CN103360341B - 一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物及其制备方法和应用，所述手性胺化合物含有一个叔丁基团、一个伯胺、一个仲胺或叔胺功能基团，其结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及叔亮氨酸衍生的一种新型的手性胺化合物，涉及所述手性胺化合物的制备方法和新的应用。
背景技术
合成方法简单、催化效率高、能够大规模实现不对称催化能力的有机小分子催化剂是有机化学研究人员始终追求的目标，而将有机催化剂应用于药物分子、生物活性分子或者是天然产物的结构单元则是有机催化研究领域的一个重要内容。
近十年来，有机催化研究取得成功的主要内容在于发现和确证了催化剂活化底物的一般模型。通用的活化模型描述了反应的种类，能以稳定的高对映选择性参与多种类型的化学反应。这样的化学反应是单一的手性催化剂以高选择性和可预测的方式与特定官能（如：酮、醛、烯烃和亚胺）发生相互作用。
1998年和1999年，Jacobsen和Corey分别公开了利用氢键有机催化剂活化亚胺亲电体发生Strecker反应。2000年，Barbas，Lerner 和 List等人利用烯氨催化活化化合物α位的羰基，提出了烯胺催化的活化模型。2003年，Jacobsen发现硫脲催化剂可以用于其它的不对称合成反应，使得对映选择性的氢键催化得到普遍的使用。2006年，MacMillan研究团队基于富电子烯胺的单电子氧化态能够选择性的产生带有三个π电子活性自由基阳离子，提出了SOMO催化机理。从上述研究和催化机理可以看出，大多数的不对称有机催化反应是基于胺催化的反应。
在不对称胺催化中，天然氨基酸衍生的手性胺是一类重要的催化剂。2000年List首次报道使用脯氨酸催化Aldol反应后，许多脯氨酸衍生的手性胺催化剂被先后报道。2005年日本名古屋大学的Ishihara公开了使用苯丙氨酸衍生的手性胺催化剂用于环加成反应。Zhao的研究团队（Chem.–Eur. J., 2008, 14, 10888；Chem.
Commun., 2010, 46, 4130；Adv. Synth.
Catal., 2009, 351, 2811）和Lu研究团队（Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 7604；Angew. Chem., Int. Ed., 2011, 50, 1861；J. Am. Chem. Soc.,2011,133,1726）也报道了苯丙氨酸、苯甘氨酸、色氨酸等天然氨基酸衍生的手性胺催化剂。
脯氨酸、苯丙氨酸、苯甘氨酸、色氨酸等天然氨基酸衍生的催化剂虽然来源广泛、廉价易得，但是，这些催化剂或多或少存在一些不足，例如，反应普适性较差，往往局限于少数几个反应；或者反应的对映选择性较好，但是非对映选择性较差等。本发明的研究团队也在长期致力于开发氨基酸类衍生的手性胺催化剂
(Chem. Commun., 2010, 46, 5957；Angew. Chem.Int.
Ed.,2011,50,323)，我们最近的研究发现：非天然类氨基酸手性叔亮氨酸衍生的有机胺是一类较天然氨基酸衍生的有机胺更好的催化剂（Chem.
