CN101792486A - 一种合成醋酸卡泊芬净的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备卡泊芬净及其酸加成盐的方法，主要包括：1)使式III化合物与乙二胺反应，得到式II化合物或其酸加成盐；2)可选择地，由式II化合物制备得到式II化合物的酸加成盐；3)使化合物II或其酸加成盐还原，得到化合物I所示的卡泊芬净或其酸加成盐。
Description
技术领域
本发明涉及制备卡泊芬净及其酸加成盐的新方法及其中间体的制备方法。
背景技术
醋酸卡泊芬净为肺念菌素B0的半合成衍生物，于2001年2月在美国首次上市。本品具有广谱抗真菌活性，适用于食管念珠菌病，以及其它药物如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。
醋酸卡泊芬净的制备方法描述在WO9421677、EP620232、WO9624613、US5552521、WO9747645、US5936062、WO02083713、EP1785432和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343中。
WO9421677和EP620232公开了以下方法：以肺念菌素B0为原料制得氰基化合物，再用硼氢化钠/六水合氯化镍/六水合氯化钴还原得醋酸卡泊芬净。反应式如下：
WO9624613和US5552521公开了以下方法：肺念菌素B0的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再与苯硫酚反应，最后和乙二胺反应得醋酸卡泊芬净。反应式如下：
WO9747645、US5936062和J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343公开了以肺念菌素B0为原料的两种立体选择性方法。第一种方法包括：用苯硼酸为保护基，肺念菌素B0的伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再与苯硫酚反应，最后和乙二胺反应得醋酸卡泊芬净；反应式如下：
第二种方法包括：肺念菌素B0和苯硫酚反应后，用苯硼酸为保护基，伯酰胺官能团被还原为相应的胺基，再和乙二胺反应，得醋酸卡泊芬净。反应式如下：
WO02083713和EP1785432公开了制备肺念菌素B0类氰基化合物的方法，以及由此化合物制备醋酸卡泊芬净的方法。反应式如下：
然而，就产率、纯度和稳定性而言，已知方法不是用于工业生产的最佳方法。已知制备醋酸卡泊芬净的方法必须使用数个色谱步骤以纯化中间体和最终产物。色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度；因此可用常规的分离提纯方法(如结晶、成盐等)得到中间体是工业生产所需的。同时，部分已有的合成方法中，制备肺念菌素B0类氰基化合物时不可避免地导致异构体生成，合成的中间体及最终产物，无显著的立体选择性和/或收率不高。所以需要进一步研究适合工业化生产的制备醋酸卡泊芬净的方法和工艺条件。
发明内容
本发明提供了制备卡泊芬净及其酸加成盐的新方法，同时提供了制备卡泊芬净的中间体或其酸加成盐的新方法。本发明步骤简短，能够方便地同比例扩大，易于工业化生产。
本发明包括以下步骤：
1)使式IV化合物
化合物IV
与苯硫酚反应，得到式III化合物；
化合物III
2)使式III化合物
化合物III
与乙二胺反应，得到式II化合物或其酸加成盐；
化合物II
3)可选择地，由式II化合物制备得到式II化合物的酸加成盐；
4)使化合物II或其酸加成盐还原，得到化合物I所示的卡泊芬净或其酸加成盐。
化合物I
发明详述
制备卡泊芬净或其酸加成盐的新方法，具体包括以下步骤：
1)制备化合物III。本发明中化合物III可按已知文献J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343的方法制备。
2)将化合物III与乙二胺在纯乙二胺或在溶于选自醇类溶剂或醚类溶剂的乙二胺溶液中进行反应，得化合物II粗品。优选在纯乙二胺或在溶于选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、三氟乙醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿的乙二胺溶液中进行反应。进一步优选，在纯乙二胺或在溶于选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇、2-甲基四氢呋喃的乙二胺溶液中进行反应。
