KR20140042805A

KR20140042805A - 카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20140042805A
Application number: KR1020137030264A
Authority: KR
Inventors: 후야오 장; 시아오밍 셴; 가오퀴앙 후; 피아오양 선
Original assignee: 유니트리스 바이오파마 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2011-04-28
Filing date: 2012-03-21
Publication date: 2014-04-07
Also published as: CN103003295B; HK1179274A1; AU2012248013B2; TWI597293B; BR112013026868A2; RU2592280C2; EP2703409A4; TW201309732A; EP2703409A1; CA2833206A1; EP2703409B1; WO2012146099A1; AU2012248013A1; US9321779B2; US20140058082A1; JP2014513087A; RU2013150969A; CN103003295A; JP6032822B2; MX2013012161A

Abstract

본 발명은 카스포펀진의 합성을 위한, 식 (I)로 나타낸 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 상기 중간체는 카스포펀진의 효율적인 제조를 가능하게 한다.

Description

카스포펀진 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법{INTERMEDIATE FOR SYNTHESIZING CASPOFUNGIN AND PREPARATION METHOD THEREFOR}

본 발명은 카스포펀진(caspofungin)의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

카스포펀진은 에치노칸딘 항진균 약물의 신규 멤버로서, 이는 21세기 초에 개발되었으며 2001년 2월 미국에서 최초로 시판되었다. 이는 신규의 작용 메커니즘을 갖는데, 효소 β-D-글루칸 신타아제를 억제하고, 그에 따라 진균 세포 벽의 온전성을 파괴하는 것에 의해 진균을 죽인다. 카스포펀진은 광범위한 항진균 활성, 비 교차 저항 및 저독성의 장점을 갖고, 다양한 침습성 칸디다증 및 아스페르길루스증을 포함하는, 전신 진균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 특히 통상의 난치성 칸디다증에 대해, 암포테리신 B에 비해 더 나은 효과를 갖는다.

카스포펀진은 생물학적으로 발효된 중간체 뉴모칸딘 B0 (PB0)으로부터 반-합성되었다. 카스포펀진의 다양한 합성 방법은 US5552521, US5936062, US20100168415, WO2002083713, WO2007057141, CN101648994, CN101792486 등과 같은 특허에 광범위하게 기재되어 있다. 이러한 모든 방법은, 이탈기로서 티오페놀과 같은, 티올 치환된 방향족 화합물 (HS-Ar)과 식 I’의 핵심 중간체와 관련이 있다.

티올 치환된 방향족 화합물의 치환에서 위치선택성 때문에, 카스포펀진의 제조에서 순수한 중간체 및 최종 생성물을 얻기 위하여 다수의 크로마토그래피 정제가 요구되는데, 이는 낮은 수율, 높은 비용, 복잡한 공정 등을 가져온다. 따라서, 카스포펀진의 신규한 제조 방법을 개발할 필요성이 여전히 존재한다.

본 발명은 카스포펀진의 합성을 위한 중간체 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 카스포펀진의 합성 프로세스는 상기 중간체에 의해 단순화되고 그에 따라 그 합성 효율이 증가될 수 있다.

본 발명의 목적은 카스포펀진의 합성을 위한 하기 식 (I)의 중간체를 제공하는 것으로,

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 예컨대 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C₁ _-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8-멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노 또는 메톡시일 수 없다.

바람직하게는, R¹은 C(=O)NH₂, CN 또는 CH₂NH₂; R²는 CN, CO₂H, CO₂Me, CO₂Et, CO₂Bu, CO₂ ^t Bu, CO₂Ph, C(=O)NH₂, C(=O)NMe₂, C(=O)NHEt, C(=O)NHBu, C(=O)NHCH₂CH₂NH₂, C(=O)NH ^c Pr, C(=O)NH ⁱ Pr, C(=O)NH ^c Pent, C(=O)NHBu, C(=O)NHPh 또는 페닐이고, 보다 바람직하게는 R²는 CO₂H, CO₂Me, 또는 C(=O)NHCH₂CH₂NH₂이다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 식 (I)에서, R¹은 CH₂NH₂; R²는 CO₂Me이다.

