CN114989053A - 一种硫酚和亚砜交叉偶联合成不对称二硫化物的方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
Abstract
本发明公开了一种硫酚和亚砜的交叉偶联合成不对称的二硫化物的方法。该新合成策略的特点是无金属参与、条件简单、底物范围广、官能基团耐受性好，以高度简洁的方式为不对称二硫化物的制备提供了一个高效绿色的途径。
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种硫酚和亚砜交叉偶联合成不对称二硫化物的方法。
背景技术
二硫键是一类具有特殊性质的化学键,含有二硫键的化合物广泛存在于自然界中,例如胰岛素中的二硫桥、大蒜中的主要成分大蒜素、抗癌药物罗米地辛等，具有十分重要的研究价值。含有二硫键的化合物包括对称二硫醚和不对称二硫醚。其中对称二硫醚的研究已经相对成熟，相比而言,不对称二硫醚的合成更加困难。鉴于不对称二硫化物具有很大的应用价值，在生命科学(Acc.Chem.Res.2000,33,805； Chem.Rev.2014,114,901)，天然产物(Chem.Rev.2012,112,2179； Nat.Prod.Rep.2020,37,246)，制药工业(Curr.Top.Med.Chem.2016, 16,1200；Chem.Rev.2017,117,8094)等领域广泛存在，其所具有的重大意义促使化学家在过去几十年里开发了大量的不对称二硫醚的合成方法。参照前人的工作及对相关领域知识的深入研究和试验探索，发明人希望利用硫酚类化合物和亚砜类化合物的交叉偶联，在简单的条件下，以优异的产率获得不对称二硫化物，并与宽范围的官能团相容，最终得到一种方便可行，易于操作，收率优异，绿色环保的不对称二硫化物合成新方法。
发明内容
本发明的目的在于丰富现有的不对称二硫化物制备合成策略，提供了一种硫酚和亚砜的交叉偶联以构建不对称的二硫化物的新方法。该新合成策略的特点是无金属参与、条件简单、底物范围广、官能基团耐受性好，以高度简洁的方式为不对称二硫化物的制备提供了一个高效绿色的途径。
根据本发明提供的一种硫酚和亚砜的交叉偶联合成不对称二硫化物的方法，包括如下步骤：
向反应器中依次加入式1所示的硫酚化合物，式2所示的亚砜类化合物和反应助剂，加热搅拌反应，反应完全后经后处理获得式3所示的不对称二硫化物，反应式如下：
上述反应式中，R1选自取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-C20杂芳基。
R2,R3彼此独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的 C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20杂芳基。
其中，所述的反应助剂选自(NH4)2S2O8、K2S2O8、NH4Cl、(NH4)2SO4、 CH3COOH、CF3COOH中的任意一种或几种的混合物；优选地，所述的反应助剂选自(NH4)2S2O8。
在本发明的任意部分中，所述C6-20芳基优选地为C6-14芳基，典型的芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基、芘基、茚基、芴基等。
所述C2-C20杂芳基优选地为C2-C12杂芳基，典型的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、咔唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、三氮唑基、喹啉基、喋啶基等。
所述C1-20烷基优选地为C1-12烷基，更优选为C1-6烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
所述C3-20环烷基优选地为C3-8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
在本发明的任意部分中，所述取代或未取代的中的取代基选自卤素(氟、氯、溴、或碘)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-CN、 -NO2、C1-6烷基酰基、C1-6卤代烷基、C6-12等。具体地，所述取代或未取代中的取代基选自例如氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、-CN、-NO2、乙酰基、三氟甲基、苯基、萘基等。
优选地，上述反应式中，R1选自取代或未取代的苯基；R2,R3彼此独立地选自取代或未取代的C1-6烷基，其中所述取代或未取代的中的取代基具有如本文前述所定义。
进一步优选地，上述反应式中，R1选自苯基，被甲基、乙基、正丙基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、-CN、-NO2、乙酰基、三氟甲基或苯基中的一个或多个取代的苯基。R2,R3彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
最优选地，R2,R3同时选自甲基、乙基或正丙基。
根据本发明前述的方法，其中，所述式1所示的硫酚化合物和反应助剂的投料摩尔比为1:0.2～5.0,优选地为1:1～3，最优选为1:2。
根据本发明前述的方法，所述方法在有机溶剂存在下或者不使用有机溶剂，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氯化碳、 DMF等中的任一种或几种的混合溶剂。优选地，本发明方法不使用其它有机溶剂，此时式2所示的亚砜类化合物用量可以不作特别地限定，添加量以使物料均匀分散和利于搅拌即可。例如使用DMSO为反应原料时，其同时充当反应溶剂。
根据本发明前述的方法，所述加热搅拌反应的反应温度为 100～150℃，优选为130～140℃，最优选为140℃；反应时间为8～72 小时，优选为12-48小时，最优选为24～28小时。所述方法在惰性气氛、氧气气氛或空气气氛中均可进行，优选地为在惰性气氛下进行。所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氮气气氛。
