JP2022541307A - Ｆｘｒアゴニストを含む処置 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨの処置、予防又は寛解を必要とする対象に、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨを処置する、予防する、又は寛解させる方法を提供する。

Description

本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置、予防又は寛解を必要とする対象に治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患を処置する、予防する又は寛解させる方法に関する。さらに、本発明は、線維症又は硬化性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害を処置又は予防するための、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト（ＦＸＲアゴニスト）、例えばトロピフェクサーなどの使用を対象とする。
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、欧米諸国においては慢性肝疾患の最多の原因である。ＮＡＦＬＤの主要なステージは、１－単純な脂肪肝（脂肪肝）；２－非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、炎症及び細胞損傷が付随する脂肪蓄積があるＮＡＦＬＤのより重篤な形態；３－肝臓に持続性の炎症があり、その結果、肝臓細胞及び血管周囲に線維性の瘢痕組織が生じている、線維症；及び４－傷害が永久的であり、肝不全及び肝臓癌（肝細胞癌）につながり得る、肝硬変である。
肝臓移植は、肝不全を伴う進行した肝硬変に対する唯一の処置である。ＮＡＦＬＤの世界中の有病率の推定値は、一般集団において６．３％～３３％の範囲であり、中央値は２０％である。ＮＡＳＨの推定有病率はそれより低く、３～５％の範囲である（Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６４，Ｎｏ．１，２０１６）。ＮＡＳＨは世界的な問題であり、この数十年間にわたり有病率が上昇している。この１０年間で、米国において、ＮＡＳＨに対する肝臓移植の適応は稀なものから第２の適応へと上昇している。２０２０年までには移植の主要な原因になると予想される。ＮＡＳＨは、メタボリックシンドローム及び２型糖尿病と大きく関連している。さらに、心血管系死亡率は、ＮＡＳＨ患者の重要な死因である。
ＮＡＳＨの発生はいくつかの機序：肝臓における脂肪蓄積（脂肪肝）、肝臓の炎症、肝細胞風船様腫大及び線維症を含む。治験中にＮＡＦＬＤの変化を測定するためのツールとしてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）が開発された。脂肪肝（０～３）、小葉の炎症（０～３）及び風船様腫大（０～２）に対するスコアの非加重合計としてスコアを計算する。
ＮＡＳＨ患者において試験した場合、オベチコール酸（ＯＣＡ）、胆汁酸模倣物は、有効性、特にＮＡＳの顕著な改善を示し、即ち脂肪肝に対して強い影響があり、小葉の炎症及び風船様腫大に対してさらなる効果がある。しかし、ＯＣＡの長期投与には、そう痒並びに脂質異常、即ち低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール上昇が付随したので、安全性の懸念が生じる（ＲＥＧＥＮＥＲＡＴＥ（ＮＣＴ０２５４８３５１），Ａ Ｐｈａｓｅ ３ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｏｂｅｔｉｃｈｏｌｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ＮＡＳＨ，ＥＡＳＬ ２０１９ Ａｐｒｉｌ １０－１４ Ｖｉｅｎｎａからの結果を参照）。そう痒は、ＯＣＡで処置した患者において最もよくある有害作用である。ＦＸＲアゴニストＯＣＡによる処置と関連して報告されるこの副作用によって、用量調整及び／又は投与中断が必要となり得る。そう痒はまた、殆どの患者において、即ち胆汁酸捕捉剤、抗ヒスタミン剤の使用、用量減少又は対症治療によっても管理され得る。さらに、有害な心血管系事象のリスクを回避するために、ＯＣＡで処置されるＮＡＳＨ患者の長期治療に対してスタチンの同時投与が求められ得る。
ＦＸＲアゴニスト、トロピフェクサー（Ｔｕｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１７；６０：９９６０－９９７３）は現在、線維症がある非アルコール性脂肪性肝炎患者において試験されている（ＮＣＴ０２８５５１６４試験参照）。本化合物は、国際公開第２０１２／０８７５１９号パンフレット（実施例１、１２５頁の表の化合物１～ＩＢ）で最初に開示され、ＬＪＮ４５２という名称で知られている。
現在、ＮＡＳＨに対して承認されている治療はない。従って、受容可能な安定性及び／又は忍容性プロファイルを示しながら、これらの複雑な状態の様々な側面に対処し得る、線維化／硬化性疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えばＮＡＳＨに対する処置を提供することが必要とされている。
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨの処置、予防又は寛解を必要とする対象に治療的有効量のＦＸＲアゴニストを投与することを含む、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨを処置する、予防する又は寛解させる方法に関し、前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与は夕刻に行われている。
本発明は、ＦＸＲが介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨの処置、予防又は寛解を必要とする対象に、治療的有効量の式
Figure 2022541307000001
のＦＸＲアゴニスト、即ち、そのＩＮＮトロピフェクサーとしても知られる、遊離形態の２－［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）又は薬学的に許容可能なその塩若しくはそのアミノ酸抱合体を投与することを含む、ＦＸＲが介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患、例えばＮＡＳＨを、処置する、予防する又は寛解させる方法に関し、前記対象へのＦＸＲアゴニストの投与は夕刻に行われている。
本発明は、投与が夕刻に行われる、少なくとも１つのＦＸＲアゴニスト、例えばトロピフェクサーなどを含有する新しい治療レジメンを提供する。本発明による治療レジメンは、従来の治療レジメンを使用しているときに認められるそう痒及び／又は脂質異常（例えばＬＤＬコレステロール上昇）などの副作用発生を低く抑えながら、高い治療有効性の利益をもたらす。これらの治療レジメンは、対象に対して好都合な１日１回投与をさらにもたらし、従って患者コンプライアンスを支援する。
図１は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５（Ｔｕｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１７；６０：９９６０－９９７３に記載の化合物）で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の試験計画を提供する。 図２は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群における７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）測定を示す。 図３は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群におけるコール酸（ＣＡ）測定を示す。 図４は、ＦＸＲアゴニストＬＪＰ３０５で処置されたカニクイザルにおける２週間試験の様々な群におけるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）のレベルを示す。 図５は、ＦＸＲアゴニストＯＣＡ及びシロフェクソールで処理したインビトロヒト肝細胞のＬＤＬ取り込みが減少することを示す。
夕刻、例えば就寝時間の少し前又は就寝時に、ＦＸＲアゴニストを必要とする対象にＦＸＲアゴニストを投与することは、治療有効性及び安全性（そう痒及び／又は脂質異常の軽減など）に対して有益であることが分かった。
