KR20220016146A

KR20220016146A - 담즙정체성 간 질환의 치료에서 사용하기 위한 fxr 효능제 및 피브레이트를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20220016146A
Application number: KR1020217042617A
Authority: KR
Inventors: 리 맥코넬; 리처드 펜섹
Original assignee: 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2019-05-30
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2022-02-08
Also published as: BR112021024109A2; AU2020284135A1; JP2022536060A; IL288302A; SG11202113155XA; WO2020243590A1; CN114144185A; EP3976049A1; MX2021014585A; CA3142358A1; EA202193334A1; US20220226350A1

Abstract

본 발명은 FXR 효능제와 피브레이트의 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, FXR 매개 질환 또는 병태, 예컨대 원발성 담즙성 담관염 (PBC)의 치료, 개선 또는 예방을 위한 조합물의 용도가 개시된다.

Description

담즙정체성 간 질환의 치료에서 사용하기 위한 FXR 효능제 및 피브레이트를 포함하는 제약 조성물

관련 출원

본 출원은 2019년 5월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/854,859를 우선권 주장하며, 이 가출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

원발성 담즙성 담관염 (PBC)은 치료 없이 빈번히 간 섬유증 및 최후의 간경변증, 간 대상부전으로 진행되고, 간 이식을 필요로 하거나 사망을 초래하는 알려지지 않은 병인의 심각하고 생명을 위협하는 담즙정체성 간 질환이다. 진행성 PBC 질환을 가진 대상체는 또한 간세포 암종에 걸리기 쉽다. PBC는 미국 (US)에서 보고된 유병률이 약 40.2/100,000인 희귀 질환이다. PBC는 남성보다 여성에게 대략 10:1로 불균형적으로 영향을 미치며 전형적으로 40세에서 60세 사이의 환자에서 진단된다.

역사적으로, PBC에 대해 유일하게 승인된 약물 요법은 인간 담즙의 생리학적 구성성분인 담즙산 우르소데옥시콜산 (UDCA)이었다. UDCA 요법이 PBC의 치료에 현저한 영향을 미치지만, 환자의 최대 50%는 UDCA에 대해 최적이 아닌 반응 또는 무반응을 나타냈다. 이러한 환자는 PBC 질환 진행으로 인해 불량한 임상 결과의 상당히 증가된 위험에 처해 있었다.

피브레이트는 항담즙정체, 항염증, 및 항섬유증 효과를 가지며 최근에 PBC의 생화학적 마커를 추가로 개선할 가능성을 나타냈다. 이들 효과의 기저를 이루는 메커니즘은 상보적이며, 주로 퍼옥시좀 증식자 활성화된 수용체의 활성화를 통해 매개된다. 피브레이트 치료는 단독요법으로 또는 UDCA와 조합하여, UDCA 무반응(unresponsive) 환자의 간 생화학적 검사를 개선하는데 유망한 것으로 밝혀졌다. 베자피브레이트 (BZF)는 UDCA에 대한 부적당한 반응을 가진 PBC의 치료를 위한 잠재적인 항담즙정체제로서 확인되었다.

파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제인 오베티콜산 (OCA) 및 1차 인간 담즙산 케노데옥시콜산 (CDCA)으로부터 유래된 변형된 담즙산은 PBC의 치료를 위해 그리고 안전하고 효과적인 신규 치료 옵션인 UDCA에 대한 부적당한 반응 또는 그의 불량한 내약성을 가진 환자를 제공하기 위해 개발되었다. OCA는 미국 식품의약국 (FDA), 유럽 의약품청 (EMA; 조건부 승인), 캐나다 보건국, 및 기타 규제 기관에 의해 UDCA에 대한 부적당한 반응을 가진 성인에서 UDCA와 조합하여, 또는 UDCA를 견딜 수 없는 성인에서의 단독요법으로서 PBC의 치료용으로 오칼리바(OCALIVA)라는 상표명으로 승인되어 있다. 그러나, OCA 단독요법은 유해 사례로서 가려움증 (소양증)을 유발할 수 있다.

특히 기존 요법에 대해 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 환자에서 담즙정체성 질환 및 병태, 예를 들어, PBC의 치료를 위한 개선된 요법이 필요하다.

본 발명은 FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 치료학적 용도에 관한 것이다.

본 발명은 FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함하는 제약 조성물의 치료학적 용도에 관한 것이다.

한 실시양태에서, FXR 효능제는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아미노산, 술페이트 또는 글루쿠로니드 접합체, 또는 전구약물이다:

여기서 R₁, R₂, R3, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, 및 R₁₂는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 치료 유효량의, FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 FXR 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 간 효소의 수준의 감소, 또는 섬유증의 억제 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, FXR 매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하거나, 간 효소의 수준을 감소시키거나, 섬유증을 억제하거나 역전시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 간 효소의 수준의 감소, 또는 섬유증의 억제 또는 역전을 위한, FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 FXR 매개 질환 또는 병태의 치료 또는 예방, 간 효소의 수준의 감소, 또는 섬유증의 억제 또는 역전을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 간 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.

본 발명의 조성물 및 방법은 FXR 매개 질환 또는 장애 (예를 들어, PBC)의 치료 또는 예방에서 충족되지 않은 필요성을 해결한다.

도 1은 이중-맹검 치료 기간의 연구 설계를 나타내는 도식이며, 여기서 BZF = 베자피브레이트; DB = 이중-맹검; EODB = DB의 종료; OCA = 오베티콜산; QD = 1일 1회; UDCA = 우르소데옥시콜산이다. 등록시 UDCA를 복용하는 대상체는 연구 동안 UDCA의 그의 안정적인 용량을 유지한다. DB 치료는 모든 대상체가 DB 치료 기간에서 12주차를 완료할 때까지 계속된다.
도 2는 장기간 안전성 연장 기간의 연구 설계 도식을 나타내는 도식이며, 여기서 BZF = 베자피브레이트; EOS = 연구 종료/LTSE 기간 종료; OCA = 오베티콜산; LTSE = 장기간 안전성 연장; QD = 1일 1회; UDCA = 우르소데옥시콜산이다. 재동의시 UDCA를 복용하는 대상체는 연구 동안 UDCA의 그의 안정적인 용량을 유지한다.
도 3은 이중-맹검 및 LTSE 치료 기간의 연구 설계를 나타내는 도식이며, 여기서, BZF = 베자피브레이트; DB = 이중-맹검; EODB = DB의 종료; EOS = 연구 종료/LTSE 기간 종료; LTSE = 장기간 안전성 연장; OCA = 오베티콜산; QD = 1일 1회; UDCA = 우르소데옥시콜산; 및 위약 = OCA 또는 BZF 정제이다.

본 출원은 FXR 효능제, 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 FXR 매개 질환 또는 장애 (예를 들어, PBC)를 예방, 개선 또는 치료하기 위한, FXR 효능제, 예컨대 OCA, 및 피브레이트, 예컨대 BZF의 공동 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 기존 치료제 (예를 들어, UDCA 단일 또는 조합 요법 또는 OCA 단독 치료)와 비교하여 효능 및 내약성을 개선하기 위한 FXR 효능제, 예컨대 OCA, 및 피브레이트, 예컨대 BZF의 공동 용도에 관한 것이다.

한 측면에서, FXR 효능제는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아미노산, 술페이트 또는 글루쿠로니드 접합체, 또는 전구약물이다:

여기서,

R¹은 OH, 알콕시, 또는 옥소이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, OH, OSO₃H, OCOCH₃, OPO₃H₂, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R² 및 R³은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;

R⁴는 H, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, 알케닐 또는 알키닐이고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, OH, OSO₃H, OCOCH₃, OPO₃H₂, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;

R⁷은 OH, OSO₃H, SO₃H, OSO₂NH₂, SO₂NH₂, OPO₃H₂, PO₃H₂, CO₂H, C(O)NHOH, NH(CH₂)₂SO₃H, NHCH₂CO₂H, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸리딘-디오닐, 티아졸리딘-디오닐, 3-히드록시이속사졸릴, 3-히드록시이소티아졸릴, 피리미딘, 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐 또는 2,4-디플루오로-3-히드록시페닐이고;

R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R⁸및 R⁹는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고;

m은 0, 1, 또는 2이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0 또는 1이다.

추가 측면에서, 조성물은 R₁, R₁₁, 및 R₁₂가 수소이고 R⁴가 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, 알케닐 또는 알키닐인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 추가 측면에서, 조성물은 R₁이 히드록시 (예를 들어, 알파- 또는 베타-히드록시)이고, R₁₁, 및 R₁₂가 수소이고 R₄가 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, 알케닐 또는 알키닐인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 추가 예에서, 조성물은 R₄가 비치환 C₁-C₆ 알킬인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₄가 비치환 C₁-C₃ 알킬인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₄가 메틸, 에틸, 및 프로필로부터 선택된 것인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₄가 에틸인 화학식 A의 화합물을 포함한다.

추가 측면에서, 조성물은 R₇이 C(O)OH, C(O)NH(CH₂)_mSO₃H, 및 C(O)NH(CH₂)_nCO₂H로부터 선택된 것인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₇이 C(O)OH, C(O)NH(CH₂)SO₃H, C(O)NH(CH₂)CO₂H, C(O)NH(CH₂)₂SO₃H, C(O)NH(CH₂)₂CO₂H로부터 선택된 것인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₇이 C(O)OH인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₇이 OSO₃H인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 화합물이 제약상 허용되는 염인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 임의의 염일 수 있다. 한 측면에서, 조성물은 R₇이 OSO₃ ^-Na⁺인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 조성물은 R₇이 OSO₃ ^-NHEt₃ ⁺인 화학식 A의 화합물을 포함한다. 한 측면에서, 아미노산 접합체는 글리신 접합체이다. 한 측면에서, 아미노산 접합체는 타우린 접합체이다.

또 다른 측면에서, 조성물은 R₇이 OH, NH(CH₂)SO₃H, NH(CH₂)CO₂H, NH(CH₂)₂SO₃H, 및 NH(CH₂)₂CO₂H로부터 선택된 것인 화학식 A의 화합물을 포함한다.

한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 1의 화합물 (본원에서 화합물 1, 또는 오베티콜산으로도 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이다:

.

추가 측면에서, 화학식 1의 화합물은

이다.

추가 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 2의 화합물 (본원에서 화합물 2로도 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이다:

.

추가 측면에서, 화학식 2의 화합물은

이다.

추가 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 3의 화합물 (본원에서 화합물 3으로도 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:

.

추가 측면에서, 화학식 3의 화합물은

이다.

또 추가의 예에서, 조성물은 화합물 3a 및 3b (본원에서 화합물 3a 및 화합물 3b로도 지칭됨)로부터 선택된 제약상 허용되는 염인 화학식 3의 화합물을 포함한다:

.

화학식 1, 2, 3, 3a 및 3b의 화합물은 화학식 A의 화합물의 부분집합이다.

본 출원은 또한 상기 제약 조성물, 팩 또는 키트, 및 상기 조합물의 치료학적 용도를 기재한다.

본 발명이 해결하고자 하는 문제 중 하나는 혈액 내 순환 지질 화합물 (예컨대 콜레스테롤 및 트리글리세리드)의 상승된 농도와 관련된 병태, 예를 들어, 담즙정체성 간 병태 예컨대 PBC의 치료 또는 예방을 위한, 뿐만 아니라 혈액 내 순환 지질 화합물 (예를 들어, 콜레스테롤, LDL, 및 트리글리세리드)의 감소를 위한, 그리고 빌리루빈 및/또는 간 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제 (ALP, AP, 또는 Alk Phos), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT), 락테이트 데히드로게나제 (LDH), 및 5' 뉴클레오티다제의 감소를 위한 조합 요법의 확인이다. 상승된 지질 수준 및/또는 간 효소 수준과 관련된 병태에 대한 약물이 이용가능하긴 하지만, 이들 약물은 여러 가지 이유로 많은 환자에 종종 적합하지 않다. 예를 들어, 특정 약물은 우르소데옥시콜산에 내성이 있는 환자의 경우에서와 같이, 약물 내성이 발생한 환자에게 효과가 없다. 일부 약물은 단독 투여시 치료에 부적당할 수 있다. 일부 약물은 불활성 또는 덜 강력한 대사산물로의 광범위한 대사로 인해, 고용량의 투여, 또는 더 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 본원에 기재된 조합 요법은 상기에 언급한 문제를 해결할 수 있고, 예를 들어, 상승작용, 상승된 지질 수준이 통상적인 요법, 개선된 효능, 선택성, 조직 침투, 반감기, 및/또는 대사 안정성에 내성이 있는 PBC를 가진 환자에서 지질 (콜레스테롤 및 트리글리세리드 둘 다)을 저하시키는 것, 효능을 손상시키지 않으면서 1일 용량의 수를 감소시키는 하나 이상의 이점을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 질환 또는 병태는 담즙정체성 간 질환이다. 한 실시양태에서, 질환 또는 병태는 PBC이다. 또 다른 실시양태에서, 질환 또는 병태는 심혈관 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 또는 고중성지방혈증이다.

한 측면에서, 본 개시내용은 또한 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)의 개시된 조합을 투여하는 것을 포함하는, OCA 단독요법에 의해 도출되거나 유발된 유해 사례 (예를 들어, 소양증)를 완화하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 본 개시내용의 조성물을 간 효소의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 간 효소를 감소시키는 방법을 또한 제공한다. 한 실시양태에서, 대상체는 담즙정체성 병태를 앓고 있지 않다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 담즙정체성 병태를 앓고 있다. 한 실시양태에서, 간 효소는 알칼리성 포스파타제, 7-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT), 및/또는 5' 뉴클레오티다제이다.

특정 경우에, 본원에 기재된 방법은 또한 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 것을 포함한다. 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 것은 본원에 기재된 적정 기간 전, 동안, 또는 후에 수행될 수 있거나, 다른 경우에, 본원에 기재된 임의의 치료 과정 동안 수행될 수 있다. 간 기능은, 예를 들어, 대조군과 비교하여 하나 이상의 간 바이오마커의 수준을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출함으로써 결정될 수 있다. 특정 경우에, 대조군은 치료를 시작하기 전에 환자로부터 취한 기준선이다. 다른 경우에, 제어는 정상 값으로서 간주되는 미리 확립된 기준선이다. 간 기능 바이오마커 및 대조군의 측정 또는 검출을 위한 값은 정상 상한치 (ULN)와의 비교로서 표현될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 단계를 포함한다. 한 실시양태에서, 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 단계는 비-침습적 검정을 포함한다. 한 실시양태에서, 비-침습적 검정은 헵퀀트(HepQuant) 션트(SHUNT) 검정이다.

한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 전신 순환 및 문맥 순환 둘 다로부터 콜레이트의 청소율을 측정하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 콜레이트는 표지된다. 한 실시양태에서, 콜레이트는 동위원소 표지된다. 한 실시양태에서, 콜레이트는 탄소 동위원소 또는 수소 동위원소로 동위원소 표지된다. 한 실시양태에서, 콜레이트는 ¹³C 또는 중수소로 동위원소 표지된다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 ¹³C 표지된 콜레이트를 정맥내 투여 (예를 들어, 주사)하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 중수소 표지된 콜레이트를 경구 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 ¹³C 표지된 콜레이트를 정맥내 투여하고, 임의로, 중수소 표지된 콜레이트를 경구 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 대상체가 콜레이트로 투여받기 전에 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 콜레이트가 대상체에게 투여된 후 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 콜레이트의 투여 후 5, 20, 45, 60, 및/또는 90분에 대상체로부터 혈액 샘플을 채취하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은 질환 중증도 지수 (지수)를 생성하기 위해 혈액 샘플을 분석하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 헵퀀트 션트 검정은,

(a) 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물, 조합, 또는 용도로 치료를 필요로 하는 환자)가 콜레이트로 투여받기 전에 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하는 단계;

(b) ¹³C 표지된 콜레이트를 정맥내 투여하고, 임의로, 중수소 표지된 콜레이트를 대상체에게 경구 투여하는 단계;

(c) 대상체로부터 혈액 샘플을 수집하는 단계; 및

(d) 질환 중증도 지수를 생성하기 위해 단계 (a) 및 (c)로부터의 혈액 샘플을 분석하는 단계를 포함한다.

간 바이오마커는 본 개시내용의 조성물을 사용한 치료 과정의 효능을 확인하고 정량화하기 위해 사용될 수 있다. 다른 경우에서, 본원에 기재된 간 바이오마커는 본 개시내용의 조성물을 사용한 치료 과정 동안 간 기능을 확인하고 정량화하기 위해 사용될 수 있다. 간 바이오마커는 또한 환자 또는 환자 집단이 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료에 감수성인지 여부를 예측하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 간 바이오마커는 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST), 알라닌 트랜스아미나제 (ALT), 알칼리성 포스파타제 (ALP), 빌리루빈, 글리신 접합된 오베티콜산, 타우린 접합된 오베티콜산, 담즙산, 담즙산 글리신 접합체, 또는 담즙산 타우린 접합체의 양 또는 수준을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 것을 포함한다. 예를 들어, 평가, 모니터링, 측정, 또는 검출된 간 바이오마커는 ALP일 수 있다.

ALP 수준은 ULN의 척도일 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 전 환자는 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 20 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 15 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 12 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 10 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 8 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 6 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 5 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 4 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 3 x ULN; 또는 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 2 x ULN의 ALP 수준을 가질 수 있다.

본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 1.5 x ULN 내지 약 20 x ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 15 x ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 10 ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 5 x ULN; 또는 약 1.5 x ULN 내지 약 3 x ULN의 ALP 수준을 가질 수 있다. 치료 전의 환자는 약 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 8x, 10x, 15x, 또는 20x ULN의 본원에 기재된 치료 전의 ALP 수준을 가질 수 있다.

본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 8x, 10x, 15x, 또는 20x ULN 초과의 ALP 수준을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 약 1.5 x ULN의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 2 x ULN의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 5 x ULN의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 10 x ULN의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 15 x ULN의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 1.5 x ULN 초과의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 2 x ULN 초과의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 5 x ULN 초과의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 10 x ULN 초과의 ALP 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 15 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 갖는다.