Commun., 2012, 48, 461）。作为非天然氨基酸，手性叔亮氨酸来源比较广，价格适中。因此开发这类从非天然存在的手性叔亮氨酸衍生得到的有机胺催化剂具有很好的科学价值和应用前景。
发明内容
本发明的首要目的是提供一类新型的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物；本发明的第二个目的是提供所述叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法；本发明的第三个目的是提供所述叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的具体应用。
为实现以上第一个目的，本发明采取的技术方案为：
一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物，其特征是，含有一个叔丁基团、一个伯胺、一个仲胺或叔胺功能基团，其结构式为：
（1）
式中，有*号标记的碳原子为手性原子；
R1 、R2为各自不同或相同的氢原子、C1-C15烷基取代基或是C6-C18芳基取代基或是C1-C60含有羟基、脲、硫脲、磺酰胺的具有提供氢键作用的功能基团。
进一步，所述的R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、正十二烷基、正十八烷基、苄基、环戊基、环己基、环庚基取代基中相同的一种或不同的两种，所述的R1和R2共同构成包含或者不包含氮、硫、氧杂原子的C2-C20包含支链的闭合环状结构。
所述含有羟基、脲、硫脲、磺酰胺的具有提供氢键作用的功能基团，其中的R2基团选自以下结构式（2）、（3）、（4）、（5）中的一种：
，
式中，R3选自-(CH2)4-、苯基或萘基中的一种；
R4选自C1-C15直链或支链烷基，或包含氟、氯、溴取代的C1-C15直链或支链烷基，或芳基及含氟、氯、溴取代基的芳基基团中的一种。
为实现本发明的第二个目的，本发明采取的技术方案为：
一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征是，其具体步骤包括：
（1）由手性叔亮氨酸衍生的N-保护的环乙亚胺与伯胺或仲胺发生选择性开环反应，反应温度为20～100℃，反应溶剂为有机溶剂（如乙腈），得到保护的手性二胺化合物；
（2）将步骤（1）得到保护的手性二胺化合物经选择性脱保护，反应温度为20～80℃，得到最终产物、含有一个手性伯胺的手性伯胺产物；
步骤（1）至步骤（2）的反应通式为：
。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基时，由上述制备方法步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的硫醇或硫酚的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为有机溶剂二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为苄氧羰基时，由上述制备方法步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的钯/碳的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种，得到最终的手性伯胺产物。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为叔丁氧羰基时，由上述制备方法步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的盐酸或氢溴酸催化剂的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为有机溶剂二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物还存在第二种制备途径，第二种制备途径如下。
一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征是，其具体步骤包括：
（1）氨基保护的手性叔亮氨酸与1～1.5摩尔当量的伯胺或仲胺缩合，得到氨基保护的手性氨基酰胺；
（2）将步骤（1）得到的氨基保护的手性氨基酰胺进行脱保护，得到手性氨基酰胺；
（3）用步骤（2）得到的手性氨基酰胺还原成为亚甲基，反应温度为0～115℃，反应溶剂为有机溶剂（如甲苯），得到手性二胺化合物；
步骤（1）至步骤（3）的反应通式为：
。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基时，由第二种制备途径步骤（2）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的硫醇或硫酚的作用下进行选择性脱保护，反应温度为0～80℃，反应溶剂为有机溶剂二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为苄氧羰基时，由第二种制备途径步骤（2）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的钯/碳的作用下进行选择性脱保护，反应温度为0～80℃，反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种，得到最终的手性伯胺产物。
进一步，在手性胺化合物的制备过程中，当保护基团PG为叔丁氧羰基时，由第二种制备途径步骤（2）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的盐酸或氢溴酸催化剂的作用下进行选择性脱保护，反应温度为0～80℃，反应溶剂为有机溶剂二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
进一步，在第二种制备途径步骤（2）中，所用还原条件为红铝、锂铝氢、硼氢化钠、硼烷的一种或几种，反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲硫醚的一种或几种。
为实现本发明的第三个目的，本发明实现的技术方案为：
叔亮氨酸衍生的手性胺化合物在催化α, β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用。
叔亮氨酸衍生的手性胺化合物在α, β-不饱和酮与5位不饱和罗丹宁、5位不饱和海因催化反应中以及在α, β-不饱和酮的不对称串联反应中的应用。
本发明的积极效果是：
