KR20150074062A

KR20150074062A - 담즙산 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20150074062A
Application number: KR1020157012805A
Authority: KR
Inventors: 로베르토 펠리치아리; 안티모 지오이엘로
Original assignee: 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2013-10-25
Publication date: 2015-07-01
Also published as: PT2912013T; CN108250264A; DK2912013T3; IL238454B; IL238454A0; JP6272888B2; HK1253301A1; EP2912013A1; US10202414B2; PL2912013T3; MX2015005286A; MX361653B; EP2912013A4; NZ745013A; AU2013334122A1; NO2968302T3; BR112015009395A2; HK1214239A1; HUE036887T2; US20150291653A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

담즙산 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING BILE ACID DERIVATIVES}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2012년 10월 26일에 출원된 미국 출원 번호 61/718,966에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

위치 7에서 점선 결합 (----)은 치환기가 α 또는 β 입체화학에 있음을 나타내고;

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

달리 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 과학 기술 용어는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 불일치하는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서에 따를 것이다. 본 명세서에서, 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한, 단수형은 복수형도 포함한다. 비록 본원에 기재된 것들과 유사하거나 균등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있긴 하지만, 적합한 방법 및 물질은 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 발명에 대해 선행 기술로서 인정되지 않는다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고 한정하고자 하는 것이 아니다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1: 실시예 2로부터 수득된 화합물 VIIA의 HPLC 크로마토그램.
도 2: 실시예 2로부터 수득된 화합물 VIIA의 ¹H NMR 스펙트럼.

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 4-단계 공정으로 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 반응식 1을 참조한다. 출발 물질인 6α-에틸-5β-콜란산은 EP 1392714 및 EP 1568706에 개시되어 있다.

<반응식 1>

단계 A는 화학식 II의 화합물의 C3 및 C7 위치에서 히드록시 기의 보호 및 그리냐르 반응으로 화학식 3A를 형성한다. 단계 B는 화학식 3A의 화합물의 이중 결합의 산화적 분해로 화학식 4A의 화합물을 제공한다. 단계 C는 화학식 4A의 화합물의 C23 카르복실산의 환원으로 화학식 5A의 화합물을 제공한다. 단계 D는 화학식 5A의 화합물의 C23 히드록시 기의 술폰화로 화학식 I-Na의 염을 제공한다. 화학식 I-Na의 염은 그의 유리 염기 형태 (즉, 화학식 I의 화합물) 또는 다른 염 형태 (예를 들어, 화학식 I-(Et)₃NH의 염)로 전환될 수 있다.

한 측면에서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은, 6-단계 공정으로 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 반응식 2를 참조한다.

<반응식 2>

단계 1은 화학식 II의 화합물의 에스테르화로 화학식 III의 화합물을 수득한다. 단계 2는 그리냐르 반응으로 화학식 III의 화합물로부터 화학식 IV의 화합물을 형성한다. 단계 3은 화학식 IV의 화합물의 C3 위치에서 히드록시 기의 보호로 화학식 V의 화합물을 제공한다. 단계 4는 화학식 V의 화합물의 C7 히드록시 산화 및 이중 결합의 산화적 분해로 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 단계 5는 화학식 VI의 화합물의 C23 카르복실산 및 C7 카르보닐 기의 환원으로 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 단계 6은 화학식 VII의 화합물의 C23 히드록시 기의 술폰화로 화학식 I-Na의 염을 제공한다. 화학식 I-Na의 염은 그의 유리 염기 형태 (즉, 화학식 I의 화합물) 또는 다른 염 형태 (예를 들어, 화학식 I-(Et)₃NH의 염)로 전환될 수 있다.

반응식 2 단계 4에서, C7 케토 기는 경합 부반응인 산화적 분해 (예를 들어, 루테늄과 함께) 동안 형성된다. 이러한 경합 부반응은 디클로로메탄 중 Ac₂O 및 Bi(OTf)₃를 사용하여 반응식 2의 단계 3에서 C3 히드록시 기와 함께 C7 히드록시 기를 보호함으로써 피할 수 있다.

하기 화합물 IA를 합성하는 방법은,

<화학식 IA>

US 특허 번호 7,932,244 (본원에서 '244 특허로 지칭됨)에 개시되어 있다. 반응식 3을 참조한다.

<반응식 3>

비록 화합물 IA가 '244 특허의 방법에 따름으로써 제조될 수 있긴 하지만 (반응식 3에서 화합물 10에 상응), 상업적 규모로 생산하기 위해서는 더 효율적인 합성 경로가 필요하다. 본 발명의 방법은 상업적 규모로 생산을 가능하게 하는 화학식 I의 화합물 (예를 들어, 화합물 IA)을 생성하는 더 효율적인 경로를 개시한다. 본 발명의 방법 (반응식 1 또는 반응식 2)은 '244 특허에 개시된 바와 같은 공지된 방법 (반응식 3)에 대해 유리하다. '244 특허는 8-단계 공정을 개시하며, 한편 본 발명은 반응식 1에 따른 단지 4-단계 공정 또는 반응식 2에 따른 6-단계 공정이다. 본 발명의 방법의 전체 수율은 반응식 2에 따라 화합물 IA의 경우는 46% 이상이고, 반응식 1에 따라 45%이며, 한편 '244 특허의 수율은 대략 7%이다. 본 방법은 더 적은 단계를 필요로 하며 실질적으로 더 높은 수율을 제공하며, 이는 화학식 I의 화합물의 큰 산업적 규모 합성을 가능하게 한다. 본 발명의 방법은 '244 특허의 것들과는 상이한 방법론 및 상이한 결합 절단 및 형성 단계를 이용한다.