또 다른 예에서, 평가, 모니터링, 측정, 또는 검출된 간 바이오마커는 빌리루빈일 수 있다. 빌리루빈 수준은 ULN의 척도일 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 전의 환자는 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 20 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 15 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 12 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 10 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 8 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 6 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 5 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 4 x ULN; 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 3 x ULN; 또는 적어도 1.1 x ULN 내지 적어도 2 x ULN의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다.

본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 1.5 x ULN 내지 약 20 x ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 15 x ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 10 ULN; 약 1.5 x ULN 내지 약 5 x ULN; 또는 약 1.5 x ULN 내지 약 3 x ULN의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다. 또 다른 예에서 본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 2 x ULN 내지 약 20 x ULN; 약 2 x ULN 내지 약 15 x ULN; 약 2 x ULN 내지 약 10 ULN; 약 2 x ULN 내지 약 5 x ULN; 또는 약 2 x ULN 내지 약 3 x ULN의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다. 또 다른 예에서 본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 2 x ULN 초과 내지 약 20 x ULN 초과; 약 2 x ULN 초과 내지 약 15 x ULN 초과; 약 2 x ULN 초과 내지 약 10 ULN 초과; 약 2 x ULN 초과 내지 약 5 x ULN 초과; 또는 약 2 x ULN 초과 내지 약 3 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다.

본원에 기재된 치료 전의 환자는 약 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 8x, 10x, 15x, 또는 20x ULN의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다. 치료 전의 환자는 약 1.5x, 2x, 3x, 4x, 5x, 8x, 10x, 15x, 또는 20x ULN 초과의 본원에 기재된 치료 전의 빌리루빈 수준을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 약 2 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 5 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 10 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 15 x ULN 초과의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 2 x ULN 미만의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 5 x ULN 미만의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 10 x ULN 미만의 빌리루빈 수준을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 15 x ULN 미만의 빌리루빈 수준을 갖는다.

일부 경우에서, 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료 동안 간 기능 또는 간 기능의 변화를 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하기 위해 ALP 및 빌리루빈을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 것이 유용할 수 있다. 특정 경우에서, 환자는 상기에 제공된 바와 같은 ALP 수준 (예를 들어, 약 1.5 x ULN 내지 약 10 x ULN) 및 상기에 제공된 바와 같은 빌리루빈 수준 (예를 들어, 약 5 x ULN 미만)을 갖는다. 한 실시양태에서, 환자는 약 1.5 x ULN 내지 약 10 x ULN의 ALP 수준 및 약 2 x ULN 미만의 빌리루빈 수준을 갖는다.

본원에 기재된 조성물을 사용한 치료는 본원에 기재된 환자에서 ALP 및/또는 빌리루빈의 수준을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물을 사용한 본원에 기재된 질환 또는 병태 (예를 들어, PBC)의 치료는 ALP의 수준을 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 88, 90, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.2, 99.4, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9, 또는 100%까지 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, ALP의 수준은 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 적어도 175%, 적어도 200%, 적어도 225%, 적어도 250% 또는 적어도 300%까지 감소될 수 있다.

또 다른 예에서, ALP의 수준은 약 5% 내지 약 50%; 약 10% 내지 약 55%; 약 10% 내지 약 45%; 약 10% 내지 약 40%; 약 10% 내지 약 33%, 약 10% 내지 약 30%; 약 15% 내지 약 30%; 약 15% 내지 약 25%; 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%; 약 20% 내지 약 35%; 약 20% 내지 약 30%; 20% 내지 약 27%; 또는 약 20% 내지 약 27%까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, ALP의 수준은 적어도 50%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 40%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 35%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 30%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 27%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 25%까지 감소될 수 있다. ALP의 수준은 적어도 20%까지 감소될 수 있다.

ALP 수준의 감소는 ULN에 대한 배수 변화로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료는 본원에 기재된 환자의 ALP 수준을 약 5 x ULN 미만; 약 4 x ULN 미만, 약 3 x ULN 미만, 약 2 x ULN 미만, 약 1.7 x ULN 미만, 약 1.5 x ULN, 약 1.25 x ULN 미만, 또는 ULN 미만으로 감소시킬 수 있다.

또 다른 예에서, ALP 수준은 기준선 값과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 또는 5-배까지 감소된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료 후의 ALP 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 또는 2-배까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, ALP 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 또는 3-배까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, ALP 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 3, 4, 또는 5-배 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, ALP 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 5, 7, 9, 또는 10-배 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, ALP 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 10, 12, 15, 또는 20-배 감소될 수 있다.

본원에 기재된 조성물을 사용한 본원에 기재된 질환 또는 병태 (예를 들어, PBC)의 치료는 빌리루빈의 수준을 2, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 88, 90, 92, 94, 96, 97, 98, 99, 99.2, 99.4, 99.6, 99.7, 99.8, 99.9, 또는 100%까지 감소시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈의 수준은 적어도 100%, 적어도 125%, 적어도 150%, 적어도 175%, 적어도 200%, 적어도 225%, 적어도 250% 또는 적어도 300%까지 감소될 수 있다.

또 다른 예에서, 빌리루빈의 수준은 약 5% 내지 약 50%; 약 10% 내지 약 55%; 약 10% 내지 약 45%; 약 10% 내지 약 40%; 약 10% 내지 약 33%, 약 10% 내지 약 30%; 약 15% 내지 약 30%; 약 15% 내지 약 25%; 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%; 약 20% 내지 약 35%; 약 20% 내지 약 30%; 20% 내지 약 27%; 또는 약 20% 내지 약 27%까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈의 수준은 적어도 50%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 40%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 35%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 30%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 27%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 25%까지 감소될 수 있다. 빌리루빈의 수준은 적어도 20%까지 감소될 수 있다.

빌리루빈 수준의 감소는 ULN에 대한 배수 변화로 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료는 본원에 기재된 환자의 빌리루빈 수준을 약 5 x ULN 미만; 약 4 x ULN 미만, 약 3 x ULN 미만, 약 2 x ULN 미만, 약 1.7 x ULN 미만, 약 1.5 x ULN 미만, 약 1.25 x ULN 미만, 또는 ULN 미만으로 감소시킬 수 있다.

또 다른 예에서, 빌리루빈 수준은 기준선 값과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 또는 50-배까지 감소된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료 후의 빌리루빈 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8, 또는 2-배까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 2, 2.2, 2.4, 2.6, 2.8, 또는 3-배까지 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 3, 4, 또는 5-배 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈 수준은 , 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 5, 7, 9, 또는 10-배 감소될 수 있다. 또 다른 예에서, 빌리루빈 수준은 기준선 값과 비교하여, 그 안에 개재 값을 포함하여, 10, 12, 15, 또는 20-배 감소될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료를 받는 환자 집단을 계층화할 수 있다. 예를 들어, PBC 환자는 간세포 암종 (HCC)의 위험에 대해 계층화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 검출에 유용한 간 바이오마커는 대사산물 및 담즙산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물 (예를 들어, 오베티콜산)의 글리신 및 타우린 접합체의 수준을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 것은 본원에 기재된 치료 요법의 효능을 측정하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, 글리신 및 그의 타우린 접합체를 포함하여, 콜산, 케노데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산, 및 우르소데옥시콜산을 포함하는 담즙산의 수준을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하거나 혈장 수준을 검출하고, 임의로 대조군과 수준을 비교하는 것은 본원에 기재된 치료 요법의 효능을 측정하는데 유용할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, AST 대 혈소판 지수 (APRI)를 계산하는 것은 간 기능 을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는데 유용할 수 있다 (그 안의 변화 포함). 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 환자의 APRI를 감소시킬 수 있다. 특정 경우에, APRI를 모니터링하거나 측정하는 것은 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료의 효능을 결정할 수 있다. 일부 실시양태에서, APRI의 감소는 본원에 기재된 조성물의 투여 후 환자 (예를 들어, PBC 환자)에서 관찰된다. 예를 들어, APRI는 용량 투여 전에 측정된 기준선 수준에 비해 본 개시내용의 조성물로 치료된 환자에서 약 5% 내지 약 50%까지 감소될 수 있다. 감소는 최대 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%일 수 있다.

본 개시내용은 (1) 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 단계; (2) (a) 환자에 대한 AST 대 혈소판 비 (APRI) 점수를 계산하는 것; (b) ALP, 빌리루빈, AST, ALT, 글리신 접합된 오베티콜산, 타우린 접합된 오베티콜산, 담즙산, 담즙산 글리신 접합체, 또는 담즙산 타우린 접합체로부터 선택된 하나 이상의 간 바이오마커의 수준을 측정하는 것; 또는 (c) 본원에 기재된 헵퀀트 션트 검정에 의해 환자의 간 기능 (임의로 상기 적정 기간 전에, 동안에, 및 후에)을 평가하는 단계; (3) 여기서 대조군과 비교하여 감소된 APRI 점수 또는 대조군과 비교하여 하나 이상의 간 바이오마커의 감소된 수준은 손상되지 않은 간 기능을 나타내고; (4) 존재하는 경우, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 등급화함으로써 시작 용량에 대한 환자의 내약성을 평가하는 단계; 및 (5) (필요한 경우) 조정된 용량의 조성물을 투여하는 단계 (여기서 조정된 용량은 시작 용량의 양 이상의 양을 포함함)를 포함하는, 상기 환자에서 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 아미노산 접합체 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 조성물이 투여되도록 (임의로 적정 기간에) 제조되고, 여기서

환자의 간 기능은 상기 환자에 대한 AST 대 혈소판 비 (APRI) 점수를 계산하거나 ALP, 빌리루빈, AST, ALT, 글리신 접합된 오베티콜산, 타우린 접합된 오베티콜산, 담즙산, 담즙산 글리신 접합체, 또는 담즙산 타우린 접합체로부터 선택된 하나 이상의 간 바이오마커의 수준을 측정함으로써 (임의로 상기 적정 기간 전에, 동안에, 및 후에) 평가되며, 여기서 대조군과 비교하여 감소된 APRI 점수 또는 대조군과 비교하여 상기 하나 이상의 간 바이오마커의 감소된 수준은 손상되지 않은 간 기능을 나타내고;

상기 시작 용량에 대한 환자의 내약성은, 존재하는 경우, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 등급화함으로써 평가되고; 조성물은 조정된 용량으로서 투여되도록 제조된다 (여기서 상기 조정된 용량은 상기 시작 용량의 양 이상의 양을 포함함).

본 개시내용은 (1) 5-50 mg 1일 1회 (QD)의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg 1일 1회 (QD)의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 단계; (2) (a) 환자에 대한 AST 대 혈소판 비 (APRI) 점수를 계산하는 것; (b) ALP, 빌리루빈, AST, ALT, 글리신 접합된 오베티콜산, 타우린 접합된 오베티콜산, 담즙산, 담즙산 글리신 접합체, 또는 담즙산 타우린 접합체로부터 선택된 하나 이상의 간 바이오마커의 수준을 측정하는 것; 또는 (c) 본원에 기재된 헵퀀트 션트 검정에 의해 환자의 간 기능 (임의로 상기 적정 기간 전에, 동안에, 및 후에)을 평가하는 단계; (3) 여기서 대조군과 비교하여 감소된 APRI 점수 또는 대조군과 비교하여 하나 이상의 간 바이오마커의 감소된 수준은 손상되지 않은 간 기능을 나타내고; (4) 존재하는 경우, 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 등급화함으로써 시작 용량에 대한 환자의 내약성을 평가하는 단계; 및 (5) (필요한 경우) 조정된 용량의 조성물을 투여하는 단계 (여기서 조정된 용량은 시작 용량의 양 이상의 양을 포함함)를 포함하는, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)의 치료를 필요로 하는 환자에서 원발성 담즙성 간경변증 (PBC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 5-50 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이며, 여기서 조성물은 1일 1회 (QD) 투여되는 것인 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 5 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이며, 여기서 조성물은 QD 투여되는 것인 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 5 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이며, 여기서 조성물은 QD 투여되는 것인 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이며, 여기서 조성물은 QD 투여되는 것인 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이며, 여기서 조성물은 QD 투여되는 것인 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한, 5-50 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한, 5 mg의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한, 5 mg의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한, 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한, 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 5-50 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 5 mg의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 5 mg의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 10 mg의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 5-50 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5-50 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200-400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 10 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 10 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5-50 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200-400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 10 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 10 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도에 관한 것이다.

본 개시내용은 5-50 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg QD의 양의 베자피브레이트의 투여를 포함하는, PBC의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.

본 개시내용은 5 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200 mg QD의 양의 베자피브레이트의 투여를 포함하는, PBC의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.

본 개시내용은 5 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg QD의 양의 베자피브레이트의 투여를 포함하는, PBC의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.

본 개시내용은 10 mg QD의 양의 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 400 mg QD의 양의 베자피브레이트의 투여를 포함하는, PBC의 치료를 위한 조합 요법에 관한 것이다.

한 실시양태에서, 본 출원의 방법, 사용을 위한 조합, 용도, 및 조합 요법은 적어도 4주의 기간 동안 투여하는 것 또는 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법, 사용을 위한 조합, 용도, 및 조합 요법은 적어도 12주의 기간 동안 투여하는 것 또는 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법, 사용을 위한 조합, 용도, 및 조합 요법은 1-12주의 기간 동안 투여하는 것 또는 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법, 사용을 위한 조합, 용도, 및 조합 요법은 12-48주의 기간 동안 투여하는 것 또는 투여를 포함한다.

한 실시양태에서, OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 정제 형태이다.

한 실시양태에서, 베자피브레이트는 즉시 방출 형태 (예를 들어, 즉시 방출 정제)이다. 한 실시양태에서, 베자피브레이트는 지속 방출 형태 (예를 들어, 지속 방출 정제)이다.

한 실시양태에서, 본 출원의 방법, 사용을 위한 조합, 용도, 및 조합 요법은 본원에 기재된 바와 같이 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 달리 검출하는 단계 (예를 들어, 헵퀀트 션트 검정)를 추가로 포함한다.

적정 기간에 시작 용량의 본원에 기재된 조성물 (또는 FXR 효능제, 예를 들어, 화학식 A의 화합물)을 투여함으로써 PBC의 치료를 필요로 하는 환자에서 PBC를 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 상기 방법은 상기 환자에 대한 APRI 점수를 계산함으로써; 또는 ALP, 빌리루빈, AST, ALT, 글리신 접합된 오베티콜산, 타우린 접합된 오베티콜산, 담즙산, 담즙산 글리신 접합체, 또는 담즙산 타우린 접합체로부터 선택된 하나 이상의 간 바이오마커를 측정함으로써 상기 적정 기간 전에, 동안에, 및 후에 환자의 간 기능을 평가하는 것을 포함하며, 여기서 대조군과 비교하여 감소된 APRI 점수 또는 대조군과 비교하여 하나 이상의 간 바이오마커의 감소된 수준은 손상되지 않은 간 기능을 나타낸다. 방법은 하나 이상의 유해 사례의 중증도를 등급화함으로써 시작 용량에 대한 환자의 내약성을 평가하는 단계; 및 조정된 용량의 조성물 (또는 조정된 용량의 화학식 A의 화합물, 예를 들어, OCA)을 투여하는 단계이며, 여기서 조정된 용량은 시작 용량의 양 이상의 양을 포함하는 것인 단계를 추가로 포함한다. 시작 용량, 조정된 용량, 및 적정 기간은 하기에 기재된 바와 같다. 예를 들어, 시작 용량은 약 5 내지 약 50 mg (예를 들어, 5 mg)일 수 있고 조정된 용량은 약 5 내지 약 50 mg (예를 들어, 5 mg, 10 mg, 또는 25 mg)일 수 있고 적정 기간은 약 1 내지 약 6개월, 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 또는 6개월의 시간일 수 있다.

또한, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여함으로써 간 이식의 거부 실패를 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다. 특정 경우에서, 본원에 기재된 조성물의 투여는 ALP 및/또는 빌리루빈의 발현 또는 수준을 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 투여는 ALP 및 빌리루빈 수준을 감소시켜, 이식 합병증 또는 거부를 감소시킨다. 또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 조성물의 투여는 간 이식받은 자의 이식후 생존율을 증가시킨다.

본 발명의 조성물, 팩 또는 키트, 방법 및 용도에서, 화학식 A의 화합물은 유리 형태 (예를 들어, 산)일 수 있거나 이는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 (예를 들어, 글리신 또는 타우린 접합체)일 수 있다. 한 측면에서, 화합물은 임의의 FXR 효능제이다. 한 측면에서, 화합물은 화학식 A의 화합물이다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 1의 화합물 (오베티콜산 또는 OCA)이다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 2의 화합물이다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 3의 화합물이다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 3의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 3a 또는 3b의 화합물이다.

본 발명의 조성물, 팩 또는 키트, 방법 및 용도에서, 피브레이트는 임의의 피브레이트일 수 있다. 한 측면에서, 피브레이트는 페노피브레이트, 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, 플라피브리드, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르, 및 유럽 특허 출원 공개 번호 EP0607536에 개시된 바와 같이, 페녹시 모이어티가 피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 피페리드-3-엔 또는 피페라진의 임의로 치환된 잔기로 치환된 2-페녹시-2-메틸프로판산의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 측면에서, 피브레이트는 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브르산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 에스테르, 및 유럽 특허 출원 공개 번호 EP0607536에 개시된 바와 같이, 페녹시 모이어티가 피페리딘, 4-히드록시피페리딘, 피페리드-3-엔 또는 피페라진의 임의로 치환된 잔기로 치환된 2-페녹시-2-메틸프로판산의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 후자의 물질 군의 예는 2-[3-[1-(4-플루오로벤조일)피페리딘-4-일]페녹시-2-메틸-프로판산이다. 예를 들어, 피브레이트는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르이다. 한 실시양태에서, 피브레이트는 베자피브레이트 (BZF)이다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 화합물의 유리 형태 (예를 들어, 산)이고, 적어도 1종의 피브레이트는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 화합물의 제약상 허용되는 염이고, 적어도 1종의 피브레이트는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 화합물의 글리신 접합체이고, 적어도 1종의 피브레이트는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 화합물의 타우린 접합체이고, 적어도 1종의 피브레이트는 베자피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 화학식 A의 화합물 (유리 형태) 또는 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이고, 적어도 1종의 피브레이트는 베자피브레이트이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화학식 A의 화합물의 것과 동일한 구조를 갖는 동위원소 표지된 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 포함하되, 단, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔히 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 경우는 예외이다. 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 ³H, ¹¹C, ¹⁴C 및 ¹⁸F를 포함한다.