본 발명의 추가의 목적은 식 (I)의 중간체의 제조 방법을 제공하는 것으로, 이는 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 하기 식 (II)의 중간체를 식 (III)의 티올 화합물과 반응시켜서 식 (I)의 중간체 I을 얻는 것과 관련이 있고;

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 예컨대 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C₁ _-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노 또는 메톡시일 수 없다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 카스포펀진의 제조 방법을 제공한다:

1) 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 하기 식 (II)의 중간체를 식 (III)의 티올 화합물과 반응시켜서 식 (I)의 중간체 I을 얻는 단계로서;

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 예컨대 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C₁ _-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노 또는 메톡시일 수 없는 것인 단계;

2) 식 (I)의 중간체를 에틸렌디아민과 반응시켜서 최종적으로 카스포펀진을 얻는 단계로서, 이 때 R¹이 CH₂NH₂가 아닌경우 에틸렌디아민과의 반응 전 또는 후에 R¹은 CH₂NH₂로 환원되거나 또는 아미노-탈보호되어야 하고,

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기이고, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C₁ _-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노 또는 메톡시일 수 없다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

1) 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 하기 식 (IIA)의 중간체 IIA를 식 (III)의 티올 화합물 III과 반응시켜서 식 (IA)의 중간체 IA을 얻는 단계,

2) 식 (IA)의 중간체 IA를 에틸렌디아민과 반응시켜서 카스포펀진을 얻는 단계.

본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

1) 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 하기 식 (IIB)의 중간체 IIB를 식 (III)의 티올 화합물 III과 반응시켜서 식 (IB)의 중간체 IB를 얻는 단계,

2) 식 (IB)의 중간체 IB를 에틸렌디아민과 반응시켜서 식 (IVB)의 중간체 IVB를 얻는 단계,

3) 식 (IVB)의 중간체를 카스포펀진으로 환원하는 단계.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

1) 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 하기 식 (IIC)의 중간체 IIC를 식 (III)의 티올 화합물 III과 반응시켜서 식 (IC)의 중간체 IC를 얻는 단계,

2) 식 (IC)의 중간체 IC를 에틸렌디아민과 반응시켜서 식 (IVC)의 중간체 IVC를 얻는 단계,

3) 식 (IVC)의 중간체를 카스포펀진으로 환원하는 단계.

본 발명의 아미노 보호기는, 문헌(“Protective Groups in Organic Synthesis”, 5^Th. Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts)에서 아미노기의 보호를 나타내는, 아미노기를 보호하기에 적절한 공지의 보호기, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이다.

본 발명에 관한 C₆ _-10방향족기는 단일, 융합된, 또는 폴리 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸일 수 있다. C₆ _-10방향족기는 비치환, 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C_3-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명에 관한 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-멤버의 헤테로방향족 시스템을 나타내고, 여기서 헤테로원자는 산소, 질소, 또는 황일 수 있다. 헤테로아릴은 5 - 또는 6-멤버의 헤테로아릴인 것이 바람직하다. 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴 등이다. 헤테로방향족기는 비치환 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명에서 C₁ _-10 알킬기는 포화된 지방족 탄화수소기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸 등을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 저급 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이 보다 바람직하다. 알킬기는 비치환 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명의 C₃ _-8 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 완전히 컨주게이트된 π-전자 시스템은 아닌, 3- 내지 8-멤버의 탄소 모노 사이클릭기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐 등을 나타낸다. 사이클로알킬기는 비치환 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C_3-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명의 C₃ _-10 알케닐기는 비치환 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명의 C₃ _-10 알키닐기는 비치환 또는 치환기, 바람직하게는 알킬, 알콕실, 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, -NR⁶R⁷, -C(O)OR⁸, -OC(O)R⁸, -O(CH₂) _m C(O)OR⁸, -OC(O)NR⁶R⁷, 카르보닐, -S(O) _n R⁸, -OSO₂R⁸, -SO₂NR⁶R⁷, 또는 -NHC(O)R⁸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고; m은 0, 1 또는 2일 수 있고; n은 0, 1 또는 2일 수 있고; R⁶ 및 R⁷은 식 (I)로 정의되고; R⁸은 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고; 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