반응식 1의 공정

한 측면에서, 본 발명은,

단계 A: 화학식 II의 화합물을 화학식 3A의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 B: 화학식 3A의 화합물을 화학식 4A의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 C: 화학식 4A의 화합물을 화학식 5A의 화합물로 전환시키는 단계:

; 및

단계 D: 화학식 5A의 화합물을 화학식 I-Na의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은 R이 히드록시인 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, R은 수소이다. 한 측면에서, R₁은 C₁-C₆ 알킬이다. 한 측면에서, R₁은 메틸이다. 또 다른 측면에서, R₁은 에틸이다. 또 다른 측면에서, R₁은 프로필이다. 또 다른 측면에서, R은 수소이고 R₁은 C₁-C₆ 알킬이다. 또 다른 측면에서, R은 히드록실이고 R₁은 C₁-C₆ 알킬이다. 또 다른 측면에서, R은 수소이고 R₁은 C₁-C₃ 알킬이다. 또 다른 측면에서, R은 히드록실이고 R₁은 C₁-C₃ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 염이 화학식 하기 IA, IB, IC, 및 ID로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 IA>

<화학식 IB>

<화학식 IC>

<화학식 ID>

한 측면에서, 본 발명은, 염이 하기 화학식 IAA, IBB, ICC, 및 IDD로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 IAA>

<화학식 IBB>

<화학식 ICC>

<화학식 IDD>

단계 B

한 측면에서, 본 발명은,

를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 화학식 IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 및 IDD 중 어느 하나) 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, 화학식 3A의 화합물을 RuCl₃, NaIO₄, 및 산과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, RuCl₃에 대한 화학식 3A의 화합물의 몰비가 약 18:1 내지 약 22:1인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 19:1 내지 약 21:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 20:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, 산이 H₂SO₄, HCl, HClO₄, 또는 HIO₄인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 산은 2N H₂SO₄이다. 또 다른 측면에서, 산은 2N HCl이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, 산에 대한 화학식 3A의 화합물의 몰비가 약 1:1 내지 약 4:1인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1:1 내지 약 3:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 2:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, 반응을 용매의 혼합물에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 1종의 극성 양성자성 및 2종의 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 H₂O이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴 및 클로로포름이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 H₂O/에틸 아세테이트/아세토니트릴 또는 H₂O/클로로포름/아세토니트릴이다.

한 측면에서, H₂O 대 에틸 아세테이트 대 아세토니트릴의 비는 약 1:1:1 내지 약 1:3:2 (부피 기준)이다. 또 다른 측면에서, 비는 약 1:1.5:1 내지 약 1:2.5:1.5 (부피 기준)이다. 한 측면에서, 비는 약 1:2:1.5 (부피 기준)이다.

한 측면에서, 용매의 혼합물은 1종의 극성 양성자성 및 1종의 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 H₂O이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 클로로포름, 아세토니트릴, 또는 아세톤이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 H₂O/클로로포름, H₂O/아세토니트릴, 또는 H₂O/아세톤이다.

한 측면에서, 용매의 혼합물은 2종의 극성 양성자성 용매를 포함한다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 H₂O 및 t-부탄올이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 B에서, 반응을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 한 측면에서, 온도는 약 0℃이다.

단계 BX

한 측면에서, 단계 BX는 반응식 1에서 단계 B를 대체한다. 한 측면에서, 본 발명은,

단계 BX: 화학식 3A의 화합물을 화학식 4A의 화합물로 전환시키는 단계:

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 BX에서, 화학식 3A의 화합물을 O₃기체와 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, O₃ 기체는 또한 O₂ 기체를 함유한다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 BX에서, 기체를 약 4 psi 내지 약 15 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시키는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 기체를 약 10 psi 내지 약 15 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시킨다. 또 다른 실시양태에서, 기체를 약 12 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시킨다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 BX에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 BX에서, 반응을 약 -73℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

단계 D

한 측면에서, 본 발명은,

; 및

단계 D: 화학식 5A의 화합물을 화학식 I-Na의 화합물로 전환시키는 단계

를 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 D에서, 화학식 5A의 화합물을 술폰화제와 반응시켜 화학식 I-Na의 염을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 술폰화제는 삼산화황, 클로로술폰산, 또는 술팜산이다. 또 다른 측면에서, 술폰화제는 삼산화황 복합체이다. 또 다른 측면에서, 삼산화황 복합체는 삼산화황 피리딘, 삼산화황 디옥산, 및 삼산화황 트리메틸아민으로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 삼산화황 복합체는 삼산화황 피리딘이다.