전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 A의 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 예를 들어 방사성 동위원소(들) 예컨대 ³H 및/또는 ¹⁴C가 혼입된 화학식 A의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소, 즉, ³H 및 탄소-14, 즉, ¹⁴C, 동위원소는 제조 및 검출가능성의 그의 용이성 때문에 사용된다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉, ²H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로부터 생긴 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서, 일부 상황에서 사용될 수 있다. 화학식 A의 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 본 개시내용의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하고, 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 비동위원소 표지된 시약 대신으로 사용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 질환 또는 병태는 FXR 매개 질환 또는 병태이다. FXR 매개 질환 또는 병태의 예는, 간 질환 (담즙정체성 간 질환을 포함) 예컨대, 예를 들어, 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 및 담도 폐쇄증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 질환 또는 병태는 담즙정체성 간 질환이다. 한 실시양태에서, 질환 또는 병태는 PBC이다.

본 발명은 또한 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)의 개시된 조합을 투여하는 것을 포함하는, OCA 단독요법에 의해 도출되거나 유발된 유해 사례 (예를 들어, 소양증)를 완화하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 본원에 기재된 질환 또는 병태와 연관된 섬유증의 억제 또는 역전을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에 기재된 질환 또는 병태와 연관된 섬유증을 억제하거나 역전시키는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 담즙정체성 병태를 앓고 있다. 실시양태에서, 억제되거나 역전될 섬유증은 FXR이 발현되는 기관에서 발생한다.

한 실시양태에서, 담즙정체성 병태는 알칼리성 포스파타제, γ-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT) 및/또는 5' 뉴클레오티다제의 비정상적으로 상승된 혈청 수준을 갖는 것으로서 정의된다. 또 다른 실시양태에서, 담즙정체성 병태는 적어도 하나의 임상 증상을 나타내는 것으로서 추가로 정의된다. 한 실시양태에서, 증상은 가려움증 (소양증)이다. 또 다른 실시양태에서, 담즙정체성 병태는 원발성 담즙성 담관염 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 약물-유도된 담즙정체, 유전성 담즙정체, 담도 폐쇄증, 및 임신의 간내 담즙정체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 지질 수준 (즉, 지질의 양)의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 혈액 중 지질 수준 (즉, 지질의 양)을 감소시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 지질 수준을 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 지질을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 지질의 수준을 정상 수준 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체의 지질 수준과 유사함)으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 지질은 콜레스테롤이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 콜레스테롤을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 400 mg/L, 350 mg/L, 300 mg/L, 250 mg/L, 240 mg/L, 230 mg/L, 220 mg/L, 210 mg/L, 200 mg/L, 190 mg/L, 180 mg/L, 170 mg/L, 160 mg/L, 또는 150 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 콜레스테롤 수준을 200 mg/L, 190 mg/L, 180 mg/L, 170 mg/L, 160 mg/L, 또는 150 mg/L 미만으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 콜레스테롤은 LDL이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법 LDL 수준을 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 LDL을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 LDL 수준을 300 mg/L, 200 mg/L, 190 mg/L, 180 mg/L, 170 mg/L, 160 mg/L, 150 mg/L, 140 mg/L, 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 100 mg/L, 90 mg/L, 80 mg/L, 70 mg/L, 60 mg/L, 또는 50 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 LDL 수준을 160 mg/L, 150 mg/L, 140 mg/L, 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 100 mg/L, 90 mg/L, 80 mg/L, 70 mg/L, 60 mg/L, 또는 50 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 LDL 수준을 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 100 mg/L, 90 mg/L, 80 mg/L, 70 mg/L, 60 mg/L, 또는 50 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 LDL 수준을 100 mg/L, 90 mg/L, 80 mg/L, 70 mg/L, 60 mg/L, 또는 50 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 LDL 수준을 70 mg/L, 60 mg/L, 또는 50 mg/L 미만으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 지질은 트리글리세리드이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 트리글리세리드 수준을 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 트리글리세리드를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 트리글리세리드 수준을 800 mg/L, 700 mg/L, 600 mg/L, 500 mg/L, 400 mg/L, 300 mg/L, 200 mg/L, 190 mg/L, 180 mg/L, 170 mg/L, 160 mg/L, 150 mg/L, 140 mg/L, 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 또는 100 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 트리글리세리드 수준을 200 mg/L, 190 mg/L, 180 mg/L, 170 mg/L, 160 mg/L, 150 mg/L, 140 mg/L, 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 또는 100 mg/L 미만으로 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 트리글리세리드 수준을 150 mg/L, 140 mg/L, 130 mg/L, 120 mg/L, 110 mg/L, 또는 100 mg/L 미만으로 감소시킨다.

본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제약 조성물을 빌리루빈, 및/또는 하나 이상의 간 효소의 양의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 빌리루빈, 및/또는 하나 이상의 간 효소의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 빌리루빈의 양을 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 빌리루빈을 갖는다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 빌리루빈의 수준을 정상 수준 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체의 빌리루빈의 수준과 유사함)으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 빌리루빈의 수준을 10 mg/L, 9 mg/L, 8 mg/L, 7 mg/L, 6 mg/L, 5 mg/L, 4 mg/L, 3 mg/L, 2 mg/L, 1.5 mg/L, 1.2 mg/L, 또는 1 mg/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 빌리루빈의 수준을 2 mg/L, 1.5 mg/L, 1.2 mg/L, 또는 1 mg/L 미만으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 간 효소는 알칼리성 포스파타제 (ALP, AP, 또는 Alk Phos), 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST), 감마-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT), 락테이트 데히드로게나제 (LDH), 및 5' 뉴클레오티다제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 하나 이상의 간 효소의 양을 대조군 대상체 (예를 들어, 본 발명의 조성물이 투여되지 않은 대상체)와 비교하여, 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%까지 감소시킨다. 한 실시양태에서, 대상체는 건강한 대상체 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체)와 비교하여, 상승된 수준의 하나 이상의 간 효소를 갖는다. 한 실시양태에서, 본 출원의 방법은 하나 이상의 간 효소 (예를 들어, ALP, ALT, AST, GGT, LDH, 및 5' 뉴클레오티다제)의 수준을 정상 수준 (예를 들어, 본원에 기재된 것들과 같은 질환 또는 병태가 없는 개체의 간 효소의 수준과 유사함)으로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 ALP의 수준을 500 IU/L (리터당 국제 단위), 400 IU/L, 300 IU/L, 200 IU/L, 180 IU/L, 160 IU/L, 또는 150 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 ALP의 수준을 약 40 IU/L 내지 약 150 IU/L로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 ALT의 수준을 200 IU/L (리터당 국제 단위), 150 IU/L, 100 IU/L, 80 IU/L, 60 IU/L, 또는 50 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 ALT의 수준을 약 5 IU/L 내지 약 50 IU/L로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법 AST의 수준을 200 IU/L (리터당 국제 단위), 150 IU/L, 100 IU/L, 80 IU/L, 60 IU/L, 50 IU/L, 또는 40 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 AST의 수준을 약 10 IU/L 내지 약 50 IU/L로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 GGT의 수준을 200 IU/L (리터당 국제 단위), 150 IU/L, 100 IU/L, 90 IU/L, 80 IU/L, 70 IU/L, 또는 60 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 GGT의 수준을 약 15 IU/L 내지 약 50 IU/L 또는 약 5 IU/L 내지 약 30 IU/L로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 LDH의 수준을 500 IU/L (리터당 국제 단위), 400 IU/L, 300 IU/L, 200 IU/L, 180 IU/L, 160 IU/L, 150 IU/L, 140 IU/L, 또는 130 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 LDH의 수준을 약 120 IU/L 내지 약 220 IU/L로 감소시킨다.

추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 5' 뉴클레오티다제의 수준을 50 IU/L (리터당 국제 단위), 40 IU/L, 30 IU/L, 20 IU/L, 18 IU/L, 17 IU/L, 16 IU/L, 15 IU/L, 14 IU/L, 13 IU/L, 12 IU/L, 11 IU/L, 10 IU/L, 9 IU/L, 8 IU/L, 7 IU/L, 6 IU/L, 또는 5 IU/L 미만으로 감소시킨다. 추가 실시양태에서, 본 출원의 방법은 5' 뉴클레오티다제의 수준을 약 2 IU/L 내지 약 15 IU/L로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FXR 효능제를 적어도 1종의 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 화합물 1, 2, 또는 3 (3 및 3b 포함) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체, 피브레이트 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 FXR 효능제를, 적어도 1종의 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가 실시양태에서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 A의 화합물 또는 화합물 1, 2, 또는 3 (3 및 3b 포함) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 적어도 1종의 피브레이트 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.

추가 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트는 2-성분(two-way) 조합으로, 즉 화학식 A의 화합물 및 피브레이트 이외의 어떤 치료제도 없이 투여된다. 화학식 A의 화합물 및 피브레이트의 이러한 조합이 순응도 및 이에 따른 유효성을 증가시키도록 설계된 제약상 허용되는 담체 (예컨대 단일 캡슐 형태로)와 함께 단일 제약 조성물로 제공되는 것이 특히 유리할 수 있다. 한 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 화학식 A의 화합물 및 유효량의 적어도 1종의 피브레이트를 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 아주반트 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명의 방법에서 활성 물질은 단회 1일 용량으로, 또는 1일 2, 3, 4회 또는 그 초과의 동일하거나 상이한 분할 용량으로 투여될 수 있고, 이들은 동시에 또는 상이한 시간에 하루 동안 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들)는 공동으로 투여된다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들)는 제약상 허용되는 담체와 함께 단일 제약 조성물로 함께 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들)는 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물은 피브레이트(들) 이전 또는 이후에 투여된다.

한 실시양태에서, 본 조합의 활성 물질은 예를 들어 2개의 별개의 투여 형태로서 또는 단일의 조합된 투여 형태로 동시에 투여된다.

한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물은 제1 기간 동안 제1 용량으로 투여된 후, 제2 기간 동안 제2 용량으로 화학식 A의 화합물이 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 제1 기간 동안 0.1-1500 mg, 0.2-1200 mg, 0.3-1000 mg, 0.4-800 mg, 0.5-600 mg, 0.6-500 mg, 0.7-400 mg, 0.8-300 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-30 mg, 4-26 mg, 또는 5-25 mg의 1일 총량으로 투여된 후, 0.1-1500 mg, 0.2-1200 mg, 0.3-1000 mg, 0.4-800 mg, 0.5-600 mg, 0.6-500 mg, 0.7-400 mg, 0.8-300 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-30 mg, 4-26 mg, 또는 5-25 mg의 1일 총량으로 화학식 A의 화합물이 투여된다. 한 실시양태에서, 총량은 1일 1회 경구 투여된다. 한 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량과 상이하다. 추가 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 적다. 또 다른 실시양태에서, 제1 용량은 제2 용량보다 높다. 한 실시양태에서, 제1 용량은 약 5 mg (예를 들어, 4.8 mg 내지 5.2 mg)이고, 제2 용량은 약 10 mg (예를 들어, 9.8 mg 내지 10.2 mg)이다. 한 실시양태에서, 제1 기간은 약 6개월이다. 한 실시양태에서, 제2 기간은 약 6개월이다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 비경구, 또는 국소 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여된다.

본 발명에 따른 조성물은 전형적으로 충분한 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 피브레이트(들)를 함유하여 각각의 원하는 1일 용량이 이를 필요로 하는 대상체에게 단일 단위 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 투여될 수 있도록 하거나, 하루 동안 동시에 또는 간격을 두고 둘 이상의 단위 투여 형태로 투여될 수 있도록 한다.

한 측면에서, 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트(들) (예를 들어, 베자피브레이트)의 2-성분 조합은 UDCA (단독으로 또는 또 다른 활성 물질과 조합하여 사용)에 대해 부적당한 치료 반응을 갖는 대상체에게 UDCA 대신에 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 투여된다.

한 측면에서, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들)는 각각의 단일요법에서 투여되는 투여량과 실질적으로 동일한 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물은 그의 단독요법 투여량 미만 (예를 들어, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만)인 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 피브레이트(들)는 그의 단독요법 투여량 미만 (예를 들어, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만)인 투여량으로 투여된다. 한 측면에서, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들) 둘 다는 그 각각의 단독요법 투여량 미만 (예를 들어, 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 또는 10% 미만)인 투여량으로 투여된다.

본 발명의 제약 조성물은 경구 투여에 편리한 임의의 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 로젠지, 환제, 트로키, 엘릭시르, 동결건조된 분말, 용액, 과립, 현탁액, 에멀젼, 시럽 또는 팅크일 수 있다. 서방성, 변형 방출, 또는 지연 방출 형태는 또한 예를 들어 코팅된 입자, 다층 정제, 캡슐 내의 캡슐, 캡슐 내의 정제, 또는 미세과립의 형태로 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 형태는 제약상 허용이능한 결합제, 감미제, 붕해제, 희석제, 향미제, 코팅제, 보존제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적합한 결합제는 아카시아 검, 젤라틴, 옥수수 전분, 트라가칸트 검, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 글루코스, 아스파탐 또는 사카린을 포함한다. 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함한다. 적합한 희석제는 락토스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스, 카올린, 셀룰로스, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산이칼슘을 포함한다. 적합한 향미제는 페퍼민트 오일, 동록유, 체리, 오렌지 또는 라즈베리 향미료를 포함한다. 적합한 코팅제는 중합체 또는 공중합체 또는 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 그의 에스테르, 왁스, 지방 알콜, 제인, 셸락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 중아황산나트륨을 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 올레산나트륨, 염화나트륨 또는 활석을 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.

경구 투여를 위한 액체 형태는, 상기 작용제에 더하여, 액체 담체를 함유할 수 있다. 적합한 액체 담체는 물, 오일 예컨대 올리브유, 땅콩유, 참깨유, 해바라기유, 홍화유, 아라키스유, 코코넛유, 유동 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알코올, 트리글리세리드 또는 그의 혼합물을 포함한다.

경구 투여를 위한 현탁액은 분산제 및/또는 현탁제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 현탁제는 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 또는 세틸 알콜을 포함한다. 적합한 분산제는 레시틴, 지방산의 폴리옥시에틸렌 에스테르, 예컨대 스테아르산, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트 등을 포함한다.

경구 투여를 위한 에멀젼은 1종 이상의 유화제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 상기에 예시된 바와 같은 분산제 또는 천연 검 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검을 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 FXR 효능제 (예를 들어, 화학식 A의 화합물 또는 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 아미노산 접합체) 및 적어도 1종의 피브레이트를 선택된 부형제(들), 담체(들), 아주반트(들) 및/또는 희석제(들)와 함께 블렌딩, 분쇄, 균질화, 현탁, 용해, 유화, 분산 및/또는 혼합함으로써 제조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 피브레이트(들)는 즉시 방출 정제 또는 지속 방출 정제로 제공된다. 실시양태 중 하나에서, 피브레이트(들)는 지속 방출 정제로 제공된다. 실시양태 중 하나에서, 정제가 지속 방출형인 것이 장기간 작용을 위해 바람직하다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 함유하는 캡슐 내에 피브레이트(들)를 함유하는 캡슐을 포함한다. 이 형태에서 피브레이트(들)는 즉시 방출 형태로 제시될 수 있다. 또 다른 투여 방식은 지속 방출 형태로 피브레이트(들)를 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 0.1-1500 mg, 0.2-1200 mg, 0.3-1000 mg, 0.4-800 mg, 0.5-600 mg, 0.6-500 mg, 0.7-400 mg, 0.8-300 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-30 mg, 4-26 mg, 또는 5-25 mg의 1일 총량의 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 포함하는 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 총량은 1일 1회 경구 투여된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 10-1000 mg, 20-800 mg, 50-500 mg, 80-400 mg, 또는 100-300 mg, 보다 전형적으로 약 200 mg의 1일 총량의 피브레이트를 포함하는 투여 형태이다. 한 실시양태에서, 총량은 1일 1회 경구 투여된다.

실시양태에서, 본 발명의 조성물은 0.1-1500 mg, 0.2-1200 mg, 0.3-1000 mg, 0.4-800 mg, 0.5-600 mg, 0.6-500 mg, 0.7-400 mg, 0.8-300 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-30 mg, 4-26 mg, 또는 5-25 mg의 양의 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA 또는 화합물 1)을 함유하는 캡슐 내에 함유된, 10-1000 mg, 20-800 mg, 50-500 mg, 80-400 mg, 또는 100-300 mg, 보다 전형적으로 약 200 mg의 양의 피브레이트 (예를 들어, 베자피브레이트)를 포함하는 투여 형태이다. 일부 실시양태에서, 베자피브레이트는 약 200 mg, 약 150 mg,약 125 mg, 약 100 mg, 약 75 mg, 약 50 mg, 약 25 mg, 약 20 mg, 약 15 mg, 약 10 mg, 또는 약 5 mg의 양이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 0.1-1500 mg, 0.2-1200 mg, 0.3-1000 mg, 0.4-800 mg, 0.5-600 mg, 0.6-500 mg, 0.7-400 mg, 0.8-300 mg, 1-200 mg, 1-100 mg, 1-50 mg, 1-30 mg, 4-26 mg, 또는 5-25 mg의 양의 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA)을 함유하는 캡슐 내에 함유된, 10-1000 mg, 20-800 mg, 50-500 mg, 80-400 mg, 또는 100-300 mg, 보다 전형적으로 약 200 mg의 양의 베자피브레이트의 지속 방출 형태를 포함하는 투여 형태이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 (화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)의 제약 조합물)은 환자에 의해 평생 사용될 수 있고, 생존을 연장하고 간 이식을 지연시킬 수 있다. 고지혈증 및 간 효소의 감소는 연관 혈관 질환의 발생 감소를 보장한다. 본 발명의 조합 요법은 간소화한 투여 때문에, 환자의 체중 및 임상 반응에 따라 용량을 조정 (증가 또는 감소)하는데 사용될 수 있다. 한 측면에서, 조합 요법은 감소된 부작용 프로파일을 제공한다.

