氢作为氧化剂。
8.如权利要求7所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺的合成方法，其特征在于包括：
(1)二苯甲硫醇和氯乙酸甲酯在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中于100℃搅拌反应，冷却，将产物用甲苯萃取，水洗，干燥，浓缩，得到二苯甲硫乙酸甲酯；
(2)二苯甲硫乙酸甲酯在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中连续通氨3小时，搅拌反应完全，然后将产物用乙醚萃取，水洗，干燥，浓缩，得二苯甲基硫乙酰胺；
(3)二苯甲基硫乙酰胺在1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中于60℃经双氧水氧化完全，冷却，用乙醚萃取产物，水洗，干燥，浓缩，用乙醇重结晶得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰胺。
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