한 측면에서, 화학식 5A의 화합물에 대한 술폰화제의 몰비는 약 4:1 내지 약 1:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 3:1 내지 약 1.5:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 2:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 D에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 피리딘이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 D에서, 반응을 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 23℃이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 D에서, 반응 혼합물이 불활성 분위기하에 있는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 불활성 분위기는 질소 분위기이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 D에서, 후처리 동안, 반응 혼합물로부터의 잔류물을 염기 및 극성 양성자성 용매로 처리하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 C₁-C₆ 알콜이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 C₁-C₃ 알콜이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 CH₃OH이다. 한 측면에서, 염기는 NaOH이다. 한 측면에서, 염기는 CH₃OH 중 NaOH의 10% (w/w) 용액이다.

단계 C

한 측면에서, 본 발명은,

;

; 및

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 화학식 4A의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 화학식 4A의 화합물을 시약과 반응시켜 화학식 4A의 화합물의 무수물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 화학식 4A의 화합물을 클로로포르메이트 시약 및 염기와 반응시켜 화학식 4A의 화합물의 무수물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 화학식 4A의 화합물의 무수물을 시약과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 화학식 4A의 화합물의 무수물을 수화물과 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 수화물이 NaBH₄, Na/t-BuOH, LiAlH₄, NaAlH₂(OC₂H₄OCH₃)₂, 또는 LiBH₄인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 수화물은 NaBH₄이다.

한 측면에서, 화학식 4A의 화합물에 대한 NaBH₄의 몰비는 약 50:1 내지 약 60:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 54:1 내지 약 57:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 56:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 클로로포르메이트 시약이 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 또는 t-부틸 클로로포르메이트인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 클로로포르메이트 시약은 이소부틸 클로로포르메이트이다.

한 측면에서, 화학식 4A의 화합물에 대한 이소부틸 클로로포르메이트의 몰비는 약 1:1 내지 약 1.5:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.1:1 내지 약 1.3:1 이다. 한 측면에서, 몰비는 약 1.2:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 염기가 트리에틸아민인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 화학식 4A의 화합물에 대한 트리에틸아민의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.1:1 내지 약 1.7:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.3:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매 는 테트라히드로푸란이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서, 반응을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 0℃이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 C에서 후처리 동안, 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭한 다음에 산으로 산성화하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 산은 HCl이다.

반응식 2의 공정

한 측면에서, 본 발명은,

단계 1: 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 2: 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 3: 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 4: 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계:

;

단계 5: 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환시키는 단계:

; 및

단계 6: 화학식 VII의 화합물을 화학식 I-Na의 화합물로 전환시키는 단계:

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 염이 하기 화학식 IA, IB, IC, 및 ID로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 IA>

<화학식 IB>

<화학식 IC>

<화학식 ID>

<화학식 IAA>

<화학식 IBB>

<화학식 ICC>

<화학식 IDD>

단계 4

한 측면에서, 본 발명은,

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, 화학식 V의 화합물을 RuCl₃, NaIO₄, 및 산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, RuCl₃에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비가 약 18:1 내지 약 22:1인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 몰비는 약 19:1 내지 약 21:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 20:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, 산이 H₂SO₄, HCl, HClO₄, 또는 HIO₄인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 산은 2N H₂SO₄이다. 또 다른 측면에서, 산은 2N HCl이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, 산에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비가 약 2:1 내지 약 6:1인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 몰비는 약 5:1 내지 약 3:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 4:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, 반응을 용매의 혼합물에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 1종의 극성 양성자성 및 2종의 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 H₂O이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴 및 클로로포름이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 H₂O/에틸 아세테이트/아세토니트릴 또는 H₂O/클로로포름/아세토니트릴이다.

한 측면에서, H₂O 대 에틸 아세테이트 대 아세토니트릴의 비는 약 1:1:1 내지 약 1:3:2 (부피 기준)이다. 또 다른 측면에서, 비는 약 1:1.5:1 내지 약 1:2.5:1.5 (부피 기준)이다. 또 다른 측면에서, 비는 약 1:2:1.5 (부피 기준)이다.

한 측면에서, 용매의 혼합물은 1종의 극성 양성자성 및 1종의 극성 비양성자성 용매를 포함한다. 또 다른 측면에서, 극성 양성자성 용매는 H₂O이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 클로로포름, 아세토니트릴, 또는 아세톤이다. 한 측면에서, 용매의 혼합물은 H₂O/클로로포름, H₂O/아세토니트릴, 또는 H₂O/아세톤이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4에서, 반응을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 0℃이다.

단계 4X

발명의 한 측면에서, 단계 4X는 반응식 2에서 단계 4를 대체한다. 한 측면에서, 본 발명은,

단계 4X: 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환시키는 단계:

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 수소 또는 히드록시이고;

R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 화학식 V의 화합물을 O₃기체와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, O₃ 기체는 또한 O₂ 기체를 함유한다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 기체를 약 4 psi 내지 약 15 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시키는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 기체를 약 10 psi 내지 약 15 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시킨다. 한 측면에서, 기체를 약 12 psi에서 반응 혼합물을 통해 버블링시킨다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 반응을 약 -73℃ 내지 약 -78℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 화학식 V의 화합물을 불활성 분위기에서 NaBH₄와 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, NaBH₄에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비가 약 1:2 내지 약 1:4인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, NaBH₄에 대한 화학식 V의 화합물의 몰비는 약 1:3이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 반응 혼합물에 극성 양성자성 용매를 첨가하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 메탄올 및 에탄올로부터 선택된다.