화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 피브레이트를 포함하는 본 발명의 조성물은 그 안에 2종의 활성 성분을 함유하는 단일 캡슐로서 제공될 수 있다.

본원에 개시된 화학식 A의 화합물은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, 미국 공개 번호 2009/0062526; 미국 특허 번호 7,138,390; WO 2006/122977; WO 2013/192097; 미국 특허 번호 7,932,244; WO 2014/066819; WO 2014/184271; 및 WO 2017/062763에 기재된 바와 같이).

정의

편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 모여 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "피브레이트"는 본원에 기재된 방법에 유용한 피브르산 유도체 및 2-페녹시-2-메틸프로판산의 제약상 활성 유도체 중 임의의 것을 의미한다. 피브레이트의 예는 페노피브레이트, 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트, 클로피브르산, 에토피브레이트, 겜피브로질, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 로니피브레이트, 심피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트, 플라피브리드 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 피브레이트의 예는 또한 미국 특허 번호 3,781,328, 3,948,973, 3,869,477, 3,716,583, 3,262,580, 3,723,446, 4,058,552, 3,674,836, 3,369,025, 3,984,413, 3,971,798, 6,384,062, 7,119,198 및 7,259,186; 미국 공개 번호 20090131395; WO2008/039829; 벨기에 특허 번호 884722; 영국 특허 번호 860303; 및 유럽 특허 출원 공개 번호. EP0607536에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 개시내용은 본원에 참고로 포함된다.

범-퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체 (PPAR) [α, δ, γ] 효능제인 베자피브레이트 (BZF)는 원래 고지혈증 치료를 위해 개발되었으며 심혈관 질환 예방에 사용되었다. BZF는 또한 심혈관 질환이 있거나 없는 개인에서 혈청 간담도 효소 활성을 감소시키므로 UDCA에 대한 부적당한 반응을 가진 PBC 치료를 위한 잠재적인 항담즙정체제로서 확인되었다.

OCA는 UDCA에 반응이 없거나 부분 반응을 나타낸 PBC를 가진 환자에서 ALP에서 유의한 감소를 초래하는 것으로 나타난 선택적 FXR 효능제이다. 이와 같이, OCA는 UDCA에 대한 부적당한 반응을 가진 환자들 또는 UDCA에 대한 불내약성인 환자들에 대해 UDCA와 함께 PBC를 가진 환자에 대해 조건부 승인되었다.

어떠한 이론에도 구속되지 않고, 본 출원은 이전의 PBC 요법 및 OCA 단독 치료와 비교하여 개선된 효능 및 내약성을 발생시키는 OCA 및 BZF의 공동 용도에 관한 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "FXR 효능제"는 FXR을 활성화하는 임의의 화합물을 지칭한다. 한 측면에서, FXR 효능제는 WO 2000/037077에 기재된 검정 방법에서 적절한 양성 대조군인 CDCA에 비해 FXR의 적어도 50% 활성화를 달성한다. 또 다른 측면에서, FXR 효능제는 WO 2000/037077에 기재된 바와 같이 섬광 근접 검정 또는 HTRF 검정에서 FXR의 100% 활성화를 달성한다. FXR 효능제의 예는 U.S. 7,138,390; 7,932,244; 20120283234; 20120232116; 20120053163; 20110105475; 20100210660; 20100184809; 20100172870; 20100152166; 20100069367; 20100063018; 20100022498; 20090270460; 20090215748; 20090163474; 20090093524; 20080300235; 20080299118; 20080182832; 20080039435; 20070142340; 20060069070; 20050080064; 20040176426; 20030130296; 20030109467; 20030003520; 20020132223; 및 20020120137에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "오베티콜산" 또는 "OCA"는 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:

.

파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제인 오베티콜산 (OCA) 및 1차 인간 담즙산 케노데옥시콜산 (CDCA)으로부터 유래된 변형된 담즙산은 PBC의 치료를 위해 개발되었으며 안전하고 효과적인 새로운 치료 옵션인 UDCA에 대한 부적당한 반응 또는 불량한 내약성을 갖는 환자를 제공하기 위해 개발되었다 (Pellicciari 2002).

오베티콜산은 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오산, 6α-에틸-케노데옥시콜산, 6-에틸-CDCA, 6ECDCA, 콜란-24-오산, 6-에틸-3,7-디히드록시-(3α,5β,6α,7α)으로도 지칭되며, 미국 공개 번호 2009/0062526 A1, 미국 특허 번호 7,138,390, 및 WO2006/122977에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 오베티콜산에 대한 CAS 등록 번호는 459789-99-2이다.

용어 "화합물"은 화학식 A의 화합물 또는 화합물 1, 2 또는 3 (3a 및 3b 포함), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 의미한다. 상기 용어가 본 발명의 맥락에서 사용되는 경우에는 언제든지, 유리 형태, 동위원소 표지된 화합물, 결정질 화합물, 비결정질 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체를 참조한다는 것이 이해되어야 하되, 단, 그러한 것은 상황 상에 가능하고/하거나 적절하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산 접합체"는 본 발명의 화합물 (예를 들어, 화학식 A의 화합물)과 임의의 적합한 아미노산의 접합체를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 이러한 적합한 아미노산 접합체는 담즙 또는 장액에서 강화된 완전성의 추가 이점을 갖는다. 적합한 아미노산은 글리신, 타우린 및 사르코신을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 (예를 들어, 화합물 1)의 글리신, 타우린 및 사르코신 접합체를 포함한다.

"치료하는"은 병태, 질환, 장애 등의 개선을 발생시키는 임의의 효과, 예를 들어, 경감시키거나, 감소시키거나, 조정하거나, 제거하는 것을 포함한다. 질환 상태의 "치료하는" 또는 "치료"는 기존 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 발생을 정지시키는 것, 또는 질환 상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태 또는 그의 임상 증상의 일시적 또는 영구적 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

질환 상태를 "예방하는"은 질환 상태에 노출되거나 질환 상태에 걸리기 쉬우나 질환 상태의 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 대상체에서 질환 상태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 질환 또는 병태의 진행에 대한 임의의 검출가능한 긍정적 효과를 지칭한다. 이러한 긍정적인 효과는 질환 또는 병태의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 진행 지연, 증상(들) 또는 징후(들)의 완화 또는 역전, 및 증상(들) 또는 징후(들)의 추가 악화의 둔화를 포함할 수 있다,

"질환 상태"는 임의의 질환, 장애, 병태, 증상, 또는 징후를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 단독 또는 조합으로 적절한 용량 투여 시에 급성 또는 만성 치료 효과를 생성하는 FXR-활성화 리간드 (예를 들어, 화학식 A의 화합물) 또는 피브레이트의 양을 지칭한다. 한 실시양태에서, FXR-활성화 리간드의 유효량 또는 치료 유효량은 적어도 1종의 피브레이트와 조합된 적절한 용량 투여시에 급성 또는 만성 치료 효과를 생성한다. 이 효과는 질환/병태 (예를 들어, 간, 신장, 또는 장의 섬유증) 및 관련 합병증의 증상, 징후 및 근본적인 병리의 임의의 검출가능한 정도로의 예방, 교정, 억제, 또는 역전을 포함한다. "유효량" 또는 "치료 유효량"은 FXR 효능제, 피브레이트, 질환 및 그의 중증도, 치료 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.

치료 유효량의 화학식 A의 화합물은 인간 또는 인간이 아닌 동물에 투여하기 위한 1종 이상의 피브레이트, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 경구, 비경구, 또는 국소 경로를 통해 투여되어, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트(들)의 유효량을 제공할 수 있다. 대안적인 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 의료 기기, 예를 들어 스텐트를 코팅하거나 함침시키기 위해 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 "약리학적 효과"는 요법의 의도된 목적을 달성하는 대상체에서 생성되는 효과를 포함한다. 한 실시양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상체의 1차 적응증이 예방, 경감, 또는 감소된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료되는 대상체에서 1차 적응증의 예방, 경감 또는 감소를 발생시키는 것일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 약리학적 효과는 치료되는 대상체의 1차 적응증의 장애 또는 증상이 예방, 경감, 또는 감소된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 치료된 대상체의 장애 또는 증상의 예방, 경감, 또는 감소를 발생시키는 것일 것이다.

비대칭 탄소 원자로부터 발생하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체)는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적인 분리 기법에 의해 그리고 입체화학적으로 제어된 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다.

"제약 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로, 화학식 A의 화합물 및 피브레이트와 같은 치료제를 함유하는 제제이다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 시약을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 활성제의 독특한 특성 및 달성될 특정한 치료 효과, 및 개인의 치료를 위해 이러한 활성제를 배합하는 관련 기술분야의 한계에 의해 좌우되고 그에 직접적으로 의존한다.

용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 본원에 기재된 바와 같은 적합한 제약 부형제와 회합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.

단위 투여 형태는, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프, 또는 바이알을 포함한 여러 가지 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위 용량 중 화학식 A의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 양은 유효량이고, 관여된 특정한 치료 및/또는 치료에 사용된 피브레이트(들)에 따라 변동된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 일상적으로 변화시킬 필요가 있다는 것을 인식할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존한다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 협측, 설하, 흉막내, 척추강내, 비강내 등을 포함한 여러 가지의 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 A의 화합물 및/또는 피브레이트는 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체와, 그리고 필요한 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합된다.

용어 "급속(flash) 용량"은 신속하게 분산되는 투여 형태인 제제를 지칭한다.

용어 "즉시 방출"은 일반적으로 최대 약 60분의 비교적 짧은 기간에 투여 형태로부터 치료제 (예컨대 화학식 A의 화합물 또는 피브레이트)의 방출로서 정의된다. 용어 "조정 방출"은 지연 방출, 연장 방출, 및 펄스형 방출을 포함하는 것으로서 정의된다. 용어 "펄스형 방출"은 투여 형태로부터의 약물의 일련의 방출로서 정의된다. 용어 "지속 방출" 또는 "연장 방출"은 장기간에 걸쳐 투여 형태로부터 치료제의 연속 방출로서 정의된다.

"대상체"는 포유동물, 예를 들어 인간, 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 새 등), 농장 동물 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 새 등), 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그, 새 등)을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 측면에서, 대상체는 여성이다. 한 측면에서, 대상체는 남성이다.

본원에 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는"는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하면서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

"제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 제약 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 수의학상 용도 및/또는 인간의 제약상 용도에 허용되는 임의의 부형제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용되는 부형제"는 1종 및 1종 초과의 이러한 부형제를 둘 다 포함한다.

화학식 A의 화합물은 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제제의 형태로 투여될 수 있다. 이 제제는 경구, 협측, 직장, 비강내, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 및 비강내를 포함한 여러 가지의 경로에 의해 투여될 수 있다.

화학식 A의 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 투여될 수 있다. 예를 들어, 1일 투여량은 통상 체중 kg당 약 0.0001 내지 약 30 mg/kg의 범위 내에 속한다. 성인 인간의 치료에서, 단회 또는 분할 용량으로 약 0.1 내지 약 15 mg/kg/일의 범위가 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 약 0.1 mg 내지 약 1500 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 1 mg 내지 약 50 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 1 mg 내지 약 30 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 4 mg 내지 약 26 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 약 5 mg 내지 약 25 mg의 화학식 A의 화합물을 포함한다. 그러나, 실제로 투여되는 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA)의 양은 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 화학식 A의 화합물의 형태, 투여되는 피브레이트, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 포함한 관련 상황을 감안하여, 의사에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기-언급된 투여량 범위에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 충분한 수준을 초과할 수 있으며, 한편 다른 경우에 어떠한 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 여전히 더 큰 용량이 사용될 수 있되, 단, 이러한 더 큰 용량이 먼저 하루 종일 투여를 위해 여러 개의 더 작은 용량으로 분할된다.

"섬유증"은 조직 또는 기관에서 과도한 섬유성 결합 조직, 예를 들어, 흉터 조직의 발생을 수반하는 병태를 지칭한다. 이러한 흉터 조직의 생성은 질환, 외상, 화학적 독성 등으로 인한 기관의 감염, 염증, 또는 손상에 반응하여 발생할 수 있다. 섬유증은 간, 신장, 장, 폐, 심장 등을 포함한 여러 가지의 상이한 조직 및 기관에서 발생할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "담즙정체성 병태"는 간으로부터의 담즙 배설이 손상되거나 차단된 임의의 질환 또는 상태를 지칭하며, 이는 간에서 또는 담관에서 발생할 수 있다. 간내 담즙정체 및 간외 담즙정체는 담즙정체성 병태의 두 가지 유형이다. 간내 담즙정체 (이는 간 내부에서 발생함)는 원발성 담즙성 간경변증, 원발성 경화성 담관염, 패혈증 (전신 감염), 급성 알콜성 간염, 약물 독성, 총 비경구 영양 (정맥내로 공급됨), 악성 종양, 낭포성 섬유증, 담도 폐쇄증, 및 임신에서 가장 흔히 보여진다. 간외 담즙정체 (이는 간 외부에서 발생함)는 담관 종양, 협착, 낭종, 게실, 총담관에서의 결석 형성, 췌장염, 췌장 종양 또는 가성 낭종, 및 주변 기관에서의 종괴 또는 종양으로 인한 압박에 의해 유발될 수 있다

담즙정체성 병태의 임상 증상 및 징후는 가려움증 (소양증), 피로, 황달 피부 또는 눈, 특정 음식의 소화 불능, 메스꺼움, 구토, 옅은 색 대변, 진한 색 소변, 및 우상복부 복통을 포함한다. 담즙정체성 병태를 가진 환자는 환자의 혈청 중의 알칼리성 포스파타제, γ-글루타밀 트랜스펩티다제 (GGT), 5' 뉴클레오티다제, 빌리루빈, 담즙산, 및 콜레스테롤의 수준의 측정을 포함한 일련의 표준 임상 실험실 시험을 기반으로 하여 임상적으로 진단 및 추적될 수 있다. 일반적으로, 환자는 알칼리성 포스파타제, GGT, 및 5' 뉴클레오티다제의 진단 마커의 모든 세 가지의 혈청 수준이 비정상적으로 상승된 것으로 간주되는 경우 담즙정체성 병태를 갖는 것으로서 진단된다. 이들 마커의 정상 혈청 수준은 시험 프로토콜에 따라 실험실마다 그리고 절차마다 어느 정도 다를 수 있다. 따라서, 의사는 특정 실험실 및 시험 절차를 기반으로 하여, 마커들 각각에 대해 비정상적으로 상승된 혈액 수준이 얼마인지 결정할 수 있다. 예를 들어, 담즙정체성 병태를 앓고 있는 환자는 일반적으로 혈액 중에 약 125 IU/L 초과의 알칼리성 포스파타제, 약 65 IU/L 초과의 GGT 초과, 및 약 17 NIL 초과의 5' 뉴클레오티다제를 갖는다. 혈청 마커 수준의 가변성 때문에, 담즙정체성 병태는, 가려움증 (소양증)과 같은, 상기에 언급된 증상 중 적어도 하나에 더하여, 이들 세 가지 마커의 비정상적 수준을 기반으로 하여 진단될 수 있다.

소양증은 유해 사례 (AE)이며 중증도 (즉, 강도)에 대해 등급을 매겨야 한다. 소양증은 주관적인 증상이며 객관적인 도구에 의해 그 발생 및 규모가 쉽게 측정되지 않기 때문에, 임상적 판단이 적용되어 각각의 대상체에서 그의 중증도 및 관리를 결정한다. 치료와 함께 소양증의 잠재적 개선을 평가하기 위해, 기준선 소양증 존재 (예/아니오) 및 중증도가 결정된다. 소양증의 중증도: 1 = 경증 (경증 또는 국부적; 국소 개입이 지시됨); 2 = 중등도 (강함 또는 널리 퍼짐: 간헐적; 긁힘으로부터 피부 변화 (예를 들어, 부종, 구진형성, 찰과상, 태선화, 삼출/딱지), 구강 개입이 지시됨, 일상 생활의 도구적 활동 제한); 3 = 중증 (강렬하거나 널리 퍼짐; 일정함; 일상 생활 또는 수면의 자기-관리 활동의 제한; 경구 코르티코스테로이드 또는 면역억제 요법이 지시됨). 본 출원은 또한 개시된 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 소양증과 같은 유해 사례를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 출원은 또한 화학식 A의 화합물 (예를 들어, OCA) 및 피브레이트 (예를 들어, BZF)의 개시된 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 소양증과 같은 OCA 단독요법에 의해 유발되거나 야기된 유해 사례를 완화하는 방법에 관한 것이다.

종종 PBC로 약칭되는, 이전에 "원발성 담즙성 간경변증"으로 칭해졌던, 용어 "원발성 담즙성 담관염"은 간의 소담관의 느린 진행성 파괴로 특징지어지는 간의 자가면역 질환이며, 여기서 소엽내관 (헤링관(Canals of Hering))이 상기 질환 초기에 영향을 받는다. 이들 관이 손상되는 경우, 담즙이 간에 축적되고 (담즙정체) 시간이 지남에 따라 조직을 손상시킨다. 이것은 흉터형성, 섬유증 및 간경변증을 야기할 수 있다. 원발성 담즙성 간경변증은 소엽간 담관 파괴를 특징으로 한다. 원발성 담즙성 간경변증의 조직병리학적 검사결과는, 상피내 림프구를 특징으로 하는 담관의 염증, 및 관 주위 상피양 육아종을 포함한다. 4단계의 PBC가 있다.

1기 - 문맥 단계: 정상 크기의 삼련구조(triad); 문맥 염증, 미묘한 담관 손상. 육아종이 종종 이 단계에서 발견된다.

2기 - 문맥주위 단계: 확대된 삼련구조; 문맥주위 섬유증 및/또는 염증. 전형적으로 이 단계는 소담관의 증식이라는 검사결과를 특징으로 한다.