（1）叔亮氨酸衍生的手性胺化合物含有伯胺-仲胺或伯胺-叔胺、或外加一个磺酰胺或醇羟基氢键供体功能基团，可以同时与烯酮底物和亲核试剂作用，在催化反应中能够表现出很强的协同作用，能够高效、高选择性地进行催化反应。
（2）本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物或其盐可应用于催化α, β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应，可应用于α, β-不饱和酮与5位不饱和罗丹宁、5位不饱和海因的反应，可应用于α, β-不饱和酮的不对称串联反应，可获得高效的催化性能、非对应选择性和对映选择性。
（3）本发明的实施例证实，叔亮氨酸衍生的手性胺化合物是一类高效的催化剂，是一类选择性、控制性好的催化剂。
具体实施方式
以下介绍本发明的具体实施方式，介绍5个制备实施例，12个应用实施例。这里需要指出的是，本发明的实施不限于以下实施例。
制备实施例
1
一种叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备，包括以下步骤：
（1）将0.68g（8.0毫摩尔）哌啶溶于40 mL无水乙腈,室温下加入含2.27g（8.0毫摩尔）（S）-N-对硝基苯磺酰基-1-叔丁基-环乙亚胺的40ml乙腈溶液，20℃搅拌36小时，TLC检测反应完成；混合物减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱（石油醚和乙酸乙酯，它们的体积比=3:1）分离得到白色固体2.80g, 产率为95%。
（2）将步骤（1）得到的白色固体1.85g(5.0毫摩尔)溶于30mL DMF，加入碳酸钾(2.07g， 15.0mmol摩尔浓度)、巯基乙酸(0.92g，10.0毫摩尔)，混合物50℃下搅拌12小时，TLC检测反应完成；混合物加入100mL乙酸乙酯，用5M的氢氧化钠溶液洗三次，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩；粗产物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯、甲醇和氨水的体积比=10׃2׃1）分离得到无色油状的手性伯胺产物，产率为80%；产物构型为S，R1和R2为闭合环戊基，其结构式如下：
。
制备实施例1的反应通式为：
。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.66 (dd, J =
11.0, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 2.28 (dd, J = 12.3,
2.8 Hz, 3H), 2.13 (dd, J = 12.1, 11.2 Hz, 1H), 1.61-1.53 (m, 4H),
1.44-1.42 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ 77.3, 77.0, 76.8,
60.7, 56.3, 55.0, 32.9, 26.2, 26.1, 24.4。HRMS（ESI）:理论 (M+H) + C11H25N2
185.2018, 得到m/z 185.2019。
制备实施例
2
制备实施例2与制备实施例1的不同之处在于：步骤（1）所用的胺为N-Ts保护的1,2-二苯基乙二胺，所用温度为100℃，步骤（2）所用温度为80℃，其他制备和条件同实施例1，最终产物为白色固状的手性伯胺产物，产物构型为R，R，S；R1为氢，R2为N-Ts保护的1,2-二苯基乙胺，其结构式如下：
。
熔点120-121℃； 1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.41-7.39 (m, 2H), 7.16-7.15
(m, 3H), 7.06-7.03 (m, 5H), 6.96-6.94 (m, 4H), 4.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
3.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 2.52
(d, J= 12.3 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz,
3H), 0.94 (9H, s)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): d 142.7, 139.6, 138.4, 137.3, 129.1, 128.3, 127.9,
127.6, 127.5, 127.4, 127.2, 127.1, 68.5, 63.3, 54.5, 49.1, 45.1, 24.6, 23.4,
22.0, 21.4。HRMS (ESI)：理论(M+H)+
C27H36N3O2S 466.2528, 得到m/z 466.2530。
制备实施例
3
制备实施例3与制备实施例1的不同之处在于：步骤（1）所用的胺为环己氨基醇，所用温度为20℃，步骤（2）所用温度为20℃，其他制备步骤和条件同制备实施例1。最终产物为无色油状的手性伯胺产物，产物构型为R，R，S；R1为氢，R2为邻羟基环己烷，其结构式如下：
。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 3.40 (m, 1H),
2.82 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H),
2.35 (td, J = 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.85
(d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.08-1.24
(m, 4H), 0.85 (s, 9H)。13C NMR
(100MHz, CDCl3): δ60.4, 57.0,
48.5, 33.9, 33.6, 33.5, 26.2, 26.2, 25.1, 25.0。HRMS(ESI)：理论(M+H)+ C12H27N2O
215.2123, 得到m/z 215.2125。
制备实施例
4
一种叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备（所述的第二种制备途径），包括以下步骤：