７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）は、コレステロール７－アルファ－モノオキシゲナーゼ又はチトクロムＰ４５０ ７Ａ１（Ｃｙｐ７Ａ１）により直接産生される中間胆汁酸前駆体である。Ｃ４は血漿中で２つのピークがあり、１つは１ｐｍ前後であり、他方は９ｐｍ前後である（Ｇａｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５；１２９：１４４５－１４５３）。これらのピークは、胆汁酸が消化に必要とされる、１日のうちより大きな食事のタイミングに対応する。これは、Ｃ４を産生するＣｙｐ７Ａ１並びに産生に対する対抗機序であるＦＸＲが、ヒトにおいて同じ日周リズムに従っていることを意味する。夕刻（例えば６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、好ましくは８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）のＦＸＲアゴニストの投与によって、転写因子ＦＸＲの活性が減少しているときにＦＸＲアゴニストが系を刺激することが可能になるはずであり、故に、通常はＦＸＲ活性が最低である夜間にＦＸＲアゴニストの効果をより延長することが可能になる。このような投与スケジュールはＦＸＲアゴニストの有効性を向上させるはずである。
主要な一次胆汁酸であるケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）は、主に胆汁酸誘発性のそう痒の原因となる（Ａｌｅｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１３；１２３：１５１３－１５３０）。ＦＸＲアゴニスト誘発性のそう痒は、Ｃｙｐ７ａ１の阻害が持続されることにより引き起こされることが分かっているが、Ｃｙｐ７ａ１の阻害は、Ｃ４／胆汁酸産生の遮断を引き起こし、Ｃｙｐ２７ａ１の活性化を介した代替的胆汁酸経路が活性化されるようになり、これが起痒性のＣＤＣＡ胆汁酸の産生につながる。Ｃｙｐ７Ａ１の酵素活性が最低であるときにＦＸＲアゴニストを投与することにより、Ｃｙｐ７Ａ１のＦＸＲ介在性阻害の効果及び結果として生じる代替胆汁酸経路の活性化が最小限に抑えられるはずである。
さらに、ＦＸＲアゴニスト処置は、末梢ＬＤＬの上昇を含む脂質異常と関連付けられている（Ｎｅｕｓｃｈｗａｎｄｅｒ－Ｔｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２０１５；３８５：９５６－９６５）。ＦＸＲアゴニストによる胆汁酸経路の低減は、肝細胞の細胞質内でのコレステロール上昇につながり得る。肝細胞でのコレステロール上昇は、細胞表面上のＬＤＬ受容体減少の対抗機序と関連付けられている（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９８７ Ｓｅｐ；７６（３）：５０４－７）。肝細胞表面上でのこのようなＬＤＬ受容体減少の結果、最終的に、循環ＬＤＬが増加するが；これは臨床で認められる表現型である。発明者らは、インビトロで、インビトロヒト肝細胞を使用して、ＦＸＲアゴニストが用量依存的に肝細胞によるＬＤＬ取り込みを減少させることを実証した（図５）。これらのデータは、Ｃｙｐ７Ａ１及び胆汁酸経路の遮断が末梢でのＬＤＬ増加につながることを示す。循環ＬＤＬの増加を軽減するため、循環ＬＤＬに対するＦＸＲアゴニストの影響を低下させるためにそれを必要とする対象に夕刻（例えば約６ｐｍ～約１２ｐｍ、好ましくは８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）にＦＸＲアゴニストを投与することが提案される。
様々な（列挙される）本発明の実施形態が本明細書中に記載される。本開示のさらなる実施形態を提供するために、各実施形態で特定される特性が他の特定される特性と組み合わせられ得ることが認められる。
実施形態（ａ）
１ａ：治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置での使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
２ａ：治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防での使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
３ａ．治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、例えばＮＡＳＨの、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、例えばＮＡＳＨの、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減での使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
４ａ．治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減での使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
５ａ．治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象において、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症を緩徐にする、抑止する又は軽減することでの使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
６ａ．トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、実施形態１ａ～実施形態５ａの何れかに記載の使用のための、ＦＸＲアゴニスト。
７ａ．治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、ＦＸＲが介在する状態；特に肝疾患又は腸疾患の処置又は予防での使用のための、例えば遊離形態であるトロピフェクサー又はその塩若しくはそのアミノ酸抱合体。
８ａ．１日１回夕刻に約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの用量で投与されるものである、ＦＸＲが介在する状態；特に肝疾患又は腸疾患の処置又は予防での使用のための、例えば遊離形態であるトロピフェクサー又はその塩若しくはそのアミノ酸抱合体。
９ａ．治療的有効用量で１日１回投与され、夕刻に投与される、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症又はＰＢＣの処置又は予防での使用のための、例えば遊離形態であるトロピフェクサー又はその塩若しくはそのアミノ酸抱合体。
１０ａ．１日１回約９０μｇ～約２５０μｇ又は約１４０μｇ～約２００μｇの用量で投与され、夕刻に投与されるものである、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置又は予防での使用のための、例えば遊離形態であるトロピフェクサー又はその塩若しくはそのアミノ酸抱合体。
１１ａ．約１４０μｇの１日用量で投与されるものである、実施形態７ａ～１０ａの何れかに記載の使用のためのトロピフェクサー。
１２ａ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する効力を向上させる、実施形態１ａ～１１ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
１３ａ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えばそう痒のリスクを軽減する、実施形態１ａ～１２ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
１４ａ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えば脂質異常のリスクを軽減する、実施形態１ａ～１１ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
１５ａ．前記投与が脂肪性肝炎の消散を含む、実施形態１ａ～１４ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
１６ａ．前記投与が肝線維症の改善を含む、実施形態１ａ～１４ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
１７ａ．前記投与が脂肪性肝炎の消散及び肝線維症の改善を含む、実施形態１ａ～１４ａの何れか１つに記載の使用のためのＦＸＲアゴニスト。
実施形態（ｂ）：
１ｂ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
２ｂ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
３ｂ．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