3기 - 중격기: 활성 및/또는 수동 섬유성 중격.

4기 - 담증성 간경변증: 결절이 존재함; 갈런드(garland)

용어 "원발성 경화성 담관염" (PSC)은 간내 (간 내부) 및 간외 (간 외부) 수준 둘 다에서 담관의 염증 및 후속 폐색을 유발하는 담관의 질환이다. 염증은 담즙의 장으로의 유동을 방해하여, 이는 궁극적으로 간의 경변증, 간부전 및 간암을 야기할 수 있다.

용어 "기관"은 세포 및 조직으로 이루어지고 유기체에서 일부 구체적 기능을 수행하는 분화된 구조 (심장, 폐, 신장, 간 등에서와 같이)를 지칭한다. 이 용어는 또한 기능을 수행하거나 활동 시에 협력하는 신체 부분 (예를 들어, 시각적 기관을 구성하는 눈 및 관련 구조)을 포함한다. 용어 "기관"은 잠재적으로 완전한 구조 (예를 들어, 간의 엽 또는 간의 분절)로 발달할 수 있는 분화된 세포 및 조직의 임의의 부분 구조를 추가로 포함한다.

본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문서는 각각의 그러한 간행물 또는 문서가 구체적이고 그리고 개별적으로 본원에 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 간행물 및 특허 문서의 인용은 임의의 것이 관련 선행 기술임을 인정하는 것으로서 의도되지 않으며 동일한 내용이나 날짜에 대한 어떤 인정도 구성하지도 않는다. 본 발명은 이제 서면 설명을 통해 설명되었으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 여러 가지의 실시양태로 실시될 수 있으며 본원에 제공된 설명 및 예는 예시를 위한 것이지 하기의 청구범위를 제한하지 않는다는 것을 인식할 것이다.

본 명세서에서, 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수형을 또한 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우에, 본 명세서가 우선한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 백분율 및 비는 중량 기준이다.

실시예

실시예 1: PBC에 대한 BZF와 조합된 OCA의 효과를 결정하기 위한 임상 시험

연구 설계

단독으로 또는 베자피브레이트 (BZF)와 조합하여 투여된 오베티콜산 (OCA)의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하는 2상, 이중-맹검 (DB), 무작위화, 평행-군 연구가 우르소데옥시콜산 (UDCA)에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 원발성 담즙성 담관염 (PBC)을 가진 대상체에서 수행되고 있다. 이 연구는 적어도 12주에 걸쳐 PBC를 가진 대략 54명의 대상체에서 단독 또는 2종의 상이한 BZF 용량과 조합된 OCA의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가한다.

1차 결과 측정은 UDCA에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 PBC를 가진 대상체에서 OCA 단독과 비교하여 ALP에 대한 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하는 것이다.

2차 결과는 다음에 대한 UDCA에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 PBC를 가진 대상체에서 OCA 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하는 것이다: (1) 안전성 및 내약성, (2) 생화학적 질환 마커의 반응률 및 정규화율, (3) 건강-관련 삶의 질 설문지에 의해 평가된 바와 같은 질환-특이적 증상, 및 (4) 7α 히드록시 4 콜레스텐-3-온 (C4) 및 담즙산을 포함한, 담즙산 합성 및 항상성의 바이오마커.

추가 목적은 다음에 대한 UDCA에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 PBC를 가진 대상체에서 OCA 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하는 것이다: (1) 간 섬유증의 비침습적 평가 (순간 탄성측정법 [TE] 및 콜라겐 형성 및 분해의 마커 [유형 III 프로-콜라겐 (Pro-C3), 유형 V 프로-콜라겐 (Pro-C5), 유형 III 콜라겐 (C3M), 및 유형 IV 콜라겐 (C4M)]), (2) 추정 장기간 예후 (GLOBE 및 UK-PBC 점수), (3) 안전성 (말기 간 질환 모델 [MELD] 점수, 신체 검사, 심전도 [ECG], 및 활력 징후), (4) BZF 및 OCA 및 그의 접합체, 글리코-OCA 및 타우로-OCA의 PK, 및 (5) PK/약력학 (PD) 및 PK/안전성 관계.

포함 및 제외 기준

주요 포함 기준은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) 다음 3가지 진단 인자 중 적어도 2가지의 존재에 의해 입증된 바와 같은, PBC의 확실하거나 개연성 있는 진단 (유럽 간 연구 협회 [EASL] 실무 지침 및 미국 간 질환 연구 협회와 일치; [Lindor 2009a, EASL 2017]): (a) 적어도 6개월 동안 상승된 ALP 수준의 병력, (b) 양성의 항미토콘드리아 항체 (AMA) 역가, 또는 AMA 음성 또는 저역가 (≤1:80)인 경우, (c) PBC 특이적 항체 (항-GP210 및/또는 항-SP100), (d) 주요 M2 구성요소 (피루브산 데히드로게나제-E2, 2-옥소-글루타르산 데히드로게나제 복합체)에 대한 항체, 및 (e) PBC와 일치하는 간 생검 결과 (스크리닝 전 언제든지 수집됨),

(2) 다음 적격 생화학 값 중 적어도 하나: (a) 연구에 등록된 ALP > 1.5x ULN (ALP >1.5 ULN 및 ≤1.67 ULN을 가진 대상체의 최대 25% 포함) 및/또는 (b) 총 빌리루빈 >ULN 그러나 < 2x ULN,

(3) 연령 ≥18세,

(4) 1일차 전에 적어도 12개월 동안 UDCA를 복용 (≥3개월 동안 안정적인 용량)하거나 1일차 전에 UDCA에 견딜수 없거나 무반응 (≥3개월 동안 UDCA 없음),

(5) 서면 고지에 입각한 동의서를 제공하고 연구 프로토콜을 준수하는데 동의하여야 한다.

주요 배제 기준은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다:

(1) 다음을 포함한, 기타 수반되는 간 질환의 병력 또는 존재:

· C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 및 리보핵산 양성

· 활동성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염; 그러나 혈청전환된 대상체 (B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 항원 음성)는 의료 모니터와 상의한 후 이 연구에 포함될 수 있다.

· 원발성 경화성 담관염

· 알콜성 간 질환

· 확실한 자가면역 간 질환 또는 중복 간염

· NASH

· 길버트 증후군 (빌리루빈 수준의 해석가능성으로 인해)

2) 다음을 포함한, 스크리닝 방문 1 및 2에서 PBC 또는 임상적으로 유의한 (CS) 간 대상부전의 임상 합병증의 존재:

· 간 이식의 병력

· 비교적 초기 질환 단계에도 불구하고 이식 목록에 등재된 대상체 (예를 들어, 지역 지침에 따라)는 이들이 다른 제외 기준 중 어느 하나를 충족하지 않는 한 자격이 있을 수 있긴 하지만 현재 간 이식 목록에 등재

· 현재 CP 등급 B 또는 C (즉, CP 점수 >6)

· 알려진 위 또는 큰 식도 정맥류, 제대로 제어되지 않거나 이뇨제-내성 복수, 정맥류 출혈의 병력 또는 관련 치료적 또는 예방적 개입 (예를 들어, 베타 차단제, 정맥류 밴드의 삽입 또는 경정맥 간내 문맥전신 단락 [TIPS]), 또는 간성 뇌병증을 포함한 합병증을 가진 문맥 고혈압

· 자발적인 박테리아성 복막염, 간세포 암종, 또는 빌리루빈 >2x ULN의 병력 또는 존재를 포함한, 합병증을 가진 담관염

(3) ALP의 비간 증가를 유발할 수 있는 의학적 병태 (예를 들어, 파제트병) 또는 알려진 암을 포함하여 기대 수명을 <2년으로 감소시킬 수 있는 의학적 병태 (상피내 암종 또는 기타 안정적이고 비교적 양성인 병태 제외),

(4) 장에서 담즙염 대사를 포함하여 약물의 흡수, 분포, 대사, 또는 배설을 방해하는 임의의 다른 질환 또는 병태의 존재 (예를 들어, 염증성 장 질환 또는 위 우회술 [위 랩 밴드가 허용됨]),

(5) 담석증 및 증상이 있거나 없는 현재 담낭 질환 또는 그의 병력,

(6) 약물-유도 근병증의 병력,

(7) 중증 신부전 (혈청 크레아티닌 >1.5 mg/ 100 ml (> 135 μmol/ L); 크레아티닌 청소율 <60 ml/ 분) 또는 투석을 받고 있음,

(8) 스크리닝 방문 1 및 2에서 혈소판 수 <100,000개/ml,

(9) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 알려진 병력,

(10) 연구 동안 생존에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 관련된 심장 부정맥의 병력 또는 존재, 또는 >500밀리초의 스크리닝 (전치료) QT 또는 QTc 간격,

(11) 1일차의 2개월 이내에 심한 소양증 또는 소양증에 대한 필요한 전신 치료 (예를 들어, 담즙산 격리제 또는 리팜피신 사용),

(12) OCA, BZF, 또는 기타 피브레이트 또는 그의 구성요소 중 어느 하나에 대해 알려지거나 의심되는 CS 과민증의 병력,

(13) 피브레이트에 대한 알려진 광알레르기 또는 광독성 반응,

(14) 여성이, 임신을 알고 있거나, 소변 임신 검사에 양성 (혈청 임신 검사에 양성으로 확인됨), 또는 수유 중인 경우,

(15) 잘 제어되지 않거나 연구 동안 의약 필요성이 변화될 것으로 예상되는 기타 CS 의학적 병태 (예를 들어, 2형 진성 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 신염 증후군, 단백질 이상혈증, 폐쇄성 간 질환),

(16) 1일차 30일 전에 다음 의약으로 치료하거나 연구 동안 이들 의약을 사용할 계획: 아자티오프린, 콜히친, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 펜톡시필린, 스타틴, 부데소니드 및 기타 전신 코르티코스테로이드, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 및 잠재적인 간독성 약물 (α-메틸-도파, 소듐 발프로산, 이소니아지드, 및 니트로푸란토인 포함),

(17) 1일차 12개월 전에 다음 의약으로 치료하거나 연구 동안 이들 의약을 사용할 계획: 인터류킨 또는 기타 시토카인 또는 케모카인에 대한 항체 또는 면역요법,

(18) 스크리닝 전 30일 이내에 또 다른 임상시험용 의약품, 생물제제, 또는 의료 기기 연구에 참여,

(19) 피브레이트에 대한 알려진 광알레르기 또는 광독성 반응,

(20) 상업적으로 이용가능한 OCA로 이전에 치료를 받았거나 스크리닝 전 6개월 이내에 OCA를 수반한 이전 연구에 참여했거나 연구 동안 상업적으로 이용가능한 OCA를 사용할 계획,

(21) BZF 또는 기타 피브레이트를 견딜 수 없거나, 스크리닝 전 3개월 이내에 상업적으로 이용가능한 피브레이트로 치료를 받았거나 피브레이트와 수반한 이전 연구에 참여했거나, 연구 동안 상업적으로 이용가능한 피브레이트를 사용할 계획인 경우,

(22) 1일차 전 1년 이내에 알콜 또는 약물 남용의 병력 또는 진행 중인 알콜 또는 약물 남용,

(23) 의료 요법의 비준수의 병력, 또는 잠재적으로 신뢰할 수 없는 것으로 간주됨,

(24) 1일차 전 30일 이내에 혈액 또는 혈장 기증,

(25) 고지에 입각한 동의 또는 연구 준수 능력의 타당성이 불확실한 정신적 불안정 또는 무능, 그리고

(26) 스크리닝시 CK 값 > 5 x ULN 또는 CS로 간주되는 임의의 비정상적 실험실 값.

결과/종점

1차 종점 (필요에 따라 반복될 수 있음): DB 치료 기간에서 기준선으로부터 12주차까지 ALP의 절대 변화. 이 종점은 12주차에 평가된다. 2차 종점 (필요한 경우 반복될 수 있음): 다음에 대한 UDCA에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 PBC를 가진 대상체에서 OCA 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합물의 효과: (a) 안전성 및 내약성, (b) 생화학적 질환 마커의 반응률 및 정규화율, (c) 건강-관련 삶의 질 설문지에 의해 평가된 바와 같은 질환-특이적 증상, 및 (d) 담즙산 합성 및 항상성의 바이오마커. 이 종점은 연구 종료시 평가된다.

스크리닝 기간

포함/제외 기준의 확인 및 기준선 설정을 위해 반복 혈청 화학 샘플의 수집 (적어도 2주 간격)을 허용하기 위해 연구에 진입 전에 대상체를 2 내지 8주의 기간 동안 스크리닝한다.

DB 치료 기간 (적어도 12주)

진입 요건을 충족하는 대상체는 1일차에 1:1:1 비로 무작위화되어 OCA를 단독 및 2가지 BZF/위약 요법 중 1가지와 조합하여 표준 치료법 OCA 적정과 함께 받는다: 치료 A: OCA 5 mg→10 mg QD, 치료 B: OCA 5 mg→10 mg QD + BZF 200 mg IR QD, 또는 치료 C: OCA 5 mg→10 mg QD + BZF 400 mg SR QD. 모든 대상체는 1일차부터 4주차 방문 전날까지 5 mg 용량의 OCA QD를 투여받은 후, 4주차 방문부터 연구 종료까지 10 mg 용량의 OCA QD를 투여받는다. 기재된 바와 같이 ALP 정규화 및 내약성 문제를 기반으로 한 용량 조정이 허용된다. 맹검 연구를 보존하기 위해, BZF에 대한 외관-매칭된 위약 정제를 도식 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이 1일차부터 12주차까지 각각의 치료군의 대상체에게 투여한다 (EODB = DB의 종료). 주: 등록시 UDCA를 복용하는 대상체는 연구 동안 UDCA의 그의 안정적인 용량을 유지하고, DB 치료는 모든 대상체가 DB 치료 기간에서 12주차를 완료할 때까지 계속된다).

도식 1

BZF = 베자피브레이트; DB = 이중-맹검; IR = 즉시 방출; OCA = 오베티콜산; QD = 1일 1회; SR = 지속 방출.

무작위화는 기준선에서 총 빌리루빈 수준 (≤ 0.7x 또는 > 0.7 x ULN)에 의해 계층화된다. 게다가, 기준선에서 ALP >1.5 ULN 및 ≤1.67 ULN을 가진 연구에 등록된 대상체의 비율은 전체 연구 집단의 25%를 초과하지 않는다.

1일차 방문 후, DB 치료 기간 동안 후속 클리닉 방문은 효능, 안전성, 내약성, 및 PK의 평가를 위해 대략 4주, 8주 및 12주차에 그리고 이어서 12주마다 발생한다. 대상체는 또한 2주 및 6주차 (±5일)에 전화로 연락받아 임의의 AE의 발생, 공동 의약 및/또는 시작된 새로운 의약에 대한 변화, 및 의료/외과적 절차를 평가하고, 대상체가 지시된 바와 같이 투여하고 있는 지를 확인한다. 이용가능한 효능 및 안전성 데이터에 대한 평가는 DB 및 LTSE 단계 둘 다 동안 발생할 수 있다.

장기간 안전성 연장 (LTSE) 기간 (최대 48주)

모든 무작위화된 대상체는 마지막 대상체가 12주 DB 치료 기간을 완료할 때까지 DB 치료를 계속한다. 대상체는 LTSE에 진입하고 나머지 LTSE 구성요소에 대해 DB 단계 동안 배정된 원래 치료 배정을 계속한다. LTSE 기간 동안, 용량은 DB 단계 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정되며, 대상체는 적절한 고지에 입각한 동의를 얻은 후 이 용량으로 전환된다. 안전성 및 실험실 평가는 12주마다 1회 및 최대 48주차까지 클리닉 방문시 평가된다. LTSE의 연구 설계 도식은 도 2에 나타냈다 (EOS = 연구 종료/LTSE 기간 종료. 주: 재동의시 UDCA를 복용하는 대상체는 연구 동안 UDCA의 그의 안정적인 용량을 유지한다).

연구 기간

총 치료 지속기간은 대략 72주이며 모든 대상체가 총 24주가 될 것으로 예상되는 DB 치료 기간에 뒤이어, LTSE 기간 동안 최대 48주의 치료를 완료하는데 필요한 시간에 의해 결정된다.

대상체 수

기준선 ALP가 >1.5x ULN 및 ≤1.67x ULN을 가진 대상체의 최대 25%를 포함한, 대략 54명의 대상체 (군당 18명)가 등록되고 1:1:1 비로 3가지 치료 아암 (치료 A:B:C) 중 1가지로 무작위화된다. 무작위화는 기준선 (≤0.7x 또는 > 0.7x ULN)에서 총 빌리루빈 수준에 의해 계층화된다.

투여 요법

대상체는 DB 치료 기간 동안 다음 치료를 받기 위해 1:1:1 비로 무작위로 배정된다. 모든 무작위화된 대상체는 마지막 대상체가 12주 DB 치료 기간을 완료할 때까지 DB 치료를 계속한다. 대상체는 LTSE에 진입하고 나머지 LTSE 단계에 대해 DB 단계 동안 배정된 원래 치료 배정을 계속한다. LTSE 기간 동안, 용량은 DB 단계 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정되며, 대상체는 적절한 고지에 입각한 동의를 얻은 후 이 용량으로 전환된다.

잠재적인 간 손상 및/또는 질환 진행의 모니터링 및 관리

PBC의 만성 및 진행성 특성을 고려해 볼 때, 잠재적인 간 손상, 질환 진행, 및/또는 간 대상부전을 모니터링하는 것이 중요하다. 차일드-퓨(Child-Pugh) 및 MELD 점수는 실험실이 정해지는 각각의 방문에서 검토된다. 차일드 퓨 점수는 알려진 기준을 기반으로 하여 스크리닝에서 간경변증의 증거를 갖거나 스크리닝에서 간경변증의 증거 또는 연구 기간 동안 간경변증으로의 진행을 입증하는 환자에게만 적용된다. 게다가, 유해 사례 (AE), 잠재적인 간 손상 또는 대상부전의 징후 및 증상, 및 실험실 값을 정규 간격으로 검토한다. 간 손상 및 간 생화학의 징후 및 증상의 평가를 기반으로 하여, 임상시험용 의약품 (OCA 또는 BZF)을 중단하거나 중지할 수 있다.

