JP2023525570A - 肝障害の併用処置 - Google Patents

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クルーチャー，ケビン
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Abstract

とりわけ、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の併用処置を利用する、患者における非アルコール性脂肪性肝炎、ならびにその症状及び兆候を含む肝障害を治療するための方法が、本明細書に提供される。【選択図】図１７

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月１３日に出願された米国仮出願第６３／０２４，３５９号の優先権益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、患者における肝障害を治療するための方法及び組成物に関する。
脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）は、炎症を伴うことが多い肝臓における脂肪の過剰蓄積を特徴とする一連の疾患状態を包含する。ＦＬＤは、インスリン耐性を特徴とし得る非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）をもたらし得る。未治療の場合、ＮＡＦＬＤは、持続的な炎症応答または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、進行性肝線維症に進行し、最終的には肝硬変に進行する可能性がある。欧米では、ＮＡＦＬＤは、肝移植の２番目に多い理由である。したがって、治療の必要性は緊急であるが、患者に明らかな症状がないため、患者は、治療レジメン、特に、注射薬、１日に何度も投与される薬、または危険なもしくは刺激性の副作用を生じさせるいずれかの負担のかかる治療レジメンを維持する動機を欠く可能性がある。現在、ＮＡＳＨの承認された治療はない。
肝障害の治療を必要とする患者における肝障害を治療するための方法及び組成物が、本明細書に提供される。本方法は、患者に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤を投与することを含む。
一態様において、本開示は、肝臓の炎症の低減を必要とする患者における肝臓の炎症を低減する方法であって、当該患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の組み合わせの投与は、肝臓の炎症の低減を必要とする患者における肝臓の炎症を、いずれかのアゴニスト自体の投与よりも有意に大きい程度に低減する。肝臓の炎症の低減は、肝臓における白血球活性化の低減を特徴とする。
別の態様において、本開示は、肝臓の線維症を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、当該患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の組み合わせの投与は、線維症の低減を必要とする患者における線維症を、いずれかのアゴニスト単独の投与よりも有意に大きい程度に低減する。線維症の低減は、肝臓における組織学的改善及びプロ線維性遺伝子の低減した発現を特徴とする。
別の態様において、本開示は、肝臓脂肪症を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、当該患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の組み合わせは、部分的に、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関与する遺伝子を調節することによって、肝脂肪症を低減することが発見されている。驚くべきことに、ＦＸＲアゴニストは、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関連する遺伝子を調節する際のＳＳＡＯ阻害剤の効果を強化し、したがって、肝臓における脂肪（例えば、トリグリセリド）蓄積の低減をもたらす。したがって、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の組み合わせの投与は、肝臓脂肪症の低減を必要とする患者における肝臓脂肪症を、いずれかの薬剤単独の投与よりも有意に大きい程度に低減する。
本明細書に記載されるように、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の組み合わせを、それを必要とする患者に投与するときに観察される相乗作用は、いずれかのアゴニストが単剤療法として投与されるときと比較して、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤のいずれかまたは両方の用量の低減を可能にする。ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤のより低い用量は、改善された治療指数をもたらし、ＦＸＲアゴニズムまたはＳＳＡＯ阻害を伴う場合がある副作用を軽減する。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の投与は、グレード２以上の重症度で患者に痒みをもたらさない。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の投与は、グレード１以上の痒みをもたらさない。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤の投与は、痒みをもたらさない。
別の態様において、本開示は、ＮＡＳＨの治療及び予防を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療または予防する方法であって、当該患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。一実施形態において、治療及び予防を必要とする患者は、ＮＡＦＬＤなどの脂肪性肝疾患に罹患している患者である。別の実施形態において、治療及び予防を必要とする患者は、インスリン耐性症候群に罹患している患者である。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、同時に投与される。いくつかのそのような実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、本明細書に記載される単一の薬学的組成物中の固定用量組成物として提供される。他の実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、連続的に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤のいずれかまたは両方は、経口投与される。
いくつかの実施形態において、患者は、肝障害及び真性糖尿病を有する。いくつかの実施形態において、患者は、肝障害及び心臓血管障害を有する。いくつかの実施形態において、治療期間は、患者の残存寿命である。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ヒスタミン、免疫抑制剤、ステロイド、リファンピシン、オピオイドアンタゴニスト、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を投与することを含まない。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、この投与は、１週間以上の治療期間の間、ＦＸＲアゴニストを毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、この投与は、１週間以上の治療期間の間、ＳＳＡＯ阻害剤を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、この投与は、１週間以上の治療期間の間、ＦＸＲアゴニストを毎日投与し、ＳＳＡＯ阻害剤を毎日投与することを含む。
種々の異なるＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、本明細書で論じられるように、肝疾患で観察される有益な効果を達成するために使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸である。いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、シロフェキソールである。いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、トロピフェキソールである。いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）である。いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、ＭＥＴ４０９（メタクリン）である。いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、ＭＥＴ６４２（メタクリン）である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）である。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023525570000002
 式中、
ｑが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ａが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピルであり、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、但し、ＸがＣＨである場合、ｑが、１であり、
Ａｒ１が、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、もしくはピリジニルであり、これらの各々が、メチルもしくはフェニルで任意に置換されている、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は、水素またはクロロである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、シクロプロピルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ａｒ１が、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルであり、これらの各々が、メチルで任意に置換されている。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｑが、１であり、Ｘが、Ｎである。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、
Figure 2023525570000003
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023525570000004
 式中、
ｎが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ｎが、１である、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、ｎが、２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１が、Ｈである、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。さらに別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１が、－ＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、投与を必要とする患者に投与されるＳＳＡＯ阻害剤は、
Figure 2023525570000005
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、肝障害の治療を必要とする患者において肝障害をファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤で治療する方法であって、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与することであって、ＦＸＲアゴニストが、
Figure 2023525570000006
 であるか、またはその薬学的に許容される塩であること、治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することであって、ＳＳＡＯ阻害剤が、
Figure 2023525570000007
 であるか、またはその薬学的に許容される塩であること、を含み、肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、方法が、提供される。
ラット（１ｍｇ／ｋｇ）、イヌ（１ｍｇ／ｋｇ）、及びサル（０．３ｍｇ／ｋｇ）への静脈内（ＩＶ）投与後の様々な時点での化合物１の血漿濃度を示す。 マウス（１０ｍｇ／ｋｇ）、ラット（１０ｍｇ／ｋｇ）、イヌ（３ｍｇ／ｋｇ）、及びサル（５ｍｇ／ｋｇ）への経口投与後の様々な時点での化合物１の血漿濃度を示す。 Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットへの２ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の、化合物１、オベチコール酸（ＯＣＡ）、シロフェキソール、またはトロピフェキソールの濃度の肝臓対血漿比を示す。 リファンピシンの同時投与の有無にかかわらず、化合物１をＳＤラットに２ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与した後の、腎臓、肺、及び肝臓についての化合物１の濃度の組織対血漿比を示す。 Ｌｏｎｇ－Ｅｖａｎｓラットに５ｍｇ／ｋｇの化合物１を経口投与した後の、血漿、肝臓、小腸、盲腸、腎臓、肺、心臓、及び皮膚における放射標識化合物１の組織分布を示す。 カニクイザルへの０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの経口用量の投与後の、７－α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７ＡＣ４）によって測定した化合物１の投与の薬力学を示す。 カニクイザルへの１ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日、または７回連続した１日用量の投与後の、化合物１の投与の薬物動態を示す。 カニクイザルへの１ｍｇ／ｋｇの経口用量を１日間、または７回連続した１日用量の投与後の、７－α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７ＡＣ４）によって測定した化合物１の投与の薬力学を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの１０ｍｇ／ｋｇの化合物１、３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡ、またはビヒクル対照を投与した後の、肝臓ＳＨＰ１、肝臓ＯＳＴｂ、回腸ＳＨＰ１、及び回腸ＦＧＦ１５ ＲＮＡ発現を測定するＲＴ－ｑＰＣＲの結果を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウス（調節された合計４４個の遺伝子）への１０ｍｇ／ｋｇの化合物１（調節された合計５００個の遺伝子）または３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡの投与によって調節された差次的に発現された遺伝子の数（対ビヒクル処理：１．５倍超の倍数の変化；ｐ＜０．０５）、ならびに両方の化合物によって調節された差次的に発現された遺伝子の共有数（合計３７個の遺伝子）を示す。 １０ｍｇ／ｋｇの化合物１または３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡ、またはビヒクル対照で処置したＣ５ＢＬ／６マウスにおける選択されたＦＸＲ関連遺伝子の平均発現レベル（ＣＰＭ値によって示される）を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与によって濃縮された経路の数（３２個の経路）または３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡの投与によって濃縮された経路の数（６個の経路）（ｐ＜０．０５）、ならびにいずれかの化合物によって濃縮された経路の数（２個の経路）を示す。 Ｃ５７ＢＬ／６マウスへの１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の投与時に最も統計的に濃縮された２５個の経路を示し、それらの経路の濃縮を３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡの投与時の濃縮と比較する。 ＮＡＳＨのマウスモデルにおける化合物１の有効性を試験する研究の設計を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスのＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの脂肪化スコアを示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの炎症スコアを示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスのバルーニングスコアを示す。 