한 측면에서, 본 발명은, 불활성 분위기가 질소 분위기인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 4X에서, 후처리 동안, 산을 반응 혼합물에 첨가하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 산은 HCl이다.

단계 6

한 측면에서, 본 발명은,

; 및

단계 6: 화학식 VII의 화합물을 화학식 I-Na의 염으로 전환시키는 단계:

한 측면에서, 본 발명은, 단계 6에서, 화학식 VII의 화합물을 술폰화제와 반응시켜 화학식 I-Na의 염을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 술폰화제는 삼산화황, 클로로술폰산, 또는 술팜산이다. 한 측면에서, 술폰화제는 삼산화황 복합체이다. 한 측면에서, 삼산화황 복합체는 삼산화황 피리딘, 삼산화황 디옥산, 및 삼산화황 트리메틸아민으로부터 선택된다. 한 측면에서, 삼산화황 복합체는 삼산화황 피리딘이다.

한 측면에서, 화학식 VII의 화합물에 대한 술폰화제의 몰비는 약 2:1 내지 약 1:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.5:1 내지 약 1.2:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.4:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.35:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 6에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 피리딘이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 6에서, 반응을 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 15℃ 내지 약 25℃이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 20℃ 내지 약 23℃이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 6에서, 반응이 불활성 분위기하에 있는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 불활성 분위기는 질소 분위기이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 6에서, 후처리 동안, 반응 혼합물로부터의 잔류물을 염기 및 극성 양성자성 용매로 처리하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 C₁-C₆ 알콜이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 C₁-C₃ 알콜이다. 한 측면에서, 극성 양성자성 용매는 CH₃OH이다. 한 측면에서, 염기는 NaOH이다. 한 측면에서, 염기는 CH₃OH 중 NaOH의 10% (w/w) 용액이다.

단계 5

한 측면에서, 본 발명은,

;

; 및

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 화학식 VI의 화합물을 시약과 반응시켜 화학식 VI의 화합물의 무수물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 화학식 VI의 화합물을 클로로포르메이트 시약 및 염기와 반응시켜 화학식 VI의 화합물의 무수물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 단계 5에서, 화학식 VI의 화합물의 무수물을 시약과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 화학식 VI의 화합물의 무수물을 수화물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 화학식 VII의 화합물의 위치 7에서의 히드록시 기는 α 위치에 있다. 또 다른 측면에서, 화학식 VII의 화합물의 위치 7에서의 히드록시 기는 β 위치에 있다.

한 측면에서, 수화물은 NaBH₄, Na/t-BuOH, LiAlH₄, NaAlH₂(OC₂H₄OCH₃)₂, 또는LiBH₄이다. 또 다른 측면에서, 수화물은 NaBH₄이다. 한 측면에서, 화학식 VI의 화합물에 대한 NaBH₄의 몰비는 약 8:1 내지 약 12:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 9:1 내지 약 11:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 10:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 클로로포르메이트 시약이 이소부틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프로필 클로로포르메이트, 또는 t-부틸 클로로포르메이트인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 클로로포르메이트 시약은 이소부틸 클로로포르메이트이다.

한 측면에서, 화학식 VI의 화합물에 대한 이소부틸 클로로포르메이트의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1.5:1이다. 한 측면에서, 몰비는 약 1.1:1 내지 약 1.3:1이다. 한 측면에서, 몰비는 약 1.2:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 염기가 트리에틸아민인, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 화학식 VI의 화합물에 대한 트리에틸아민의 몰비는 약 1:1 내지 약 2:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.3:1 내지 약 1.7:1이다. 또 다른 측면에서, 몰비는 약 1.5:1이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 반응을 극성 비양성자성 용매에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 극성 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서, 반응을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 수행하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 온도는 약 -5℃ 내지 약 5℃이다. 또 다른 측면에서, 온도는 약 0℃이다.

한 측면에서, 본 발명은, 단계 5에서 후처리 동안, 반응 혼합물을 H₂O로 켄칭한 다음에 산으로 산성화하는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 또는 IDD의 화합물 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다. 한 측면에서, 산은 HCl이다.

정의

편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어들을 여기에 모았다.

의심할 여지 없이, 용어 "본 발명의 화합물"은 본원에 개시된 화합물을 지칭하며, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC 및 IDD의 화합물을 포함한다. 상기 용어가 본 발명의 맥락에서 사용될 때마다, 이것이 상황에 가능하고/거나 적합하다면 유리 염기 및 상응하는 제약상 허용되는 염 및 용매화물 둘 다를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하는데 적합한, 그러한 화합물, 물질, 화합물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖고 제약상 허용되는 염을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "본 발명의 방법"은, 반응식 1 또는 반응식 2에 기재된 단계 중 어느 하나 이상의 단계를 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "몰비"는 Y의 몰 당량에 대한 X의 몰 당량의 비를 지칭하며, 여기서 X 및 Y는, 예를 들어, 반응 혼합물 중 시약일 수 있다.