化合物III与乙二胺的反应温度在0℃～50℃。
本发明优选的一种实施方案是，将式II化合物制备成为固体。
可选择地，由式II化合物与酸反应，制备得到式II化合物的酸加成盐。所述式II化合物的酸加成盐可以选自醋酸盐、三氟醋酸盐或盐酸盐。
本发明优选的一种实施方案是，将式II化合物的酸加成盐制备成为固体。
为了提高化合物II的稳定性，本发明优选将其与乙酸成单乙酸盐，化合物II的单乙酸盐即如下所示的化合物IIa，这样最终以晶体形式获得化合物IIa固体。本发明中，化合物II经成盐纯化后可得HPLC纯度大于99％的化合物II a，收率80％以上。由于化合物IIa是可结晶的稳定固体，适合工业化生产的提纯和操作，所以是制备卡泊芬净的有价值的中间体。化合物IIa是本发明的优选实施方案。
化合物II a
与J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道的类似反应相比，本步骤反应有如下优点：无需溶剂，化合物III可直接与纯乙二胺反应；反应时间从24小时减少到1小时；反应收率与文献报道相当，且成盐结晶后可得固体，固体纯度高于已有的报道。3)还原化合物II或其酸加成盐，得到化合物I所示的卡泊芬净或其酸加成盐。
其中还原剂可用硼烷络合物，所述硼烷络合物可以为甲硼烷BH3溶于非质子溶剂，并和非质子溶剂形成的稳定的络合物，非质子溶剂可为四氢呋喃、二甲硫醚、二苯硫醚、二苄基硫醚、二氧六环等，该类试剂可在Acros Organics和Sigma Aldrich购买到。
还原反应可在适当的溶剂及无水条件下发生。适当的溶剂可为醚类溶剂，例如四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，或非质子溶剂，例如DMF或DMSO。
还原反应温度在-20℃～50℃。
将化合物II或其酸加成盐还原为化合物I时，可先将化合物II或其酸加成盐用芳基硼酸酯保护基或硅烷保护基保护，再进行随后的还原反应。其中，化合物II或其酸加成盐可与芳基硼酸形成芳基硼酸酯保护基，所述芳基硼酸如苯硼酸或芳环上取代的苯硼酸，所述硅烷保护基如N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、三甲基氯硅烷等。
本发明中，卡泊芬净的酸加成盐可以选自醋酸盐、三氟醋酸盐或盐酸盐。
相对于现有技术，本发明的优点在于：
已知制备醋酸卡泊芬净的方法必须使用数个色谱步骤以纯化中间体和最终产物。色谱步骤的多次使用，使得工业生产中成本大幅增加，产生较多的三废，也提高了操作的难度；因此可用常规的分离提纯方法(如结晶、成盐等)得到中间体是工业生产所需的。本发明中中间体化合物II可以制成固体，并且化合物II可通过成盐反应得到固体形式的其酸加成盐，特别是获得了高质量的中间体化合物IIa的结晶固体，这样增加了中间体化合物II的稳定性，便于工业化生产中使用重结晶的方法进行提纯，同时减少了一步制备色谱柱提纯的过程，大大简化了操作，降低了成本，提高了生产效率。与J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343报道的类似反应相比，本反应有如下优点：无需溶剂，化合物III可直接与纯乙二胺反应；反应时间从24小时减少到1小时；反应收率与文献报道相当，且成盐结晶后可得固体，固体纯度高于已有的报道。
同时，部分已有的合成方法中，制备肺念菌素B0类氰基化合物时不可避免地导致异构体生成，合成的中间体及最终产物，无显著的立体选择性和/或收率不高。本发明步骤简短，中间体易于分离纯化，便于工业化生产中产品质量的控制，有利于降低成本和增加终产品质量的稳定性。
具体实施方式
下面的实施例将阐明本发明，但不意味着对本发明有任何限制。所有的温度均以摄氏度给出，且没有校准。
实施例1：式II化合物的制备
将2g式III化合物(按已知文献J.Org.Chem.，2007，72，2335-2343制备得到)加到5.5ml纯的乙二胺中，并在室温下搅拌直至起始原料基本耗尽(约1小时)。旋蒸除去乙二胺后，在25℃以下加入20ml甲醇，在2h内滴加50ml乙酸乙酯，过滤分离结晶产物。将产物在真空中干燥，得到1.27g式II化合物(HPLC纯度＞80％，产率66.6％)。
MS(ESI)1107.3
1H-NMR(CD3OD，400MHz)7.15(m，2H)，6.78(m，2H)，4.94(d，1H)，4.91(d，1H)，4.68(d，1H)，4.61-3.76(m，14H)，3.05-2.17(m，10H)，2.11-1.74(m，5H)，1.90(s，6H)，1.58(m，2H)，1.54-1.17(m，15H)，1.16(d，3H)，1.12-0.81(m，12H).