対照マウス及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスにおける線維症の組織学的切片を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスにおける線維症の量を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスのアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの血清トリグリセリドレベルを示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの血清総コレステロールレベルを示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの肝臓トリグリセリドレベルを示す。 対照マウス及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの脂肪症評価の代表的な組織学を示す。 対照マウス、ならびに１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの肝臓におけるＣＯＬ１Ａ１発現を示す。 対照マウス及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの炎症性遺伝子の発現レベルを示す。 対照マウス及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの線維症遺伝子の発現を示す。 投与から４時間及び１６８時間後にプラセボまたは１、３、６、または１０ｍｇの化合物２の単回用量を投与した健康なボランティアのベースラインと比較した血漿ＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼ活性を示す。 プラセボまたは１、３、６、または１０ｍｇの化合物２の単回用量を投与した健康なボランティアのベースラインと比較した、血漿総アミンオキシダーゼ活性の時間経過を示す。 健康なボランティアにおけるプラセボまたは１、３、６、または１０ｍｇの単回投与後の化合物２のレベルの時間経過を示す。 健康なボランティアにおけるプラセボまたは１、３、６、または１０ｍｇの化合物２の単回投与後の血漿メチルアミンのレベルの時間経過を示す。 単一試料遺伝子セット濃縮分析によって決定されたＴｒｅｇ及びＭ２マクロファージ肝臓浸潤のレベルを示す。分析は、ＮａＮＯ２を投与し、化合物１、化合物２、または化合物１及び化合物２の組み合わせで処置したＣＤＨＦＤラットの肝臓ＲＮＡ配列決定データについて行った（＊ｐ値＜０．０５；＊＊＊ｐ値＜０．００１）。 ＮａＮＯ２を投与し、化合物１、化合物２、または化合物１及び化合物２の組み合わせで処置したＣＤＨＦＤラットの肝臓におけるＴｒｅｇ及びＭ２マクロファージのマーカーのＲＮＡ配列決定による発現分析を示す。Ｉｋｚｆ２、ＩＫＡＲＯＳファミリー亜鉛フィンガー２（Ｔｒｅｇマーカー）；Ｆｏｘｐ３、フォークヘッドボックスＰ３（Ｔｒｅｇマーカー）；Ｃｄ１６３（Ｍ２マクロファージマーカー）。（＊ｐ値＜０．０５；＊＊ｐ値＜０．０１）。 それぞれ、≧１．５及び０．０１の倍率変化及びｐ値カットオフを使用して、ビヒクルＮＡＳＨ対照と比較した、ＮａＮＯ２を投与し、化合物１、化合物２、または化合物１及び化合物２の組み合わせで処置したＣＤＨＦＤラットの肝臓におけるＲＮＡ配列決定分析によって特定された差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）の数及び重複を示す。
定義
本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。さらに、本明細書で使用されるいかなる用語または記号が、以下に記載されるように定義されない場合、それが当該技術分野で通常有する意味を持つものとする。
「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図している。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「本質的に～からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組み合わせに任意の本質的な重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、特許請求される発明の基本的及び新規特徴（複数可）に実質的に影響を与えない他の要素を除外しない。「～からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、例えば、記載される他の成分の微量以上及び実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。
「併用療法」または「併用処置」は、治療における２つ以上の薬物または薬剤の使用、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨなどの肝障害を治療するのに有用な別の薬剤とともに本明細書で使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を指し、それらの各々の症状及び兆候は、併用療法である。「組み合わせ」での投与は、２つの薬剤（例えば、本明細書で使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、及び別の薬剤）の、患者において両方の薬理学的作用が同時に現れる任意の方法での投与を指す。したがって、併用投与は、単一の薬学的組成物、同じ剤形、または同じ投与経路が両方の薬剤の投与に使用されること、または２つの薬剤が正確に同時期に投与することを必要としない。両方の薬剤はまた、単一の薬学的に許容される組成物に製剤化され得る。このような単一の組成物の非限定的な例は、経口組成物または経口剤形である。例えば、限定するものではないが、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、本発明による別の薬剤との併用療法で投与することができることが企図される。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性（ｉｎｅｒｔ）または不活性な（ｉｎａｃｔｉｖｅ）物質を意味する。様々な物質は、賦形剤という用語に包含され得るが、これには結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料または香料、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられる任意の物質が含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどを含み；コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどを含み；圧縮／カプセル化補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、果糖ｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物または一水物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどを含み；崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含み；クリームまたはローションは、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含み；潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含み；チュアブル錠用材料は、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水塩、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などを含み；懸濁／ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどを含み；甘味料は、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどを含み；湿式造粒剤は、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどを含む。
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。患者の例には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトを指す。
「薬学的に許容される」は、好ましくはインビボのため、より好ましくは、ヒト投与について、安全かつ非毒性であることを指す。
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩を指す。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として投与され得る。
「塩」は、酸と塩基との間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、かかる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩としては、プロトン化窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含有する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩に有用な例示的及び非限定的なカチオンとしては、天然に存在するアミノ酸に基づくＮａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及びアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で使用される化合物が塩基性官能基を含む場合、かかる塩としては、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱物酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩に有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが挙げられる。
化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、患者における症状の軽減もしくは阻害、または生存期間の延長をもたらす化合物または組成物の量を指す。結果は、化合物または組成物の複数回投与を必要とし得る。
「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の結果には、疾患または障害に起因する１つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の範囲を減少させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または遅延させること、疾患または障害の状態を改善すること、疾患または障害の寛解（部分的または完全な）を提供すること、疾患または障害を治療するのに必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、疾患または障害を治療するのに使用される別の薬剤の効果を増強すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／または患者の生存期間を延長させること、のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。また、「治療」には、疾患または障害の病理学的結果の低減も包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の１つ以上を企図する。
本明細書で使用される場合、疾患の発症を「遅延させる」とは、疾患の発症を引き延ばし、妨げ、遅らせ、遅延させ、安定化させ、及び／または延期する、及び／または疾患が発症したら進行を遅延させる、または基礎疾患プロセス及び／または経過を変化させることを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／または個体の履歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかであるように、個体が疾患に関連する臨床症状を発症しないという点で、十分なまたは有意な遅延は、実際には、予防を包含することができる。疾患の発症を「遅らせる」方法は、その方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠における疾患発症の確率を低下させ、及び／または所与の時間枠における疾患の程度を低下させる方法であり、疾患に起因する１つ以上の症状を安定化させることを含む。
疾患を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載される治療方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを示し、疾患の発症と相関する測定可能なパラメータである。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する個人は、これらの危険因子（複数可）を有しない個人よりも、疾患を発症する可能性が高い。これらの危険因子には、年齢、性別、人種、食事、以前の疾患の病歴、前駆疾患の存在、及び遺伝（すなわち、遺伝性）の考慮が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、化合物は、疾患または状態のリスクがあるまたは家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「立体異性体（Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、構成原子の立体性が異なる化合物を指し、例えば、１つ以上の立体中心のキラリティ、または炭素－炭素もしくは炭素－窒素二重結合のシスもしくはトランス配置に関連するものであるが、これらに限定されない。立体異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
「アルキル」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、及びより好ましくは１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの直鎖及び分枝鎖ヒドロカルビル基が含まれる。Ｃｘアルキルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
「アルキレン」は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子を有する二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２－、または－ＣＨ（Ｅｔ）－）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基が含まれる。
「アルケニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～４個の炭素原子を有し、ビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の少なくとも１個、好ましくは１～２個の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価のヒドロカルビル基を指す。かかる基は、例えば、ビニル、アリル、及びブタ－３－エン－１－イルによって例示される。この用語には、シス及びトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物が含まれる。Ｃｘアルケニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。
「アルキニル」は、２～６個の炭素原子、好ましくは２～３個の炭素原子を有し、アセチレン（－Ｃ≡Ｃ－）不飽和の少なくとも１個、好ましくは１～２個の部位を有する直鎖または分枝鎖の一価のヒドロカルビル基を指す。かかるアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）、及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。Ｃｘアルキニルは、ｘ個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義される基－Ｏ－アルキルを指す。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｎ－ペントキシが挙げられる。
「アリール」は、単環（例えば、フェニル（Ｐｈ））または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基（例えば、２－ベンズオキサゾリノン、２Ｈ－１，４－ベンズオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イルなど）を指し、これらの縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族であっても芳香族でなくてもよい。好適なアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
「シアノ」は、基－Ｃ≡Ｎを指す。
「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子、好ましくは３～８個の炭素原子、及びより好ましくは３～６個の炭素原子の飽和または不飽和ではあるが非芳香族環状アルキル基を指し、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む単一または複数の環状環を有する。Ｃｘシクロアルキルは、ｘ個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロオクチルなどが挙げられる。結合点が、非芳香環、非複素環飽和炭素環を介しているという条件で、１つ以上の環は、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり得る。「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、複素環、置換複素環、ヘテロシクリロキシ、置換ヘテロシクリロキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、及び置換アルキルチオからなる群より選択される１～５個、または好ましくは１～３個の置換基を有するシクロアルキル基を指し、当該置換基は、本明細書で定義される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指し、好ましくはフルオロまたはクロロである。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。