（1）依次将4.9g（50毫摩尔）环已胺、3000mL（6vol）EtOH,11.1g（110毫摩尔，2.2当量）NMM、11.9g（51.5毫摩尔，1.03当量）L-Boc-叔亮氨酸、1g（7.5毫摩尔，0.15当量）HOBt加入到三口烧瓶中，置于冰浴中，加入11.46g（60毫摩尔，1.2当量）EDC•HCl，升至室温，搅拌，反应5h；反应结束后加入900mL（3倍量溶剂）水，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼溶于乙酸乙酯中，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干；得白色固体10.6g，收率为70%。
（2）将步骤（1）得到的酰胺7.8g（25毫摩尔）溶于60ml乙醇中，浓盐酸21ml（250毫摩尔，10当量）溶于20ml乙醇并加入酰胺溶液中，在60℃下反应3h；蒸去HCl和乙醇，加水，用50ml×2石油醚洗涤，水相用2.5M NaOH调值强碱性pH>13，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干；得到5g白色固体，收率为94%。
（3）取步骤（2）得到的酰胺固体4.24g（20毫摩尔）溶于甲苯中，置于0℃冰浴中，滴加红铝25ml（80毫摩尔，4当量），滴加完毕后加热至115℃回流4小时；反应结束后于冰浴下小心滴加2.5M NaOH溶液，至过程中产生的白色固体溶解，pH>13，乙酸乙酯萃取100ml×3，合并有机相，加入1M HCl调节pH<2；水洗涤有机相，合并水相，水相滴加2.5M NaOH溶液，至过程中产生的白色固体溶解，pH>12，乙酸乙酯萃取100ml×3，合并有机相，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干得淡黄色油状物3.68g，收率为93%。
将得到的催化剂粗品3.68g（19毫摩尔）溶于19ml异丙醇中，加热至85℃，搅拌下将4.38g（38毫摩尔，2当量，质量分数85%）磷酸溶于38ml异丙醇中，缓慢滴加至催化剂溶液中，慢慢有固体析出；滴加完后停止加热，缓慢升至室温，静置过夜；抽滤后得到粘稠状固体，溶于100水，加入50ml乙酸乙酯，滴加2.5M NaOH溶液，搅拌至水相pH>13，静置分液，再用乙酸乙酯100ml×2萃取，合并有机相，饱和食盐水100ml×2洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干后获得淡黄色油状的手性伯胺产物3.3g；气相纯度96% (产物构型为S；R1为氢，R2为环己基)，其结构式如下：
。
制备实施例4的反应通式为：
。
1H NMR
(400MHz, CDCl3): δ 2.82 ( dd, J
= 2.4, 8.8 Hz, 1H ), 2.40 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H ), 2.35 (td, J
= 3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 11.2 Hz , 1H), 1.85 (d, J =
12.0 Hz, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.08-1.24 (m, 5H), 0.85 (s,
9H)。13C NMR (100MHz,
CDCl3): δ 60.4, 57.0,
48.5, 33.9, 33.6, 33.5, 26.2, 26.2, 25.1, 25.0。HRMS(ESI)：理论(M+H)+ C12H27N2
199.2174, 得到m/z 199.2177。
制备实施例
5
制备实施例5与制备实施例4的不同之处在于：步骤（1）所用的胺为二乙胺，其他制备步骤和条件同制备实施例4。最终产物为无色油状的手性伯胺产物（产物构型为S；R1为乙基，R2为乙基），其结构式如下：
。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 2.67-2.53 (m,
3H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.45 (br, 1H), 1.0 (t, J =
11.2 Hz , 6H ), 0.89 (s, 9H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ 57.3, 55.6,
47.5, 33.1, 26.5, 121.2。HRMS (ESI)：理论(M+H) + C10H25N2
173.2018, 得到m/z 173.2015。
以下提供本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的12个应用实施例。
应用实施例
1
本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物在催化α, β-不饱和酮与硝基烷烃、丙二酸酯、取代恶唑酮的不对称Michael加成反应中的应用
α,β-不饱和酮与硝基甲烷、丙二酸酯、取代噻唑酮类亲核试剂不对称Michael加成反应通式为：
；
式中，HX为有机羧酸、无机酸、N-保护的氨基酸；
R5～R9独立选自包含或不包含硫、氧、氮杂原子的C1～C15直链或支链烷基，或独立选自包含或不包含氟、氯、溴、硫、氧、氮杂原子的C4～C30芳基,或氢。
所述的α,β-不饱和酮与硝基甲烷或丙二酸酯或取代噻唑酮的摩尔比为10:1～1:10，硝基甲烷或丙二酸酯或取代噻唑酮和溶剂的重量比为1:2～100。
采用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈或C1～C6的醇类溶剂中的一种或几种；所述手性胺化合物或其盐作为催化剂用量为0.5～10%摩尔浓度，反应温度为0～80℃，反应时间为5小时～8天。
具体的应用为：
在0.8mL乙酸乙酯中加入催化剂叔亮氨酸环己胺催化剂（4mg、0.02毫摩尔，R1为氢，R2为环己基）、苯甲酸（2.4mg、0.02毫摩尔）、亚苄基丙酮（58.4g、0.4毫摩尔）以及硝基甲烷（97.6mg、1.6毫摩尔），30℃温度下搅拌24小时，反应转化完全。
将反应液减压浓缩、用硅胶柱色谱（石油醚与乙酸乙酯的体积比=8:1）分离得到白色固状的Michael加成反应产物，产率为89%。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.24 (m,
3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 6.8, 12.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J