원자 또는 화학 모이어티 뒤에 첨자를 붙인 수치 범위 (예를 들어, C_1- ₆)가 오는 경우, 본 발명은 그 범위 내에 각각의 수뿐만 아니라 모든 중간 범위도 포함하고자 한다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5, 및 5-6개 탄소를 갖는 알킬 기를 포함하고자 한다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬" 또는 "C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 또는 C₆ 알킬" 또는 "C_1-6 알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 또는 C₆ 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소 기 및 C₃, C₄, C₅, 또는 C₆ 분지형 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C_1-6 알킬은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, 및 C₆ 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸, 및 n-헥실을 포함하나 그에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "Ac"는 아세틸을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "점선 결합 (----)"은 점선 결합이 연결되는 치환기 지점에서 2가지 가능한 위치를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 I의 위치 7이α 입체화학에 있는 경우, 구조는 다음과 같다:

.

화학식 I의 위치 7이 β인 경우, 구조는 다음과 같다:

.

따라서 비대칭 탄소 원자로부터 생기는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 전통적인 분리 기법 및 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 더욱이, 본 출원에서 논의된 구조 및 다른 화합물 및 모이어티는 또한 그의 모든 호변이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 합성 중간체는 입체화학적 형태로 존재할 수 있고, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "화학식 VI의 화합물의 무수물"은 하기 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:

VI-무수물 (여기서, R₂는 C₁-C₆ 알킬 또는 벤질이다).

본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는, 하나 이상의 원자가 자연에서 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC 및 IDD에서 열거된 것들과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 불소의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, 및 ¹⁴C를 포함한다.

본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소 표지된 시약 대신에 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 사용함으로써, 본 발명의 실시예 및/또는 반응식에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 동위원소 표지되지 않는다.

"용매화물"은 용매의 화학량론적 또는 비화학량론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 본 발명의 화합물은 결정질 고체 상태로 용매 분자의 고정 몰비를 트랩하여, 용매화물을 형성하는 경향을 가질 수 있다. 용매가 물이라면, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 1개 이상의 물 분자와 물이 H₂O로서 그의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나와의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 1개 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은, 수화된 또는 비수화된 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.

"호변이성질체"는 그의 구조가 원자의 배열과 현저히 상이하나, 용이하고 신속한 평형 상태로 존재하는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 묘사될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 합성 중간체가 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도되고, 본 발명의 화합물의 명명은 어떤 호변이성질체 형태도 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물 및 본 발명의 합성 중간체는 케토-에놀을 포함한, 몇몇 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케토-에놀 호변이성에서 전자 및 수소 원자의 동시 이동이 일어난다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 대개 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 비록 하나의 호변이성질체가 기재될 수 있긴 하더라도, 본 발명은 본 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.

본 발명은 이제 서면에 의한 명세로서 기재되었기 때문에, 통상의 기술자는 본 발명이 다양한 실시양태로 실시될 수 있고 전술한 설명 및 하기 실시예가 예시의 목적이며 하기 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

명세서에서, 문맥상 달리 분명히 나타내지 않는 한, 단수형은 복수형도 포함한다. 달리 규정되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학 기술 용어는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 불일치하는 경우에, 본 명세서에 따를 것이다.

본원에 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량 기준이다.

실시예

본 발명의 한 실시양태에서, 융점은 부치(Buchi) 535 전열 기기로 결정하였고 보정하지 않았다. NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 200 MHz 또는 400 MHZ 분광계로 수득하였고 화학적 이동은 백만분율 (ppm)로 보고하였다. 사용된 약어는 다음과 같다: s, 단일선; bs, 넓은 단일선; d, 이중선; dd, 이중 이중선; m, 다중선. 플래시 칼럼 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카겔 60 (0.040-0.063 mm)을 사용하여 그리고 지시된 경우는 바이오타지(Biotage) SP1 HPCF 분리 모듈을 사용하여 수행하였다. 25+M (25 mm x 15.0 cm, 40 g) 카트리지를 사용하였다. 실리카겔 60 F-254 (머크)를 이용한 예비-코팅된 TLC 플레이트 상에서 TLC를 수행하였다. 포스포몰리브데이트 시약 (EtOH 중 5% 용액)으로 염색하고 가온함으로써 스폿이 가시화되었다.

실시예 1- 3α,7α,23 - 트리히드록시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23- O - 술페이트 나 트륨 염의 제조

단계 1a: 메틸 3α,7α -디히드록시- 6α -에틸- 5β - 콜라노에이트 ( IIIA )의 제조

p-톨루엔술폰산 일수화물 (4 g, 21.03 mmol)을 메탄올 (500 mL) 중 IIA (40 g, 95.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 출발 물질 IIA가 완전히 사라질 때까지 (TLC에 의해 점검) (이는 대략 3 h 걸림), 반응 혼합물을 초음파처리하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 IIIA를 함유하는 생성 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (500 mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 수용액 (3x100 mL), 물 (100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. IIIA를 함유하는 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음에, 용매를 진공하에 증발시켰다.