４ｂ．腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、腸疾患の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
５ｂ．非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
６ｂ．慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象において、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症を緩徐にする、抑止する又は軽減するための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
７ｂ．非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である疾患を有する対象において、肝硬変又は線維症を軽減するための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
８ｂ．活動性（ＮＡＳ）スコアにより定義されるような対象のＮＡＦＬＤの悪化がないこと、対象の脂肪肝、Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＳＡＦ）活動性スコアの悪化がないこと、前記対象における肝臓脂肪の減少、対象の脂肪肝の改善、対象の風船様腫大の改善、ＮＡＦＬＤ消散、線維症の悪化がないＮＡＦＬＤ消散、ＮＡＦＬＤ悪化がない線維症の軽減、前記対象におけるＡＬＴレベル低下、前記対象におけるＡＳＴレベル低下、前記対象におけるＨｂＡ１ｃレベル低下、対象の肝硬変への進行がないこと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行抑制又はそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態１ｂ～７ｂの何れか１つに記載の方法。
９ｂ．ＦＸＲアゴニストが、トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、実施形態１ｂ～８ｂの何れか１つに記載の方法。
１０ｂ．ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、実施形態９ｂに記載の方法。
１１ｂ．オベチコール酸が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、実施形態１０ｂに記載の方法。
１２ｂ．ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、実施形態９ｂに記載の方法。
１３ｂ．トロピフェクサーが、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で投与される、実施形態１２ｂに記載の方法。
１４ｂ．トロピフェクサーが、約９０μｇ／日、約１４０μｇ／日、約１５０μｇ／日、約１６０μｇ／日、約１７０μｇ／日、約１８０μｇ／日、約１９０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２１０μｇ／日、約２２０μｇ／日、約２３０μｇ／日、約２４０μｇ／日又は約２５０μｇ／日の用量で投与される、実施形態１２ｂに記載の方法。
１５ｂ．トロピフェクサーが約１４０μｇの１日用量で投与されるものである、実施形態１２ｂに記載の方法。
１６ｂ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する効力を向上させる、実施形態１ｂ～１５ｂの何れか１つに記載の方法。
１７ｂ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えばそう痒のリスクを軽減する、実施形態１ｂ～１６ｂの何れか１つに記載の方法。
１８ｂ．前記夕刻の投与が、ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えば脂質異常のリスクを軽減する、実施形態１ｂ～１６ｂの何れか１つに記載の方法。
１９ｂ．前記投与が脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨ、の消散を含む、実施形態１ｂ～１５ｂの何れか１つに記載の方法。
２０ｂ．前記投与が肝線維症の改善を含む、実施形態１ｂ～１５ｂの何れか１つに記載の方法
２１ｂ．前記投与が、脂肪性肝炎、例えばＮＡＳＨの消散、及び肝線維症の改善を含む、実施形態１ｂ～１５ｂの何れか１つに記載の方法。
実施形態（ｃ）：
１ｃ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置での使用のための、ＦＸＲアゴニスト又は薬学的に許容可能なその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物であって、治療的有効量の少なくとも１つのＦＸＲアゴニストを含み、夕刻に１日１回投与されるものである、医薬組成物。
２ｃ．実施形態１ａ～１７ａの何れかに記載の使用のための、ＦＸＲアゴニストと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
実施形態（ｄ）：
１ｄ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための薬剤の製造のための、実施形態１ａ～１７ａの何れか１つで定義されるとおりのＦＸＲアゴニスト又は薬学的に許容可能なその塩の使用。
２ｄ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態を処置又は予防するための薬剤の製造におけるトロピフェクサーの使用であって、トロピフェクサーが約９０μｇ～約２５０μｇ、約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で１日１回投与されるものであり、トロピフェクサーが夕刻に投与される、使用。
３ｄ．前記ＦＸＲが介在する状態が、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆石症又は肝線維症である、実施形態２ｄに記載のトロピフェクサーの使用。
４ｄ．ＦＸＲが介在する状態がＮＡＳＨである、実施形態３ｄに記載のトロピフェクサーの使用。
実施形態（ｅ）：
１ｅ．ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための薬剤の製造のための、実施形態１ａ～１７ａの何れか１つに記載のＦＸＲアゴニスト又は薬学的に許容可能なその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む医薬組成物の使用。
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置又は予防するための、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の、ＦＸＲアゴニスト又は、方法、医薬組成物又は使用であって、ＮＡＳＨが線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽症～中等症であるもの。
上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の、ＦＸＲアゴニスト、方法、医薬組成物又は使用であって、ＮＡＳＨが肝生検に基づき確認され（生検で確定診断されたＮＡＳＨとも呼ばれる）、ＮＡＳＨが線維症レベルＦ２～Ｆ３の軽症～中等症であるもの。
上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の、ＦＸＲアゴニスト又は方法、上で挙げられる実施形態の何れか１つに記載の医薬組成物又は使用であって、ＮＡＳＨの存在が、次のものにより実証されているもの：
ｉ）ＮＡＳＨと合致する診断があり、線維症レベルＦ１、Ｆ２、Ｆ３又はＦ４であり、別の慢性肝疾患の診断がない、上の実施形態の何れか１つに記載のＦＸＲアゴニストでの処置前２年以内に得られた肝臓生検に基づくＮＡＳＨの組織学的エビデンス又は
ｉｉ）ＮＡＳＨの表現型診断又は
ｉｉｉ）非侵襲的、疾患特異的なバイオマーカー。
トロピフェクサーは、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの用量（例えば１日用量）で投与される。オベチコール酸は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される。
いくつかの態様では、本明細書中で定められるようなＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲが介在する疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患又は障害、例えば胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症、脂肪肝又はＰＢＣからなる群から選択される疾患又は障害の処置のために提供される。