实施例2：式II化合物的制备
将2g式III化合物加到25ml甲醇中，加入8.6ml乙二胺，并在室温下搅拌直至起始原料基本耗尽(约30小时)。旋蒸除去溶剂后，在25℃以下加入20ml甲醇，在2h内滴加50ml乙酸乙酯，过滤分离结晶产物。将产物在真空中干燥，得到1.29g式II化合物(HPLC纯度＞80％，产率66.6％)。
MS(ESI)1107.3
1H-NMR(CD3OD，400MHz)7.15(m，2H)，6.78(m，2H)，4.94(d，1H)，4.91(d，1H)，4.68(d，1H)，4.61-3.76(m，14H)，3.05-2.17(m，10H)，2.11-1.74(m，5H)，1.90(s，6H)，1.58(m，2H)，1.54-1.17(m，15H)，1.16(d，3H)，1.12-0.81(m，12H).
实施例3：式II化合物的制备
将2g式III化合物加到25ml四氢呋喃中，加入8.6ml乙二胺，并在室温下搅拌直至起始原料基本耗尽(约30小时)。旋蒸除去溶剂后，在25℃以下加入20ml甲醇，在2h内滴加50ml乙酸乙酯，过滤分离结晶产物。将产物在真空中干燥，得到1.27g式II化合物(HPLC纯度＞80％，产率65％)。
MS(ESI)1107.3
1H-NMR(CD3OD，400MHz)7.14(m，2H)，6.78(m，2H)，4.94(d，1H)，4.91(d，1H)，4.68(d，1H)，4.61-3.76(m，14H)，3.05-2.19(m，10H)，2.12-1.74(m，5H)，1.90(s，6H)，1.58(m，2H)，1.55-1.17(m，15H)，1.14(d，3H)，1.12-0.81(m，12H).
实施例4：式II a化合物的制备
将实施例1或2所制备的0.5g化合物II溶解在5.22ml甲醇和0.03ml冰醋酸中，在1h内加入12.65ml乙酸乙酯。混合物加入晶种后，再搅拌一小时。在2h内加入25.3ml乙酸乙酯后，通过过滤分离结晶产物。将产物在真空中干燥，得到0.43g单乙酸加成盐的式II a化合物(HPLC纯度＞99％，产率82％)。
MS(ESI)1107.3
1H-NMR(CD3OD，400MHz)7.13(m，2H)，6.76(m，2H)，4.93(d，1H)，4.92(d，1H)，4.67(d，1H)，4.60-3.75(m，14H)，3.03-2.15(m，10H)，2.10-1.73(m，5H)，1.91(s，6H)，1.55(m，2H)，1.53-1.16(m，15H)，1.13(d，3H)，1.10-0.79(m，12H).
实施例5：式I化合物或其酸加成盐的制备
在无水THF(20ml)中加入0.24g化合物II，回流液经
分子筛床，回流4小时。冰水浴中冷却至0℃，加入0.44ml BH3.SMe2，反应混合物保持在0～4℃。反应由HPLC监控，直到起始物与产物的比率达到1∶1时反应结束(约3.5小时)。将混合物冷却到-10℃，缓慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶剂后，用甲醇稀释，加样到制备柱上。用22％的乙睛/水(含0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(66mg)，为无定形白色固体。
MS(ESI)1093.6，547.3
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.14(m，2H)，6.73(m，2H)，4.95(d，1H)，4.89(d，1H)，4.64(d，1H)，4.60(dd，1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.32-4.28(m，3H)，4.21(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.07-3.98(m，3H)，3.82(m，1H)，3.77(d，1H)，3.04(t，2H)，3.01-2.74(m，4H)，2.41(dd，1H)，2.28-2.16(m，3H)，.12-1.76(m，5H)，1.88(s，6H)，1.57(m，2H)，1.52-1.18(m，15H)，1.16(d，3H)，1.12-1.00(m，2H)，0.90(m，1H)，0.87(t，3H)，0.85(m，6H).