단계 2a: 3α - 아세톡시 - 7α -히드록시- 6α -에틸- 5β - 비스노르콜라닐디페닐에틸렌 (IVA)의 제조

메틸 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜라노에이트 (IIIA)를 새로이 증류된 THF (300 mL)에 용해시키고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에 교반하면서 50℃까지 가온하였다. 그 다음에 THF (800 mL) 중 페닐마그네슘브로마이드 1 M을 적가하고 생성 반응 혼합물을 밤새 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 시클로헥산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고 검-고체 잔류물을 3 N 염산 용액 (800 mL)과 DCM (200 mL)의 혼합물에 용해시켰다 (주의). 생성 혼합물을 30분 동안 교반하였다. IVA를 함유하는 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 x 200 mL)으로 추출하였다. IVA를 함유하는 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. IVA를 함유하는 조 잔류물을 DCM (500 mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 (2x100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공중에 농축하였다. 수득된 잔류물 (IVA 함유)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 3a: 3α - 아세톡시 - 7α -히드록시- 6α -에틸- 5β - 비스노르콜라닐디페닐에틸렌 (VA)의 제조

아세트산 무수물 (9.92 mL, 105.14 mmol), 피리딘 (1.6 mL, 19.78 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.8 g. 6.55 mmol)을 새로이 증류된 THF (300 mL) 중 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-비스노르콜라닐디페닐에틸렌 (IVA) (95.1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 유지시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 DCM (3x150 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. VA를 함유하는 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 4a: 3α - 아세톡시 - 6α -에틸-7- 케토 -24- 노르 - 5β -콜란-23-오산 (VIA)의 제조

NaIO₄ (13.2 g, 61.86 mmol)를 13 mL의 H₂O 및 2N H₂SO₄ (1.7 mL)에서 교반하였다. 15분 후, 생성 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 RuCl₃ (71.3 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 색상이 담황색으로 될 때까지 교반하였다. 에틸 아세테이트 (27 mL) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하고 생성 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. VA (4 g, 6.87 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였고, 모든 VA가 소모될 때까지 교반하였다 (TLC에 의해 점검). 반응 혼합물을 여과하고, H₂O에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. VIA를 함유하는 합해진 유기 층을 Na₂S₂O₃의 포화 용액으로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 VIA를 백색의 순수한 고체 (2.73 g, 6.11 mmol, 89% 수율)로서 수득하였다.

단계 5a: 3α - 아세톡시 - 7α -히드록시- 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23-올로 ( VIIA )의 제조

트리에틸아민 (6.67 mL, 3.36 mmol)을 THF (20 mL) 중 이소부틸 클로로포르메이트 (3.5 mL, 2.67 mmol) 및 VIA (1 g, 2.24 mmol)의 교반 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 진공하에 여과하였다. 생성 용액을 0℃에서 1 h 동안 수소화붕소나트륨 (847 mg, 22.4 mmol)으로 처리하였으며, 이를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 H₂O (3 mL)로 켄칭하고, 실온에서 추가의 2 h 동안 교반하고, 3N 염산 (50 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. VIIA (950 mg)를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 6a: 3α,7α,23 - 트리히드록시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23- O - 술페이트 나트륨 염 (IA)의 제조

VIIA (8 g, 18.4 mmol)를 무수 피리딘 (60 mL) 중 삼산화황 피리딘 복합체 (3.95 g, 24.84 mmol)의 현탁액에 첨가하고 24 h 동안 질소 분위기하에 실온에서 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 생성 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 MeOH (30 mL) 중 NaOH의 10% (w/w) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 용매를 증발시키고 생성 백색 고체를 30 mL의 H₂O/MeOH 용액 (1:1, v:v)에 용해시키고, 먼저 H₂O (200 mL)로 그 다음에 H₂O/MeOH (1:1, v:v)의 용액 (300 mL)으로 용리시키면서, NaOH 활성화 도웩스(Dowex) 수지 (h= 15 cm,

= 8 cm)에 통과시켰다. IA를 함유하는 분획을 증발 건조시키고 생성 고체를, 이동상으로서 H₂O/MeOH 혼합물을 사용하면서, 역상 칼럼 RP-18 (로바르(Lobar) C)을 통해 정제하였다. IA (5 g, 56% 수율)를 백색의 순수한 고체로서 수득하였다.

실시예 2: VA로부터 화합물 VIIA의 제조

조 VA (672.0 g, 1.153 mol)를 디클로로메탄 (3.0 L)에 용해시켰다. 샘플을 조 VA가 완전히 용해될 때까지 약 2시간 동안 회전 증발기 상에서 증발시켰다. VA 를 함유하는 용액을 기계 교반기, 버블러 아웃터(bubbler outer), 열전대, 및 O₃/O₂ 유입구가 장착된 3-구 12 리터 환저 플라스크에 옮겼다. 디클로로메탄 (2.376 L) VA를 함유하는 용액에 첨가하였다. VA를 함유하는 용액을 약 -73℃ 내지 약 -78℃로 냉각하였다. O₃/O₂ 기체의 혼합물 (약 4 psi 내지 약 15 psi에서 또는 약 12 psi에서)을, 반응 혼합물이 청색/녹색으로 되고 TLC에 의해 출발 물질이 전혀 없음이 확인될 때까지 약 2½ 시간 동안 VA의 교반 용액에 통과시켰다. O₃/O₂ 기체의 유입구를 차단하고, N₂를 약 40분 동안 반응 혼합물에 통과시켰다. N₂ 통과와 함께 약 -50℃ 내지 약 -75℃에서 반응 혼합물에, NaBH₄ (131.0 g, 3.457 mol) 및 EtOH (1.4 L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20분 동안 약 -50℃ 내지 약 -55℃에서 교반하였고, 이때 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음에 N₂하에 밤새 교반하였다. TLC를 수행하여 반응이 완료되었는지를 확인하였다