본 발명의 유기 보론산은 R⁹B(OH)₂이고, 여기서 R⁹는 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, p-메틸페닐, p-메톡시페닐, p-클로로페닐 등일 수 있다.

본 발명의 유기 술폰산은 R¹⁰SO₃H이고, 여기서 R¹⁰은 치환된 또는 비치환된 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10 알케닐 또는 C₃ _-10 알키닐, 치환된 또는 비치환된 C₃ _-8 사이클로알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴, 예를 들어, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, p-메틸페닐 등일 수 있다.

본 발명은 하기 특정한 실시예로 기술 분야의 당업자에게 명확하게 이해될 것이다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 상세히 설명하려는 의도이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 한정하는 것은 아니다.

실시예들과 관련된 식 (I)의 중간체의 번호는 하기 표에 나타낸다.

실시예 1: 화합물 IA1의 제조

3구 유리 플라스크 중 화합물 IIA (3.0 g)(이는 특허 US5378804에서와 유사한 방법에 따라 제조됨), 페닐 보론산 (0.72 g) 및 아세토니트릴 (120 mL)의 교반된 서스펜션에 메틸 티오글리콜레이트 (1.0 g)를 -20℃에서 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 (1.2 g)을 거기에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5-6시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 아세트산나트륨의 수용액을 가하였다. 추가 1-2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수성 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중 건조하여 백색의 고체 생성물 IA1을 얻었다 (2.8 g).

실시예 2: 화합물 IA2의 제조

3구 유리 플라스크 중 화합물 IIA (3.0 g), 페닐 보론산 (0.72 g) 및 아세토니트릴 (120 mL)의 교반된 서스펜션에 N-(2-아미노에틸)메르캅토아세트아미드 (1.26 g)를 -20℃에서 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 (1.2 g)을 거기에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5-6시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 아세트산나트륨의 수용액을 가하였다. 추가 1-2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수성 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중 건조하여 백색의 고체 생성물 IA2를 얻었다 (3.1 g).

MS: 1167.39 (M + H⁺ ).

실시예 3: 화합물 IA3의 제조

3구 유리 플라스크 중 화합물 IIA (3.0 g), 페닐 보론산 (0.72 g) 및 아세토니트릴 (120 mL)의 교반된 서스펜션에 N,N-디메틸-메르캅토아세트아미드 (1.1 g)를 -20℃에서 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 (1.2 g)을 거기에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5-6시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 아세트산나트륨의 수용액을 가하였다. 추가 1-2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수성 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중 건조하여 백색의 고체 생성물 IA3을 얻었다 (3.1 g).

MS: 1152.81 (M + H⁺).

실시예 4: 화합물 IA4의 제조

3구 유리 플라스크 중 화합물 IIA (3.0 g), 페닐 보론산 (0.72 g) 및 아세토니트릴 (120 mL)의 교반된 서스펜션에 N,N-디메틸-메르캅토아세트아미드 (1.1 g)를 -20℃에서 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 트리플루오로메탄술폰산 (1.2 g)을 거기에 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 5-6시간 동안 추가로 교반하고, 이어서 아세트산나트륨의 수용액을 가하였다. 추가 1-2시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수성 아세토니트릴로 세척하고, 진공 중 건조하여 백색의 고체 생성물 IA4를 얻었다 (3.0 g).