实施例6：式I化合物或其酸加成盐的制备
在干燥THF(20ml)中加入0.24g化合物II及0.03g苯硼酸，回流液经
分子筛床，回流4小时。冰水浴中冷却至0℃，加入0.11ml N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，升至室温搅拌1小时，冷至0℃，加入0.44ml BH3.SMe2，反应混合物保持在0～4℃。反应由HPLC监控，直到起始物与产物的比率达到3∶2时反应结束(约3.5小时)。将混合物冷却到-10℃，缓慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶剂后，用甲醇稀释，加样到制备柱上。用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(100mg)，为无定形白色固体。
MS(ESI)1093.6，547.3
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.15(m，2H)，6.73(m，2H)，4.92(d，1H)，4.89(d，1H)，4.62(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.53-4.50(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.32-4.27(m，3H)，4.21(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.07-4.00(m，3H)，3.82(m，1H)，3.78(d，1H)，3.04(t，2H)，3.01-2.74(m，4H)，2.40(dd，1H)，2.28-2.16(m，3H)，2.12-1.76(m，5H)，1.88(s，6H)，1.57(m，2H)，1.52-1.18(m，15H)，1.16(d，3H)，1.11-1.00(m，2H)，0.92(m，1H)，0.86(t，3H)，0.85(m，6H).
实施例7：式I化合物或其酸加成盐的制备
在无水DMF(20ml)中加入0.25g化合物IIa，冰水浴中冷却至0℃，加入0.44mlBH3.SMe2，反应混合物保持在0～4℃。反应由HPLC监控，直到起始物与产物的比率达到1∶1时反应结束(约3.5小时)。将混合物冷却到-10℃，缓慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶剂后，用甲醇稀释，加样到制备柱上。用22％的乙睛/水(含0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(66mg)，为无定形白色固体。
MS(ESI)1093.6，547.3
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.14(m，2H)，6.73(m，2H)，4.95(d，1H)，4.89(d，1H)，4.64(d，1H)，4.60(dd，1H)，4.54-4.50(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.32-4.28(m，3H)，4.21(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.07-3.98(m，3H)，3.82(m，1H)，3.77(d，1H)，3.04(t，2H)，3.01-2.74(m，4H)，2.41(dd，1H)，2.28-2.16(m，3H)，2.12-1.76(m，5H)，1.88(s，6H)，1.57(m，2H)，1.52-1.18(m，15H)，1.16(d，3H)，1.12-1.00(m，2H)，0.90(m，1H)，0.87(t，3H)，0.85(m，6H).
实施例8：式I化合物或其酸加成盐的制备
在干燥THF(20ml)中加入0.25g化合物IIa及0.03g苯硼酸，回流液经
分子筛床回流4小时。冰水浴中冷却至0℃，加入0.11ml N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，升至室温搅拌1小时，冷至0℃，加入0.44ml BH3.SMe2，反应混合物保持在0～4℃。反应由HPLC监控，直到起始物与产物的比率达到3∶2时反应结束(约3.5小时)。将混合物冷却到-10℃，缓慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶剂后，用甲醇稀释，加样到制备柱上。用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(100mg)，为无定形白色固体。
MS(ESI)1093.6，547.3
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.15(m，2H)，6.73(m，2H)，4.92(d，1H)，4.89(d，1H)，4.62(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.53-4.50(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.32-4.27(m，3H)，4.21(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.07-4.00(m，3H)，3.82(m，1H)，3.78(d，1H)，3.04(t，2H)，3.01-2.74(m，4H)，2.40(dd，1H)，2.28-2.16(m，3H)，2.12-1.76(m，5H)，1.88(s，6H)，1.57(m，2H)，1.52-1.18(m，15H)，1.16(d，3H)，1.11-1.00(m，2H)，0.92(m，1H)，0.86(t，3H)，0.85(m，6H).