また別の態様では、薬学的な単位剤形組成物は、夕刻又は就寝時間の少し前又は就寝時に１日１回の経口投与に適切な約９０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ又は約２５０μｇのトロピフェクサーを含む。このような単位剤形組成物は、液体、錠剤、カプセルから選択される形態であり得る。またこれらの単位剤形組成物は、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞、胆石症、肝線維症の処置での使用のため、例えば非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のため、例えば表現型的な非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置での使用のためである。
また別の態様では、本明細書中で定義されるようなＦＸＲアゴニストは、慢性肝疾患又は障害の、より進行したステージ又はそのより重篤な状態への進行を予防するか又は遅延させるために、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症及びＰＢＣからなる群から選択される慢性肝疾患又は障害の進行を予防するか又は遅延させるために、提供される。
定義
この明細書を解釈する目的のために、次の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含み、逆も成り立つ。
本明細書中で使用される場合、数値ｘに関する「約」という用語は、文脈から別段示されない限り、＋／－１０％を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＦＸＲアゴニスト」は、胆汁酸受容体（ＢＡＲ）又はＮＲ１Ｈ４（核内受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４）受容体と呼ばれ得るファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）に結合し、それを活性化可能なあらゆる薬剤を指す。ＦＸＲアゴニストは、ＦＸＲのアゴニスト又は部分的アゴニストとして作用し得る。この薬剤は、例えば低分子、抗体又はタンパク質、好ましくは低分子であり得る。ＦＸＲアゴニストの活性は、いくつかの異なる方法により、例えばＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２ ｖｏｌ．１５，Ｎｏ．４５：３５６９－７２に記載のように蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）無細胞アッセイを使用してインビトロアッセイで測定され得る。
ＦＸＲアゴニストは、本明細書中で使用される場合、例えば国際公開第２０１６／０９６１１６号パンフレット、国際公開第２０１６／１２７９２４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３３７号パンフレット、国際公開第２０１８／０２４２２４号パンフレット、国際公開２０１８／０７５２０７号パンフレット、国際公開第２０１８／１３３７３０号パンフレット、国際公開第２０１８／１９０６４３号パンフレット、国際公開第２０１８／２１４９５９号パンフレット、国際公開第２０１６／０９６１１５号パンフレット、国際公開第２０１７／１１８２９４号パンフレット、国際公開第２０１７／２１８３９７号パンフレット、国際公開第２０１８／０５９３１４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８５１４８号パンフレット、国際公開第２０１９／００７４１８号パンフレット、中国特許第１０９０５３７５１号明細書、中国特許第１０４５１３２１３号明細書、国際公開第２０１７／１２８８９６号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５２号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６６３号パンフレット、国際公開第２０１７／１８９６５１号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５０号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５２号パンフレット、国際公開第２０１７／２０１１５５号パンフレット、国際公開第２０１８／０６７７０４号パンフレット、国際公開第２０１８／０８１２８５号パンフレット、国際公開第２０１８／０３９３８４号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８９８６号パンフレット、国際公開第２０１７／０７８９２８号パンフレット、国際公開第２０１６／０８１９１８号パンフレット、国際公開第２０１６／１０３０３７号パンフレット、国際公開第２０１７／１４３１３４号パンフレットで開示される化合物を指す。
ＦＸＲアゴニストは、好ましくはトロピフェクサー、ニズフェクサー、オベチコール酸（６α－エチル－ケノデオキシコール酸）、シロフェクソール（ＧＳ－９６７４、Ｐｘ－１０２）、
Figure 2022541307000002
から選択される。
本明細書中で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容可能な塩」を含み、両者は本明細書中で交換可能に使用され得る。
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、有効成分の生物学的活性の有効性を実質的に妨害しない無毒性物質を意味する。
本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物に変換される化合物を指す。プロドラッグは活性又は不活性である。これは、対象へのプロドラッグ投与後、加水分解、代謝など、インビボでの生理学的作用を通じて、本発明の化合物になるように化学的に修飾されている。プロドラッグの作製及び使用に関与する適合性及び技術は当業者にとって周知である。適切なプロドラッグは薬学的に許容可能なエステル誘導体であることが多い。
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、関心のある状態（即ち疾患又は障害）に罹患している、処置から利益を得る、哺乳類生物、好ましくはヒト、例えば患者、を指す。
本明細書中で使用される場合、対象は、このような対象が生物学的に、医学的に又はクオリティーオブライフにおいてこのような処置から利益を得る場合、処置「を必要とする」。
本明細書中で使用される場合、何らかの疾患又は障害を、「処置する」、「処置すること」又は何らかの疾患又は障害の「処置」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を寛解させる（即ち疾患又はその臨床症状又は病態特性の少なくとも１つの発症を緩徐化するか又は抑止するか又は軽減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、例えば対象により識別可能になり得ないものを含め、少なくとも１つの物理学的パラメーター又は疾患の病態特性を緩和するか又は寛解させることを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、身体的に（例えば少なくとも１つの識別可能又は識別不可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば物理学的パラメーターの安定化）の何れかのように又は両方のように、疾患又は障害を調整することを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、疾患又は障害の、又はそれに付随する少なくとも１つの症状若しくは病態特性の、開始又は発症又は進行を防ぐか又は遅延させることを指す。また別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、より進んだステージ又はより重篤な状態、例えば肝硬変など、への疾患の進行を防ぐか又は遅延させること；又は肝臓移植の必要性を防ぐか又は遅延させることを指す。
本明細書中で使用される場合、「非アルコール性脂肪肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）という用語は、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非硬化性ＮＡＳＨ及び肝硬変を伴うＮＡＳＨを指し得る。