실시예 5: 화합물 IB1의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg, 특허 US5378804에서와 유사한 방법에 따라 제조됨), 페닐 보론산 (35 mg), N-에틸-2-메르캅토아세트아미드 (68 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB1을 얻었다.

실시예 6: 화합물 IB2의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), N,N-디메틸-2-메르캅토아세트아미드 (68 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB2를 얻었다.

실시예 7: 화합물 IB3의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), 메틸-2-메르캅토아세테이트 (61 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB3을 얻었다.

실시예 8: 화합물 IB4의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), 부틸-2-메르캅토아세테이트 (85 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB4를 얻었다.

실시예 9: 화합물 IB5의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), 메르캅토아세트산 (60 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB5를 얻었다.

MS: 1121.16 (M + H⁺).

실시예 10: 화합물 IB6의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), 메르캅토아세트아미드 (62 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB6을 얻었다.

MS: 1120.44 (M + H⁺).

실시예 11: 화합물 IB7의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), N-부틸-2-메르캅토아세트아미드 (86 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB7을 얻었다.

MS: 1176.51 (M + H⁺).

실시예 12: 화합물 IB8의 제조

무수 아세토니트릴 (8 mL) 중 화합물 IIB (100 mg), 페닐 보론산 (35 mg), N-피롤릴-2-메르캅토아세트아미드 (86 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (57.3 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴/물로 세척하고, 수집 및 진공 중에서 건조하여 생성물 IB8을 얻었다.

MS: 1174.58 (M + H⁺).

실시예 13: 화합물 IC1의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (PB0, 미생물 발효에 의해 제조됨) (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 메틸 메르캅토아세테이트 (299 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC1을 얻었다.

실시예 14: 화합물 IC2의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 메르캅토아세트산 (259 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC2를 얻었다.

실시예 15: 화합물 IC3의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 부틸 메르캅토아세테이트 (417 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC3을 얻었다.

MS: 1195.48 (M + H⁺).

실시예 16: 화합물 IC4의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), tert-부틸 메르캅토아세테이트 (417 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC4를 얻었다.

MS: 1195.48 (M + H⁺).

실시예 17: 화합물 IC5의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 사이클로펜틸 메르캅토아세테이트 (431 mg)의 서스펜션에 -15℃에서 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC5를 얻었다.

MS: 1207.49 (M + H⁺).

실시예 18: 화합물 IC6의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 페닐 메르캅토아세테이트 (431 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC6을 얻었다.

MS: 1215.48 (M + H⁺).

실시예 19: 화합물 IC7의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 메르캅토아세트아미드 (259 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC7을 얻었다.

실시예 20: 화합물 IC8의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N, N-디메틸 메르캅토아세트아미드 (336 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC8을 얻었다.

실시예 21: 화합물 IC9의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N, N-디메틸 메르캅토아세트아미드 (259 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC9를 얻었다.

실시예 22: 화합물 IC10의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N, N-디메틸 메르캅토아세트아미드 (414 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC10을 얻었다.

실시예 23: 화합물 IC11의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N-피롤릴 메르캅토아세트아미드 (410 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC11을 얻었다.

실시예 24: 화합물 IC12의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N-사이클로프로필 메르캅토아세트아미드 (370 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC12를 얻었다.

실시예 25: 화합물 IC13의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N-사이클로페닐 메르캅토아세트아미드 (450 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC13을 얻었다.

실시예 26: 화합물 IC14의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N-이소프로필 메르캅토아세트아미드 (370 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC14를 얻었다.

MS: 1180.50 (M + H⁺).

실시예 27: 화합물 IC15의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), N-페닐 메르캅토아세트아미드 (370 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC15를 얻었다.

MS: 1214.65 (M + H⁺).