实施例9：式I化合物或其酸加成盐的制备
在干燥THF(20ml)中加入0.25g化合物IIa及0.03g苯硼酸，回流液经分子筛床回流4小时。冰水浴中冷却至0℃，加入0.11ml N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，升至室温搅拌1小时，冷至0℃，加入0.44ml BH3.SMe2，反应混合物保持在10～20℃。反应由HPLC监控，直到起始物与产物的比率达到3∶2时反应结束(约3.5小时)。将混合物冷却到-10℃，缓慢滴加2N的HCl(2ml)。旋蒸除去溶剂后，用甲醇稀释，加样到制备柱上。用22％的乙腈/水(含0.15％的乙酸)洗脱，合并富含产物的流分，冷冻干燥，得到卡泊芬净二乙酸盐(90mg)，为无定形白色固体。
MS(ESI)1093.6，547.3
1H-NMR(400MHz，CD3OD)7.12(m，2H)，6.75(m，2H)，4.92(d，1H)，4.89(d，1H)，4.62(d，1H)，4.58(dd，1H)，4.53-4.49(m，2H)，4.46(dd，1H)，4.32-4.24(m，3H)，4.21(dd，1H)，4.17(d，1H)，4.07-4.00(m，3H)，3.82(m，1H)，3.78(d，1H)，3.04(t，2H)，3.01-2.74(m，4H)，2.40(dd，1H)，2.28-2.16(m，3H)，2.12-1.76(m，5H)，1.88(s，6H)，1.57(m，2H)，1.52-1.18(m，15H)，1.16(d，3H)，1.11-1.00(m，2H)，0.92(m，1H)，0.84(t，3H)，0.85(m，6H).
Claims (14)
1.一种制备卡泊芬净及其酸加成盐的方法，包括以下步骤：
1)使式III化合物
与乙二胺反应，得到式II化合物或其酸加成盐；
2)可选择地，由式II化合物制备得到式II化合物的酸加成盐；
3)使化合物II或其酸加成盐还原，得到化合物I所示的卡泊芬净或其酸加成盐
2.据权利要求1所述的方法，其中步骤1)是在纯乙二胺或在溶于选自醇类溶剂或醚类溶剂的乙二胺溶液中进行的。
3.据权利要求2所述的方法，其中步骤1)是在纯乙二胺或在溶于选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇或2-甲基四氢呋喃的乙二胺溶液中进行的。
4.据权利要求1-3任一所述的方法，所述式II化合物的酸加成盐选自醋酸盐、三氟醋酸盐或盐酸盐。
5.据权利要求1-4任一项所述的方法，其中将式II化合物或其酸加成盐制备成为固体。
6.据权利要求1-5任一项所述的方法，其中步骤3)的还原反应用硼烷络合物作为还原剂。
7.据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述还原反应在-20℃～50℃的温度下进行。
8.据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述还原反应在醚类溶剂或非质子溶剂中进行。
9.据权利要求6所述的方法，其中所述硼烷络合物为甲硼烷BH3溶于非质子溶剂、并和非质子溶剂形成的稳定的络合物，非质子溶剂选自四氢呋喃、二甲硫醚、二苯硫醚、二苄基硫醚或二氧六环。
10.据权利要求8所述的方法，所述醚类溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，所述非质子溶剂为DMF或DMSO。
11.据权利要求1所述的方法，其中步骤3)的还原反应中，将化合物II或其酸加成盐与芳基硼酸反应，用芳基硼酸酯保护基保护之后，或将化合物II或其酸加成盐用硅烷保护基保护之后，参加还原反应。
12.据权利要求11所述的方法，所述芳基硼酸为苯硼酸或芳环上取代的苯硼酸，所述硅烷保护基为N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺或三甲基氯硅烷。
13.据权利要求1所述的方法，所述卡泊芬净的酸加成盐选自醋酸盐、三氟醋酸盐或盐酸盐。
14.据权利要求1所述的方法，进一步包括；由卡泊芬净、或由卡泊芬净的除醋酸之外的酸加成盐制备得到卡泊芬净的醋酸加成盐。
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