例えば、ＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ；例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、寛解、緩和又は調整を指し得；例えばＮＡＳＨに関連する症状又は病理学的特性の少なくとも１つ、例えば脂肪肝、肝細胞風船様腫大、肝臓の炎症及び線維症の、進行緩徐化、軽減又は阻止を指し得る。これは、肝硬変又は肝臓移植の必要性を防ぐか又は遅延させることも指し得、例えば疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善（即ち肝硬変及び２８３肝硬変合併症への進行の予防、肝臓移植の必要性の低下及び生存率の改善）である。
またＮＡＳＨを「処置すること」は、ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）組織学的スコアにおける、疾患の進行の緩徐化、疾患進行の停止又は逆転及び臨床転帰の改善、即ち、肝硬変への進行の予防及び脂肪性肝炎の消散及び肝線維症の非悪化も指し得る。
ＮＡＳＨの処置は次のものを含む：
－「脂肪性肝炎の消散」は、脂肪肝疾患がないこと又は脂肪性肝炎を伴わない孤立性若しくは単純脂肪肝及び、ＮＡＳスコアが炎症に対して０～１、風船様腫大に対して０及び脂肪肝に対して何れかの値であること；肝硬変合併症、肝臓移植の必要性低下及び生存率改善として定義される；
－又は１ステージ（ＮＡＳＨ ＣＲＮ組織学的スコア）以上の肝線維症の改善及び脂肪性肝炎の悪化なし（例えば風船様腫大、炎症又は脂肪肝についてＮＡＳの上昇なしとして定義される）；
－又は脂肪性肝炎の消散及び線維症の改善の両方（上で定義されるとおり）。
ヒトでのＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを「処置すること」又はＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの「処置」は、次のうち１つ以上を含む：
ａ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの発症リスクを低下させること、即ちＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨに罹患し易い傾向があり得る対象においてＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの臨床症状を発症させないこと、
ｂ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを阻害すること、即ちＮＡＬＦＤ若しくはＮＡＳＨ又はその臨床症状の発症を抑止するか又は低減させること；及び
ｃ）ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを緩和すること、即ちＮＡＦＬＤ若しくはＮＡＳＨの退行、逆転又は寛解を引き起こすか又はその臨床症状の数、頻度、持続時間又は重症度を低下させること。
本明細書中で使用される場合、疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は疾患又は障害の「予防」という用語は、状態（例えば具体的な疾患若しくは障害又はその臨床症状）を発症するリスクがある対象の予防的処置を指し、結果として対象がその状態を発症する可能性を低下させる。
本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」という用語は、規定された効果を達成するために十分である化合物の量を指す。従って本明細書中の上で定義されるような肝疾患又は障害の処置又は予防のために使用される治療的有効量は、このような疾患又は障害の処置又は予防に十分な量である。
「治療レジメン」は、疾病の処置のパターン、例えば疾患又は障害の処置中に使用される投与のパターンを意味する。
本明細書中で使用される場合、「肝疾患又は障害」という用語は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症及び肝線維症のうち１つ、複数又は全てを包含する。
本明細書中で使用される場合、ＮＡＦＬＤという用語は、疾患：脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変の様々なステージを包含し得る。
本明細書中で使用される場合、ＮＡＳＨという用語は、脂肪肝、肝細胞風船様腫大及び小葉の炎症を包含し得る。
本明細書中で定義される場合、「組み合わせ」は、１つの単位剤形（例えばカプセル、錠剤又はサシェ）中での固定された組み合わせ、自由な（即ち非固定の）組み合わせ又は組み合わせ投与のための部品キットの何れかを指し、ＦＸＲアゴニスト、例えばトロピフェクサーなど、及び１つ以上のさらなる治療剤が、同時に又はある時間間隔内に個別に独立して投与され得、特にこれらの時間間隔は、その組み合わせパートナーが、協調的な、例えば相乗的な効果を示すことを可能にする。
「同時投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、本明細書中で利用される場合、それを必要とする単一対象（例えば対象）へのさらなる治療剤の投与を包含することを意味し、さらなる治療剤は、ＦＸＲアゴニスト、及びさらなる治療剤が同じ投与経路で及び／又は同じ時間に必ずしも投与されない治療レジメンを含むものとする。本発明の組み合わせの構成成分のそれぞれは、同時に又は連続的に及びあらゆる順序で投与され得る。同時投与は、同時、連続、重複、間欠、連続的投与及びそれらの組み合わせを含む。
「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書中で使用される場合、複数の有効成分の組み合わせ（例えば混合）の結果生じる医薬組成物を意味し、有効成分の固定された組み合わせ及び自由な組み合わせの両方を含む。
「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分が同時に単一の存在物又は投与の形態で対象に投与されることを意味する。
「自由な組み合わせ」という用語は、本明細書中で定義されるとおりの有効成分が、同時に、同じときに又は連続的に、特定の時間の制限なく、及びあらゆる順序で、個別の存在物として対象に投与されることを意味し、このような投与は、対象の身体において化合物の治療的有効レベルを提供する。
「同時投与」とは、本明細書中で定義されるとおりの有効成分が同じ日に投与されることを意味する。この有効成分は、同じ時間に（固定された又は自由な組み合わせの場合）又は１回に１つ（自由な組み合わせの場合）投与され得る。
本発明によれば、「連続投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中に本明細書中で定義されるとおりの有効成分のうち一方のみが何れかの日に投与されることを意味し得る。
「重複投与」は、連続同時投与の２日以上の期間中に、同時投与が少なくとも１日あり、本明細書中で定義されるとおりの有効成分の一方のみが投与される日が少なくとも１日あることを意味する。
「連続的投与」は、同時投与の期間において、非投薬日が全くないことを意味する。連続的投与は、上記のように同時、連続又は重複であり得る。
本明細書中で使用される場合、「ｑｄ」という用語は、１日１回投与を意味する。
「用量」という用語は、１回に投与される薬物の指定量を指す。本明細書中で使用される場合、用量は、治療効果を誘発する薬物の量である。用量は、例えば製品パッケージ上又は製品情報リーフレット中で公表され得る。例えば、トロピフェクサーに関し、「用量」という用語は、トロピフェクサーと関連して使用される場合、遊離形態のトロピフェクサーの量である。トロピフェクサーは、塩又はアミノ酸抱合体の形態で存在し得るので、従って個々の塩形成物（例えば個々の酸）又はアミノ酸の量が添加されなければならない。
投与方式
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路と適合するように処方され得る（例えば経口組成物は一般に不活性希釈剤又は食用担体を含む）。投与経路の他の非限定例としては、非経口（例えば静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与が挙げられる。意図する各経路と適合する医薬組成物は当技術分野で周知である。
投与のタイミング
本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるような本発明のＦＸＲアゴニストは、夕刻に投与される。
一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は一般に、６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後の何れかの時間での投与として定義される。夕刻の投与は、夕食前、夕食と一緒又は夕食後であり得る。