= 7.6, 12.4 Hz, 1H), 4.00 (apparent qn, J = 7.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J
= 7.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ 205.5, 138.9,
129.1, 127.9, 127.4, 79.5, 46.1, 39.1, 30.4。HRMS
(EI): 理论M+ (C11H13NO3)
为207.0895，得到m/z
207.0897；手性分析通过HPLC，具体条件为：[AS-H
column, 220 nm, hexane: IPA = 6:4, 0.6 mL/min]: 17.1 min (主)，21.9 min (次)，ee =99%。
应用实施例
2
应用实施例2与应用实施例1的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为环己烯酮，所用溶剂为硝基甲烷。其他应用内容和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成反应产物，收率为91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.39-4.28 (m, 2H), 2.67-2.55(m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H),
2.31-2.22 (m, 1H), 2.18–2.05 (m, 2H),
1.98-1.93 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 208.1, 80.0, 44.5, 40.8, 37.2, 28.2, 24.2。HRMS (EI): 理论M+
(C7H11NO3) 为157.0739,
得到m/z 157.0736；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IA column, 220
nm, hexane : IPA = 6:4, 0.8 mL/min]: 17.6min (主),
22.5min(次)，ee=99%。
应用实施例
3
应用实施例3与应用实施例1的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为3-甲基环己烯酮，所用的溶剂为二氯甲烷，反应温度为40℃，其他应用内容和条件同应用实施例1，得到无色油状的Michael加成反应产物，收率为88%。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 4.27 (dd, J
=10.8, 19.2 Hz, 2H), 2.42-2.21 (m,4H), 2.03-1.84(m, 2H), 1.83-1.67(m, 2H), 1.09
(s, 3H)。13C NMR (100 MHz,
CDCl3): δ 208.9, 85.0,
50.7, 40.5, 39.8, 33.5, 23.1, 21.3。HRMS
(EI): 理论M+ (C8H13NO3)
为171.0895, 得到m/z
171.0899；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IC
column, 220nm, hexane : ethanol = 1:1, 0.8 mL/min]: 7.3min (次), 8.8min (主)，ee=99%。
应用实施例 4(放大实施例)
应用实施例4与应用实施例1的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为3-甲基环己烯酮，投料量为：催化剂1g（5毫摩尔）、苯甲酸0.61g（5毫摩尔）、3-甲基环己烯酮11g（100毫摩尔）、硝基甲烷18.3g（300毫摩尔），溶剂为正己烷 20ml，反应温度为40℃。后处理：加入1M盐酸50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并，干燥，减压蒸馏，得到黄色油状液体的Michael加成反应产物，收率为99%；水相加入1M氢氧化钠调制碱性，乙酸乙酯萃取，有机相合并，干燥，减压蒸馏，得红色油状液体，催化剂回收率为85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.27(dd, J = 10.8, 19.2 Hz,2H), 2.42-2.21(m, 4H),
2.03-1.84 (m,2H), 1.83-1.67 (m,2H), 1.09 (s,3H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ 208.9, 85.0,
50.7, 40.5, 39.8, 33.5, 23.1, 21.3。HRMS
(EI): 理论M+ (C8H13NO3)
为171.0895, 得到m/z
171.0899；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IC
column, 220 nm, hexane : ethanol=1:1,0.8 mL/min]:7.3min(次), 8.8min(主)，ee=99%。
应用实施例
5
应用实施例5与应用实施例1的不同之处在于：所用的亲核试剂为丙二酸酯，其他应用内容和条件同应用实施例1。分离得到白色固状的Michael加成反应产物，产率为98%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29 -7.18 (m, 5H),4.19 (q,J = 7.2 Hz, 2H),
4.00-3.92 (m, 3H), 3.69 (d, J =10.0 Hz,1H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.02 (s,
3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01(t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.3, 168.5, 167.9, 140.7, 128.7, 128.4, 127.5, 61.9,
61.6, 57.7, 47.7, 40.7, 30.5, 14.3, 14.0。HRMS
(EI): 理论M+ (C15H18O5)
