CN109942478B - 一种3-甲硫基吲哚类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：以二甲基亚砜和吲哚衍生物作为原料，在醋酸铜作为催化剂，亚磷酸二乙酯作为添加剂，在过量的甲苯作为溶剂的条件下，加热反应；反应结束后反应液经分离纯化得到3‑甲硫基吲哚衍生物。本发明方法工艺操作简单安全，反应转化率高，使用原料经济实惠，以二甲基砜为甲硫基试剂，是碳氢活化的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种3-甲硫基吲哚类衍生物的合成方法。
背景技术
目前吲哚化学的研究是杂环化学中最活跃的领域之一，特别是3-取代吲哚衍生物，已用于许多天然产物和相应具有生物活性化合物重要骨架的构筑，随着生命科学的发展以及用于调控生理病理的内源性小分子药物的需求，该领域的研究又成为人们关注的热点之一。吲哚上最容易发生3位亲电取代反应，其活性是苯环碳的1013倍，例如3位碳上的Vilsmeier-Haack酰化反应仅在室温下即可发生。由于吡咯环上电子富集，在1位氮和2、3位碳都被取代后，才能在苯环上发生亲核取代反应。硫甲基作为一种助色基团可以提高化合物的光学性能，通过C-H直接亚磺酰化应用于吲哚及其衍生物具有重要意义。各种甲硫基试剂逐渐被发现，如硫醇、二硫化物、亚磺酰卤、亚磺酸钠等，这些方法也已成功用于吲哚的亚磺酰化，并且选择性地得到各种3-取代吲哚，可以用来作为治疗癌症、艾滋病、心脏疾病和过敏的有效药物。
如文献1(Yadav J S,Reddy B V S,Reddy Y J.A rapid synthesis of 3-sulfenyl indoles using SelectfluorTM[J].Tetrahedron Letters,2007,48(39):7034-7037.)2007年，J.S.Yadav在TL发表了一篇以硫醇为甲硫基试剂参与反应的文章，该反应较为温和，在室温下搅拌，反应的产率很高。所以这种方法基本上算是目前而言最被大家所认可的，其反应式如下：
文献2(Xiao F,Xie H,Liu S,et al.ChemInform Abstract:Iodine‐CatalyzedRegioselective Sulfenylation of Indoles with Sodium Sulfinates.[J].OrganicLetters,2014,16(1):50-3.)2014年Fuhong xiao,Hao Xie,Saiwen Liu,和Guo-Jun Deng在OL上发表了一篇以碘作催化剂，由甲基亚磺酸盐直接与吲哚发生反应，在吲哚的三号位上直接接上一个甲硫基的文章。本文中以碘作为催化剂，二甲基亚砜作为氧化剂，甲苯为溶剂，在110℃，氮气保护的条件下在吲哚三位上发生甲硫基化反应，该反应是在无金属催化的条件下进行，而且反应的选择性相当好，产率也基本都在60％以上，其反应式如下：
文献3(Chu L,Yue X,Qing F L.Cu(II)-Mediated methylthiolation of arylC-H bonds with二甲基亚砜[J].Organic Letters,2010,12(7):1644-1647.)由芳基化合物与二甲基亚砜反应生产甲硫基，2010年在OL上发表了一篇以铜为催化剂的用二甲基亚砜与芳基化合物发生甲硫基化反应。该反应中以四倍当量的氟化铜为催化剂，加入两倍当量的氧化剂过硫酸钾，反应温度为125℃，时间72h，产率基本能够达到80％以上，其反应式如下：
文献4(Patil S M,Kulkarni S,Mascarenhas M,et al.二甲基亚砜–POCl3:areagent for methylthiolation of imidazo[1,2-a]pyridines and other imidazo-fused heterocycles[J].Tetrahedron,2013,69(38):8255-8262.)2013年Patil S M,Kulkarni S,Mascarenhas M等人发表了一篇以二甲基亚砜为溶剂，三氯氧磷为氧化剂，以8-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶为原料的甲硫基化反应的文章。该反应在无金属催化的条件下进行，且反应选择性良好，产率也基本达到90％，其反应式如下：
但是以上的几种方法都会存在一些弊端：
(1)使用高纯度刺激性味道大的硫醇会产生严重的环境问题，同时也会有安全上的问题
(2)过剩的二甲基亚砜以及其他氧化剂不能达到重复利用，大量的排出会对环境产生污染，不符合绿色化学的发展方向
(3)反应时间过长，反应温度高，操作难度大，耗时长。
因此，寻找更合适的硫源，避免使用对环境影响较大的试剂参与反应有着非常重要的现实意义。
发明内容