실시예 28: 화합물 IC16의 제조

무수 아세토니트릴 (30 mL) 중 화합물 IIC (500 mg), 페닐 보론산 (172 mg), 벤질 메르캅탄 (350 mg)의 서스펜션에 질소 분위기 하에서 트리플루오로메틸술폰산 (282 mg)의 아세토니트릴 용액을 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 4-6시간 동안 교반하여 반응을 완료하였다. 아세트산나트륨 수용액을 가한 후 1-2시간 동안 교반하고, 물 (90 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이어서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 진공 중에서 건조하여 생성물 IC16을 얻었다.

실시예 29: 카스포펀진의 제조

화합물 IA1 (70mg)을 15℃에서 메탄올 (0.5 mL)에 용해하였다. 에틸렌디아민 (0.7 mL)을 5℃에서 상기 용액에 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 20시간 동안 40℃에서 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 아세토니트릴을 잔류물에 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 교반하고, 질소 분위기 하에서 여과하여 조 생성물을 고체로서 얻었고, 이를 진공 중에서 건조하였다. C-18 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하여 최종 생성물 카스포펀진을 얻었다.

MS: 1093.21 (M + H⁺).

실시예 30: 카스포펀진의 제조

단계 1):

3구 유리 플라스크에서 메탄올 (20 mL) 중 화합물 IB1 (800 mg)의 교반된 용액에 30℃에서 에틸렌디아민 (20 mL)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 농축 후, 아세토니트릴 (40 mL)을 잔류물에 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 20-30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 건조하여 생성물 IVB를 얻었다.

MS: 1089.22 (M + H⁺).

단계 2):

화합물 IVB (100 mg)의 에탄올 (9 mL) 및 물 (1 mL) 용액에 아세트산 (1 mL) 및 Pd/C (10%, 50 mg)를 가하였다. 결과로 얻어진 반응 혼합물을 20℃에서 3 atm의 수소 압력 하 10시간 동안 교반하였다. 여과로 촉매를 제거하고, 증발로 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 (20 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (10 mL × 2). 수성 상을 수집하고, 동결건조하여 조 카스포펀진을 얻고, 이를 C-18 실리카 겔 컬럼을 통해 추가로 정제하여 최종 생성물 카스포펀진을 얻었다.

MS: 1093.21 (M + H⁺).

실시예 31: 카스포펀진의 제조

단계 1):

3구 유리 플라스크에서 메탄올 (20 mL) 중 화합물 IC1 (800 mg)의 교반된 용액에 30℃에서 에틸렌디아민 (20 mL)을 가하고, 결과로 얻어진 반응 혼합물을 이 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액의 농축 후, 아세토니트릴 (40 mL)을 잔류물에 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 20-30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 건조하여 생성물 IVC를 얻었다.

MS: 1107.29 (M + H⁺).

단계 2):

3구 유리 플라스크에서 화합물 IVC (100 mg)의 무수 THF (20 mL) 용액에 질소 분위기 하에서 페닐보론산 (33 mg)을 가하고, 결과로 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 10rr로 냉각하였다. 반응 혼합물을 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (140 mg)에 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 -15℃로 만들고, 보란의 THF 용액 (1.0 M, 1.35 mL)에 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 -15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 2 N 염산 (2 mL)을 가하여 반응을 퀀치하고, 이어서 물 (20 mL)을 가하였다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(10 mL × 2). 수성 상을 수집하고, 동결건조하여 조 카스포펀진을 얻고, 이를 C-18 실리카 겔 컬럼을 통해 추가로 정제하여 최종 생성물 카스포펀진을 얻었다.

MS: 1093.21 (M + H⁺).

본 발명의 특별한 구현예의 상세한 설명 때문에, 일부 변형 및 변화는 기술 분야의 당업자에게 자명한 것이고 본 발명의 범주 내에 포함될 것이다.