为278.1154, 得到m/z
278.1159；手性分析通过HPLC，具体条件为：[AS-H
column, 220 nm, hexane:IPA=9:1,0.8 mL/min]:10.9min(次),13.5min(主)，ee=99%。
应用实施例
6
应用实施例6与应用实施例1的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为环己烯酮，所用的亲核试剂为丙二酸酯，其他应用内容和条件同应用实施例1。得到无色油状的Michael加成反应产物，收率为87%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.75 (s,6H), 3.35 (d,J = 8.0 Hz,1H), 2.56-2.53
(m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.09-2.06 (m,1H), 1.96-1.93 (m,
1H), 1.73 -1.64 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 1H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): δ 209.4, 168.2,
168.156.5, 52.5, 45.0, 40.9, 38.1, 28.7, 24.5。HRMS
(EI): 理论M+ (C11H16O5)
为228.0998, 得到m/z
228.0999；手性分析通过HPLC，具体条件为：[AD-H
column, 220 nm, hexane : IPA=9:1,0.8 mL/min]:19.9min(次), 23.8min(主)，ee=99%。
应用实施例
7
应用实施例7与应用实施例1的不同之处在于：所用的亲核试剂为5-乙基-2-苯基噁唑-4(5H)-酮，添加酸为2-甲氧基苯甲酸，所用的溶剂为三氯甲烷，其他应用内容和条件同应用实施例1。得到无色油状的Michael加成反应产物，产率为99%。旋光度：[α] D 24 + 71.2 (c 1.0, CH2Cl2)；1H NMR (400 MHz, CDCl3): d
8.22-8.20 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H)，7.58-7.55
(m, 2H)，7.34-7.22(m, 5H),3.83 (dd, J =
3.4,10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.6, 16.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=3.4,
16.8 Hz, 1H), 1.99 (s,3H), 1.96-1.74 (m,2H), 0.79 (t,3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): d
204.8, 193.1, 186.0, 137.7, 135.3, 130.0, 129.0, 128.5, 127.6, 125.4, 93.5,
46.1, 43.5, 30.3, 28.3, 7.1。HRMS (EI): 理论 M+ (C21H21NO3)335.1521,得到 m/z 335.1528；手性分析通过HPLC,具体条件为：[IA column, 254 nm, n-Hexane: EtOH =7:3, 0.60 mL/min]:
7.1 min（主), 8.0 min (次)，ee96%。
应用实施例
8
应用实施例8与应用实施例7的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为3-戊烯2-酮，其他应用内容和条件同应用实施例7，得到无色油状的Michael加成反应产物，收率为95%，旋光度：[α]D 24 + 13.3 (c 1.0, CH2Cl2)；1H NMR (400 MHz, CDCl3): d
8.13-8.11 (m, 2H),
7.60-7.58(m,1H),7.46-7.42(m,2H),2.61-2.46(m,2H),2.37-2.31(m,1H),2.00-1.99(m,3H),1.93-1.80
(m,2H), 0.89-0.87 (m, 3H), 0.72-0.69 (t,3H)。13C NMR
(100 MHz, CDCl3): d 206.0, 193.1, 185.8, 135.3, 129.9, 129.0,125.4,
93.5,44.3, 33.7, 30.4, 26.6, 14.0, 7.1。HRMS(EI)
理论为：M+ (C16H19NO3)
273.1365 得到 m/z 273.1366；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IC column, 254
nm, n-Hexane:EtOH =7:3,0.80 mL/min]:10.1min (主), 12.1 min (次),
ee97%。
应用实施例
9
应用实施例9与应用实施例7的不同之处在于：所用的不饱和烯酮为环己烯酮，其他应用内容和条件同应用实施例7。得到无色油状的Michael加成反应产物，收率为93%。旋光度：[α]D 24
+ 3.8 (c 1.0, CH2Cl2)；1H NMR (400 MHz,CDCl3): d
8.21-8.19(m, 2H), 7.70-7.67 (m,1H), 7.54-7.51(m,2H),2.48-2.32 (m, 4H),
2.25-2.17 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H), 1.63-1.41 (m,2H), 0.84-0.81(t,3H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): d
209.0, 192.6, 186.0, 135.4,
130.1,129.1,125.3,92.4,43.0,41.1,40.9,26.6,24.8,24.3,7.2。HRMS(EI)理论为：M+ (C17H19NO3)
285.1365,得到 m/z 285.1367；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IA column, 254
nm,n-Hexane: EtOH =7:3,0.60 mL/min]:14.5min(主),16.3min(次),ee98%。
应用实施例