一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前又は就寝時の投与を指す。一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時間の少し前での投与を指す。一実施形態では、「夕刻の投与」という用語は、就寝時の投与を指す。本明細書中で別段指定されない限り、「就寝時間」という用語は、２４時間中の主要睡眠時間帯にわたり人間が就寝する時間の通常の意味を有する。就寝時間の少し前の投与とは、本明細書中で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストが人間の通常の休息又は睡眠（一般的には４～１０時間）時間帯の前の約１～２時間以内に投与されることを意味する。
疾患
本明細書において上で定義されるように、線維化又は硬化性疾患又は障害は、肝疾患又は障害、例えば本明細書中で定義されるようなもの、又は腎線維症であり得る。
本明細書において上で定義されるように、肝疾患又は障害は、胆汁うっ滞、肝内胆汁うっ滞、エストロゲン誘発性胆汁うっ滞、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠時胆汁うっ滞、非経口栄養法関連の胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性家族性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症、腎線維症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、糖尿病性腎症、大腸炎、新生児黄疸、核黄疸の予防、静脈閉塞性疾患、門脈高血圧、メタボリックシンドローム、高コレステロール血症、腸細菌過剰繁殖、勃起機能不全、上記疾患の何れかによるか又は感染性肝炎により引き起こされる肝臓の進行性線維症であり得る。肝疾患又は障害は肝臓移植も指し得る。
本明細書において上で定義されるように、腸疾患は、特発性炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。
本発明の一実施形態では、医薬組成物（本明細書中で定義されるとおり）は、線維化疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば慢性肝疾患、例えばＰＢＣ、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、薬物誘発性胆管損傷、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症関連肝疾患（ＣＦＬＤ）、胆管閉塞、胆石症、肝線維症からなる群から選択される肝疾患又は障害の処置又は予防のためである。本発明の一実施形態では、医薬の組み合わせ（本明細書中で定義されるとおり）は、線維症、例えば腎線維症又は肝線維症の処置又は予防のためである。
本発明の一実施形態によれば、肝疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤ、例えばＮＡＦＬＤの何れかのステージ、例えば脂肪肝の何れか、ＮＡＳＨ、線維症及び肝硬変を指す。
本発明の一実施形態では、脂肪性肝炎を悪化させることなく肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明のＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明の別の実施形態では、悪化なく完全な脂肪性肝炎の消散を得る、例えば肝線維症を改善するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明のＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明の別の実施形態では、脂肪性肝炎及び肝線維症を予防又は処置するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明のＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明のまた別の実施形態では、ＮＡＳスコアの特性のうち少なくとも１つ、即ち脂肪肝、肝臓の炎症及び肝細胞風船様腫大のうち１つ；例えばＮＡＳスコアの少なくとも２つの特性、例えば脂肪肝及び肝臓炎症又は脂肪肝及び肝細胞風船様腫大又は肝細胞風船様腫大及び肝臓炎症、の軽減のための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりの本発明のＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明のさらなる実施形態では、ＮＡＳスコアの少なくとも１つ又は２つの特性及び肝線維症を軽減するための、例えば肝臓炎症及び肝線維症又は脂肪肝及び肝線維症又は肝細胞風船様腫大及び肝線維症を軽減するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明のまたさらなる実施形態では、ステージ３の線維症～ステージ１の線維症、例えばステージ３及び／又はステージ２及び／又はステージ１の線維症を処置又は予防するための、本明細書中で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストが提供される。
本発明のまたさらなる実施形態では、腸疾患、例えば特発性炎症性腸疾患、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎を処置又は予防するための、本明細書において上で列挙される実施形態で定義されるとおりのＦＸＲアゴニストが提供される。
対象
本発明によれば、本発明のＦＸＲアゴニストを投与される対象は、線維化疾患又は障害、例えば肝疾患又は障害、例えば本明細書において上で定義されるようなものに罹患しているか又はそのリスクがある者であり得る。
本発明のいくつかの実施形態では、対象は肥満又は過体重である。
本発明の他の実施形態では、対象は、糖尿病の対象であり得、例えば２型糖尿病を有し得る。対象は、高血圧及び／又は高血中コレステロールレベルを有し得る。
投与レジメン
使用される化合物に依存して、標的とされる疾患又は障害及びこのような疾患又は障害のステージ、投与レジメン、即ち、投与される用量及び／又は頻度は変動し得る。投与頻度は、とりわけ治療レジメンの相に依存する。
本発明によれば、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇ、例えば約１４０μｇの用量で投与される。このような用量は経口投与に対するものであり得る。好ましくは、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ又は約１４０μｇの用量で投与される。
いくつかの態様では、トロピフェクサー（本明細書において上で定義されるとおり）は、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１４０μｇ又は約２００μｇの用量で投与される。このような用量は特にトロピフェクサーの経口投与に適している。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、経口送達される約１２０μｇ、経口送達される約１４０μｇ又は経口送達される約２００μｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約９０μｇの１日用量で投与されるものである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約１２０μｇの１日用量で投与されるものである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約１４０μｇの１日用量で投与されるものである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約２００μｇの１日用量で投与されるものである。
いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのトロピフェクサーは、約２５０μｇの１日用量で投与されるものである。
オベチコール酸は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与されるべきである。いくつかの実施形態では、本明細書中で定義されるとおりのオベチコール酸は、約２５ｍｇの１日用量で投与されるべきである。
実施例１：ＦＸＲアゴニストで処置したカニクイザルにおける２週間の試験
図１で示され、表１に記載のように、ＦＸＲアゴニスト（ＬＪＰ３０５）で処置したカニクイザルでの２週間試験で、総胆汁酸産生及び異なる胆汁酸の主要なサブセットの比率を測定した。
Figure 2022541307000003
総胆汁酸は減少したものの（図２）、ＣＡとＣＤＣＡ胆汁酸との比率は時間経過とともに変化し、ＣＡが激しく低下したが（図３）、ＣＤＣＡ胆汁酸が同時に上昇した（図４）。