반응 혼합물을 약 1시간의 과정에 걸쳐 약 -5℃ 내지 약 -10℃ (또는 내지 약 -6℃)로 냉각하였다. HCl (1N, 3.1 L)을 약 2 ½ 시간의 과정에 걸쳐 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 생성 반응 혼합물의 pH는 약 3이었다. 반응 혼합물을 1시간의 과정에 걸쳐 실온으로 가온한 다음에, EtOAc (6.5 L)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 잘 교반하였다. 유기 층 및 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. VIIA를 함유하는 유기 층을 합하고 물 (5.5 L), 염수 (2회, 각각 1.3 L로)로 세척한 다음에 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 층을 여과하고 생성 용액을 농축 건조시켜 666.0 g의 조 VIIA를 수득하였다.

화합물 VII은 하기 기재된 절차에 따라 정제할 수 있다. 상기에서 수득된 화합물 VIIA를 디클로로메탄 (2.0 L, 0.6 L로 세정)에 용해시켰다. 바이오타지 칼럼을 THF (3회, 각각 20 L)로 플러싱하였다. TLC에 의해 바이오타지 칼럼이 깨끗함을 확인하였다. 바이오타지 칼럼을 헥산 (20 L)으로 평형화하였다. 디클로로메탄 중 VIIA를 칼럼 상에 부었다. 칼럼을 먼저 100 L의 헥산:EtOAc (9:1), 그 다음에 200 L의 헥산: EtOAc (8.5:1.5), 그리고 그 다음에 100 L의 헥산:EtOAc (7:3)으로 용리시켰다. 정제된 VIIA를 함유하는 분획을 농축 건조시켜 255.0 g (VA로부터50.9% 수율)을 수득하였다.

제1 정제로부터의 화합물 VIIA를 하기 절차에 따라 다시 정제할 수 있었다. 바이오타지 칼럼을 TLC에 의해 칼럼이 깨끗함을 확인할 때까지 THF로 플러싱하였다. 화합물 VIIA (241.5 g)를 디클로로메탄 (0.480 L, 0.480 L로 세정)에 용해시키고 칼럼 상에 부었다. 칼럼을 50 L의 헥산:EtOAc (9:1), 50 L의 헥산:EtOAc (8.5:1.5), 100 L의 헥산:EtOAc (8:2), 그리고 그 다음에 200 L의 헥산:EtOAc (7:3)로 용리시켰다. 순수한 VIIA를 함유하는 분획을 농축 건조시켜 169.0 g을 수득하였다. 정제된 VIIA의 HPLC의 크로마토그램에 관한 도 1 및 정제된 VIIA의 ¹H NMR 스펙트럼에 관한 도 2 참조.

실시예 3: 3α,7α,23 - 트리히드록시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23- O- 술페이트 나트륨 염의 제조

단계 Aa : 3α,7α - 디아세톡시 - 6α -에틸- 5β - 비스노르콜라닐디페닐에틸렌 (3)

메탄올 (20 mL) 중 화합물 2 (1 g, 2.4 mmol) 및 앰벌리스트(Amberlist) A-15의 용액을 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 반응시켰다 (TLC에 의해 점검) (4 h). 반응 혼합물을 여과하고, A-15를 MeOH로 세척하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이렇게 형성된 메틸 에스테르 (1.1 g)를 새로이 증류된 THF (15 mL)에 용해시키고, 혼합물을 자기 교반 및 질소 분위기하에 50℃로 가온하였다. 그 다음에 Et₂O (3.83 mL, 12 mmol) 중 페닐마그네슘브로마이드 3 M을 적가하고 생성 혼합물을 추가의 4 h 동안 동일 온도에서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고 시클로헥산 (25 mL)을 첨가하였다. 생성 현탁액을 여과하고 검-고체 잔류물을 3 N 염산 용액 (50 mL)과 디클로로메탄 (25 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL)에 재용해시키고 3 h 동안 실온에서 Bi(OTf)₃ (15 mg, 0.115 mmol)의 존재하에 아세트산 무수물 (0.72 mL, 7.6 mmol)과 반응시켰다. 혼합물을 셀라이트(Celite)® 상에서 여과하고, 물 (50 mL) 중 NaOH 1 M로 처리하고 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 패드 상에서 여과 후, 화합물 3을 백색 고체로서 92% 수율 (1.15 g)로 수득하였다.

단계 Ba : 3α,7α - 디아세톡시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23-오산 (4)

NaIO₄ (1.32 g, 6.186 mmol)를 1.3 mL의 H₂O 및 2 N H₂SO₄ (0.17 mL)에서 교반하였다. 15분 후, 용액을 0℃에서 냉각하고 RuCl₃ (7.13 mg, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 색상이 담황색으로 될 때까지 교반하였다. 에틸 아세테이트 (2.7 mL) 및 아세토니트릴 (2.0 mL)을 첨가하고 생성 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 화합물 3 (400 mg, 0.687 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 화합물 2 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 혼합물을 여과해 내고, H₂O에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 Na₂S₂O₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4 (2.7 g, 6.1 mmol, 89% 수율)를 수득하였다.