10
本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物在α, β-不饱和酮与5位不饱和罗丹宁、5位不饱和海因反应中的应用
α,β-不饱和酮与5位不饱和罗丹宁、5位不饱和海因不对称串联反应的通式为：
，
式中，HX为有机羧酸、无机酸、N-保护的氨基酸；
R5和R10～R12独立选自包含或不包含硫、氧、氮杂原子的C1～C15直链或支链烷基，或独立选自包含或不包含氟、氯、溴、硫、氧、氮杂原子的C4～C30芳基，或氢。
所述的α,β-不饱和酮与取代罗丹宁或取代海因的摩尔比为10:1～1:10，取代罗丹宁或取代海因和溶剂的重量比为1:2～100。
采用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈或C1～C6的醇类溶剂的一种或几种；所述手性胺化合物或其盐作为催化剂用量为0.5～10%摩尔浓度，反应温度为0～80℃，反应时间为5小时～8天。
具体的应用为：
在0.5mL甲苯中，加入65.7mg（0.45毫摩尔）亚苄基丙酮、87.9mg（0.30毫摩尔）取代罗丹宁衍生底物以及催化剂数量叔丁基-环己胺催化剂（R1为氢，R2为环己烷，添加酸为邻甲基苯甲酸），30℃温度下搅拌24h，反应转化完全。
将反应液减压浓缩、用硅胶柱色谱（石油醚与乙酸乙酯的体积比=6:1）分离得到黄色固状的串联产物，产率为86%，熔点：105-106℃，1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.33 (m,
8H) , 6.92-6.68 (m,2H), 4.35-4.21 (m, 2H)，4.11(dd,
J = 4.0,14.0Hz,1H), 3.95-3.81 (t,J=6.0 Hz,1H), 3.60-3.46 (m,2H),
2.83(dd,J = 6.8,16.0 Hz,1H), 2.64(dd,J =4.0,15.6Hz,1H), 1.32 (t, J
= 7.2Hz,3H)。13C NMR
(100MHz, CDCl3): δ 206.2, 198.4,
175.9, 170.7, 135.6, 134.7, 129.8, 129.5, 129.4, 128.9, 128.8, 128.1, 63.9,
62.5,48.4,47.9, 42.6, 39.5, 14.3。HRMS
(EI)理论为：M+ (C23H21NO4S2)
439.0912，得到 m/z 439.0914；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IA
column,254nm,n-Hexane:EtOH =4:1,1.0 mL/min]: 19.2min(主), 22.8min(次),ee98%。
应用实施例
11
应用实施例11与应用实施例10的不同之处在于：取代罗丹宁衍生底物酯基改成4-溴苯基，其他应用内容和条件同应用实施例10。得到黄色固状的串联产物，收率为94%。1H NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7.53-7.51 (m,
2H), 7.42-7.34 (m, 6H), 7.29-7.28(m,2H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.55 (bs, 2H),
4.27(dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 3.81(dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H),
3.65 (dd, J = 13.2, 16.4 Hz, 1H), 3.28(dd, J = 4.8, 16.4 Hz, 1H),
2.95 (dd, J = 8.8, 16.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 4.0, 16.4 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 207.8, 197.0, 176.3, 137.2, 135.8, 134.7, 132.1, 130.8,
129.8, 129.6, 129.3, 128.9, 128.8, 128.0, 122.9, 69.0, 48.3, 46.2, 42.6, 42.3。HRMS (EI) 理论为：[M]+
C26H20BrNO2S2 521.0119,得到 m/z 521.0119；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IA column,254nm, n-Hexane :IPA =7:3,0.80
mL/min]:11.0min(次), 17.2min(主), ee98%。
应用实施例
12
本发明的叔亮氨酸衍生的手性胺化合物在α,β-不饱和酮的不对称串联反应时的应用
α,β-不饱和酮与α,β-不饱和酮不对称串联反应的通式为：
；
式中，HX为有机羧酸、无机酸或N-保护的氨基酸；
R5、R10和R13～R15独立选自包含或不包含硫、氧、氮杂原子的C1～C15直链或支链烷基，或独立选自包含或不包含氟、氯、溴、硫、氧、氮杂原子的C4～C30芳基，或氢。
所述的α,β-不饱和酮1与α,β-不饱和酮2的摩尔比为10:1～1:10，α,β-不饱和酮1和溶剂的重量比为1:2～100。
采用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈或C1～C6的醇类溶剂的一种或几种；所述手性胺化合物或其盐作为催化剂用量为0.5～10%摩尔浓度，反应温度为0～80℃，反应时间为5小时～8天。
具体的应用为：
在0.6mL甲苯中，加入65.7mg（0.45毫摩尔）亚苄基丙酮、87.9mg（0.30毫摩尔）取代罗丹宁衍生底物以及催化剂数量叔丁基-环己胺催化剂（R1为氢，R2为环己烷，添加酸为苯甲酸），50℃温度下搅拌72h，反应转化完全。
将反应液减压浓缩、用硅胶柱色谱（石油醚与乙酸乙酯的体积比=6:1）分离得到白色固状的串联产物，产率为84%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.70(m,2H), 7.53-7.50 (m,1H), 7.40-7.25 (m,7H),
7.18-7.10(m,3H), 6.98-6.960 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.74