根据本发明前述的方法，所述的后处理操作如下：反应结束后，反应混合物中加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经干燥、浓缩，残余物经硅胶柱色谱层析分离得到式3所示的不对称二硫化物。
本发明的方法具有如下有益的效果：
本发明首次报道了硫酚和亚砜的交叉偶联以构建不对称二硫化物的新方法，该新合成策略的优点是无金属参与、条件简单、底物范围广、官能基团耐受性好，产率高，为实现不对称二硫化物的制备提供了一条便捷的途径。
附图说明
图1:4-氯苯基甲基二硫醚(化合物3a)核磁氢谱图。
图2:4-氯苯基甲基二硫醚(化合物3a)核磁碳谱图。
图3:4-溴苯基甲基二硫醚(化合物3b)核磁氢谱图。
图4:4-溴苯基甲基二硫醚(化合物3b)核磁碳谱图。
图5:4-硝基苯基甲基二硫醚(化合物3c)核磁氢谱图。
图6:4-硝基苯基甲基二硫醚(化合物3c)核磁碳谱图。
图7:4-甲基苯基甲基二硫醚(化合物3d)核磁氢谱图。
图8:4-甲基苯基甲基二硫醚(化合物3d)核磁碳谱图。
图9:2-萘基甲基二硫醚(化合物3e)核磁氢谱图。
图10:2-萘基甲基二硫醚(化合物3e)核磁碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步地详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常规方法，所使用的试剂/ 原料均可以通过常规商业途径购买获得且未经进一步纯化处理，和/ 或通过已知合成途径制备获得。
实施例1-16反应条件优化试验
以式1所示的对氯苯硫酚和和二甲基亚砜作为模板底物，，探究了不同反应条件对目标产物产率的影响，选择其中具有代表性的实施例 1-16，结果如表1所示。反应式如下：
表1：
| 实施例 | 反应助剂 | 反应温度(℃) | 分离产率(％) |
| 1 | K<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 31 |
| 2 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 93 |
| 3 | Na<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 痕量 |
| 4 | PhI(OAc)<sub>2</sub> | 140 | 痕量 |
| 5 | TBHP | 140 | 22 |
| 6 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 140 | 62 |
| 7 | NH<sub>4</sub>Cl | 140 | 86 |
| 8 | CH<sub>3</sub>COOH | 140 | 85 |
| 9 | CF<sub>3</sub>COOH | 140 | 58 |
| 10 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 150 | 82 |
| 11 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 130 | 78 |
| 12 | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 120 | 66 |
| 13<sup>b</sup> | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 66 |
| 14<sup>c</sup> | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 25 |
| 15<sup>d</sup> | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 70 |
| 16<sup>e</sup> | (NH<sub>4</sub>)<sub>2</sub>S<sub>2</sub>O<sub>8</sub> | 140 | 73 |
反应条件：a:1(0.2mmol)，DMSO(2.0mL)，反应助剂(0.4mmol)，28小时，氮气氛围，柱色谱分离产率。b：(NH4)2S2O8(0.3mol)。c:(NH4)2S2O8(0.2mol)。d:空气氛围。e:氧气氛围。
经过广泛地试验研究，发明人发现使用K2S2O8作为反应助剂，在 DMSO中于130℃反应16小时，能够以31％的产率产生所需的不对称二硫化物(3a)(实施例1)。在对反应助剂进行筛选后，发明人发现使用(NH4)2S2O8作为反应助剂可以提高产品3a(实施例2)的产量。在Na2S2O8或PhI(OAc)2(实施例3和4)存在时，反应效率不高。TBHP对反应有作用，但3a的产量很低(实施例5)。基于这些结果，发明人设想(NH4)2S2O8可能充当酸而不是氧化剂。因此筛选了一系列其他酸，并以58％-86％的产率分离出3a(实施例6-9)。如实施例10-12所示，当反应在150℃、130℃或120℃下进行时， 3a的产率较低。减少(NH4)2S2O8的当量或更改反应的氛围都会使产率降低(实施例13-16)。最终，我们以(NH4)2S2O8(2equiv),28小时， 140℃，氮气氛围作为最优条件(实施例2)。
以实施例2为例，本发明的反应典型试验操作如下：
在装有搅拌磁子的20mL压力管中装入对氯苯硫酚(0.2mmol)， (NH4)2S2O8(2.0equiv)，二甲基亚砜(2mL)。将反应混合物在氮气保护下，140℃下搅拌28小时。反应结束后，反应混合物中加入10mL 水，乙酸乙酯萃取(3ⅹ10mL),合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。然后将残余物通过硅胶快速色谱纯化，制备获得式3a所示的4- 氯苯基甲基二硫醚(36mg,产率93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.47(d,J＝7.1Hz,2H),7.31(d,J＝6.6Hz,2H),2.44(s,3H)；13C NMR (125MHz,CDCl3)δ135.6,133.0,129.2,129.1,22.8。