このようなＣｙｐ７Ａ１の阻害及び代替経路の結果的な活性化を回避するための最も有効な方法は、ＦＸＲが介在するＣｙｐ１Ａ１阻害の影響を最小に抑えるために、Ｃｙｐ７Ａ１の酵素活性が最低であるときにＦＸＲアゴニストを投与することである。この酵素の活性は、ヒトでは夜間に最低となるので、夕刻のＦＸＲアゴニストの投与（６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）は、身体が自然に酵素産生／活性を低下させる時間と一致するはずであり、結果的にこのような阻害の影響を最小化するはずであり、それ故、結果として起痒性の胆汁酸（ＣＤＣＡ）を生成させる代替経路刺激の機会が減少する。
実施例２：ＦＸＲアゴニストで処理したインビトロヒト肝細胞
ＦＸＲアゴニスト処置は、ヒトにおいて、末梢ＬＤＬ上昇を含む脂質異常と関連付けられている。肝細胞におけるコレステロール上昇は、細胞表面上でのＬＤＬ受容体減少の対抗機序と関連付けられている。肝細胞表面上でのこのようなＬＤＬ受容体減少の結果、最終的に循環ＬＤＬが上昇し；この表現型は臨床で認められる。
図５は、インビトロで、インビトロヒト肝細胞を使用して、オベチコール酸（ＯＣＡ）及びシロフェクソール（ＧＳ－９６７４）などのＦＸＲアゴニストが、用量依存的に肝細胞によるＬＤＬ取り込みを減少させることを示す。これらのデータから、Ｃｙｐ７Ａ１及び胆汁酸経路の遮断がＬＤＬの末梢での増加につながることが示される。末梢ＬＤＬの増加を緩和するために、発明者らは、対象を夕刻（６ｐｍ頃～１２ｐｍ頃、例えば８ｐｍ頃～１１ｐｍ頃、好ましくは９ｐｍ前後）に処置することによって、ＬＤＬに対する薬物の影響が軽減されるという仮説を立てる。１日のこのような時間においてＣＹＰ７Ａ１レベルは最低であり、故にＦＲＸアゴニストが阻害すべき基質を殆ど持たないので、コレステロール排出の阻害がその最小値となる。さらに、夜間に、肝細胞は、身体が空腹状態であるが、ＨＭＧＣＯａレダクターゼを介したコレステロールの肝内産生についてはより大きいので、食物摂取から来るコレステロール（ＬＤＬ及び他）にはあまり依存せず；この酵素の活性は夜間に最大となる。実際にヒトでは、Ｃｙｐ７Ａ１活性が１ｐｍ及び９ｐｍでピークになる一方で、肝細胞での細胞内コレステロールレベルは夜間（深夜～４ＡＭ）に最大となる。
高い有効性及び／又は良好な安全性（例えばそう痒及び／又は脂質異常のリスクが低いこと）のために、夕刻でのＦＸＲアゴニストの投与が示唆される。
実施例３：ＮＡＳＨ ＣＲＮ組織学的スコアに従う、ＮＡＳＨ及び線維症（ステージ２又は３）の対象における有効性、安全性及び忍容性に対する臨床試験
主目標：ＮＡＳＨ及びステージ２又は３の線維症の対象における処置４８週間後の組織学的改善により評価した場合のトロピフェクサーの有効性を実証すること。
副次的目標：
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、線維症における少なくとも１ステージの改善
－処置４８週間後の、線維症の悪化がないＮＡＳＨの消散
－少なくとも１ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ＮＡＳＨの悪化がない、少なくとも２ステージの線維症の改善
－処置４８週間後の、ベースラインからの体重減少
－処置４８週間後の肝臓脂肪含量の変化
－調査的治療及びＮＡＳＨでの肝臓炎症のマーカー（ＡＬＴ及びＡＳＴ）の関係を決定すること
－調査的治療及び胆汁うっ滞のマーカーであるＧＧＴの関係を決定すること。
この試験は、１）スクリーニング期間、２）第１日のランダム化から始まり、第４８週まで続く処置期間及び３）試験処置の最後の投与後４週間のフォローアップ期間からなる。スクリーニング期間は、インフォームドコンセントの署名時から始まり、全ての組み入れ／排除基準が評価され、全てのベースライン評価が行われている場合、最長８週間続く。試験薬の最初の投与からの試験持続期間は５２週間である。総参加期間は最長６０週間であり得る。
この試験での組み入れに適格な対象は、次の基準に合致しなければならない：
－何らかの評価を行う前に書面のインフォームドコンセントを得なければならない。
－１８歳以上の男女対象（スクリーニング来院時）
－スクリーニング期間中の、次のものにより示されるようなＮＡＳＨの存在：ランダム化前６カ月以内に得られる肝生検の、ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）及びＮＡＳＨ ＣＲＮ基準を使用して中央判定者の評価により確認される線維症ステージ２又は３のＮＡＳＨ
－治験担当医師と十分に意思疎通し、この試験の要件を理解し、これに従うことが可能であること。
計画された処置期間は４８週間である。対象は、受容不可能な忍容性、疾患進行のために、及び／又は担当医師又は対象の判断で、処置が早期に中断され得る。
トロピフェクサー単剤療法アーム：１日１回トロピフェクサー１４０μｇに対して、ベースライン来院時に対象（ｎ＝７０）を割り振る。対象は、夕刻の投与の代わりにクリニックで朝に用量が摂取されるベースライン及び第４週を除いて、食後、夕刻に、及び各日ほぼ同じ時刻に薬物を摂取すべきである。
有効性評価は、次の推奨順序で完了すべきである：
－ＭＲＩ。
－肝機能検査：ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、総アルカリホスファターゼ（及び総アルカリホスファターゼが＞ＵＬＮである場合はアイソザイム及び試験参加中にＧＧＴ又は総アルカリホスファターゼの何れかが＞ＵＬＮである場合は５’ヌクレオチダーゼ）、総ビリルビン及びアルブミンを評価する。
－ＳＯＭＡｓｃａｎを使用したタンパク質測定。
－肝線維症のマーカー：元来呼ばれるＦｉｂｒｏｔｅｓｔ（登録商標）／Ｆｉｂｒｏｓｕｒｅ（登録商標）。次のものを評価する：α２－マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、総ビリルビン、ハプトグロビン、ＧＧＴ及びＡＬＴ。
－ＮＡＦＬＤ線維症スコア：ＮＡＦＬＤ線維症スコアの計算のために次の式を利用する：－１．６７５＋０．０３７ｘ年齢（歳）＋０．０９４ｘＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）＋１．１３ｘＩＦＧ（空腹時グルコース上昇）／糖尿病（はい＝１、いいえ＝０）＋０．９９ｘＡＳＴ／ＡＬＴ比－０．０１３ｘ血小板（ｘ１０９／ｌ）－０．６６ｘアルブミン（ｇ／ｄｌ）。
－空腹時インスリン及びグルコース：空腹時インスリン及びグルコース評価のために血液試料を回収する。
－肝生検：対象は、ランダム化前６カ月以内の肝生検で実証されるＮＡＳＨ及び肝線維症ステージ２又は３（ＮＡＳＨ治験ネットワーク（ＣＲＮ）ステージ判定基準）の組織学的エビデンスがなければならない。
さらに、スクリーニング／ベースライン時及び第１２、２４及び４８週にトランジェントエラストグラフィー（ＦｉｂｒｏＳｃａｎ（登録商標））を行い得る。
プロトコールで詳述される定義及び工程に従い、有害事象及び重篤有害事象を含め、標準的な安全性パラメーター及び測定値を回収する。
実施例４：治療１２週間後の線維化ＮＡＳＨ患者での、肝臓脂肪及び血清アラニンアミノトランスフェラーゼの低下におけるトロピフェクサーの役割（ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲパートＣ中間結果）
ＮＡＳＨ患者における試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２のパートＡ及びＢは、１２週間にわたり１日１０～９０μｇの範囲の用量のトロピフェクサーを調べた。トロピフェクサーは、標的会合（ＦＧＦ１９）及び生物学的活性（ＧＧＴ）に対する明らかな用量反応性を示した。プラセボと比較して、全てのトロピフェクサー用量（１０、３０、６０及び９０μｇ）にわたってＡＬＴ及び肝臓脂肪画分が減少した。この試験から、トロピフェクサーが一般に、安全性シグナルなく１日最大９０μｇまで十分に忍容性であることが示された。最初の２パート（Ａ及びＢ、試験ＣＬＪＮ４５２Ａ２２０２）からの結果は、バイオマーカーに基づくトロピフェクサー６０及び９０μｇの抗炎症及び抗脂肪肝（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ）の有効性及び第１２週での好ましい安全性を示した。
ＦＬＩＧＨＴ－ＦＸＲ（ＮＣＴ０２８５５１６４）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）患者における、トロピフェクサー（ＬＪＮ４５２）のいくつかの用量の安全性、忍容性及び有効性を評価するための、第２相ランダム化二重盲検、プラセボ対照３－パート、適応的デザイン試験である。
方法：パートＣにおいて、生検により証明されたＮＡＳＨ及び線維症ステージ２～３を有する患者において４８週間にわたりバイオマーカー及び組織学に対するトロピフェクサーのより高用量の効果を評価する。全てにおいて、１日１回プラセボ（Ｎ＝５１）、トロピフェクサー１４０μｇ（Ｎ＝５０）又はトロピフェクサー２００μｇ（Ｎ＝５１）を投与するために１５２名の患者（６４％女性）をランダム化した。第１２週で評価される予め指定されたエンドポイントには、総括的安全性及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、肝臓脂肪画分（ＨＦＦ）、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）及び体重の変化が含まれた。
