CN100480236C - 2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的合成方法，包括如下步骤：(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，制得二苯甲硫乙酸酯；(2)二苯甲硫乙酸酯经氧化和氨解，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺；所述的氧化反应在离子液体中于0～100℃下进行，所述的氨解反应在有机溶剂中于0～100℃下进行。本发明避免了原工艺中使用的强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，减少了工业废水对环境的污染。同时本发明采用离子液体作为反应溶剂，是一种绿色环保、环境友好的洁净合成方法。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的合成方法。
(二)背景技术
2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺，商品名为阿屈非尼(Adrafinil)，是由法国Lafon公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统的提神醒脑药物。1985年在法国上市，主要用于改善老年患者的觉醒状态及注意力。
目前，已报道的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的合成是由二苯甲醇出发，将制得二苯甲硫醇与氯乙酸反应，经取代、酯化、氨解、氧化等反应得到目标物。该工艺中使用了腐蚀性强的氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，由此产生的工业废水对环境造成污染。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种绿色环保、对环境友好的合成2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的新方法。
本发明所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺如式(I)所示，所述的合成方法包括如下步骤：
(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，制得如式(II)的二苯甲硫乙酸酯；
(2)二苯甲硫乙酸酯经氧化和氨解，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺；所述的氧化反应在离子液体中于0～100℃下进行，所述的氨解反应在有机溶剂中于0～100℃下进行；
其中式(II)中，R代表C1～C10的烷基或芳香基，优选为下列基团：甲基、乙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲基取代苯基。
所述的步骤(2)中氧化、氨解的顺序不受限制，即步骤(2)可以是：二苯甲硫乙酸酯在离子液体中于0～100℃进行氧化反应，制得如式(III)的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酸酯；2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酸酯与羟胺于0～100℃在有机溶剂中进行氨解反应，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺；
步骤(2)也可以是：二苯甲硫乙酸酯与羟胺于0～100℃在有机溶剂中进行氨解反应，制得二苯基甲硫基乙酰羟胺；二苯基甲硫基乙酰羟胺在离子液体中于0～100℃进行氧化反应，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺。
本发明所述的合成方法可参见下述的合成路线一、二：
合成路线二
所述的离子液体优选为如式(V)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(V)中R′表示H或C1～C18的烷基，L为下列之一：BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；
离子液体再优选为C1～C10的烷基咪唑四氟硼酸盐，更优选为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
步骤(1)中所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比一般为1：1～5；优选为1：1～2；反应时间为1～5h；优选为2h；离子液体与二苯甲硫醇的重量比为1：1～10，优选为1～4；
步骤(2)中所述的氧化反应优选采用无机氧化物作为氧化剂，优选采用过氧化氢作为氧化剂；氧化剂与反应底物(反应底物按合成路线一为二苯甲硫乙酸酯，按合成路线二则为苯基甲硫基乙酰羟胺)的重量比一般为1～10：1，优选为4：1；氧化反应时间一般为1～10h；离子液体与反应物的重量比为1：1～10，优选为1～3；
所述的氨解反应中反应底物(反应底物按合成路线一为2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酸酯，按合成路线二则为二苯甲硫乙酸酯)与羟胺的投料摩尔比一般为1：1～5，反应时间一般为3～20h。有机溶剂优选采用甲醇，有机溶剂的用量与反应底物的重量比一般为1～10：1。
本发明推荐的合成参数如下：
所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的反应温度120℃，反应时间为2h；所述的氧化反应温度为60℃，氧化反应时间为3h；所述的氨解反应温度为室温，氨解反应时间为10h。
本发明所述的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺优选按以下步骤制备：
合成路线一：将二苯甲基硫醇0.01mol，氯乙酸酯0.02mol，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐4mL，置于50mL圆底烧瓶中，于120℃下加热反应2h，冷却，将产物用甲苯萃取，离子液体回收使用。
将二苯甲硫乙酸酯0.01mol，双氧水6mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐5mL，置于50mL圆底烧瓶中，于60℃下加热反应3h，然后将产物用甲苯萃取，离子液体回收使用。
二苯甲基亚硫酰乙酸酯0.01mol，0.02mol用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，将产物用乙酸乙酯重结晶。
合成路线二：将二苯甲硫乙酸酯0.01mol，0.02mol用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，加水洗涤然后将产物用乙酸乙酯萃取。