本发明目的在于解决的技术问题在于克服现有技术中在试剂选用及合成过程中污染较大，试剂利用率较低，反应时间较长的缺陷，从而提供一种工艺合理、低毒性、产品质量好的合成3-甲硫基吲哚衍生物的方法。
为此,本发明提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
(1)以二甲基亚砜(Ⅱ)和吲哚衍生物(Ⅲ)作为原料，醋酸铜作为催化剂，亚磷酸二乙酯作为添加剂，过量的甲苯作为溶剂，加热反应；
(2)反应液经分离纯化，即得3-甲硫基吲哚衍生物(Ⅰ)；
其中，R为氢、4(OAc)、5(CN)或6(Cl)。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，反应式为：
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，二甲基亚砜(Ⅱ)与吲哚衍生物(Ⅲ)的摩尔比为3：1。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，醋酸铜与吲哚类衍生物(Ⅲ)的摩尔比为1：1。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，亚磷酸二乙酯与吲哚类衍生物(Ⅲ)的摩尔比为2：1。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，甲苯与吲哚类衍生物(Ⅲ)摩尔比为(30-100)：1。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，步骤(1)中加热温度为110℃。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，步骤(1)中加热时间为18h。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，步骤(2)中分离纯化方法为用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入洗脱剂对粗产物进行柱层析分离，得到3-甲流基吲哚类衍生物。
进一步的，3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，所述洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：(10-15)。
优选地，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：10。
本发明相对于现有技术相比，具有如下优点：
1、本发明提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：(1)以二甲基亚砜和吲哚衍生物作为原料，醋酸铜作为催化剂，亚磷酸二乙酯作为添加剂，过量的甲苯作为溶剂，加热反应；(2)反应液经分离纯化，即得3-甲硫基吲哚衍生物。避免使用硫醇、二硫醚等污染较大的试剂，三废少，环境友好。
2、本发明在合成过程中无需添加氧化剂，反应原料本身可作为氧化剂参与反应。
3、本发明反应转换率高，反应所需的条件简单，易分离纯化，得到产品纯度高。
4、本发明所用原料经济实惠。
附图说明
图1是3-甲硫基吲哚的1H NMR图；
图2是3-甲硫基吲哚的13C NMR图；
图3是3-(甲硫基)-1H-吲哚-4-基乙酸的1H NMR图；
图4是3-(甲硫基)-1H-吲哚-4-基乙酸的13C NMR图；
图5是3-甲硫基吲哚-5-甲氰的1H NMR图；
图6是3-甲硫基吲哚-5-甲氰的13C NMR图；
图7是6-氯-3-甲硫基吲哚的1H NMR图；
图8是6-氯-3-甲硫基吲哚的13C NMR图。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：在反应器中加入2.34g(20mmol)吲哚，4.24mL(60mmol)二甲基亚砜，5.12mL(40mmol)亚磷酸二乙酯，3.62g(20mmol)醋酸铜，60ml甲苯，加热至110℃搅拌18h。反应结束后，反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为15：1)分离得到3-甲硫基吲哚3.12g，产率为93％。
3-甲硫基吲哚1H NMR图见图1，3-甲硫基吲哚13C NMR图见图2。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.24(m,3H),2.43(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ136.47(s),129.74(s),128.63(d,J＝53.1Hz),128.07(s),122.87(s),120.51(s),119.34(s),111.81(s),108.03(s),77.43(d,J＝31.9Hz),77.05(s),20.38(s).