結果：予め指定されたエンドポイントは、２００μｇの用量のトロピフェクサーについて合致した。有効性の結果を表２で与える。
Figure 2022541307000004
プラセボ、トロピフェクサー１４０μｇ及びトロピフェクサー２００μｇ群においてそれぞれ患者の２０％、３２％及び６４％で、≧３０％の相対的ＨＦＦ低下（欠損値に対するインピュテーションなし）が達成された。重篤有害事象の頻度は低く、全ての群にわたって同等であった。そう痒がある患者の中で、両トロピフェクサー群で＞６０％及びプラセボ群で全員が、重症度が軽度（グレード１）の事象を経験した。そう痒による処置中断率は低かった（トロピフェクサー１４０μｇ：ｎ＝１［２％］；トロピフェクサー２００μｇ：ｎ＝３［６％］；プラセボ：０％）。低密度リポタンパク質－コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の用量関連上昇が見られた。処置中断又は用量減少につながった脂質変化はなかった。
パートＣのこの予め指定された中間分析において、より高い用量のトロピフェクサーによって、処置１２週間後、良好な安全性及び忍容性で、ＡＬＴ、ＨＦＦ及び体重のロバストで用量依存的な低下が起こった。他のＦＸＲアゴニストと同様に、これらのより高い用量には、軽度そう痒及びＬＤＬ－Ｃの僅かな用量関連上昇が付随した。
実施例５：ＮＡＳＨの対象に朝又は夕方に投与されるトロピフェクサーの安全性及び忍容性を判定するための、ランダム化、治験担当医師及び対象盲検、多施設、並行群試験
この試験の目標は、処置２週間／４週間後の、空腹循環ＬＤＬ－Ｃレベル、ＨＤＬ－Ｃに対するＡＭ又はＰＭに投与されるトロピフェクサーの効果を決定することである。
この試験は、最長１４日間のスクリーニング期間、最長２１日間のベースライン期間、４週間の処置期間と、その後の処置期間終了後およそ３０日間の試験完了評価からなる。この試験集団は、ＡＬＴ及びＢＭＩ上昇、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）診断又は現在抗糖尿病薬を服用していること及びＭＲＩ－ＰＤＦＦによる肝臓脂肪含量≧５％に基づく、ＮＡＳＨのスクリーニング又は表現型診断前２年以内の肝生検におけるＮＡＳＨの何れかの組織学的エビデンスがある男女成人過体重又は肥満対象から構成される。この試験は、夕刻のトロピフェクサー投与が、脂質及びそう痒に対する効果に関して両方とも、朝での投与を上回る長所を有し得るか否かを調べる。
本明細書中に記載の実施例及び実施形態が単なる例示目的であり、それに照らした様々な修飾又は変化が当業者に対して示され、これらは本願及び添付の特許請求の範囲の精神及び範囲内に含まれるものとすることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的に対して参照により本明細書によって組み込まれる。

Claims (20)

  1. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の処置のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  2. ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防を必要とする対象における、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）が介在する状態、特に肝疾患又は腸疾患の予防のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  3. 非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  4. 非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減を必要とする対象における、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の、処置、安定化又は、重症度若しくは進行の軽減のための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  5. 慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症の緩徐化、抑止又は軽減を必要とする対象において、慢性肝疾患又は障害、例えばＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝線維症又はＰＢＣの発症を緩徐化する、抑止する又は軽減するための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  6. 非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である疾患を有する対象において肝硬変又は線維症を軽減するための方法であって、治療的有効量のＦＸＲアゴニストを１日１回前記対象に投与することを含み、前記ＦＸＲアゴニストが夕刻に投与される、方法。
  7. 前記方法は、活動性（ＮＡＳ）スコアにより定義されるような前記対象のＮＡＦＬＤの悪化がないこと、前記対象の脂肪肝、Ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ（ＳＡＦ）活動性スコアの悪化がないこと、前記対象における肝臓脂肪の減少、対象の脂肪肝の改善、対象の風船様腫大の改善、ＮＡＦＬＤ消散、線維症の悪化がないＮＡＦＬＤ消散、ＮＡＦＬＤ悪化がない線維症の軽減、前記対象におけるＡＬＴレベル低下、前記対象におけるＡＳＴレベル低下、前記対象におけるＨｂＡ１ｃレベル低下、対象の肝硬変への進行がないこと、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の進行の阻害又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１～６の何れか１項に記載の方法。
  8. 前記ＦＸＲアゴニストが、トロピフェクサー、オベチコール酸、ニズフェクサー、シロフェクソール、ＴＥＲＮ－１０１、ＥＤＰ－３０５、ＰＸＬ００７、ＡＧＮ２４２２６６及びＭＥＴ４０９から選択される、請求項１～７の何れか１項に記載の方法。
  9. 前記ＦＸＲアゴニストがオベチコール酸である、請求項８に記載の方法。
  10. オベチコール酸が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ又は約５０ｍｇの１日用量で投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ＦＸＲアゴニストがトロピフェクサーである、請求項８に記載の方法。
  12. トロピフェクサーが約９０μｇ～約２５０μｇ、例えば約１４０μｇ～約２００μｇの１日用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
  13. トロピフェクサーが、約９０μｇ／日、約１４０μｇ／日、約１５０μｇ／日、約１６０μｇ／日、約１７０μｇ／日、約１８０μｇ／日、約１９０μｇ／日、約２００μｇ／日、約２１０μｇ／日、約２２０μｇ／日、約２３０μｇ／日、約２４０μｇ／日又は約２５０μｇ／日の用量で投与されるものである、請求項１１に記載の方法。
  14. トロピフェクサーが約１４０μｇの１日用量で投与されるものである、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストの投与に付随する効力を向上させる、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
  16. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えばそう痒のリスクを軽減する、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
  17. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストの投与に付随する副作用、例えば脂質異常のリスクを軽減する、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
  18. 前記投与が脂肪性肝炎の消散を含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
  19. 前記投与が肝線維症の改善を含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
  20. 前記投与が脂肪性肝炎の消散及び肝線維症の改善を含む、請求項１～１４の何れか１項に記載の方法。
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