투여량 조정 기준:

이중-맹검 기간: 1주차부터 4주차까지 5 mg OCA의 계획된 용량을 제외하고, 임상시험용 의약품에 대한 투여량은 연구 동안 일정하게 유지된다. 그러나, 소양증 또는 기타 안전성 소견의 관리를 위해 투여 빈도를 변형시킬 수 있다. 소양증과 같은 내약성 문제의 경우에는, 투여 빈도는 감소될 수 있다. 대상체는 임상 안전성 우려 때문에 언제든지 임상시험용 의약품으로부터 중지될 수 있다.

LTSE 기간: 모든 무작위화된 대상체는 마지막 대상체가 12주 DB 치료 기간을 완료할 때까지 DB 치료를 계속한다. 대상체는 LTSE에 진입하고 나머지 LTSE 단계에 대해 DB 단계 동안 이들이 받은 원래 치료를 받는다. LTSE 기간 동안, 용량은 DB 단계 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정되며, 대상체는 적절한 고지에 입각한 동의를 얻은 후 이 용량으로 전환된다. 그러나, 소양증 또는 기타 안전성 소견의 관리를 위해 투여 빈도를 변형시킬 수 있다. 소양증과 같은 내약성 문제의 경우에는, 투여 빈도는 감소될 수 있다. 대상체는 임상 안전성 우려 때문에 언제든지 임상시험용 의약품으로부터 중지될 수 있다.

평가 개요:

ALP = 알칼리성 포스파타제; ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; APRI = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 혈소판 비 지수; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; AUC = 농도-시간 곡선하 면적; BZF = 베자피브레이트; C4 = 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온; C_max = 피크 (최대) 혈장 농도; ECG = 심전도; eGFR = 추정 사구체 여과율; GGT = 감마-글루타밀 트랜스퍼라제; MELD = 말기 간 질환 모델; OCA = 오베티콜산; PBC = 원발성 담즙성 담관염; PD = 약력학; PK = 약물동태학; SAE = 심각한 유해 사례; t_1/2 = 반감기; TE = 순간 탄성측정법; TEAE = 치료-출현 유해 사례; T_max = C_max까지의 시간; UK = 영국; VAS = 시각 아날로그 척도.

분석 집단

평가가능한 집단 - DB 치료 기간을 완료하고 어떤 주요 프로토콜 편차도 없이 임상시험용 의약품 (OCA 및/또는 BZF)에 대한 적당한 노출을 갖는 모든 대상체.

ITT (치료 의향) 집단 - 적어도 1회 용량의 OCA 및/또는 BZF를 받은 모든 무작위화된 대상체. 치료 배정은 무작위화된 치료를 기반으로 한다.

안전성 집단 - 적어도 1회 용량의 OCA 및/또는 BZF를 받은 모든 무작위화된 대상체. 치료 배정은 실제로 받은 치료를 기반으로 한다.

약물동태학적 집단 - OCA 및/또는 BZF를 받고 적어도 1개의 확인된 분석가능한 샘플을 갖는 모든 대상체. 대상체는 노출 수준에 잠재적으로 영향을 미치는 어떤 주요 프로토콜 편차도 갖지 않아야 한다.

LTSE (장기간 안전성 연장) 집단 - LTSE 기간 동안 OCA 및/또는 BZF의 적어도 1회의 용량을 받은 모든 대상체.

효능 분석

1차 효능 분석 - 평가가능한 집단은 효능 분석에 사용되는 1차 집단이다. 1차 효능 종점은 DB 치료 기간에서 기준선으로부터 12주차까지 ALP의 절대 변화이다. ALP의 변화 분석은 기준선으로부터의 변화를 종속 변수로서, 치료군 및 무작위화 계층화 인자를 고정 효과로서, 및 기준선 값을 공변량으로서 12주차에 공분산 분석 (ANCOVA) 모델을 사용하여 수행된다. 최소 제곱 (LS) 평균, 표준 오차 (SE), 및 95% 신뢰 구간 (CI)의 추정값은 치료군에 의해 제시된다. 치료군 간의 평균 차이 추정값, 차이의 SE, 및 차이의 95% CI가 제시된다. 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 종속변수로서 사용하여 동일한 분석을 수행한다. 치료군의 비교는 그의 평균 추정값 및 연관 95% CI를 기반으로 하며; 어떤 공식적인 가설 시험도 계획되어 있지 않다. 일련의 효능 생화학적 파라미터에 대한 결과의 일관성을 기반으로 하여 최적의 치료 아암을 식별/선택할 수 있다.

2차 및 추가 효능 분석 - 평가가능한 집단은 2차 및 추가 효능 분석에 사용되는 1차 집단이다. 2차 및 추가 효능 분석은 OCA 및 OCA + BZF 치료군을 비교하는 기준선 및 각각의 예정된 기준선 이후 방문에서 기술 통계를 사용하여 요약된다. 기준선으로부터의 변화 및 기준선으로부터의 퍼센트 변화가 또한 요약된다. 기준선으로부터의 변화, 기준선으로부터의 퍼센트 변화, 및 LS 평균 추정값, 표준 오차, 및 95% CI를 포함한 기술 통계가 치료군에 의해 제시된다. 치료군 간의 평균 차이 추정값, 차이의 SE, 및 차이의 양측 95% CI가 또한 제시된다. 10%, 20%, 및 40% 변화의 ALP 반응률 및 정규화율의 분석은 무작위화 계층화 인자에 의해 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 검정(Cochran-Mantel-Haenszel test)을 사용하여 OCA + BZF 치료군을 OCA 치료군과 비교한다. PBC-40, 소양증 VAS, EQ-5D-5L, 및 SF-36은 윌콕슨 순위합 검정(Wilcoxon rank-sum test)을 이용하여 OCA + BZF 치료군과 OCA 치료군을 비교한다.

약물동태학적 분석

PK 집단은 PK, PK/PD, 및 PK/안전성 분석에 사용되는 1차 집단이다. PK 파라미터 추정값은 실제 샘플 수집 시간을 기반으로 하는 표준 비구획 방법을 사용하여 혈장 BZF 및 비접합 OCA (모), 글리코-OCA, 타우로-OCA, 및 총 OCA (OCA, 글리코-OCA, 및 타우로-OCA의 합계)에 대해 결정된다.

PK/PD 및 PK/안전성 분석

총 OCA 및/또는 BZF PK 노출 파라미터 대 C4, 총 내인성 담즙산, 및 ALP의 PK/PD 관계를 평가한다. 총 OCA 및/또는 BZF PK 노출 파라미터 대 소양증 및 간 생화학 마커 (예를 들어, ALP)의 PK/안전성 관계를 평가한다.

안전성 분석

안전성 집단은 안전성 분석에 사용되는 1차 집단이다. 치료 배정은 실제로 받은 치료를 기반으로 한다. 심각한 AE (SAE), 치료-출현 AE (TEAE), 신체 검사, 심전도 (ECG), 활력 징후, 임상 실험실 평가, 및 치료 중단을 포함한 안전성 데이터를 DB 치료 기간 동안 모든 치료군에 걸쳐 비교한다. TEAE 및 SAE의 발생률은 각각의 치료군에 대한 기관계 대분류 (SOC) 및 대표 용어에 의해 그리고 유사하게 중증도 및 치료와의 관계에 따라 표로 작성한다. 실험실 파라미터 및 활력 징후는 기준선 및 각각의 예정된 기준선 이후 방문에서 기술 통계를 사용하여 치료군에 의해 요약된다. 기준선에서의 변화가 또한 요약된다. ECG는 각각의 방문에서 빈도를 사용하여 치료군에 의해 요약된다. 기준선으로부터의 이동이 또한 요약된다. 기준선은 치료 전 모든 이용가능한 평가의 수단으로서 정의된다.

LTSE 분석

DB 기준선 값을 사용하여 LTSE 기간 데이터에 대해 DB 치료 기간에 대해 기재된 것과 유사한 분석을 수행한다 (PK 제외, 이는 LTSE 기간 동안 수행되지 않음). DB 기준선을 기반으로 한 분석은 무작위화 치료군을 사용하여 수행된다.

중간 분석

공식적인 통계적 가설 시험으로 또는 연구를 조기에 중단할 의도로 어떤 중간 분석도 계획되지 않는다. 이용가능한 효능 및 안전성 데이터에 대한 추가 평가는 모든 대상체가 12주, 24주, 36주 및 48주차를 완료한 대략적인 시간에서, LTSE 단계 동안 수행될 수 있다.

샘플 크기 정당화

OCA + BZF 및 OCA 치료군에 대한 ALP의 평균 절대 변화가 대략 각각 -160 및 -100 U/L이라고 가정하여, 치료군당 18명의 대상체의 샘플 크기는 60 U/L의 ALP 변화에 대한 치료 차이를 검출하는데 적어도 80% 검정력을 제공하며, 알파 수준 0.05에서 양측 독립 2군 t-검정을 기반으로 하여, 합동 표준 편차가 58 U/L이고 탈락률이 10%이다.

실시예 2: PBC를 가진 대상체에서 BZF 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하기 위한 임상 시험

연구 설계

우르소데옥시콜산에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 원발성 담즙성 담관염 (PBC)을 가진 대상체에서 베자피브레이트 (BZF)와 조합하여 투여된 오베티콜산 (OCA)의 효능, 안전성, 및 내약성을 평가하는 2상, 이중-맹검 (DB), 무작위화, 평행-군 연구. 이 연구는 PBC를 가진 대상체에서 BZF 단독과 비교하여 OCA와 BZF 조합의 효과를 평가한다. OCA (5 mg 및 10 mg)를 2가지 상이한 BZF 용량 (400 mg 및 200 mg) 또는 BZF 단독 (2가지 용량으로, 200 mg 및 400 mg)과 조합하여 PBC를 가진 72명의 대상체에게 적어도 12주에 걸쳐 투여한다.

1차 결과 측정은 PBC를 가진 대상체에서 BZF 단독과 비교하여 ALP에 대한 OCA 및 BZF 조합의 효과를 평가하는 것이다.

2차 결과는 다음에 대한 PBC를 가진 대상체에서 BZF 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하는 것이다: (1) 생화학적 질환 마커의 반응률 및 정규화율; (2) 건강-관련 삶의 질 설문지 (PBC-40, 소양증 시각 아날로그 척도 [VAS], EQ-5D-5L, 및 SF-36)에 의해 평가된 바와 같은 질환-특이적 증상; (3) 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온 (C4) 및 담즙산을 포함한, 담즙산 합성 및 항상성의 바이오마커; 및 (4) 안전성 및 내약성.

추가 목적은 다음에 대해 PBC를 가진 대상체에서 BZF 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합의 효과를 평가하는 것이다: (1) 간 섬유증의 비침습적 평가 (순간 탄성측정법 [TE], 향상된 간 섬유증 [ELF]); 및 콜라겐 형성 및 분해의 마커 [유형 III 프로-콜라겐 (Pro-C3), 유형 V 프로-콜라겐 (Pro-C5), 유형 III 콜라겐 (C3M), 및 유형 IV 콜라겐 (C4M)]); (2) 간 기능의 비침습적 평가 (헵퀀트 션트); (3) 추정 장기간 예후 (GLOBE 및 UK-PBC 점수); (4) MELD 점수; (5) BZF (및 BZF-글루쿠로니드 및 BZF-수산화물을 포함할 수 있는 그의 대사산물) 및 OCA 및 이의 접합체, 글리코-OCA 및 타우로-OCA의 약물동태학 (PK); 및 (6) PK/약력학 (PD) 및 PK/안전성 관계.

포함 및 제외 기준

(1) 다음 3가지 진단 인자 중 적어도 2가지의 존재에 의해 입증된 바와 같은, PBC의 확실하거나 개연성 있는 진단 (EASL 및 AASLD 지침과 일치; [Lindor 2009a, EASL 2017]): (a) 적어도 6개월 동안 상승된 ALP 수준의 병력, (b) 양성의 항미토콘드리아 항체 (AMA) 역가, 또는 AMA 음성 또는 저역가 (≤1:80)인 경우, PBC-특이적 항체 (항-GP210 및/또는 항-SP100) 및/또는 주요 M2 구성요소 (피루브산 데히드로게나제-E2, 2-옥소-글루타르산 데히드로게나제 복합체)에 대한 항체; (c) PBC와 일치하는 간 생검 결과 (스크리닝 전 언제든지 수집됨);

(2) 다음 적격 생화학 값 중 적어도 하나 (두 스크리닝 방문의 평균): (a) ALP >1.5x ULN (ALP >1.5 ULN 그러나 ≤1.67 ULN을 가진 환자의 최대 25% 포함)이 연구에 등록될 것임; (b) 총 빌리루빈 >ULN 그러나 < 2x ULN;

(3) 연령 ≥18세;

(4) 1일차 전에 적어도 12개월 동안 UDCA를 복용 (≥3개월 동안 안정적인 용량)하거나 UDCA에 견딜수 없거나 무반응 (1일차 전에 ≥3개월 동안 UDCA 없음);

(5) 피임: 여성 대상체는 폐경 후, 외과적으로 불임이어야 하거나, 폐경 전(그리고 외과적으로 불임이 아닌 경우)인 경우, 연구 동안 및 치료 종료 후 30일 동안 ≥1개의 매우 효과적인 피임 방법을 사용할 준비가 되어 있어야 한다. CTFG (임상 시험 촉진 및 조정 그룹(Clinical Trials Facilitation and Coordination Group)) 지침에 따른 매우 효과적인 피임 방법은 단독으로 또는 조합된 것이 일관되고 올바르게 사용한 경우 연간 1% 미만의 실패율을 발생시키는 방법이다. 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같다: (a) 자궁내 장치 (예를 들어, 자궁내 장치 (IUD) 또는 자궁내 호르몬-방출 시스템 (IUS)); (b) 양측 난관 폐쇄; (c) 정관절제술 (파트너) (d) 배란 억제와 연관된 복합 (에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임법 (예를 들어, 경구, 질내 또는 경피). 경구 피임약을 사용하는 경우, 남성 또는 여성 콘돔과 함께 사용하여야 한다. 여성 대상체는 1일차 이전 적어도 8일 동안 호르몬 피임약을 복용 중이어야 한다; (e) 배란 억제와 연관된 프로게스토겐-단독 호르몬 피임법 (예를 들어, 경구, 주사 또는 이식). 경구 피임약을 사용하는 경우, 남성 또는 여성 콘돔과 함께 사용하여야 한다. 여성 대상체는 1일차 이전 적어도 8일 동안 호르몬 피임약을 복용 중이어야 한다; (f) 대상체의 선호되고 통상의 생활 방식과 일치하는 경우, 성적 금욕 (여기서 금욕은 연구 치료와 연관된 전체 위험 기간 동안 이성애 성교를 삼가는 것으로 정의됨); 및

(6) 서면 고지에 입각한 동의서를 제공하고 연구 프로토콜을 준수하는데 동의하여야 한다.

(1) 다음을 포함한, 기타 수반되는 간 질환의 병력 또는 존재: (a) C형 간염 바이러스 (HCV) 감염 및 리보핵산 양성; (b) 활동성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염; 그러나 혈청전환된 대상체 (B형 간염 표면 항원 및 B형 간염 항원 음성)는 의료 모니터와 상의한 후 이 연구에 포함될 수 있다; (c) 원발성 경화성 담관염; (c) 알콜성 간 질환; (d) 확실한 자가면역 간 질환 또는 중복 간염; (e) NASH; (f) 길버트 증후군 (빌리루빈 수준의 해석가능성으로 인해);

(2) 다음을 포함한, 스크리닝 방문 1 및 2에서 PBC 또는 임상적으로 유의한 (CS) 간 대상부전의 임상 합병증의 존재: (a) 간 이식의 병력; (b) 비교적 초기 질환 단계에도 불구하고 이식 목록에 등재된 대상체 (예를 들어, 지역 지침에 따라)는 이들이 다른 제외 기준 중 어느 하나를 충족하지 않는 한 자격이 있을 수 있긴 하지만 현재 간 이식 목록에 등재; (c) 현재 CP 등급 B 또는 C (즉, CP 점수 >6); (d) 알려진 위 또는 큰 식도 정맥류, 제대로 제어되지 않거나 이뇨제-내성 복수, 정맥류 출혈의 병력 또는 관련 치료적 또는 예방적 개입 (예를 들어, 베타 차단제, 정맥류 밴드의 삽입 또는 경정맥 간내 문맥전신 단락 [TIPS]), 또는 간성 뇌병증을 포함한 합병증을 가진 문맥 고혈압; (e) 자발적인 박테리아성 복막염, 간세포 암종, 또는 빌리루빈 >2x ULN의 병력 또는 존재를 포함한, 합병증을 가진 담관염;

(3) ALP의 비간 증가를 유발할 수 있는 의학적 병태 (예를 들어, 파제트병) 또는 알려진 암을 포함하여 기대 수명을 <2년으로 감소시킬 수 있는 의학적 병태 (상피내 암종 또는 기타 안정적이고 비교적 양성인 병태 제외);

(4) 장에서 담즙염 대사를 포함하여 약물의 흡수, 분포, 대사, 또는 배설을 방해하는 임의의 다른 질환 또는 병태의 존재 (예를 들어, 염증성 장 질환 또는 위 우회술 [위 랩 밴드가 허용됨]);

(5) 담석증 및 증상이 있거나 없는 현재 담낭 질환 또는 그의 병력;

(6) 약물-유도 근병증의 병력;

(7) 중증 신부전 (혈청 크레아티닌 >1.5 mg/100 ml (> 135 μmol/L); 크레아티닌 청소율 <60 ml/분) 또는 투석을 받고 있음;

(8) 스크리닝 방문 1 및 2에서 혈소판 수 <100,000개/ml;

(9) 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 알려진 병력;