「ヘテロアリール」は、環内の酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１～１０個の炭素原子及び１～４個のヘテロ原子の芳香族基を指す。かかるヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジニルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、及び／または、結合点が芳香族ヘテロアリール基の原子を介しているという条件でヘテロ原子を含有してもよい。１つの実施形態において、ヘテロアリール基の窒素及び／または硫黄環原子（複数可）は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、チオフェニル、及びフラニルなどの５員または６員のヘテロアリールが挙げられる。他の好ましいヘテロアリールとしては、インドリル、キノリニル、キノロニル、イソキノリニル、及びイソキノロニルなどの９員または１０員のヘテロアリールが挙げられる。
「複素環」または「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択される１～１０個の環炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、及び１～４個の環ヘテロ原子、好ましくは１～３個のヘテロ原子、より好ましくは１～２個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和するが芳香族ではない基を指す。Ｃｘヘテロシクロアルキルは、環ヘテロ原子を含むｘ個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基を指す。複素環は、単環または複数の縮合環を包含し、縮合環には、縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系が含まれる。縮合環系では、結合点が非芳香環を介しているという条件で、１つ以上の環は、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得る。１つの実施形態において、複素環基の窒素及び／または硫黄原子（複数可）は、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド、スルフィニル、スルホニル部分を提供する。
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例としては、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、ナフチルピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、イソチアゾリル、フェナジニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、フタルイミジル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェニル、チアゾリル、チアゾリジニル、チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
本明細書全体を通して使用される「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、後に記載される事象または状況が起こり得るが、起こる必要はなく、この説明が事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「窒素原子が、任意に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）部分を提供する」は、窒素原子が酸化され得るが、酸化される必要はないことを意味し、この説明は、窒素原子が酸化されない状況及び窒素原子が酸化される状況を含む。
ＦＸＲアゴニスト
本明細書に記載される方法に従って使用することができる好適なＦＸＲアゴニストには、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、ＭＥＴ６４２（メタクリン）、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）、ＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）、及び式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、ＵＳ２０１０／０１５２１６６（その内容は、参照によりその全体が組み込まれる）に、具体的には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは鏡像異性体、ならびに前述のものの作製及び使用方法に関して開示されている。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023525570000008
 式中、
ｑが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ａが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピルであり、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
但し、ＸがＣＨである場合、ｑが、１であり、
Ａｒ１が、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、もしくはピリジニルであり、これらの各々が、メチルもしくはフェニルで任意に置換されている、化合物、
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は、クロロまたはトリフルオロメトキシであり、及びＲ２は、水素またはクロロである。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３ａは、シクロプロピルまたはイソプロピルである。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ａｒ１は、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルであり、これらの各々が、メチルで任意に置換されている。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｑが、１であり、Ｘが、Ｎである。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式１の化合物、
Figure 2023525570000009
 またはその薬学的に許容される塩である。「化合物１」は、式１の化合物を指す。
ＳＳＡＯ阻害剤
本明細書に記載される方法に従って使用することができる好適なＳＳＡＯ阻害剤には、ＰＸＳ－４７２８Ａ（ＢＩ－１４６７３３５）、及び式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。式（ＩＩ）の化合物は、ＵＳ２０１８／０２９７９８７（その内容は、参照によりその全体が組み込まれる）に、具体的には、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは鏡像異性体、ならびに前述のものの作製及び使用方法に関して開示されている。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023525570000010
 式中、
ｎが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023525570000011
 として例示されるフッ素への結合は、フッ素原子及びメトキシピリミジン基が、互いに対してＺ（一緒に（ｚｕｓａｍｍｅｎ、ｔｏｇｅｔｈｅｒ）またはＥ（逆に（ｅｎｔｇｅｇｅｎ、ｏｐｐｏｓｉｔｅ））のいずれかであり得ることを示す（Ｂｒｅｃｈｅｒ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ”，Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ，２００６，７８（１０）１８９７，ａｔ １９５９）。式（ＩＩ）によって例示される構造は、Ｚ立体化学配置、Ｅ立体化学配置を有する化合物、またはＺもしくはＥ立体化学配置の化合物の混合物を含む。本発明の好ましい化合物は、Ｅ立体化学配置を有する。
一形態において、式（ＩＩ）の化合物は、遊離塩基として提示される。他の形態において、式（ＩＩ）の化合物は、酸付加塩、例えば、モノまたはジＨＣｌ付加塩（複数可）またはスルホネート塩、好ましくは４－メチルベンゼンスルホネート（トシル酸塩）として提示される。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩａ）の化合物であって、
Figure 2023525570000012
 式中、
ｎが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤
Figure 2023525570000013
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎが、１または２であり、
Ｒ１が、Ｈまたは－ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物であり、ｎが、２である。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物であり、Ｒ１が、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式２の化合物、
Figure 2023525570000014
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である。「化合物２」は、式２の化合物を指す。
薬学的に許容される組成物及び製剤
本明細書に詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される組成物または単に「薬学的組成物」は、本発明によって包含される。したがって、本発明は、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）、ＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、無機または有機酸と形成される塩などの酸付加塩である。本発明に従う薬学的組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。
本明細書に詳述される化合物は、一態様において、精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が、提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例では、「実質的に純粋な」は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図しており、不純物は、組成物の大部分またはその塩を含む化合物以外の化合物を示す。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２０％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、この組成物が１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはさらにより好ましくは３％以下、及び最も好ましくは１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得る。
一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が、提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が、提供される。精製形態、薬学的組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。
化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、カタプラズム（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアゾール（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない、送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化され得る。
本明細書に記載される化合物は、有効成分としての化合物を、上述のものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対口腔錠剤）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、貴重な治療特性を有する他の物質も含有し得る。薬学的製剤は、既知の医薬方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ ｅｄ．（２００５）（参照により本明細書に組み込まれる）に見出され得る。
本明細書に記載される化合物は、個体（例えば、ヒト）に、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質または軟質のシェルのゲルカプセル、エマルションまたは懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。軟質シェルを有するゲルカプセルの許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。
本明細書で利用される２つの化合物を含む組成物が、記載される。本明細書に記載される化合物のうちのいずれも、本明細書に記載される任意の剤形の錠剤に製剤化することができる。
本開示はさらに、キット（例えば、医薬品パッケージ）を包含する。提供されるキットは、本明細書に記載される薬学的組成物または化合物ならびに容器（例えば、薬剤ボトル、アンプル、ボトル、注射器、及び／またはサブパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む容器を含む。他の実施形態において、キットは、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む第１の容器と、ＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む第２の容器と、を含む。
いくつかの実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む剤形が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物１であり、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物２である。
使用方法及び使用
本明細書に記載される化合物及び組成物は、いくつかの態様では、肝障害の治療に使用され得る。いくつかの実施形態において、肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法は、患者に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物１であり、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物２である。理論に拘束されるものではないが、本明細書に記載される方法によるＦＸＲアゴニストとＳＳＡＯ阻害剤との組み合わせは、単剤療法と比較して効果的に治療を提供し得、したがって単剤療法に付随し得る用量依存的な副作用を低減し得ると考えられる。
肝障害には、肝臓の炎症、線維症、及び脂肪性肝炎が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。ある特定の実施形態において、肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、ＮＡＦＬＤ、及びＮＡＳＨから選択される。一実施形態において、肝障害は、ＮＡＳＨである。別の実施形態において、肝障害は、肝臓の炎症である。別の実施形態において、肝障害は、肝線維症である。別の実施形態において、肝障害は、アルコール誘発性線維症である。別の実施形態において、肝障害は、脂肪症である。別の実施形態において、肝障害は、アルコール性脂肪症である。別の実施形態において、肝障害は、ＮＡＦＬＤである。一実施形態において、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＦＬＤのＮＡＳＨへの進行を遅らせる、または遅延させる。一実施形態において、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＳＨの進行を遅らせる、または遅延させる。ＮＡＳＨは、例えば、肝硬変、肝がんなどのうちの１つ以上に進行し得る。いくつかの実施形態において、肝障害は、ＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、患者は、肝臓生検を受けたことがある。いくつかの実施形態において、本方法は、肝臓生検の結果を得ることをさらに含む。