在优化反应条件(实施例2)的基础上，发明人进一步拓展了硫酚的底物范围，发现取代基的诱导效应具有一定的影响，当取代基为吸电子基团如卤素、硝基等时，相应产物的产率普遍较高，当取代基为给电子基团时，相应产物产率较低。值得一提的是，萘硫酚作为底物时具有较高的收率。结果如下：
产物结构表征：
化合物3b(37mg,78％)；M.p.42.4-47.7；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.48-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,2H),2.43(s,3H)；13C NMR (125MHz,CDCl3)δ136.3,132.1,129.2,120.8,22.8.HRMS(ESI): calculated for C7H7BrS2H[M+H]+234.9245,found 234.9248。
化合物3c(37mg,93％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.10 (m,2H),7.73-7.56(m,2H),2.48(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ 146.4,146.3,125.8,124.1,22.7。
化合物3d(14mg,41％)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝ 8.1Hz, 2H),7.15(d,J＝7.9Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125 MHz,CDCl3)δ137.3,133.6,129.8,128.7,22.9,21.0。
化合物3e(34mg,82％)；M.p.52.5-53.5；1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.00(s,1H),7.85-7.77(m,4H),7.65-7.60(m,1H),7.54- 7.38(m,3H),2.49(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.2,133.6, 132.4,128.9,127.8,127.4,126.7,126.3,126.1,125.8,22.9。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (10)
1.一种硫酚和亚砜的交叉偶联合成不对称二硫化物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
向反应器中依次加入式1所示的硫酚化合物，式2所示的亚砜类化合物和反应助剂，加热搅拌反应，反应完全后经后处理获得式3所示的不对称二硫化物，反应式如下：
上述反应式中，R1选自取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-C20杂芳基；
R2,R3彼此独立地选自取代或未取代的C1-20烷基、取代或未取代的C3-20环烷基、取代或未取代的C6-20芳基、取代或未取代的C2-20杂芳基；
其中，所述的反应助剂选自(NH4)2S2O8、K2S2O8、NH4Cl、(NH4)2SO4、CH3COOH、CF3COOH中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1选自取代或未取代的苯基；R2,R3彼此独立地选自取代或未取代的C1-6烷基，其中所述取代或未取代的中的取代基具有如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1选自苯基，被甲基、乙基、正丙基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、甲硫基、-CN、-NO2、乙酰基、三氟甲基或苯基中的一个或多个取代的苯基；R2,R3彼此独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，R2,R3同时选自甲基、乙基或正丙基。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述的反应助剂选自(NH4)2S2O8。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述式1所示的硫酚化合物和反应助剂的投料摩尔比为1:0.2～5.0,优选地为1:1～3，最优选为1:2。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法不使用有机溶剂。
8.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述加热搅拌反应的反应温度为100～150℃，优选为130～140℃，最优选为140℃；反应时间为8～72小时，优选为12-48小时，最优选为24～28小时。
9.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法在惰性气氛、氧气气氛或空气气氛中均可进行，优选地为在惰性气氛下进行；所述惰性气氛为氮气气氛或氩气气氛，优选为氮气气氛。
10.根据权利要求1-4任意一项所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应结束后，反应混合物中加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，经干燥、浓缩，残余物经硅胶柱色谱层析分离得到式3所示的不对称二硫化物。
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