Claims

카스포펀진의 합성을 위한 하기 식 (I)의 중간체로서,

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴이고; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴이고; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C_1-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8-멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노기 또는 메톡시기일 수 없는 것인, 중간체.
청구항 1에 있어서, R¹은 C(=O)NH₂, CN 또는 CH₂NH₂; R²는 CN, CO₂H, CO₂Me, CO₂Et, CO₂Bu, CO₂ ^t Bu, CO₂Ph, C(=O)NH₂, C(=O)NMe₂, C(=O)NHEt, C(=O)NHBu, C(=O)NHCH₂CH₂NH₂, C(=O)NH ^c Pr, C(=O)NH ⁱ Pr, C(=O)NH ^c Pent, C(=O)NHBu, C(=O)NHPh 또는 페닐이고, R²는 바람직하게는 CO₂H, CO₂Me, C(=O)NHCH₂CH₂NH₂이고, 보다 바람직하게는 CO₂Me인 것인, 중간체.
하기 식 (II)의 중간체를 하기 식 (III)의 티올 화합물과 반응시켜서 식 (I)의 중간체를 얻는, 식 (I)의 중간체의 제조 방법으로서,

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴이고; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴이고; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C_1-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노기 또는 메톡시기일 수 없는 것을 특징으로 하는, 중간체의 제조 방법.
청구항 3에 있어서, 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 행해지는 것을 특징으로 하는, 중간체의 제조 방법.
청구항 4에 있어서, 상기 유기 보론산은 페닐 보론산이고, 상기 유기 술폰산은 트리플루오로메탄술폰산인 것을 특징으로 하는, 중간체의 제조 방법.
청구항 1에 기재된 식 (I)의 중간체를 에틸렌디아민과 반응시키는 단계를 포함하는 카스포펀진의 제조 방법으로서, 여기서 식 (I)의 중간체의 R¹은, R¹이 CH₂NH₂가 아닌경우, 에틸렌디아민과의 반응 전 또는 반응 후에 CH₂NH₂로 환원되거나 또는 아미노-탈보호되어야 하고,

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴이고; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴이고; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C_1-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노기 또는 메톡시기일 수 없는 것을 특징으로 하는, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 환원 또는 아미노 탈보호는 식 (I)의 중간체와 에틸렌디아민의 반응 후에 행해지는 것인, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, 하기 식 (II)의 중간체를 하기 식 (III)의 티올 화합물과 반응시켜서 식 (I)의 중간체를 얻는 단계를 포함하고;

여기서, R¹은 C(=O)NH₂, CN, 또는 CH₂NR³R⁴이고; R²는 CN, CO₂R⁵, C(=O)NR⁶R⁷ 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10아릴 또는 헤테로아릴이고; R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노 보호기, 바람직하게는 Boc 또는 Cbz이고; R⁵는 수소, 선형 또는 분지된 C_1-10알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이고; R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 아미노, 메톡시, 선형 또는 분지된 C₁ _-10 알킬, 선형 또는 분지된 C₃ _-10알케닐 또는 C₃ _-10알키닐, C₃ _-8사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C₆ _-10 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 R⁶ 및 R⁷은 질소 원자와 함께 5- 내지 8- 멤버의 헤테로사이클, 바람직하게는 5- 및 6-멤버의 고리를 형성하고; R⁶ 및 R⁷은 동시에 아미노기 또는 메톡시기일 수 없는 것을 특징으로 하는, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 8에 있어서, 상기 식 (II)의 중간체 및 상기 식 (III)의 티올 화합물 간의 반응은, 유기 보론산 및 유기 술폰산의 존재 중에서 행해지는 것을 특징으로 하는, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 9에 있어서, 상기 유기 보론산은 페닐 보론산이고, 상기 유기 술폰산은 트리플루오로메탄술폰산인 것을 특징으로 하는, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, R¹은 CN인 것인, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, R¹은 C(=O)NH₂인 것인, 카스포펀진의 제조 방법.
청구항 6 또는 청구항 7에 있어서, R¹은 CH₂NR³R⁴이고, R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 아민 보호기인 것인, 카스포펀진의 제조 방법.