将二苯甲硫乙酰羟胺0.01mol，双氧水4mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐5mL，置于50mL圆底烧瓶中，于60℃下加热反应3h，然后将产物用乙醚萃取，重结晶，离子液体回收使用。
本发明避免了原工艺中使用的强腐蚀剂氯化亚砜和巨毒品硫酸二甲酯，减少了工业废水对环境的污染。同时本发明采用离子液体作为反应溶剂，是一种绿色环保、环境友好的洁净合成方法。
(四)具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1 二苯甲硫乙酸甲酯的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、氯乙酸甲酯(2.16g，20mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐4mL，于120℃下加热反应2h，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体2.26g，收率83.1％，bp＝370.1℃，离子液体回收使用。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1493(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：272(M+)，244，185，167(基峰)，138，74，58。
实施例2 二苯甲硫乙酸乙酯的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)、氯乙酸乙酯(1.15g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐2mL，于80℃下加热反应5h，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得到油状液体1.6g，收率59％，离子液体回收使用。
IR(KBr)v：1736(C＝O)，1600，1498(Ar)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：286(M+)，258，199，167(基峰)，152，87，72，45。
实施例3 二苯甲硫乙酸异丁酯的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐6mL，氯乙酸异丁酯(3.02g，20mmol)，于140℃下加热反应5h，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.65g，收率84.4％，离子液体回收使用。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.24，7.45(m，10H)，5.42(s，1H)，3.88，3.87(d，2H)，2.41(d，2H)2.06(m，1H)，0.93，0.95(d，6H)。
实施例4 二苯甲硫乙酸间甲基苯酯的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲基硫醇(2g，10mmol)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐4mL，氯乙酸间甲基苯酯(3.7g，20mmol)，于120℃下加热反应2h，冷却，将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.63g，收率75％，离子液体回收使用。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：6.62，7.3(m，14H)，5.6(s，1H)，3.4(d，2H)，2.27(s，3H)。
实施例5二苯甲基甲硫乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，(0.66g，20mmol)用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，加水洗涤然后将产物用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩，得白色固体2g，收率73％，熔点117～118℃(文献118～120℃)。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.24，7.45(m，10H)，5.11(s，1H)，3.91(d，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
实施例6 二苯甲基甲硫乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸乙酯(2.86g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室温反应8h，蒸干，加水洗涤然后将产物用乙酸乙酯萃取。干燥，浓缩，得白色固体1.9g，收率71％。
实施例7 二苯甲基甲硫乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸异丁酯(2.73g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(0.33g，10mmol)的甲醇溶液10mL，室温反应12h，蒸干，将产物用乙酸乙酯重结晶，得白色固体1.5g，产率52％。
实施例8 二苯甲基甲硫乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸间甲基苯酯(3.48g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(1.32g，40mmol)的甲醇溶液10mL，室温反应10h，蒸干，加水洗涤用乙酸乙酯萃取，得白色固体1.88g，产率69％。
实施例9 二苯甲基亚硫酰乙酰羟胺的制备
在装有温度计和冷凝管的100mL三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基甲硫乙酰羟胺(2.88g，10mmol)，过氧化氢4mL，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐(5mL)，60℃下加热反应3h，冷却，产物用乙醚萃取，减压蒸馏得白色粉末状固体2.03g，收率67％，熔点：158～160℃(文献值：159～160℃)，离子液体回收使用。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：289(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