实施例2
本实施例提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：在反应器中加入3.48g(20mmol)4-吲哚乙酸，4.24mL(60mmol)二甲基亚砜，5.12mL(40mmol)亚磷酸二乙酯，3.62g(20mmol)醋酸铜，60ml甲苯，加热至110℃搅拌18h。反应结束后，反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为10：1)分离得到3-(甲硫基)-1H-吲哚-4-基乙酸3.53g，产率为80％。
3-(甲硫基)-1H-吲哚-4-基乙酸1H NMR图见图3，3-(甲硫基)-1H-吲哚-4-基乙酸13C NMR图见图4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.21–7.13(m,2H),7.10(d,J＝2.5Hz,1H),6.83(dd,J＝5.0,3.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.37(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ143.96(s),128.89(s),122.91(s),113.43(s),110.05(s),77.85–76.86(m),76.86–76.52(m),76.52–76.31(m),21.64(s),21.17(s).
实施例3
本实施例提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：在反应器中加入2.82g(20mmol)吲哚-5-甲腈，4.24mL(60mmol)二甲基亚砜，5.12mL(40mmol)亚磷酸二乙酯，3.62g(20mmol)醋酸铜，60ml甲苯，加热至110℃搅拌18h。反应结束后，反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为12：1)分离得到3-甲硫基吲哚-5-甲氰3.12g，产率为83％。
3-甲硫基吲哚-5-甲氰1H NMR图见图5，3-甲硫基吲哚-5-甲氰13C NMR图见图6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.09(s,1H),7.55–7.37(m,3H),2.37(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.29(s),130.06(s),128.83(s),125.59(s),125.06(s),120.79(s),112.78(s),109.72(s),103.20(s),77.45(s),77.19(s),76.94(s),20.34(s).
实施例4
本实施例提供了一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：在反应器中加入3.00g(20mmol)6-氯-吲哚，4.24mL(60mmol)二甲基亚砜，5.12mL(40mmol)亚磷酸二乙酯，3.62g(20mmol)醋酸铜，60ml甲苯，加热至110℃搅拌18h。反应结束后，反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，过滤后减压蒸馏除去溶剂。粗产物经由柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，二者体积比为10：1)分离得到6-氯-3-甲硫基吲哚3.42g，产率为87％。
6-氯-3-甲硫基吲哚1H NMR图见图7，6-氯-3-甲硫基吲哚13C NMR图见图8。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),2.38(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ128.85(s),128.31(s),121.23(s),120.29(s),111.54(s),77.25(d,J＝31.9Hz),76.87(s),20.25(s).
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以二甲基亚砜Ⅱ和吲哚衍生物Ⅲ作为原料，醋酸铜作为催化剂，亚磷酸二乙酯作为添加剂，以过量的甲苯作为溶剂，进行加热反应；
(2)反应液经分离纯化，即得3-甲硫基吲哚衍生物Ⅰ；所述的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ具体为：
其中，R为氢、4-OAc、5-CN或6-Cl。
2.根据权利要求1所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述的二甲基亚砜Ⅱ与吲哚衍生物Ⅲ的摩尔比为3：1。
3.根据权利要求1所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述醋酸铜与吲哚类衍生物Ⅲ的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求1所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述亚磷酸二乙酯与吲哚类衍生物Ⅲ的摩尔比为2：1。
5.根据权利要求1所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述甲苯与吲哚类衍生物Ⅲ摩尔比为(30-100)：1。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中加热温度为110℃。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中加热时间为18h。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中分离纯化方法为用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，减压蒸馏除去溶剂，加入洗脱剂对粗产物进行柱层析分离，得到所述的3-甲硫 基吲哚类衍生物。
9.根据权利要求8所述的3-甲硫基吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，所述洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合液，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：(10-15)。
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