いくつかの実施形態において、肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法であり、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。
肝障害の治療を必要とする患者（例えば、ヒト患者）において肝障害をＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を用いて治療する方法であって、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含み、肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物１であり、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物２である。
また、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅らせるまたは遅延させることを必要とする患者（例えば、ヒト患者）において非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅らせるまたは遅延させる方法であって、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含む、方法も、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。また、ＮＡＳＨの進行を遅らせるまたは遅延させることを必要とする患者（例えば、ヒト患者）においてＮＡＳＨの進行を遅らせるまたは遅延させる方法であって、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含む、方法も、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
さらに、痒みは、いくつかのＦＸＲアゴニストの十分に文書化された有害作用であり、患者の不快感、患者の生活の質の低下、及び治療中止の増加の可能性をもたらし得る。痒みは、慢性的な薬物投与が起こりやすいＮＡＳＨを含む、本明細書に記載されるものなどの兆候に対して特に負担が大きい。式（Ｉ）の化合物の組織特異性、特に皮膚組織に対する肝臓の優先順位は、本化合物が皮膚に痒みを引き起こさない可能性をより高める、顕著かつ予測できない観察であり、これまでのヒト試験で立証された理論である。
したがって、肝障害の治療を必要とする患者（例えば、ヒト患者）において肝障害をＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を用いて治療する方法であって、ＦＸＲは、腎臓、肺、心臓、及び皮膚のうちの１つ以上にわたって肝臓組織内に優先的に分布する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、投与は、１０以上、例えば、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、または１５以上の式（Ｉ）の化合物の肝臓濃度対血漿濃度比をもたらす。
いくつかの実施形態において、投与は、グレード２以上の重症度で患者に痒みをもたらさない。いくつかの実施形態において、投与は、グレード１以上の重症度で患者に痒みをもたらさない。いくつかの実施形態において、投与は、患者に痒みをもたらさない。有害事象のグレーディングが、知られている。有害事象に関する一般用語基準（２０１７年１１月２７日発行）のバージョン５によると、グレード１の痒みは、「軽度または局所的で、局所的な介入が示されている」と特徴付けられる。グレード２の痒みは、「広範囲かつ断続的、傷による皮膚の変化（例えば、浮腫、丘疹形成、擦りむき、苔蘚化、滲出物／痂皮）、指示された経口介入、身の回り以外のＡＤＬの制限」と特徴付けられる。グレード３の痒みは、「広範囲かつ一定であること、セルフケアＡＤＬまたは睡眠の制限、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制療法が示される」と特徴付けられる。日常生活動作（ＡＤＬ）は、次の２つに分類される：「身の回り以外のＡＤＬ」は、食事の準備、食料品または衣類の買い物、電話の使用、お金の管理などを指し、「セルフケアＡＤＬ」とは、入浴、着衣及び脱衣、自己給餌、トイレの使用、薬の服用、及び寝たきりではないことを指す。したがって、肝障害の治療を必要とする患者（例えば、ヒト患者）における肝障害を治療する方法であって、それを必要とする患者において検出可能な痒みをもたらさないＦＸＲアゴニストを用いて治療する方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を用いて、肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法であって、ＦＸＲアゴニストが、ＴＧＲ５シグナル伝達を活性化しない、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲ制御遺伝子のレベルが、増加する。いくつかの実施形態において、小さなヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）、胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）、及び線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）のレベルが、増加する。
いくつかの実施形態において、肝臓損傷を低減させる方法であって、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、それを必要とする個体に投与することを含み、線維症が低減される、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、線維症のための１つ以上のマーカーの発現レベルが、低減される。いくつかの実施形態において、Ｃｃｒ２、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ１ａ２、Ｃｏｌ１ａ３、Ｃｘｃｒ３、Ｄｃｎ、Ｈｇｆ、Ｉｌ１ａ、Ｉｎｈｂｅ、Ｌｏｘ、Ｌｏｘｌ１、Ｌｏｘｌ２、Ｌｏｘｌ３、Ｍｍｐ２、ｐｄｇｆｂ、Ｐｌａｕ、Ｓｅｒｐｉｎｅ１、Ｐｅｒｐｉｎｈ１、Ｓｎａｉ、Ｔｇｆｂ１、Ｔｇｆｂ３、Ｔｈｂｓ１、Ｔｈｂｓ２、Ｔｉｍｐ２、及び／またはＴｉｍｐ３発現レベルが、低減される。いくつかの実施形態において、コラーゲンのレベルが、低減される。いくつかの実施形態において、コラーゲン断片のレベルが、低減される。いくつかの実施形態において、線維症マーカーの発現レベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低減される。いくつかの実施形態において、線維症マーカーの発現レベルは、約２倍、約３倍、約４倍、または約５倍低減される。
いくつかの実施形態において、肝臓損傷を低減させる方法であって、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、それを必要とする個体に投与することを含み、炎症が低減される、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、炎症のうちの１つ以上のマーカーが、低減される。いくつかの実施形態において、Ａｄｇｒｅ１、Ｃｃｒ２、Ｃｃｒ５、Ｉｌ１Ａ、及び／またはＴｌｒ４の発現レベルが、低減される。いくつかの実施形態において、炎症マーカーの発現レベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低減される。いくつかの実施形態において、炎症マーカーの発現レベルは、約２倍、約３倍、約４倍、または約５倍低減される。
患者において、アルカリホスファターゼ、γ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、及び／またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベルが、上昇し得る。いくつかの実施形態において、肝臓損傷を低減させる方法であって、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含み、ＧＧＴ、ＡＬＴ、及び／またはＡＳＴレベルが、ＦＸＲアゴニストでの治療前に上昇する、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、患者のＡＬＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍大きい。いくつかの実施形態において、患者のＡＳＴレベルは、正常レベルの上限よりも約２～４倍大きい。いくつかの実施形態において、患者のＧＧＴレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍大きい。いくつかの実施形態において、患者のアルカリホスファターゼレベルは、正常レベルの上限よりも約１．５～３倍大きい。これらの分子のレベルを決定する方法は、既知である。血液中のＡＬＴの正常レベルは、約７～５６単位／リットルの範囲である。血液中のＡＳＴの正常レベルは、約１０～４０単位／リットルの範囲である。血液中のＧＧＴの正常レベルは、約９～４８単位／リットルの範囲である。血液中のアルカリホスファターゼの正常レベルは、２０～５０歳の男性では約５３～１２８単位／リットル、２０～５０歳の女性では約４２～９８単位／リットルの範囲である。
したがって、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／またはＧＧＴレベルの上昇を有する個体におけるＡＳＴ、ＡＬＴ、及び／またはＧＧＴのレベルを低下させる。いくつかの実施形態において、ＡＬＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。いくつかの実施形態において、ＡＬＴのレベルは、約２倍～約５倍低下する。いくつかの実施形態において、ＡＳＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。いくつかの実施形態において、ＡＳＴのレベルは、約１．５倍～約３倍低下する。いくつかの実施形態において、ＧＧＴのレベルは、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍低下する。いくつかの実施形態において、ＧＧＴのレベルは、約１．５倍～約３倍低下する。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を用いて、肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法であって、ＳＳＡＯ阻害剤が、ＳＳＡＯを選択的に阻害する、方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。したがって、いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼＡ）は、阻害されない。いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）は、阻害されない。いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂは、阻害されない。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－Ａ及び／またはＭＡＯ－Ｂの場合よりも少なくとも１００倍低い。いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－Ａ及び／またはＭＡＯ－Ｂの場合よりも少なくとも１，０００倍低い。いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－Ａ及び／またはＭＡＯ－Ｂの場合よりも少なくとも１０，０００倍低い。いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－Ａ及び／またはＭＡＯ－Ｂの場合よりも１００～１０，０００倍低い。いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－ＡまたはＭＡＯ－Ｂの場合よりも１００～１，０００倍低い。いくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０は、ＳＳＡＯの場合、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂの場合よりも少なくとも１００倍または少なくとも１，０００倍または少なくとも１０，０００倍または１００～１０，０００倍または１００～１，０００倍低い。
いくつかの実施形態において、患者は、ヒトである。肥満は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨと高度に相関しているが、痩せている人々もまた、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの影響を受け得る。したがって、いくつかの実施形態において、患者は、肥満である。いくつかの実施形態において、患者は、肥満ではない。肥満は、真性糖尿病または心臓血管障害などの他の疾患と相関するか、または同様に他の疾患を引き起し得る。したがって、いくつかの実施形態において、患者はまた、真性糖尿病及び／または心臓血管障害も有する。理論に拘束されることなく、肥満、真性糖尿病、及び心臓血管障害などの併存疾患は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを治療することをより困難にする可能性があると考えられている。逆に、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに対処するための現在認識されている唯一の方法は、体重減少であり、これは痩せている患者にほとんどまたは全く影響しない可能性がある。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨのリスクは、年齢とともに増加するが、子供は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに罹患する可能性があり、２歳未満の子供の文献報告がある（Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１８：１３８８－１３９３）。いくつかの実施形態において、患者は、２～１７歳、例えば、２～１０、２～６、２～４、４～１５、４～８、６～１５、６～１０、８～１７、８～１５、８～１２、１０～１７、または１３～１７歳である。いくつかの実施形態において、患者は、１８～６４歳、例えば、１８～５５、１８～４０、１８～３０、１８～２６、１８～２１、２１～６４、２１～５５、２１～４０、２１～３０、２１～２６、２６～６４、２６～５５、２６～４０、２６～３０、３０～６４、３０～５５、３０～４０、４０～６４、４０～５５、または５５～６４歳である。いくつかの実施形態において、患者は、６５歳以上、例えば、７０歳以上、８０歳以上、または９０歳以上である。
ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、肝移植の一般的な原因であるが、既に１つの肝移植を受けた患者は、ＮＡＦＬＤ及び／またはＮＡＳＨを再び発症することが多い。したがって、いくつかの実施形態において、患者は、肝移植を受けたことがある。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供する方法による治療は、患者におけるＮＡＦＬＤ活性（ＮＡＳ）スコアの低下をもたらす。例えば、いくつかの実施形態において、脂肪症、炎症、及び／またはバルーン形成は、治療の際に低減される。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される治療方法は、肝線維症を低減する。いくつかの実施形態において、本方法は、血清トリグリセリドを低減する。いくつかの実施形態において、本方法は、肝臓トリグリセリドを低減する。
いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に提供される方法に従って、投与前に副作用を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、副作用は、腎臓、肺、心臓、及び／または皮膚に影響を及ぼす副作用である。いくつかの実施形態において、副作用は、痒みである。
いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の以前の療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、肝障害は、治療中に進行した。いくつかの実施形態において、患者は、１つ以上の以前の療法のうちの少なくとも１つの間、痒みを患った。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、患者の痒みを治療することを含まない。いくつかの実施形態において、本方法は、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、ステロイド（コルチコステロイドなど）、リファンピシン、オピオイド拮抗剤、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を投与することを含まない。
いくつかの実施形態において、治療有効量のＦＸＲアゴニストまたはＳＳＡＯ阻害剤のいずれか、またはその両方は、患者において副作用を誘発するレベル未満、例えば、グレード２またはグレード３の痒みの痒みを誘発するレベル未満である。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、同時に投与される。いくつかのそのような実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、単一の薬学的組成物において提供され得る。他の実施形態において、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤は、連続的に投与される。
ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を、それを必要とする個体に投与するための投与レジメンも、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～３０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～２０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、１０ｍｇ／日～１５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、２５ｍｇ／日～３００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、２５ｍｇ／日～１５０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、２５ｍｇ／日～１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５００μｇ／日～４ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、治療有効量は、独立して、５ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。別の実施形態において、治療有効量は、独立して、７５ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。一実施形態において、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物１であり、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化合物２である。
本明細書に記載される化合物の投薬量は、化合物の遊離塩基に基づいて決定される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約３０ｍｇのＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ～約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇ～約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物１である。
いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約３０ｍｇのＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ～約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇ～約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物が、個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物が、個体に投与される。一実施形態において、化合物は、本明細書に記載される化合物２である。
治療期間は、概して、１週間以上であり得る。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、治療期間は、約１週間～約１カ月、約１カ月～約１年、約１年～約数年である。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上のうちのいずれかである。いくつかの実施形態において、治療期間は、患者の残存寿命である。
ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の投与は、１週間以上の治療期間にわたり、独立して、１日１回、１日２回、または１日おきに行われ得る。いくつかの実施形態において、投与は、１週間以上の治療期間の間、両方の化合物を毎日投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与は、１週間以上の治療期間の間、両方の化合物を１日２回投与することを含む。いくつかの実施形態において、投与は、１週間以上の治療期間の間、両方の化合物を１日おきに投与することを含む。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）は、個体に、少なくとも７日間、１日に１回投与され、１日の量は、独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、または約１ｍｇ～約３ｍｇ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇのうちのいずれか１つの範囲である。いくつかの実施形態において、両方の化合物は、個体に、少なくとも１４日間、１日１回投与され、１日の量は、独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、または約１ｍｇ～約３ｍｇ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇのうちのいずれか１つの範囲である。いくつかの実施形態において、両方の化合物は、個体に、１～４週間の期間、１日に１回投与され、１日の量は、独立して、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、または約１ｍｇ～約３ｍｇ、または約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇのうちのいずれか１つの範囲である。
ＳＳＡＯ阻害剤と組み合わせて投与される場合、ＦＸＲアゴニスト及び／またはＳＳＡＯ阻害剤は、いずれかの薬剤が単独で投与される場合に典型的に投与される用量で投与され得る。あるいは、組み合わせとの相乗効果が観察された結果、ＦＸＲアゴニスト及び／またはＳＳＡＯ阻害剤は、いずれかの薬剤が単独で投与される場合の用量よりも低い用量で投与され得る。例えば、ＦＸＲアゴニストが式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容される塩である実施形態において、ヒト患者に対する式（Ｉ）の化合物の治療用量は、典型的には、毎日経口投与される約５ｍｇ～約１５ｍｇである。したがって、特定の実施形態において、ＳＳＡＯ阻害剤と組み合わせて投与される場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５ｍｇ～約１５ｍｇ（例えば、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、または１５ｍｇ）の経口用量で投与され得るか、またはより低い用量で投与され得る。例えば、ＳＳＡＯ阻害剤と組み合わせて投与される場合、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１ｍｇ～約１５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約４．９ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約４ｍｇ、１日当たり約２ｍｇ～約４ｍｇ、または１日当たり１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、４．９、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５ｍｇのいずれかの用量で経口投与され得る。
ＳＳＡＯ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物（例えば、化合物２）またはその薬学的に許容される塩である実施形態において、ヒト患者に対する化合物の治療用量は、典型的には、毎日経口投与される約４ｍｇ～約４０ｍｇである。特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与される場合、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約４ｍｇ～約２０ｍｇ（例えば、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇ）の経口用量で投与され得るか、またはより低い用量で投与され得る。例えば、ＦＸＲアゴニストと組み合わせて投与される場合、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約３．９ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約３ｍｇ、１日当たり約１．５ｍｇ～約３．５ｍｇ、または１日当たり約２ｍｇ～約３ｍｇ、または１日当たり１、１．５、２、２．５、３、３．５、３．６、３．８、３．９、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｍｇのいずれかの用量で経口投与され得る。
ＦＸＲアゴニストが式（Ｉ）の化合物（例えば、化合物１）またはその薬学的に許容される塩であり、ＳＳＡＯ阻害剤が式（ＩＩ）の化合物（例えば、化合物２）またはその薬学的に許容される塩である特定の実施形態において、各個々の化合物の用量は、上記に記載されるように投与することができる。例えば、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、１日当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇの用量で、１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１日当たり約４ｍｇ～約２０ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与される式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇの用量で、１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇ、１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、１日当たり約４ｍｇ～約２０ｍｇ、または１日当たり約１０ｍｇ～約２０ｍｇの用量で投与される式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、治療期間の１日目に投与されるＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の量及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の量は、治療期間の全ての後続の日に投与される量以上である。いくつかの実施形態において、治療期間の１日目に投与される量は、治療期間の全ての後続の日に投与される量に等しい。
本明細書に記載される方法に従って使用される式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、個体に、１日１回、第１の期間中、続いて、化合物の投与が中止される第２の期間投与され得、ＳＳＡＯ阻害活性は、第１の期間及び第２の期間の両方の間維持される。いくつかの実施形態において、第１の期間及び第２の期間は、それぞれ、１週間の期間である。例えば、１４日間の期間にわたって個体における治療の方法であって、個体に、１日１回用量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を最初の７日間にわたって投与し、続いてその後７日間にわたって化合物の投与を中止することを含み、ＳＳＡＯ阻害活性が１４日間全体にわたって個体において維持される、方法が、本明細書に提供される。別の例として、４週間の期間にわたって個体における治療の方法であって、個体に、１日１回用量の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を最初の２週間にわたって投与し、続いてその後２週間にわたって化合物の投与を中止することを含み、ＳＳＡＯ阻害活性が４週間全体にわたって個体において維持される、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、１日用量は、約１０ｍｇである。本明細書に開示される投与量及び投与レジメンは、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用してＮＡＳＨを治療するための単剤療法においても適用可能であることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態において、投与は、代謝経路、胆汁分泌、レチノール代謝、薬物代謝－シトクロムＰ４５０、脂肪の消化及び吸収、グリセロ脂質代謝、化学発がん、グリセロ脂質代謝、ニコチン中毒、リノール酸代謝、ＡＢＣトランスポーター、シトクロムＰ４５０による異種生物の代謝、スフィンゴ脂質代謝、グルタチオン代謝、葉酸生合成、モルヒネ中毒、グリコスフィンゴ脂質生合成－ラクト及びネオラクトシリーズ、アラキドン酸代謝、チロシン代謝、若年の成人発症型糖尿病、ＤＮＡ複製、コレステロール代謝、薬物代謝－他の酵素、及びエーテル脂質代謝のうちの１つ以上を調節する。いくつかの実施形態において、投与は、代謝経路、レチノール代謝、脂肪の消化及び吸収、グリセロ脂質代謝、化学発がん、グリセロ脂質代謝、ＡＢＣトランスポーター、シトクロムＰ４５０による異種生物の代謝、スフィンゴ脂質代謝、グルタチオン代謝、葉酸生合成、及びモルヒネ中毒のうちの１つ以上を調節する。いくつかの実施形態において、投与は、Ａｂｃｂ４、Ａｐｏａ５、Ｃｙｐ７ａ１、Ｃｙｐ８ｂ１、Ｎｒ０ｂ２、及びＳｉｃ５１ｂのうちの１つ以上の発現を調節する。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の組み合わせによる投与は、それを必要とする個体に、遺伝子の差次的発現をもたらす。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ビヒクル対照と比較して、遺伝子の差次的発現をもたらす。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関連する遺伝子の差次的発現をもたらす。脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する遺伝子には、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、Ｖｅｇｆｃ、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、Ｓｌｃ２７ａ５が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ビヒクル対照と比較して、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、Ｖｅｇｆｃ、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、または少なくとも１０の差次的発現をもたらす。
いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ビヒクル対照と比較して、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現レベルを増加させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、未処置の対照と比較して、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを、約１～約１．５倍、約１．５～約２倍、約２～約２．５倍、約２．５～約３倍、約３～約３．５倍、または約３．５倍超増加させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを増加させ、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する少なくとも１つの遺伝子は、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される。
いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現レベルを減少させる。いくつかの実施形態において、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現レベルは、未処置対照と比較して、約１～約１．５倍、約１．５～約２倍、約２～約２．５倍、約２．５～約３倍、約３～約３．５倍、または約３．５倍超減少させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを減少させ、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する少なくとも１つの遺伝子は、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される。
したがって、本明細書に詳述される治療方法は、いくつかの実施形態において、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害を、治療を必要とする個体で治療することを含み、治療は、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を低減させることを含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、本方法は、Ｆａｂｐ２発現、特に肝臓Ｆａｂｐ２発現を低減させることを含む。
いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＦＸＲアゴニストまたはＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の差次的発現をもたらす。したがって、そのような実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＳＳＡＯ阻害剤の抗脂肪変性作用を強化する。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、Ｉｒｓ２、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｒ１、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を減少させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を減少させる。いくつかの実施形態において、この組み合わせによる投与は、ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させる。
したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に詳述されるように、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の組み合わせによる治療の方法は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害を、治療を必要とする個体で治療することを含み、治療は、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、Ｖｅｇｆｃ、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５などの脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する遺伝子の差次的発現を含むことを理解されるべきである。いくつかの実施形態において、治療は、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、治療は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、Ｉｒｓ２、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関する１つ以上の遺伝子の発現を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、治療は、ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｒ１、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を増加させることを含む。いくつかの実施形態において、治療は、ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関する１つ以上の遺伝子の発現を減少させることを含む。いくつかの実施形態において、治療は、ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される脂質代謝及び／または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現を減少させることを含む。
本明細書に記載される任意の遺伝子（例えば、Ｆａｂｐ２）の記述は、ヒト及びげっ歯類を含む全ての種由来のオーソログへの参照を含むことが理解されるべきである。
ある特定の実施形態において、本明細書に詳述される治療方法は、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の組み合わせにより、重量による約３単位のＦＸＲアゴニスト対約２５単位のＳＳＡＯ阻害剤の比率で、治療を必要とする個体を治療することを含む。
本明細書に記載される方法を使用して、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害を、治療を必要とする個体での治療に使用するためのＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の組み合わせも、本明細書に提供される。
本明細書に記載される方法を使用して、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害を、治療を必要とする個体で治療するための薬剤の製造のためのＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）の組み合わせの使用も、本明細書に提供される。
製品及びキット
本開示はさらに、本明細書に記載される化合物またはその塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つ以上の単位用量を好適な包装で含む製品を提供する。ある特定の実施形態において、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するためのものである。好適な包装（例えば、容器）は、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、フレキシブル包装などを含む。製品は、さらに滅菌及び／または密封してもよい。
本開示はさらに、本明細書に記載される少なくとも２つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を使用し得る。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を使用する。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上のために使用され得、したがって、本明細書に記載される治療のための説明書を含有し得る。
キットは、一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の容器を含み得る。各構成要素は、別々の容器に包装することができるか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性及び貯蔵寿命が許容される１つの容器に組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、キットは、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）及びＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む容器を含む。他の実施形態において、キットは、ＦＸＲアゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む第１の容器と、ＳＳＡＯ阻害剤（例えば、（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩）を含む第２の容器と、を含む。
キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。例えば、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び／または本明細書に詳述される疾患に有用な追加の薬学的活性化合物の十分な用量を含み、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれよりも長い期間のうちのいずれかの個体の有効な治療を提供するキットが、提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物及び使用説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局及び配合薬局）での保管及び使用に十分な量で包装され得る。
キットは、本開示の方法の構成要素（複数可）の使用に関連して、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、任意に、説明書のセット、概して書面での説明書を含み得る。キットに含まれる説明書は、概して、構成要素及び個体へのそれらの投与に関する情報を含む。
列挙される実施形態
実施形態１．肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法であって、前記患者に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤を投与することを含み、前記肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、前記方法。
実施形態２．前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、またはＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）である、実施形態１に記載の方法。
実施形態３．前記ＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＸＳ－４７２８Ａ（ＢＩ－１４６７３３５）である、実施形態１または２に記載の方法。
実施形態４．前記ＦＸＲアゴニストが、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2023525570000015
 式中、
ｑが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ３ａが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピルであり、
Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
但し、ＸがＣＨである場合、ｑが、１であり、
Ａｒ１が、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、もしくはピリジニルであり、これらの各々が、メチルもしくはフェニルで任意に置換されている、前記化合物、
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の方法。
実施形態５．Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒ２が、水素またはクロロである、実施形態４に記載の方法。
実施形態６．Ｒ３ａが、シクロプロピルまたはイソプロピルである、実施形態４または５に記載の方法。
実施形態７．Ａｒ１が、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルであり、これらの各々が、メチルで任意に置換されている、実施形態４～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．ｑが、１であり、
Ｘが、Ｎである、実施形態４～７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．前記ＦＸＲアゴニストが、
Figure 2023525570000016
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または４に記載の方法。
実施形態１０．前記ＳＳＡＯ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2023525570000017
 式中、
ｎが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２、及び４～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．前記ＳＳＡＯ阻害剤が、式（ＩＩａ）の化合物であって、
Figure 2023525570000018
 式中、
ｎが、１もしくは２であり、
Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、前記化合物、
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１０に記載の方法。
実施形態１２．ｎが、２である、実施形態１０または１１に記載の方法。
実施形態１３．Ｒ１が、ＣＨ３である、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１４．前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
Figure 2023525570000019
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１、２、及び４～９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．前記ＦＸＲアゴニスト及び前記ＳＳＡＯ阻害剤が、同時に投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１６．前記ＦＸＲアゴニスト及び前記ＳＳＡＯ阻害剤が、連続的に投与される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．前記投与が、グレード２以上の重症度で前記患者に痒みをもたらさない、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．前記投与が、グレード１以上の重症度で前記患者に痒みをもたらさない、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１９．前記投与が、前記患者に痒みをもたらさない、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２０．前記患者が、真性糖尿病及び／または心臓血管障害も有する、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２１．前記治療期間が、前記患者の残存寿命である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．前記方法が、抗ヒスタミン、免疫抑制剤、ステロイド、リファンピシン、オピオイドアンタゴニスト、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を投与することを含まない、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２３．前記ＦＸＲアゴニストが、１日１回または１日２回投与される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４．前記ＳＳＡＯ阻害剤が、１日１回または１日２回投与される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５．前記投与が、１週間以上の治療期間の間、前記ＦＸＲアゴニストを毎日投与することを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２６．前記投与が、１週間以上の治療期間の間、前記ＳＳＡＯ阻害剤を毎日投与することを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２７．前記肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２８．前記肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２９．有効量のＦＸＲアゴニスト、治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または前述のいずれかの組み合わせを含む、薬学的組成物。
実施形態３０．治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を含む、剤形。
実施形態３１．ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を含む容器を含む、キット。
実施形態３２．ＦＸＲアゴニストを含む第１の容器と、ＳＳＡＯ阻害剤を含む第２の容器と、を含む、キット。
実施形態３３．前記ＦＸＲアゴニストが、
Figure 2023525570000020
 であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
Figure 2023525570000021
 であるか、またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２９に記載の薬学的組成物、実施形態３０に記載の剤形、実施形態３１または３２に記載のキット。
実施例１：インビトロ代謝安定性
化合物１の肝代謝の速度は、化合物のインビトロ半減期を決定するために、凍結保存肝細胞において評価された。１μＭの化合物１を、条件付けマウス、ラット、イヌ、サル、またはヒト肝細胞（０．５×１０６細胞／ｍＬ）と混合し、いくつかの時点で収集した試料とともに、３７℃で２時間インキュベートし、化合物１についてアッセイした。Ｏｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｒｏｍ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｄａｔａ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２８３，ｎｏ．１，ｐｐ．４６－５８（１９９７）に記載されるように、インビトロ半減期値を決定し、血漿タンパク質の補正を行わないｗｅｌｌ－ｓｔｉｒｒｅｄ肝臓モデルを用いて肝クリアランス（ＣＬｐｒｅｄ）及び肝抽出量を予測するためにスケーリングを行った。結果を、表１に示し、これは、化合物１が全ての試験種の肝細胞において適度に代謝されたことを示す。
Figure 2023525570000022
実施例２：インビトロＯＡＴＰ輸送アッセイ
透過性支持体上で成長したＭＤＣＫ－ＩＩ細胞の偏光単層を使用して、有機－アニオン－輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１またはＯＡＴＰ １Ｂ３が化合物１を、脂質二重層を通って細胞内に輸送する能力を試験した。ＭＤＣＫ－ＩＩ細胞を、（１）ＯＡＴＰ １Ｂ１を発現するベクター、（２）ＯＡＴＰ １Ｂ３を発現するベクター、または（３）対照ベクターのうちの１つにトランスフェクトした。５％ ＣＯ２雰囲気中、細胞を３７℃で培養する前に、発現を細胞内で誘導した。発現を誘導した後、細胞を、１μＭ、３μＭ、及び１０μＭの化合物１、または３μＭの化合物１及び１００μＭのリファンピンで処理した。次いで、化合物１の細胞取り込みを測定した。この実験からの結果は、化合物１がＯＡＴＰ １Ｂ１またはＯＡＴＰ １Ｂ３基質ではないことを実証した。