实施例10 二苯甲基亚硫酰乙酸异丁酯的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸异丁酯(3.14g，10mmol)，双氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐5mL，于60℃下加热反应6h，冷却。然后将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.6g，收率74％，离子液体回收使用。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1600(Ar)，699(C-S)cm-1。
MS(m/e)：330(M+)，199，167(基峰)，152，121，115。
实施例11二苯甲基亚硫酰乙酰羟胺的制备
在装有温度计和冷凝管的100mL三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸异丁酯(3.3g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，将产物用乙酸乙酯重结晶。用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.92g，收率65％，熔点：158～160℃(文献值：159～160℃)。
IR(KBr)v：1687(N-C＝O)，1495(Ar)，1034(S-O)，702(C-S)cm-1。
MS(m/e)：289(M+)，167(基峰)，152，115。
1H NMR(500MHz CDCl3)δ：7.28，7.52(m，10H)，5.24(s，1H)，3.15，3.51(d，J＝14Hz，2H)，2.0(S，1H)，7.8(s，1H)。
实施例12 二苯甲基亚硫酰乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸乙酯(2.86g，10mmol)，双氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐5mL，于60℃下加热反应6h，冷却。然后将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.2g，收率74％，离子液体回收使用。
在装有温度计和冷凝管的100mL三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸乙酯(3.0g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，将产物用乙酸乙酯重结晶。用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.92g，收率65％，熔点：158～160℃(文献值：159～160℃)。
实施例13 二苯甲基亚硫酰乙酰羟胺的制备
50mL圆底烧瓶中依次加入二苯甲硫乙酸甲酯(2.72g，10mmol)，双氧水(6mL)，1-丁基-3-咪唑四氟硼酸盐5mL，于60℃下加热反应6h，冷却。然后将产物用甲苯萃取(2×10mL)，水洗涤2次，干燥，浓缩，得油状液体2.2g，收率74％，离子液体回收使用。
在装有温度计和冷凝管的100mL三口圆底烧瓶中依次加入二苯甲基亚硫酰乙酸甲酯(2.9g，10mmol)，用氢氧化钾处理过的盐酸羟胺(0.66g，20mmol)的甲醇溶液20mL，室温反应10h，蒸干，将产物用乙酸乙酯重结晶。用乙醇重结晶得白色粉末状固体1.92g，收率65％，熔点：158～160℃(文献值：159～160℃)。
Claims (9)
1、一种2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺的合成方法，包括如下步骤：
(1)由二苯甲硫醇和氯乙酸酯在离子液体中于20～150℃反应，制得如式(II)的二苯甲硫乙酸酯；
(2)二苯甲硫乙酸酯经过氧化和氨解，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺；所述的氧化反应在离子液体中于0～100℃下进行，所述的氨解反应在有机溶剂中于0～100℃下进行；
其中式(II)中，R代表C1～C10的烷基或芳香基。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的R代表下列之一：甲基、乙基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基、甲基取代苯基。
3、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)为：二苯甲硫乙酸酯在离子液体中于0～100℃进行氧化反应，制得如式(III)的2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酸酯；2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酸酯与羟胺于0～100℃在有机溶剂中进行氨解反应，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺；
4、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤(2)为：二苯甲硫乙酸酯与羟胺于0～100℃在有机溶剂中进行氨解反应，制得二苯基甲硫基乙酰羟胺；二苯基甲硫基乙酰羟胺在离子液体中于0～100℃进行氧化反应，制得2-(二苯基甲基亚硫酰基)乙酰羟胺。
5、如权利要求1～4之一所述的合成方法，其特征在于所述的离子液体为如式(V)所示的3-甲基咪唑无机酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑无机酸盐[Bmim]+L-，式(V)中R′表示H或C1～C18的烷基，L为下列之一：BF4、PF6、OAC、CF3SO3、N(SO2CF3)2；
6、如权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
7、如权利要求3或4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比为1：1～5，反应时间为1～5h；步骤(2)中所述的氧化反应采用无机氧化物作为氧化剂，氧化剂与反应底物的重量比为1～10：1，氧化反应时间为1～10h；所述的氨解反应中反应底物与羟胺的投料摩尔比为1：1～5，反应时间为3～20h。
8、如权利要求7所述的合成方法，其特征在于步骤(1)中所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的投料摩尔比为1：1～2；步骤(2)中所述的氧化采用过氧化氢作为氧化剂，过氧化氢与反应底物的重量比为4：1。
9、如权利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的二苯甲硫醇与氯乙酸酯的反应温度120℃，反应时间为2h；所述的氧化反应温度为60℃，氧化反应时间为3h；所述的氨解反应温度为室温，氨解反应时间为10h。
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| 阿屈非尼的合成和NMR研究. 陆江海等.中国新药杂志，第14卷第5期. 2005 |
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