(10) 연구 동안 생존에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 관련된 심장 부정맥의 병력 또는 존재, 또는 >500밀리초의 스크리닝 (전치료) QT 또는 QTc 간격;

(11) 1일차의 2개월 이내에 심한 소양증 또는 소양증에 대한 필요한 전신 치료 (예를 들어, 담즙산 격리제 [BAS] 또는 리팜피신 사용);

(12) OCA, BZF, 또는 기타 피브레이트 또는 그의 구성요소 중 어느 하나에 대해 알려지거나 의심되는 CS 과민증의 병력;

(13) 피브레이트에 대한 알려진 광알레르기 또는 광독성 반응;

(14) 여성이, 임신을 알고 있거나, 소변 임신 검사에 양성 (혈청 임신 검사에 양성으로 확인됨), 또는 수유 중인 경우;

(15) 잘 제어되지 않거나 연구 동안 의약 필요성이 변화될 것으로 예상되는 기타 CS 의학적 병태 (예를 들어, 2형 진성 당뇨병, 갑상선 기능 저하증, 신염 증후군, 단백질 이상혈증, 폐쇄성 간 질환);

(16) 1일차 30일 전에 다음 의약으로 치료하거나 연구 동안 이들 의약을 사용할 계획: 아자티오프린, 콜히친, 시클로스포린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 모페틸, 펜톡시필린, 스타틴, 부데소니드 및 기타 전신 코르티코스테로이드, 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 및 잠재적인 간독성 약물 (α-메틸-도파, 소듐 발프로산, 이소니아지드, 및 니트로푸란토인 포함);

(17) 1일차 12개월 전에 다음 의약으로 치료하거나 연구 동안 이들 의약을 사용할 계획: 인터류킨 또는 기타 시토카인 또는 케모카인에 대한 항체 또는 면역요법;

(18) 스크리닝 전 30일 이내에 또 다른 임상시험용 의약품, 생물제제, 또는 의료 기기 연구에 참여;

(19) 스크리닝 전 6개월 이내에 상업적으로 이용가능한 OCA로 치료 또는 OCA를 수반한 이전 연구에 참여;

(20) BZF 또는 기타 피브레이트를 견딜 수 없거나, 스크리닝 전 3개월 이내에 상업적으로 이용가능한 피브레이트로 치료 또는 피브레이트와 수반한 이전 연구에 참여;

(21) 1일차 전 1년 이내에 알콜 또는 약물 남용의 병력 또는 진행 중인 알콜 또는 약물 남용;

(22) 의료 요법의 비준수의 병력, 또는 스크리닝 방문시 및 연구 기간 내내 프로토콜에 명시된 바와 같은 요건을 충족할 수 없다고 연구원에 의해 간주됨;

(23) 1일차 전 30일 이내에 혈액 또는 혈장 기증;

(24) 고지에 입각한 동의 또는 연구 준수 능력의 타당성이 불확실한 정신적 불안정 또는 무능;

(25) 스크리닝시 CK 값 > 5 x ULN 또는 연구원의 의견에서 CS로 간주되는 임의의 비정상적 실험실 값; 및

(26) 다음 진단 기준을 기반으로 하여 알려지거나 의심되는 신 증후군: (a) 단백뇨, 단회뇨 단백: >300-350 mg/mmol의 알부민/크레아티닌 비; (b) 혈청 알부민 <25 g/l; (c) 말초 부종의 임상 증거; (d) 중증 고지혈증 (>10 mmol/l 초과의 총 콜레스테롤).

다음 배제 기준은 헵퀀트 션트 절차에 참여하는 대상체에게만 적용될 것이다: (1) 인간 알부민 제제의 임의의 성분에 대한 과민증이 알려지거나 의심되는 병력을 가진 대상체; (2) 제어되지 않는 고혈압 (확장기 혈압 110 mmHg 이상으로서 정의됨)을 가진 대상체; (3) 소장 (단장)의 큰 분절을 광범위하게 절제하거나 중증 위마비를 가진 대상체; 및 (4) 비선택적 베타 차단제 또는 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 또는 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB)를 복용하고 있는 대상체이며 이 대상체는 그의 시험 당일 아침에 그의 정상 용량의 복용을 미루고 싶지 않음.

결과/종점

1차 종점 (필요에 따라 반복될 수 있음): 이중-맹검 치료 기간에서 기준선으로부터 ALP의 감소. 이 종점은 12주차에 평가된다. 2차 종점 (필요한 경우 반복될 수 있음): 2차 목적은 다음에 대한 UDCA에 부적당한 반응을 갖거나 견딜 수 없는 PBC를 가진 대상체에서 OCA 단독과 비교하여 OCA와 BZF의 조합물의 효과를 평가하는 것이다: (a) 안전성 및 내약성; (b) 생화학적 질환 마커의 반응률 및 정규화율; (c) 건강-관련 삶의 질 설문지에 의해 평가된 바와 같은 질환-특이적 증상; 및 (d) 담즙산 합성 및 항상성의 바이오마커. 이 종점은 연구 종료시 평가된다.

스크리닝 기간

포함/제외 기준의 확인 및 기준선 설정을 위해 반복 혈청 화학 샘플의 수집 (적어도 2주 간격)을 허용하기 위해 연구에 무작위화 전에 대상체를 2 내지 8주의 기간 동안 스크리닝할 것이다.

DB 치료 기간 (적어도 12주)

진입 요건을 충족하는 대상체는 1일차에 1:1:1:1 비로 무작위화되어 치료 A (BZF 200 mg IR 1일 1회 [QD]), 치료 B (BZF 400 mg SR 정제 QD), 치료 C (OCA 5 mg→10 mg QD + BZF 200 mg IR QD), 또는 치료 D (OCA 5 mg→10 mg QD + BZF 400 mg SR QD)를 받을 것이다. 조합 군으로 무작위화되는 대상체는 1일차부터 4주차 방문 전날까지 OCA 5 mg QD를 받은 후, 4주차 방문부터 연구 종료까지 OCA 10 mg QD를 받을 것이다. 맹검 연구를 보존하기 위해, 이중-맹검 및 LTSE 치료 기간에 대한 연구 설계 도식에 나타낸 바와 같이 OCA 및/또는 BZF에 대한 외관-매칭된 위약 정제를 1일차부터 12주차까지 각각의 치료군의 대상체에게 투여할 것이다. 대상체는 이중-맹검 용량으로 유지되고 동일한 용량으로 LTSE로 전환될 것이다. LTSE 기간 동안, 안전성 및 효능 데이터를 검토한 후 새로운 용량을 시행할 수 있다.

무작위화는 기준선에서 총 빌리루빈 수준 (≤0.7x 또는 >0.7x 정상 상한치 [ULN])이나 <2x ULN 및 ALP (>1.5x ULN이나 ≤1.67x ULN 또는 >1.67x ULN)에 의해 계층화될 것이다. 기준선 ALP가 >1.5x ULN이나 ≤1.67x ULN을 가진 대상체의 수는 연구에 등록된 대상체의 25%를 초과하지 않을 것이다.

1일차 방문 후, 이중-맹검 치료 기간 동안 후속 클리닉 방문은 효능, 안전성, 내약성, 및 PK의 평가를 위해 대략 4주, 8주 및 12주차에 그리고 이어서 12주마다 발생할 것이다. 대상체는 또한 2주 및 6주차 (±5일)에 전화로 연락받아 임의의 유해 사례 (AE)의 발생, 공동 의약 및/또는 시작된 새로운 의약에 대한 변화, 및 의료/외과적 절차를 평가하고, 대상체가 지시된 바와 같이 투여하고 있는 지를 확인할 것이다. 이용가능한 효능 및 안전성 데이터에 대한 평가는 이중-맹검 및 장기간 안전성 연장 (LTSE) 단계 둘 다 동안 발생할 수 있다.

장기간 안전성 연장 (LTSE) 기간 (최대 48주)

대상체는 이중-맹검 단계의 완료시 LTSE 단계로 전환할 것이고 이중-맹검 기간 동안 배정된 원래의 치료 배정을 계속할 것이다. LTSE 기간 동안, OCA 및 BZF 둘 다의 용량은 이중-맹검 단계 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정될 것이며, 대상체는 추가 개발을 위해 선택된 용량으로 전환될 것이다. 모든 현장 직원은 연구 맹검을 유지할 것이다. 안전성 및 실험실 평가는 12주마다 1회 및 최대 48주차까지 클리닉 방문시 평가될 것이다.

이중-맹검 및 LTSE 치료 기간에 대한 연구 설계는 도 3에 나타나 있으며, 여기서 BZF = 베자피브레이트; DB = 이중-맹검; EODB = DB의 종료; EOS = 연구 종료/LTSE 기간의 종료; LTSE = 장기간 안전성 연장; OCA = 오베티콜산; QD = 1일 1회; UDCA = 우르소데옥시콜산이다. 위약 = OCA 또는 BZF 정제. 주: 1. 스크리닝 기간은 2주 내지 최대 8주이다; 2. 등록시 UDCA를 복용하는 대상체는 연구 동안 UDCA의 그의 안정적인 용량을 유지할 것이다; 3. DB 용량은 LTSE 단계까지 계속될 것이다; 4. LTSE 1일차는 DB 치료 기간 (12주차)의 마지막 방문이 될 것이다.

연구 기간

대상체당 총 치료 지속기간은 최대 20주 (8주 스크리닝 기간 + 12주 이중-맹검 기간)에 뒤이어, LTSE 기간 동안 최대 48주의 치료를 포함하는, 최소 대략 68주가 될 것이다.

대상체 수

최대 72명의 대상체 (군당 18명)가 등록되고 1:1:1:1 비로 4가지 치료 아암 (치료 A:B:C:D) 중 1가지로 무작위화될 것이다.

투여 요법

대상체는 이중-맹검 치료 기간 동안 다음 치료 중 하나를 받기 위해 1:1:1:1 비로 무작위로 배정될 것이다:

BZF = 베자피브레이트; DB = 이중-맹검; IR = 즉시 방출; OCA = 오베티콜산; QD = 1일 1회; SR = 지속 방출

모든 무작위화된 대상체는 12주 이중-맹검 치료 기간에 진입할 것이고 이중-맹검 단계의 완료시 LTSE 단계로 전환될 것이고 이중-맹검 기간 동안 배정된 원래의 치료 배정을 계속할 것이다. 대상체가 중간 분석 전에 LTSE로 전환하는 경우,이들은 이중-맹검 기간 동안 배정된 원래 치료 배정을 계속하고 치료 배정에 대한 맹검을 유지할 것이다. LTSE 기간 동안, 용량은 이중-맹검 단계 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정될 것이며, 대상체는 최적 용량으로 전환될 것이다.

잠재적인 간 손상 및/또는 질환 진행의 모니터링 및 관리

PBC의 만성 및 진행성 특성을 고려해 볼 때, 잠재적인 간 손상, 질환 진행, 및/또는 간 대상부전을 모니터링하는 것이 중요하다. 차일드-퓨 및 MELD 점수는 실험실이 정해지는 각각의 방문에서 검토된다. 차일드 퓨 점수는 알려진 기준을 기반으로 하여 스크리닝에서 간경변증의 증거를 갖거나 스크리닝에서 간경변증의 증거 또는 연구 기간 동안 간경변증으로의 진행을 입증하는 환자에게만 적용된다. 게다가, 유해 사례 (AE), 잠재적인 간 손상 또는 대상부전의 징후 및 증상, 및 실험실 값을 정규 간격으로 검토한다. 간 손상 및 간 생화학의 징후 및 증상의 평가를 기반으로 하여, 임상시험용 의약품 (OCA 또는 BZF)을 중단하거나 중지할 수 있다.

투여량 조정 기준:

이중-맹검 기간: 조합 치료군에서 1주차부터 4주차까지 5 mg OCA의 계획된 용량을 제외하고, OCA에 대한 투여량은 연구 동안 일정하게 유지되어야 한다. 그러나, 소양증 또는 기타 안전성 소견의 관리를 위해 투여 빈도를 변형시킬 수 있다. 소양증 또는 근육통과 같은 내약성 문제의 경우에는, 투여 빈도는 연구원의 재량으로 감소될 수 있다. 대상체는 임상 안전성 우려 때문에 언제든지 연구원에 의해 임상시험용 의약품으로부터 중지될 수 있다.

LTSE 기간: 모든 자격이 있는, 무작위화된 대상체는 12주 이중-맹검 치료 기간에 들어가고 이중-맹검 단계의 완료시 LTSE 단계로 전환하고 이중-맹검 단계 동안 배정된 원래 치료 배정을 계속할 것이다. LTSE 기간 동안, 용량은 이중-맹검 단계 (중간 분석) 동안 안전성 및 효능 평가를 기반으로 하여 최적화할 수 있으며, 이 경우에 프로토콜이 수정되며, 대상체는 최적화된 용량으로 전환될 것이다. 소양증 또는 기타 안전성 소견의 관리를 위해 투여 빈도를 변형시킬 수 있다. 소양증과 같은 내약성 문제의 경우에는, 투여 빈도는 연구원의 재량으로 감소될 수 있다.

평가 개요

ALP = 알칼리성 포스파타제; ALT = 알라닌 아미노트랜스퍼라제; APRI = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 대 혈소판 비 지수; AST = 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제; AUC = 농도-시간 곡선하 면적; BZF = 베자피브레이트; C4 = 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온; Cmax = 피크 (최대) 혈장 농도; ECG = 심전도; eGFR = 추정 사구체 여과율; GGT = 감마-글루타밀 트랜스퍼라제; MELD = 말기 간 질환 모델; OCA = 오베티콜산; PBC = 원발성 담즙성 담관염; PD = 약력학; PK = 약물동태학; SAE = 심각한 유해 사례; t½ = 반감기; TE = 순간 탄성측정법; TEAE = 치료-출현 유해 사례; Tmax = Cmax까지의 시간; UK = 영국; VAS = 시각 아날로그 척도.

분석 집단

ITT (치료 의향) 집단 - 모든 무작위화된 대상체. 치료 배정은 무작위화된 치료를 기반으로 한다.

mITT 집단 - 기준선 및 적어도 하나의 기준선 이후 ALP 평가를 가진 모든 무작위화된 대상체. 치료 배정은 무작위화된 치료를 기반으로 한다.

프로토콜별 집단 - 어떤 주요 프로토콜 편차가 없는 ITT 집단의 모든 대상체. 치료 배정은 무작위화된 치료를 기반으로 한다.

효능 분석

1차 효능 분석 - mITT 집단은 1차 효능 분석에 사용되는 1차 집단이 될 것이다. 1차 효능 종점은 이중-맹검 치료 기간에서 기준선으로부터 12주차까지 ALP의 변화이다. ALP의 변화 분석은 기준선으로부터의 변화를 종속 변수로서, 치료군 및 무작위화 계층화 인자를 고정 효과로서, 및 기준선 값을 공변량으로서 12주차에 공분산 분석 (ANCOVA) 모델을 사용하여 수행될 것이다. 기준선으로부터의 퍼센트 변화를 종속변수로서 사용하여 동일한 분석을 수행할 것이다. 1차 효능 분석이 또한 프로토콜별 집단에서 수행될 것이다.

2차 및 추가 효능 분석 - ITT 집단은 2차 및 추가 효능 분석에 사용되는 1차 집단이 될 것이다. 2차 및 추가 효능 분석은 프로토콜별 집단에서 분석되지 않을 것이다. 2차 및 추가 효능 종점은 다음을 포함한다: (a) 12주차에 10%, 20%, 및 40%의 반응률 변화 및 정규화율; (b) 12주차에 PBC-40, 소양증 VAS, EQ-5D-5L, 및 SF-36의 기준선으로부터의 변화; (c) ALP, GGT, ALT, AST, 총 및 접합된 빌리루빈의 기준선으로부터의 변화; 12주차에 AST 대 혈소판 비 지수 [APRI]; (d) 12주차에 TE, ELF 및 콜라겐 형성 및 분해의 마커 (Pro-C3, Pro-C5, C3M, 및 C4M)의 기준선으로부터의 변화; (e) 12주차에 GLOBE 및 UK-PBC 점수의 기준선으로부터의 변화; 및 (f) 12주차에 헵퀀트 션트 검정에서 간 질환 중증도 지수 (DSI)의 기준선으로부터의 변화. 2차 및 추가 효능 분석은 BZF 및 OCA + BZF 치료군을 비교하는 기준선 및 각각의 예정된 기준선 이후 방문에서 기술 통계를 사용하여 요약될 것이다. 10%, 20%, 및 40% 변화의 ALP 반응률 및 정규화율의 분석은 무작위화 계층화 인자에 의해 계층화된 코크란-멘텔-헨젤 검정을 사용하여 수행될 것이다. PBC-40, 소양증 VAS, EQ-5D-5L, 및 SF-36의 분석은 윌콕슨 순위합 검정을 사용하여 수행될 것이다. 헵퀀트 션트에 의해 평가된 간 기능은 기준선 및 기준선 이후 방문에서 기술 통계와 함께 요약될 것이다. 추가 분석 세부사항은 통계 분석 계획 (SAP) 및/또는 별도의 임상 약리학 분석 계획에서 특정될 것이다.

약물동태학적 분석

PK 집단은 PK, PK/PD, 및 PK/안전성 분석에 사용되는 1차 집단일 것이다. PK 파라미터 추정값은 실제 샘플 수집 시간을 기반으로 하는 표준 비구획 방법을 사용하여 혈장 BZF 및 비접합 OCA (모), 글리코-OCA, 타우로-OCA, 및 총 OCA (OCA, 글리코-OCA, 및 타우로-OCA의 합계)에 대해 결정될 것이다.

PK/PD 및 PK/안전성 분석

총 OCA 및/또는 BZF PK 노출 파라미터의 함수로서 C4, 총 내인성 담즙산, 및 ALP의 PK/PD 관계가 평가될 것이다. 총 OCA 및/또는 BZF PK 노출 파라미터의 함수로서, 소양증 및 기타 안전성 지표, 예컨대 간 생화학 마커 (예를 들어, ALP)의 PK/PD 관계를 평가한다.