実施例３：薬物動態アッセイ
化合物１を、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットに、１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）で静脈内にまたは１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）で経口投与し、ビーグル犬に、１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）で静脈内にまたは３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３）で経口投与し、カニクイザルに、０．３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）で静脈内にまたは５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）で経口投与し、マウスに、５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）で経口投与した。ＳＤラットへの経口投与のための化合物１を、１０％のＤＭＳＯ、１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ－ＥＬ、及び８０％の水溶液（１０％の２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン）を含有するビヒクル中で製剤化した。ビーグル犬への経口投与のための化合物１を、１％のカルボキシメチルセルロース、０．２５％のＴｗｅｅｎ－８０、及び０．０５％の抗発泡剤を含有する水溶液を用いて製剤化した。カニクイザルへの経口投与のための化合物１を、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ、２０％のＰＥＧ４００、０．５％のＴｗｅｅｎ－８０、及び６９．５％の脱イオン水を用いて製剤化した。連続血液試料を収集し、化合物１の血漿濃度を測定した。結果を、図１Ａ（ＩＶ投与）及び図１Ｂ（経口投与）ならびに表２に示す。結果は、化合物１がインビボで低～中程度のクリアランスを有することを実証する。化合物１の分布体積（Ｖｄｓｓ）は、ラット及びイヌにおける体内総水分の体積（０．７０Ｌ／ｋｇ）よりも大きい。サルにおけるより小さいＶｄｓｓほど、より高い血漿タンパク質結合と相関している。
Figure 2023525570000023
実施例４：化合物１の組織分布
ラットに投与した化合物１の組織分布を決定し、他のファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストであるシロフェキソール、トロピフェキソール、及びオベチコール酸（ＯＣＡ）の分布と比較した。試験した化合物を、２ｍｇ／ｋｇで３０分間の静脈内注入によってＳＤラット（ｎ＝３／化合物）に投与した。血液、肝臓、腎臓、及び肺組織試料を、ラットから収集し、組織／血漿比を決定した。化合物の肝臓組織／血漿比を、図２Ａに示し、これは、実質的により多くの化合物１が、他の試験した化合物と比較して、肝臓組織に局在することを実証する。化合物１と１００μＭのリファンピンとの同時投与は、肝臓に対する化合物１の分布の有意な変化をもたらさない（図２Ｂ）。これらの結果は、集合的に、化合物１が肝臓に優先的に分布し、げっ歯類種において高い肝臓／血漿比を示し、ＮＡＳＨの処置のために研究されている他のＦＸＲアゴニスト（シロフェキソール、トロピフェキソール、及びＯＣＡ）よりも約３～２０倍高いことを示したことを実証した。
放射標識（１４Ｃ）化合物１は、５ｍｇ／ｋｇ（１００μＣｉ／ｋｇ）の経口用量でＬｏｎｇ－Ｅｖａｎｓラットにも投与した。血漿、肝臓、小腸、盲腸、腎臓、肺、心臓、及び皮膚組織試料を、１６８時間まで収集し、様々な時点における放射性物質の量を測定した。結果を、図３に示す。肝臓、小腸、及び盲腸は、最も放射性物質が多かった。
実施例５：化合物１の代謝
放射性標識（１４Ｃ）化合物１を、１００μＣｉ／ｋｇの総放射線量で、５ｍｇ／ｋｇで経口でまたは２ｍｇ／ｋｇで静脈内に（４つのコホートの各々についてｎ＝３）、胆管無傷またはカニューレ状ＳＤラットに投与した。血液、胆汁、糞便、及び尿試料を、各ラットから最大１６８時間収集した。化合物１は、胆汁中排泄の前にアシルグルクロニド代謝産物に代謝され、これは、化合物の主要な排泄経路として決定された。
実施例６：薬物動態／薬力学プロファイル
カニクイザルの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）プロファイルを、０（ビヒクル）、０．３、１、または５ｍｇ／ｋｇの用量で化合物１の懸濁液を経口投与し、血液試料を最大２４時間収集することによって決定した。薬力学を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって定量化されるように、７－α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７ＡＣ４）還元の関数として測定した（図４）。薬物動態データを、表３に示し、非コンパートメント分析によって決定した。
Figure 2023525570000024
化合物１をまた、カニクイザル（ｎ＝６）に７日間連続して１ｍｇ／ｋｇで経口投与して、複数回投与後のＰＫ／ＰＤプロファイルを決定した。本研究の結果を、図５Ａ（ＰＫプロファイル）及び図５Ｂ（ＰＤプロファイル）ならびに表４に示し、化合物１の血漿曝露が１日目及び７日目で同等であり、薬力学バイオマーカー７ＡＣ４の持続的抑制が反復経口投与後に達成されたことを実証する。
Figure 2023525570000025
実施例７：作用機序
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１（ｎ＝６）、３０ｍｇ／ｋｇのＯＣＡ（ｎ＝６）、またはビヒクル対照（ｎ＝６）の単回経口用量を投与し、組織ＲＮＡ試料を、用量投与の６時間後に収集した。ＲＮＡを、ＲＴ－ｑＰＣＲ及びＲＮＡｓｅｑによって分析した。
ＲＴ－ｑＰＣＲについては、２－ｄｄＣＴ法を使用して、遺伝子特異的プライマーを使用して、肝臓及び回腸におけるＦＸＲ制御遺伝子発現を定量化した。結果を、図６に示す（データは平均±標準誤差として提示；＊＊＊＊は、ｐ＜０．０００１を示し、＊は、ビヒクルに対するｐ＜０．０５を示し、統計は、一方向ＡＮＯＶＡ、続いてＴｕｋｅｙによって決定した）。このデータは、化合物１がマウスの肝臓においてＦＸＲ特異的遺伝子を優先的に誘導することを示す。
ＲＮＡｓｅｑ分析のために、ｍＲＮＡを全肝臓から抽出し、標準的なＩｌｌｕｍｉｎａライブラリー調製及び配列決定プロトコルを使用して配列決定した。差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）を、ＲＳＥＭ及びｅｄｇｅＲソフトウェアパッケージを使用して決定し、Ａｄｖａｉｔａ ＢｉｏのｉＰａｔｈｗａｙＧｕｉｄｅソフトウェアを使用して分析した。結果を、図７Ａ～７Ｄに示し、化合物１が、ＯＣＡと比較して、ＮＡＳＨに関連する、有意に多くの遺伝子の数及び代謝経路を調節することが示されている。図７Ａは、化合物１の投与が、５００個のＮＡＳＨ関連遺伝子の発現を調節することを示し、ＯＣＡは、ビヒクル対照と比較して、化合物１及びＯＣＡの両方によって調節される３７個の一般的なＮＡＳ関連遺伝子を含む４４個のＮＡＳＨ関連遺伝子の発現を調節する（倍率変化≧１．５；ｑ値＜０．０５）。図７Ｂは、ビヒクル、ＯＣＡ、及び化合物１で処置したマウスにおける選択されたＦＸＲ関連遺伝子の平均発現レベル（ＣＰＭ値によって示される）を示す。図７Ｃは、化合物１の投与が、３２個のグローバル経路の濃縮を引き起こし、ＯＣＡの投与が、化合物１及びＯＣＡの両方の投与に対する２つの共通のグローバル経路を含む６つのグローバル経路の濃縮を引き起こすことを示す。図７Ｄは、化合物１の投与時に最も統計的に濃縮された２５個の経路を示し、それらの経路の濃縮をＯＣＡの投与時の濃縮と比較する。全体として、化合物１で処置したマウスからの肝臓のＲＮＡｓｅｑ分析は、ＯＣＡ処置と比較して、非アルコール性脂肪性肝疾患に関連するＦＸＲ関連遺伝子及び代謝経路のよりロバストな調節を示した。
実施例８：臨床研究
第１の研究。ヒーシー（Ｈｅａｔｈｙ）ヒトボランティア対象に、化合物１を５ｍｇ（ｎ＝９）、７５ｍｇ（ｎ＝９）、２００ｍｇ、または４００ｍｇ（ｎ＝１８）で毎日経口投与するか、またはプラセボ（ｎ＝１２）を１４日間投与した。この研究中、痒みの発生は、観察されなかった。
第２の研究。化合物１を、ヒト対象に、２５ｍｇ（ｎ＝１１）、７５ｍｇ（ｎ＝１０）、または１５０ｍｇ（ｎ＝１０）の経口用量で７日間毎日投与するか、またはプラセボ（ｎ＝５）を投与した。表５に示すように、患者における７－α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７ＡＣ４）レベルを、定期的に測定したが、これは、レベルが化合物１によって抑制されたことを示した。独立した群によって発表された別の研究では、ＦＸＲアゴニストＭＥＴ４０９（メタクリン）を、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇの用量で、健康なヒトボランティアに毎日投与したと報告されており、７ＡＣ４レベルは、表５に示すように、測定した。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，ＭＥＴ４０９，ａｎ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ＦＸＲ Ａｇｏｎｉｓｔ，Ｗａｓ Ｓａｆｅ ａｎｄ Ｗｅｌｌ－Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ｉｎ ａ １４－Ｄａｙ Ｐｈａｓｅ １ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｖｅｒ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ，Ａｐｒｉｌ １０－１４，２０１９を参照されたい。１００ｍｇ以上の用量でＭＥＴ４０９を投与された対象において痒みが観察されたが、化合物１の最高用量を服用した対象においては、痒みは観察されなかった。シロフェキソール、トロピフェキソール、ＯＣＡ、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａ）などの他のＦＸＲアゴニストは全て、より長期の研究で痒みをもたらすことが知られている。
Figure 2023525570000026
実施例９：ＮＡＳＨのマウスモデル
ＮＡＳＨにおける化合物１の効果を、マウスモデルを使用して評価し、ＮＡＳＨは、ＣＣｌ４投与と組み合わせた高脂肪食によって誘導される。
マウスＣ５７／ＢＬ６Ｊマウスに、高脂肪食（Ｄ１２４９２、研究食、脂肪／タンパク質／炭水化物６０／２０／２０Ｋｃａｌ％、１０ｗ）を与え、毎日の経口化合物１及び隔週の腹腔内での四塩化炭素（ＣＣｌ４）処置の前に肥満（３６ｇ超のマウス）を４週間誘導した。図８．化合物１を、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
化合物１を２８日間投与した後、血清脂質、血清トランスアミナーゼ、及び肝臓脂質を、分析した。肝臓組織のヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）及びＳｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ組織学染色を使用して、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）、脂肪症、バルーニング、炎症、及び線維症を定量化した。血漿７－α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（７ＡＣ４）を、ＦＸＲ活性化のバイオマーカーとして測定した。ＲＮＡの遺伝子発現を、ＲＴ－ｑＰＣＲ及びＲＮＡｓｅｑによって分析した。
非アルコール性脂肪性肝疾患活動性スコア（ＮＡＳ）は、ＮＡＳＨを評価するために使用される複合スコアである。ＮＡＳは、肝臓脂肪症、炎症、及びバルーニングに基づいて計算され、Ｈ＆Ｅ染色を使用して肝臓組織学の分析によって決定された。具体的には、炎症スコアを、Ｈ＆Ｅ染色に基づいて計算した：スコア０、なし；１、２００倍視野当たり２焦点未満；２、２００倍視野当たり２～４焦点；３、２００倍視野当たり４焦点超。脂肪化スコアを、以下のようにＨ＆Ｅ染色によって計算した：スコア０、５％未満；１、５～３３％；２、３３～６６％超；３、６６％超）。肝細胞バルーニングは、細胞腫脹に関連する肝細胞損傷の形態であり、Ｈ＆Ｅ染色肝切片によっても測定される。バルーニングスコアは、以下のように計算される：０－肝細胞のバルーニングなし；１－肝細胞のわずかなバルーニング；２－顕著なバルーニングを伴う多量の肝細胞。
図９に示すように、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスは、未処置のＮＡＳＨマウスと比較して有意に低いＮＡＳスコアを有した。化合物１による処置はまた、未処置のＮＡＳＨマウスと比較して、脂肪症、炎症、及びバルーニングを有意に低減した。図１０Ａ～Ｃ。
肝線維症を、Ｓｉｒｉｕｓ Ｒｅｄ陽性肝臓切片の割合の組織学的分析によって定量化した。図１１Ａは、健康なマウス、ＮＡＳＨマウス、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したＮＡＳＨマウスの代表的な組織学を示す。図１１Ｂは、化合物１で処置したマウスの線維化領域の定量化を示す。１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物１による処置は、未処置のＮＡＳＨ対照と比較して、統計的に有意な線維症の低減をもたらした。図１４Ａに示されるように、１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物１は、対照ＮＡＳＨマウスと比較して、肝臓において１型α１のコラーゲン発現の低下をもたらした。
処置後、血清を、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、トリグリセリド、及び総コレステロールレベルについて分析した。図１２Ａ及び図１２Ｂに示すように、血清ＡＬＴ及びＡＳＴレベルは、化合物１で処置したマウスにおいて低下した。図１２Ｃは、１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスにおける血清トリグリセリド濃度の静的に有意な低下を示す。図１２Ｄは、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスの総コレステロールレベルの統計的に有意な低下を示す。
肝臓トリグリセリドを、生化学分析装置（Ｈｉｔａｃｈｉ－７００）を使用して肝臓組織から測定した。図１３Ａは、対照マウス、または１０、３０、もしくは１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスにおける肝臓トリグリセリドの濃度を示す。１００ｍｇ／ｋｇの化合物１で処置したマウスは、統計的に有意なトリグリセリドレベルの低下を示した。図１３Ｂは、代表的な組織学的切片を示す。
肝臓試料のＲＴ－ｑＰＣＲまたはＲＮＡ－ｓｅｑを使用して、遺伝子発現における化合物１の効果を、分析した（図１４Ａ～Ｃ及び表６）。表６は、肝臓におけるＦＸＲ制御遺伝子発現における化合物１の効果を示す。化合物１による処置後の各示される遺伝子の発現レベル（１００万当たりの遺伝子数（ＣＰＭ）値によって定義される）を、ビヒクルで処置した動物におけるその遺伝子の発現レベルで割って、ビヒクルに対する化合物１の活性を決定した。
Figure 2023525570000027
ＦＸＲについての化合物１のＥＣ５０濃度を、蛍光ベースのＦＸＲ同時活性化アッセイによって決定した。化合物１またはＯＣＡ（オベチコール酸、既知のＦＸＲアゴニスト）の半対数連続希釈液（１０μＭ～３ｎＭ）を、Ｓｆ９昆虫細胞で産生されたヒトＦＸＲリガンド結合ドメイン、標識されたコアクチベーターＳＲＣ－１ペプチド、及びＴＲ－ＦＲＥＴ共調節因子緩衝液Ｇとともに、２５℃で１時間インキュベートした。ＴＧＲ５活性を、細胞ベースのｃＡＭＰアッセイを使用して測定した。Ｋａｗａｍａｔａ ｅｔ ａｌ ＪＢＣ ２７８（１１）９３５－４４０（２００３）を参照されたい。化合物１またはＯＣＡの半対数連続希釈液（１０μＭ～３ｎＭ）を、組換えヒトＴＧＲ５を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞に添加した。室温で３０分後、ＨＴＲＦ読み出しを用いて、ｃＡＭＰを測定した。ＦＸＲ調節遺伝子発現のＥＣ５０値を、細胞ベースのＲＮＡアッセイを用いて決定した。化合物１またはＯＣＡの半対数連続希釈液（３μＭ～３ｎＭ）を、ヒトＨｕＨ７肝細胞に添加した。３７℃で１１時間後、ＲＮＡを単離し、ＦＸＲ関連遺伝子：小さなヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）、胆汁塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）、及び線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ－１９）に対するプライマーを用いて、ＲＴ－ｑＰＣＲによって分析した。
表７に示すように、化合物１は、強力かつ選択的なＦＸＲアゴニストである。
Figure 2023525570000028
要約すると、化合物１は、強力かつ選択的なＦＸＲアゴニストである。化合物１は、炎症性及び線維症関連遺伝子の発現を低減させ、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて肝臓脂肪症、炎症、バルーニング、及び線維症を強力に抑制した。
実施例１０
バックグラウンド
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、一級アミン（例えば、メチルアミン、ＭＭＡ）のアルデヒド、アンモニウム、及びＨ２Ｏ２への脱アミノ化による酸化ストレスの増加により、ならびに肝臓への炎症性細胞の動員により、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に寄与し、肝臓の炎症及び傷害を悪化させる。ＳＳＡＯレベルは、ＮＡＳＨにおいて上昇し、線維症病期と相関する。化合物２は、ＮＡＳＨのラットモデルにおける肝臓炎症及び線維症を低減させる選択的共有ＳＳＡＯ阻害剤である。化合物２の単回投与漸増臨床試験を行った。