단계 C: 3α,7α - 디아세톡시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23-올로 (5)

새로이 증류된 THF (20 mL) 중 화합물 4 (300 mg, 0.6 mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 (0.72 mmol) 및 트리에틸아민 (0.78 mmol)의 교반된 얼음-냉각된 용액을 1 h 동안 반응시켰다. 그 다음에 반응 혼합물을 아르곤 분위기하에 진공하에 여과하였다. 조 물질을 0℃에서 냉각하고 수소화붕소나트륨 (1.27 g, 33.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성 혼합물을 1 h 동안 교반한 다음에 H₂O (3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가의 2 h 동안 교반한 다음에, 이를 3 N 염산 (50 mL)으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고 (1 x 15 mL), Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 화합물 5 (300 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

단계 D: 3α,7α,23 - 트리히드록시 - 6α -에틸-24- 노르 - 5β -콜란-23- O - 술페이트 나트륨 염 (IA)

무수 피리딘 (2 mL) 중 삼산화황 피리딘 복합체 (190 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에, 화합물 5를 첨가하고 생성 혼합물을 24 h 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 MeOH (7 mL) 중 NaOH의 10% (w/w) 용액으로 밤새 환류하였다. 용매를 증발시키고 생성 백색 고체를 5 mL의 H₂O/MeOH 용액 (1:1, v:v)에 용해시키고, 먼저 H₂O (40 mL)로 그 다음에 H₂O/MeOH (1:1, v:v) (30 mL)로 용리시키면서, NaOH 활성화 도웩스 수지에 통과시켰다. 화합물을 함유하는 분획을 증발 건조시키고 생성 고체를, 이동상으로서 H₂O/MeOH의 용액을 사용하면서, 역상 칼럼 RP-18 (로바르 C) 상에서 정제하였다. 화합물 IA를 55% 수율로서 수득하였다.

등가물

통상의 기술자는 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나, 알아낼 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 및 문헌 참조는 본원에 명시적으로 참조로 포함된다.

Claims

단계 B: 화학식 3A의 화합물을 화학식 4A의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하며, 여기서 단계 B는 화학식 3A의 화합물을 RuCl₃, NaIO₄, 및 산과 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인,
하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
위치 7에서 점선 결합 (----)은 치환기가 α 또는 β 입체화학에 있음을 나타내고;
R은 수소 또는 히드록시이고;
R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.
제1항에 있어서, R₁이 에틸인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 및 IDD로부터 선택되는 것인 방법.
<화학식 IA>

<화학식 IB>

<화학식 IC>

<화학식 ID>

<화학식 IAA>

<화학식 IBB>

<화학식 ICC>

<화학식 IDD>
제1항에 있어서, 단계 B가 화학식 3A의 화합물을 NaIO₄와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서,
단계 D: 화학식 5A의 화합물을 화학식 I-Na의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
제5항에 있어서, 단계 D가 화학식 5A의 화합물을 술폰화제와 반응시켜 화학식 I-Na의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서,
단계 C: 화학식 4A의 화합물을 화학식 5A의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 단계 C가 화학식 4A의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 5A의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서,
단계 A: 화학식 II의 화합물을 화학식 3A의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
단계 4: 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하며, 여기서 단계 4는 화학식 V의 화합물을 RuCl₃, NaIO₄, 및 산과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인,
하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
위치 7에서 점선 결합 (----)은 치환기가 α 또는 β 입체화학에 있음을 나타내고;
R은 수소 또는 히드록시이고;
R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.
제10항에 있어서, R₁이 에틸인 방법.
제10항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 IA, IB, IC, ID, IAA, IBB, ICC, 및 IDD로부터 선택되는 것인 방법.
<화학식 IA>

<화학식 IB>

<화학식 IC>

<화학식 ID>

<화학식 IAA>

<화학식 IBB>

<화학식 ICC>

<화학식 IDD>
제10항에 있어서, 단계 4가 화학식 V의 화합물을 NaIO₄와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제10항에 있어서,
단계 6: 화학식 VII의 화합물을 화학식 I-Na의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 단계 6이 화학식 VII의 화합물을 술폰화제와 반응시켜 화학식 I-Na의 염을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
제14항에 있어서,
단계 5: 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 단계 5가 화학식 VI의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인 방법.
제16항에 있어서,
단계 1: 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계:

;
단계 2: 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환시키는 단계:

; 및
단계 3: 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물로 전환시키는 단계:

를 추가로 포함하는 방법.
단계 BX: 화학식 3A의 화합물을 화학식 4A의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하며, 여기서 단계 BX는 화학식 3A의 화합물을 O₃기체와 반응시켜 화학식 4A의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인,
하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
위치 7에서 점선 결합 (----)은 치환기가 α 또는 β 입체화학에 있음을 나타내고;
R은 수소 또는 히드록시이고;
R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.
단계 4X: 화학식 V의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환시키는 단계:

를 포함하며, 여기서 단계 4X는 화학식 V의 화합물을 O₃기체와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 것인,
하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
<화학식 I>

상기 식에서,
위치 7에서 점선 결합 (----)은 치환기가 α 또는 β 입체화학에 있음을 나타내고;
R은 수소 또는 히드록시이고;
R₁은 수소 또는 C₁-C₆ 알킬이다.
하기 구조의 화합물.