안전성 분석

안전성 집단은 안전성 분석에 사용되는 1차 집단이다. 치료 배정은 실제로 받은 치료를 기반으로 한다. 심각한 AE (SAE), 치료-출현 AE (TEAE), 신체 검사, 심전도 (ECG), 활력 징후, 임상 실험실 평가, 및 치료 중단을 포함한 안전성 데이터를 DB 치료 기간 동안 모든 치료군에 걸쳐 비교한다.

TEAE 및 SAE의 발생률은 각각의 치료군에 대한 기관계 대분류 (SOC) 및 대표 용어에 의해 그리고 유사하게 중증도 및 치료와의 관계에 따라 표로 작성한다.

실험실 파라미터 및 활력 징후는 기준선 및 각각의 예정된 기준선 이후 방문에서 기술 통계를 사용하여 치료군에 의해 요약된다. 기준선에서의 변화가 또한 요약된다. ECG는 각각의 방문에서 빈도를 사용하여 치료군에 의해 요약된다. 기준선으로부터의 이동이 또한 요약된다. 기준선은 치료 전 모든 이용가능한 평가의 수단으로서 정의된다.

LTSE 분석

이중-맹검 치료 기간에 대해 기재된 것과 유사한 분석이 LTSE 기간 동안 수행되지 않을 PK를 제외하고 이중-맹검 기준선 값을 사용하여 LTSE 기간 데이터에 대해 수행될 것이다. 이중-맹검 기준선을 기반으로 한 분석은 무작위화된 치료군을 사용하여 수행될 것이다.

중간 분석

3상 시험에 대한 의사-결정을 안내하기 위해 중간 분석이 수행될 것이다. 중간 분석에는 어떤 무익 또는 우월성 중지 규칙이 적용되지 않을 것이다. 중간 분석은 치료군당 대략 10명의 대상체가 연구의 이중-맹검 치료 기간을 완료한 경우 수행될 것이다. 일상적인 안전성 검토 외에도, DMC는 또한 중간 분석을 검토할 것이다. mITT 집단을 사용한 이중-맹검 치료 기간에서 기준선으로부터 12주까지 ALP의 변화는 중간 분석에서 분석될 것이다. ALP 기준선으로부터의 변화에 대한 코헨의 D 효과 크기가 12주차에 OCA 5-10 mg + BZF 200 mg QD 아암 (치료 B)과 BZF 200 mg QD 아암 사이, 또는 OCA 5-10 mg + BZF 400 mg QD 아암 (치료 D)과 BZF 400 mg QD 아암 사이에 ≥0.93인 경우, 치료 B 또는 D는 중간 분석 동안 효과적인 것으로 결정될 것이다.

샘플 크기 정당화

OCA + BZF 및 OCA 치료군에 대한 ALP의 평균 절대 변화가 대략 각각 160 및 100 U/L이라고 가정하여, 치료군당 18명의 대상체의 샘플 크기는 -60 U/L의 ALP 변화에 대한 치료 차이를 검출하는데 적어도 80% 검정력을 제공할 것이며, 알파 수준 0.05에서 양측 독립 2군 t-검정을 기반으로 하여, 합동 표준 편차가 58 U/L이고 탈락률이 10%이다.

실시예 3: 간 질환 및 치료 효과를 평가하기 위해 간 기능을 측정하는 헵퀀트 션트

간 염증 및 간 섬유증은 간세포 기능 및 간 관류를 손상시킨다. 간경변증으로의 진행은 간 손상 증가와 연관되어 - 궁극적으로 문맥 고혈압 및 문맥-전신 단락화를 야기한다. 문맥 고혈압 (PH)은 간 질환의 좋지 않은 결과의 위험 인자이다.

헵퀀트 션트 검정은 추가 연구 목적으로서 포함되는 검정이다. 이 실시예는 헵퀀트 션트 검정 및 이 연구에서 간 질환 및 치료 효과를 평가하기 위한 그의 용도를 기재한다. 헵퀀트 션트 검정은 분자 프로브 (탄소-13 [¹³C] 및 중수소 [4D])로 표지된 콜레이트의 청소율을 측정한다. 간단히 말해서, 이 검정은 유치 말초 정맥 카테터 (보통 팔의 전주 정맥 중), 정맥내 ¹³C-콜레이트 (차갑고 안정적인 표지, 방사능 아님) 주사, 및 40 mg의 d4-콜레이트 (d4-CA 또는 4D-CA) (또, 차갑고 안정적인 표지, 방사능이 아님)의 풍미가 가해진 용액의 음료의 배치를 수반한다. 혈액 샘플은 콜레이트 투여 전 및 투여 후 5, 20, 45, 60, 90분에 채취될 것이다. 혈액 샘플은 응고되고 회전될 것이며, 혈청은 가공 및 분석을 위해 헵퀀트 실험실에 우편물을 보내기 위해 수송관에 옮겨질 것이다. 헵퀀트 션트 검정은 간세포 기능, 전체 간 관류, 간으로의 문맥 유입, 및 문맥-전신 단락화를 모니터링할 수 있다. HVPG와 유사하게, 헵퀀트 션트는 문맥 순환을 평가하나, 대상체 내약성이 높고 비용이 저렴한 비침습적이다.

간 질환은 간세포 기능 및 문맥 고혈압 및 문맥-전신 단락화로서 나타나는 문맥 순환을 변경한다. 임상 결과는 응고병증, 황달, 정맥류, 복수 및 뇌병증이다. 간 질환이 최소한의 섬유증을 가진 초기 단계로부터 말기 섬유증, 간경변증, 및 임상 합병증까지 진행됨에 따라, 간 기능 및 간, 전신 및 문맥으로의 두 순환 유입이 점점 손상된다. 헵퀀트 션트 검정은 전신 순환 및 문맥 순환 둘 다로부터 동시에 간-특이적 기능인 콜레이트의 청소율을 측정한다. 이 검사는 간 질환이 기능을 손상시키고 문맥 순환을 변경한다는 사실을 기반으로 한다. 간으로의 혈류가 손상됨에 따라, 더 많은 양의 투여된 콜레이트가 간에 의해 추출되지 않고 전신 순환으로 넘쳐 나오며; 이것은 말초 정맥 카테터를 통해 수득된 혈액 샘플 중 전신 콜레이트 농도의 증가로서 나타난다. 헵퀀트 션트는 질환의 초기부터 말기까지 간 기능 및 문맥 순환의 변화를 정량화한다.

만성 C형 간염에 대한 이전 연구에서, 헵퀀트 션트 검정으로부터의 질환 중증도 지수 (DSI)는 섬유증의 이스학(ISHAK) 및 메타비르(METAVIR) 단계와 상관관계가 있었고, 간경변, 정맥류, 및 임상 결과의 위험의 가능성을 예측하였다. DSI는 만성 C형 간염, NAFLD, 및 PSC 환자에서 유사하게 수행되었다. 헵퀀트 연구는 연구 기간에 걸쳐 각각의 시점에서 치료 아암 간의 DSI 변화를 비교하는 것이다.

검정 시행

헵퀀트 션트 검정은 적어도 5시간의 금식 후, 통상 하룻밤 금식 후에 수행되며, 바람직하게는 전주와에 배치된 표준 유치 말초 정맥 카테터를 통한 정맥 접근을 필요로 한다. 대략 3 mL의 혈액 샘플을 기준선에서 그리고 콜레이트 용액 투여 후 5, 20, 45, 60 및 90분에 수득하고, ≥1 mL 혈청을 콜레이트 농도 분석을 위해 주위 온도에서 헵퀀트 실험실로 배송한다. 대상체는 직립으로 앉아 침대에 또는 안락 의자에 있을 수 있으며, 대상체는 직립 자세로 앉아야 하거나, 침대에 있는 경우, 경구 투여된 용량의 4D-CA 용액의 위 비우기를 돕기 위해 침대 머리를 적어도 30도 상승시켜야 한다.

투여 전에, 헵퀀트 션트 간 진단 키트는 주위 온도에서 유지된다. 경구 4D-CA 용량의 경우, d4-CA 용액의 전체 내용물을 40 mL 컵에 붓고 향료를 첨가한다. 정맥내 ¹³C-CA 용량의 경우, ¹³C-CA 용액 바이알로부터 5 mL (총 5.5 mL로부터)를 제거하고 5 ml의 알부민 용액 (25% w/v 인간 혈청 알부민, USP 등급, 그리폴스(GRIFOLS))과 혼합한다. ¹³C-CA/알부민 혼합물은 검정을 시행하는 사람이 1분에 걸쳐 정맥 주사한다. 4D-콜레이트/향료 혼합물은 동일한 시간 동안 동시에 경구 투여된다.

검정은 두 가지 방법: (1) 투-아암(Two-Arm) 방법 및 (2) 싱글-아암(Single-Arm), 싱글-카테터(Single-Catheter) 방법 중 하나로 시행할 수 있다. 투-아암 방법은 혈액 샘플링에만 정맥내 (IV) 카테터를 사용한다. 반대쪽 팔에 배치된 별도의 나비 또는 작은 카테터는 IV 콜레이트/알부민 용액을 주입하는데 사용된다. 투-아암 방법이 바람직한 투여 방법이다. 싱글-아암, 싱글-카테터 방법은 IV 콜레이트/알부민 주입과 후속 혈액 샘플링 둘 다에 동일한 카테터를 사용한다. 싱글-아암, 싱글-카테터를 사용하는 경우 - 주입된 콜레이트 용액이 후속 혈액 샘플로 이월되는 것을 피하기 위해 엄격한 플러싱 절차를 사용하여야 한다. 대상체가 화합물에 대해 아나필락시성 또는 과민 반응을 경험한 경우, 투여를 중단하고, 표준 치료법에 따라 대상체를 치료하여야 한다. 대상체는 향후 헵퀀트 검정을 받지 않아야 하나, 연구원의 재량에 따라 평행 약물 연구에 여전히 등록될 수 있다.

검정 산출물

콜레이트 농도 (내인성 비표지 CA, ¹³C-CA, 및 d4-CA)는 시간이 경과된 혈청 샘플 (0, 5, 20, 45, 60, 및 90분)로부터 측정될 것이며 시간의 함수로서 각각의 표지된 콜레이트의 농도는 곡선하 면적 (AUC)을 계산하기 위해 스플라인 곡선으로서 모델링될 것이다.

헵퀀트 션트 검정 파라미터는 다음과 같다:

· 전신 HFR: 정맥내 청소율 (Cl_iv, mL min^-1)은 ¹³C-CA에 대한 용량/AUC로서 정의된다. 전신 HFR은 체중 kg당 Cl_iv로서 정의되며 mL min^-1 kg^-1로서 표시된다.

· 문맥 HFR: 겉보기 구강 청소율 (Cl_구강, mL min^-1)은 d4-콜레이트에 대한 용량/AUC로서 정의된다. 문맥 HFR은 체중 kg당 Cl_구강으로서 정의되며 mL min-1 kg-1로도 표시된다.

· 션트: 문맥-전신 단락 분율인 션트는, 전신 HFR/문맥 HFR 비 x 100%로서 계산된다.

· DSI: 질환 중증도 지수의 계산은 전신 HFR 및 문맥 HFR로부터 유래된 공식에 따른다.

· STAT: 60분 혈액 샘플로부터의 d4-콜레이트의 혈청 농도는 DSI (r2 = 0.88)와 높은 상관관계가 있으며 DSI에 대한 분석과 유사하게, 질환 중증도 및 치료 효과의 연관성에 대해 독립적으로 분석된다.

알려진 잠재적 위험

시험 화합물과 연관된 위험은 다음을 포함한다: (1) 콜레이트 화합물에 대한 알레르기 반응 (이론적 - 아직 보고된 바 없음); 및 (2) 인간 혈청 알부민 (HSA)에 대한 알레르기 반응, 여기서 반응은 다음을 포함할 수 있다: (a) 발진; (b) 호흡하기가 곤란, (c) 숨을 쉴 때 쌕쌕거림; (d) 혈압의 급격한 강하; (e) 입, 목, 또는 눈 주위의 부종; (f) 빠른 맥박; (g) 발한; (h) 중증 반응은 매우 드물지만 중증 반응 (아나필락시스라고 함); 및 (i) 극심하게 낮은 혈압 및 심지어 사망을 야기할 수 있다.

유치 카테터와 연관된 위험은 다음을 포함한다: (1) 카테터 배치시 통증; (2) 혈전성 정맥; 및 (3) 혈종.

정맥 절개술과 관련된 위험은 다음을 포함한다: (1) 국소 통증; (2) 멍이 듦; (3) 이따금 어지러움; (4) 실신; 및 (5) 해당 부위의 감염 (드문).

금식과 연관된 위험은 다음을 포함한다: (1) 현기증; (2) 두통; (3) 위의 불편함; 및 (4) 실신.

시험 화합물

안정한 (비방사성) 동위원소로 표지된 콜레이트는 자연적으로 발생하며 헵퀀트 (HQ) 검정에서 사용된 용량으로 정맥내 또는 경구로 제공되는 경우 해롭거나 유해 효과가 있는 것으로 공지되어 있지 않다. 정맥내 또는 경구 투여에 의해 달성되는 혈청 콜레이트 농도는 지방식의 섭취 후 발생하는 담즙산의 혈청 농도와 유사하다.

이 연구를 위한 헵퀀트 검정에 사용된 2개의 콜레이트는 자연에서 발견되고 혈액에서 측정될 수 있는 안정한 (비방사성) 형태의 탄소 및 수소로 표지된다. 이들 형태의 콜레이트는 2002년 이후로 FDA IND (65121 및 65123)와 함께 사용되었으며 그 이후로 인간에서의 용도가 모니터링되었다.

결과 분석

헵퀀트 션트에 의해 평가된 간 기능은 기준선 및 기준선 이후 방문에서 기술 통계와 함께 요약될 것이다. 이 헵퀀트 션트 연구의 주요 목적은 DSI의 연속적인 변화가 치료 효과를 나타내는지 여부를 결정하고, DSI의 변화와 치료 반응의 다른 측정값의 변화의 관계를 정의하는 것이다. 추가 분석 세부사항은 SAP 및/또는 별도의 임상 약리학 분석 계획에서 특정될 것이다. DSI를 종점으로서 사용하는 반응자 분석의 경우, 주어진 대상체에서 유의한 치료 반응은 DSI에서 2점 이상 감소로서 정의될 것이다.

Claims

담즙정체성 간 질환의 예방, 개선 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 FXR 효능제와 피브레이트의 조합, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 담즙정체성 간 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법.
제1항에 있어서, FXR 효능제가 화학식 A의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아미노산, 술페이트 또는 글루쿠로니드 접합체, 또는 전구약물인 방법:

여기서,
R¹은 OH, 알콕시, 또는 옥소이고;
R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, OH, OSO₃H, OCOCH₃, OPO₃H₂, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R² 및 R³은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;
R⁴는 H, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, 알케닐 또는 알키닐이고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H, OH, OSO₃H, OCOCH₃, OPO₃H₂, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R⁵ 및 R⁶은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카르보닐을 형성하고;
R⁷은 OH, OSO₃H, SO₃H, OSO₂NH₂, SO₂NH₂, OPO₃H₂, PO₃H₂, CO₂H, C(O)NHOH, NH(CH₂)₂SO₃H, NHCH₂CO₂H, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-티아디아졸릴, 옥사졸리딘-디오닐, 티아졸리딘-디오닐, 3-히드록시이속사졸릴, 3-히드록시이소티아졸릴, 피리미딘, 3,5-디플루오로-4-히드록시페닐 또는 2,4-디플루오로-3-히드록시페닐이고;
R⁸, R⁹, 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H, OH, 할로겐이거나, 1개 이상의 할로겐 또는 OH로 임의로 치환된 알킬이거나, R⁸및 R⁹는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, R⁹ 및 R¹⁰은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R₁₁ 및 R₁₂는 각각 독립적으로 H 또는 OH이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 또는 1이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 A의 FXR 효능제가 화학식 1의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체인 방법:

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제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 A의 FXR 효능제가 화학식 2의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체인 방법:

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제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 A의 FXR 효능제가 화학식 3의 것, 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법:

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제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 FXR 효능제가 화합물 3a 또는 화합물 3b인 방법:

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제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 A의 FXR 효능제가 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 피브레이트가 베자피브레이트인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체성 간 질환이 원발성 담즙성 담관염인 방법.
담즙정체성 간 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 5-50 mg의 양의 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 1일 1회 (QD) 투여하는 것인, 상기 환자에서 담즙정체성 간 질환을 치료하는 방법.
PBC의 치료를 필요로 하는 환자에게 5-50 mg 1일 1회 (QD)의 양의 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg QD의 양의 베자피브레이트를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 PBC를 치료하는 방법.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체가 5-50 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체가 5 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체가 10 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 베자피브레이트가 200 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 베자피브레이트가 400 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 검출하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 간 기능을 평가, 모니터링, 측정, 또는 검출하는 단계가 비-침습적 검정을 수행하는 것을 포함하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 비-침습적 검정이 헵퀀트 션트 검정인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 우르소데옥시콜산 치료에 대해 부적당한 반응을 갖거나, 상기 치료에 대해 불내약성인 방법.
PBC의 치료에서 사용하기 위한, 5-50 mg의 양의 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 조성물.
PBC의 치료를 위한 의약의 제조에서의 5-50 mg의 양의 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg의 양의 베자피브레이트를 포함하는 조성물의 용도이며, 여기서 조성물은 1일 1회 투여를 위한 것인 용도.
PBC의 치료에서 베자피브레이트와 조합하여 사용하기 위한, 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5-50 mg 1일 1회 (QD)의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200-400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체.
PBC의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 베자피브레이트와 조합된 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체의 용도이며, 여기서 OCA 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체는 5-50 mg 1일 1회 (QD)의 양으로 투여하기 위한 것이고 베자피브레이트는 200-400 mg QD의 양으로 투여하기 위한 것인 용도.
5-50 mg 1일 1회 (QD)의 양의 오베티콜산 (OCA) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 아미노산 접합체 및 200-400 mg QD의 양의 베자피브레이트의 투여를 포함하는, PBC의 치료를 위한 조합 요법.