(m, 1H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 10, 15.2 Hz 1H), 3.13(dd, J
= 5.6,15.6 Hz 1H), 2.88-2.77 (m, 2H)。13C
NMR(100 MHz, CDCl3): δ
207.5, 202.1, 139.3, 136.8, 130.0, 129.3, 128.9, 128.3, 128.0, 127.5, 127.2,
60.5, 43.2, 42.5,42.0,41.8。HRMS (EI)理论为：M+ (C25H22O2)
354.1620，得到 m/z 354.1623；手性分析通过HPLC，具体条件为：[IA
column,254nm, n-Hexane:EtOH =7:3, 0.70mL/min]: 12.5min(次), 17.1min(主),
ee99%。
以上所述仅为本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应该视为本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其具体步骤包括：
（1）由手性叔亮氨酸衍生的N-保护的环乙亚胺与伯胺或仲胺发生选择性开环反应，反应温度为20～100℃，反应溶剂为有机溶剂，得到N-保护的手性二胺化合物；
（2）将步骤（1）得到N-保护的手性二胺化合物经选择性脱保护，反应温度为20～80℃，得到最终产物含有一个手性伯胺的手性伯胺产物；
步骤（1）至步骤（2）的反应通式为：
式中，有*号标记的碳原子为手性原子；
R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、正十二烷基、正十八烷基、苄基、环戊基、环己基或环庚基；
Pg选自邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基；
其特征在于：
在制备过程中，当保护基团Pg为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基时，由步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的硫醇或硫酚的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
2. 根据权利要求1所述的一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征在于，在制备过程中，当保护基团Pg为苄氧羰基时，由步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的钯碳的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为甲醇、乙醇中的一种或两种，得到最终的手性伯胺产物。
3. 根据权利要求1所述的一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征在于，在制备过程中，当保护基团Pg为叔丁氧羰基时，由步骤（1）得到的N-保护的手性二胺化合物在0.1～5摩尔当量的盐酸或氢溴酸催化剂的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水的一种或几种，得到最终的手性伯胺产物。
4. 一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其具体步骤包括：
（1）氨基保护的手性叔亮氨酸与1～1.5摩尔当量的伯胺或仲胺缩合，得到氨基保护的手性氨基酰胺；
（2）将步骤（1）得到的氨基保护的手性氨基酰胺进行脱保护，得到手性氨基酰胺；
（3）用步骤（2）得到的手性氨基酰胺还原成为亚甲基，反应温度为0～115℃，反应溶剂为有机溶剂，得到最终产物——叔亮氨酸衍生的手性胺化合物；
所用还原条件为红铝、锂铝氢、硼氢化钠、硼烷的一种或几种，所用反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲苯、二甲硫醚的一种或几种；
步骤（1）至步骤（3）的反应通式为：
，
式中，有*号标记的碳原子为手性原子；
R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、正十二烷基、正十八烷基、苄基、环戊基、环己基或环庚基；
Pg选自邻硝基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、2，4-二硝基苯磺酰基或叔丁氧羰基；
其特征在于，在制备过程中，当保护基团Pg为邻硝基苯磺酰基或对硝基苯磺酰基或2，4-二硝基苯磺酰基时，由步骤（1）得到的氨基保护的手性氨基酰胺在0.1～5摩尔当量的硫醇或硫酚的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈的一种或几种，得到手性氨基酰胺。
5. 根据权利要求4所述的一类叔亮氨酸衍生的手性胺化合物的制备方法，其特征在于，在制备过程中，当保护基团Pg为叔丁氧羰基时，由步骤（1）得到的氨基保护的手性氨基酰胺在0.1～5摩尔当量的盐酸或氢溴酸催化剂的作用下进行选择性脱保护，反应温度为20～80℃，反应溶剂为二氧六环、四氢呋喃、乙腈或水的一种或几种，得到手性氨基酰胺。
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| CN109126865B (zh) * | 2018-08-01 | 2020-09-29 | 云南大学 | 氨基酸衍生的手性非环仲胺-叔胺催化剂及其制备方法和应用 |
Citations (2)
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| CN102241615A (zh) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | 华东理工大学 | 一种多功能手性胺化合物、制备方法及其应用 |
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2012
- 2012-03-30 CN CN201210088551.9A patent/CN103360341B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103360341A (zh) | 2013-10-23 |
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