本明細書に記載される化合物は、ＷＯ２０１８／０２８５１７に記載の方法によって得ることができ、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、具体的には、本明細書に詳述される化合物の作製方法に関して組み込まれる。
方法
８人の健康な参加者の４つの群を無作為化して、化合物２のカプセルまたはマッチするプラセボを３：１の比率で投与した。投与前及び投与後の様々な時点で、化合物２及びＰＤバイオマーカーの血漿レベルを決定した。ＳＳＡＯ阻害は、外因性基質（ベンジルアミン）の添加後の血漿Ｈ２Ｏ２生成における相対的な減少を測定することにより決定した。ＳＳＡＯ阻害時に増加すると予測される内因性メチルアミン（ＭＭＡ）レベルを、血漿中で測定した。安全性は、投与後７（±３）日間評価した。
化合物２の濃度及びＳＳＡＯ活性測定のための血漿試料を、試験薬（プラセボまたは化合物）の単回投与後、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４、４８（ＳＳＡＯ活性のみ）、及び１６８（ＳＳＡＯ活性のみ）時間で収集した。血漿ＰＫパラメータを、非コンパートメント分析により決定した。ＳＳＡＯ活性を、プラセボ及び活性化合物２レシピエントからの血漿試料中の過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）生成レベルを測定することにより評価した。総アミンオキシダーゼ活性のパーセント変化を、対応する投与前（ベースライン）試料と比較して決定した。
血漿中のＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼレベルを、本質的に前述のように動態ベースのアッセイを用いて決定した（Ｓｃｈｉｌｔｅｒら）。内因性モノアミンオキシダーゼＡ及びＢを、プラセボ及び活性レシピエントにおけるＨ２Ｏ２生成レベルを測定する前に、血漿試料にパルギリンを添加することにより阻害した。最大阻害は、高用量の化合物２で追加的に処理した投与前（ベースライン）試料により定義し、ＳＳＡＯ特異的活性のパーセント変化をベースライン試料と比較して計算した。
結果
３２人の健康なヒト参加者（１００％男性、６３％黒人、１９％アジア人、１３％白人）を登録し、化合物２（１、３、６、及び１０ｍｇ、各ｎ＝６）またはプラセボ（ｎ＝２）の単回経口用量を投与した。化合物２の血漿ＰＫ曝露は、３ｍｇと１０ｍｇの用量レベルとの間で、用量に比例した方法よりも大きく増加した。化合物２の平均半減期は、１～３時間の範囲であった。投与から４時間後、全ての用量コホートにおいて、血漿ＳＳＡＯ活性のほぼ完全な阻害が見られ、化合物２の単回投与後、最大１週間の継続的な抑制が検出された。化合物２により最大血漿ＭＭＡレベルが増加した。臨床的に関連する有害事象または検査所見の異常は報告されなかった。
表８に示すように、化合物２の用量１、３、６、及び１０ｍｇは全て、十分に耐容性があった。
Figure 2023525570000029
化合物２のトシル酸塩の単回投与を血漿から迅速に除去し、３～１０ｍｇの用量に比例した血漿ＰＫよりも大きいことを示した。
図１５Ａ及び図１５Ｂに示すように、化合物２の単回用量は、全ての対象における血漿アミンオキシダーゼ活性を急速かつ強力に低下させた。投与から４時間後に観察されるＳＳＡＯ特異的活性のほぼ完全な阻害。図１５Ａ及び図１５Ｂ。血漿ＳＳＡＯアミンオキシダーゼ活性の阻害及び血漿ＭＭＡの用量依存性増加を、化合物２の単回投与から１週間後まで持続させたところ、強力な共有結合性標的エンゲージメントを示唆し、血漿半減期が短いにもかかわらず、１日１回投与を支持した。図１５Ａ及び図１５Ｂ。
化合物２の濃度（Ｃｍａｘ）は、全ての用量レベルで、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－ＢのＩＣ５０濃度よりも８００倍以上低かった。図１５Ｃ。
Figure 2023525570000030
用量依存的なメチルアミンの増加が観察され、用量範囲にわたる強力な血漿ＳＳＡＯ標的エンゲージメントが示された。図１５Ｄ。
結論
化合物２は、１ｍｇ～１０ｍｇの範囲の単回経口用量を投与された健康な対象において安全であり、良好な耐容性を示した。化合物２は、単回投与後最大７日間、ＳＳＡＯ活性を阻害した。これは、化合物２が、ＳＳＡＯを選択的に阻害することにより、肝疾患または障害を治療するのに有効であり得ることを示唆する。また、単回投与後７日間のＳＳＡＯ活性を示し得、これは、１週間の毎日の投与が２週間の治療効果を発揮し得ることを示唆する。
実施例１１
動物の取り扱い：到着後、ラットを２週間の順応期間放置し、その間、動物施設スタッフに慣れ、強制経口投与の手順について訓練した。２週間後、動物にＣＨＤＦＤ（コリン欠乏高脂肪食）を与え、４週間事前給餌した。次いで、ラットに、ＣＤＨＦＤをさらに８週間与え続けながら、試験化合物、及び週３回の腹腔内ＮａＮＯ２注射を用いた治療を開始した。ＮａＮＯ２を、週３回（月曜日、水曜日、及び金曜日）、ＰＢＳ中に溶解した２５ｍｇ／ｋｇで、ＣＤＨＦＤ中で、８週間腹腔内で投与した。
最終殺処分：各処置群の半数の動物を、８４日目に終結させた。各群の残りの半数の動物を、翌日、８５日目に終結させた。殺処分の日に、動物を２時間絶食させ、それぞれの試験物質を用いて最終処置を行った。最終的な化合物処置の後、動物は、殺処分するまで食料を得ることができなかった。最後の投与の４時間後に、全ての動物を殺処分し、さらなる分析のために肝臓を試料化した。
結果：コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）は、げっ歯類においてＮＡＳＨ様表現型を誘導するために一般的に使用される。加えて、ＣＤＨＦＤラットにおける亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）の腹腔内（ＩＰ）注射による肝線維症の誘導は、進行性ＮＡＳＨ疾患をモデル化するために使用することができる。したがって、ラットＣＤＨＦＤ＋ＮａＮＯ２のＮＡＳＨモデルを使用して、化合物１単独及び化合物２と組み合わせた有効性を試験した。このモデルでは、雄のＷｉｓｔａｒラットに、ＣＤＨＦＤを４週間与え、毎日の経口薬及び３週間毎の腹腔内のＮａＮＯ２処置の前に、疾患を誘導した。単剤として、または組み合わせて、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）を８週間投薬した後、肝臓組織を、ＲＮＡｓｅｑによる全トランスクリプトーム分析のために処理して、疾患の解消に関連する遺伝子発現の変化を探した。ＮＡＳＨにおいて、分解能は、調節Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及びＭ２マクロファージを含む、免疫系の特殊細胞の肝臓浸潤を伴う複雑なプロセスである。Ｔｒｅｇ及びＭ２マクロファージは、免疫抑制及び炎症の低減に関与し、ＮＡＳＨを含む肝臓損傷の動物モデルにおいて有益な役割を有すると思われる。これらの細胞の存在を探すために、ＲＮＡｓｅｑ発現データを利用して、細胞型特異的遺伝子発現シグネチャを使用して単一試料遺伝子セット濃縮分析（ｓｓＧＳＥＡ）を行い、肝臓へのＴｒｅｇ及びＭ２マクロファージ浸潤の相対レベルを定量した（図１６）。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせは、ビヒクルで処置したＮＡＳＨ対照動物と比較して、Ｔｒｅｇ及びＭ２マクロファージの両方について有意に高いスコアを示した。対照的に、単剤処置動物は、対照と有意差はなかった。これらの結果を、Ｆｏｘｐ３（Ｔｒｅｇ）、Ｉｋｚｆ２（Ｔｒｅｇ）、及びＣｄ１６３（Ｍ２マクロファージ）を含む、Ｔｒｅｇ及びＭ２マクロファージの個々のマーカーの分析により検証した（図１７）。化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせのみが、Ｔｒｅｇ及びＭ２マクロファージ細胞に関連するマーカーの有意に高い発現を示した。これらのデータをまとめると、ＦＸＲアゴニストである化合物１と、ＳＳＡＯの阻害剤である化合物２との組み合わせは、ＮＡＳＨ分解能と関連する肝臓における免疫細胞マーカーの発現の増加をもたらしたことが示唆される。それらの異なる作用機序を考えると、化合物１及び化合物２は、ＮＡＳＨ分解プロセスを加速するために組み合わせて使用されるとき、相補的な利益を提供することができる。
これらの結果は、ＦＸＲアゴニストとＳＳＡＯ阻害剤との組み合わせが、単独で投与される２つの薬物のいずれかよりも大きい効果を有することを実証する。
実施例１２：
８人の健康な参加者の３つの群を無作為化して、７日間（１ｍｇ及び４ｍｇ）または１４日間（１０ｍｇ）、化合物２またはマッチするプラセボの１日１回（ＱＤ）用量を３：１の比率で複数回投与した。化合物２及びＰＤバイオマーカーの血漿レベル（血漿アミンオキシダーゼ活性及びメチルアミンレベル）を、投与前及び投与後の様々な時点で決定した。安全性は、最後の投与後最大１４日間評価した。
臨床的に関連する有害事象または検査所見の異常は報告されなかった。化合物２の血漿ＰＫ曝露の増加は、１日目の用量群間の用量比例よりも大きく、複数回のＱＤ用量後に各用量レベルで有意な蓄積が観察された。投与量の増加に伴い、投与開始日と最終日との蓄積比率が低下した。７日後の最高用量コホート（１０ｍｇ）において、定常状態を達成した。化合物２の半減期は、用量とともに増加し、飽和標的媒介性クリアランスと一致した。全ての用量コホートにおいて１日目に、血漿ＳＳＡＯ活性のほぼ完全な阻害が見られ、１０ｍｇのコホートにおける最終投与後、最大２週間の継続的な抑制が検出された。血漿中メチルアミンレベルは、用量に比例した方法よりも大きく増加した。
化合物２は、最大１０ｍｇのＱＤを１４日間投与した場合、健康な対象において安全であり、良好な耐容性を示した。ＱＤ投与レジメンを支持する７日間の投与後に、化合物２の定常状態レベルを達成した。血漿ＳＳＡＯアミンオキシダーゼ活性のほぼ完全な阻害及び血漿ＭＭＡの用量依存的増加を、投薬停止後２週間まで持続させ、２週間の化合物２の毎日の投与が、投薬停止後２週間の治療効果を発揮し得ることを示唆した。
実施例１３：
ＮＡＳＨのラットモデルにおけるＦＸＲアゴニストとＳＳＡＯ阻害剤との組み合わせの有益な効果を示すために、研究を行った。
動物の取り扱い：到着後、ラットを２週間の順応期間放置し、その間、動物施設スタッフに慣れ、強制経口投与の手順について訓練した。２週間後、動物にコリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）を与え、４週間事前給餌して、脂肪症及びＮＡＳＨ様疾患表現型を誘導した。次いで、ラットを、ＣＤＨＦＤ中にさらに８週間、試験化合物で処置した。化合物処置と同時に、ラットに、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、ＰＢＳ中に溶解した２５ｍｇ／ｋｇ）を３週間毎の腹腔内（ＩＰ）注射により投与して、肝線維症を誘発した。
最終殺処分：各処置群の半数の動物を、８４日目に終結させた。各群の残りの半数の動物を、翌日、８５日目に終結させた。殺処分の日に、動物を２時間絶食させ、それぞれの試験物質を用いて最終処置を行った。最終的な化合物処置の後、動物は、殺処分するまで食料を得ることができなかった。最後の投与の４時間後に、全ての動物を殺処分し、さらなる分析のために肝臓を試料化した。
サンプリング及び分析：小さな肝臓片を、ＲＮＡｌａｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｒｅｉｅｉｃｈ Ｇｅｒｍａｎｙ）に収穫し、ＭｅｄＧｅｎｏｍｅ ＩｎｃでのＲＮＡ配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）の前に－２０℃で保存した。ＲＮＡｓｅｑ分析を、標準的な方法論を使用して、Ｉｌｌｕｍｉｎａ配列決定により肝臓組織で行った。簡潔に述べると、ＲＮＡｓｅｑライブラリー（ｎ＝５／群）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｔｒｕｓｅｑ鎖ｍＲＮＡキットを使用して生成し、配列決定を、ＮｏｖａＳｅｑ ６０００シーケンサー上で行った。ＳＴＡＲ（ｖ２．７．３ａ）アライナーを使用してアライメントを行い、アライメントの前に、リボソーム及びミトコンドリアゲノムへのリードマッピングを除去した。ＨＴＳｅｑ（ｖ０．１１．１）を使用して生のリード数を推定し、ＤＥＳｅｑ２（ｖ２．２２．２）を使用して正規化した。差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）を、ＤＥＳｅｑ２（Ｒ Ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒパッケージ）を使用して決定した。
結果：コリン欠乏高脂肪食（ＣＤＨＦＤ）は、げっ歯類においてＮＡＳＨ様表現型を誘導するために一般的に使用される。加えて、ＣＤＨＦＤラットにおける亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）の腹腔内（ＩＰ）注射による肝線維症の誘導は、進行性ＮＡＳＨ疾患をモデル化するために使用することができる。したがって、ラットＣＤＨＦＤ＋ＮａＮＯ２のＮＡＳＨモデルを使用して、化合物１単独及び化合物２と組み合わせた有効性を試験した。このモデルでは、雄のＷｉｓｔａｒラットに、ＣＤＨＦＤを４週間与え、毎日の経口薬及び３週間毎の腹腔内のＮａＮＯ２処置の前に、疾患を誘導した。単剤として、または組み合わせて、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）を８週間投薬した後、肝臓組織を、ＲＮＡｓｅｑによる全トランスクリプトーム分析のために処理した。化合物１（３ｍｇ／ｍｇ）、化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）、または化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）及び化合物２（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせで処置したＣＤＨＦＤ＋ＮａＮＯ２ラットで特定された差次的に発現された遺伝子（ＤＥＧ）の総数及び変化方向（すなわち、ビヒクル対照と比較して上方または下方）を、表１０に示す。≧１．５倍の絶対倍率変化カットオフ及び＜０．０１の調整ｐ値を使用して、化合物１で処置した群において、３０９個のＤＥＧを特定し、化合物２で処置した動物において、８４７個のＤＥＧを特定し、組み合わせで処置した群において、１３５１個のＤＥＧを特定した。これらの結果は、併用処置が単剤の処置群と比較して、ＤＥＧの総数における少なくとも加算効果をもたらしたことを示唆する。
驚くべきことに、個々の処置アームと比較して、より多くの上方調節ＤＥＧが、併用処置群において観察された。図１８は、それぞれ、≧１．５及び＜０．０１の絶対倍率変化及び調整ｐ値カットオフを使用して、各処置群において特定されたＤＥＧ（対ビヒクルＮＡＳＨ対照）の数及び重複を示す。
Figure 2023525570000031
次に、以前に記載されていた脂質代謝及びトリグリセリド蓄積に関連する遺伝子の差次的発現を検討した（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｅ，Ｋａｒｉｍ Ｓ，Ｎｅｗｓｏｍｅ Ｐ，ａｎｄ Ｌａｌｏｒ Ｐ．，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ－１ ｍｏｄｉｆｉｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０２０ １２（１１）：９３１－９４８）。化合物２による処置は、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｖｅｇｆｃ、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、及びＳｌｃ２７ａ５を含む、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関連する遺伝子の発現において統計的に有意な変化をもたらした（表１１、アスタリスクで示される）。これらのうち、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、及びＳｌｃ２７ａ５は、１．５倍以上変化した（太字で示す）。Ｆａｂｐ２のみは、化合物１での処置時に有意に差異的に発現した。興味深いことに、化合物１と化合物２との組み合わせは、いずれかの単剤処置群よりも、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関連する実質的により多くのＤＥＧをもたらした。さらに、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、Ｐｐａｒａ、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５を含む、いくつかの遺伝子を、ビヒクル対照に対して１．５倍以上差異的に発現させた。
これらのデータをまとめると、ＦＸＲアゴニストである化合物１と、ＳＳＡＯの阻害剤である化合物２との組み合わせは、脂質代謝及び脂肪酸輸送に関与する遺伝子の発現の有意な変化をもたらしたことが示唆される。さらに、遺伝子発現変化のパターンは、化合物１単独での処置と比較して、強化された抗脂肪変性作用とほぼ一致する。それらの異なる作用機序を考えると、化合物１及び化合物２は、ＮＡＳＨ分解プロセスを加速するために組み合わせて使用されるとき、相補的な利益を提供することができる。
Figure 2023525570000032
ＣＤＨＦＤ＋ＮａＮ０２ラットの肝臓における遺伝子発現分析（ＲＮＡｓｅｑ）。脂質代謝及び脂肪酸輸送に関与する遺伝子についてのビヒクル対照に対するＬｏｇ２－倍率変化。負の変化方向（－）は、ビヒクルと比較した処置による発現の減少を示し、正の変化方向は、ビヒクル対照と比較した遺伝子発現の増加を示す。≧１．５倍の絶対倍率変化値（すなわち、ｌｏｇ２－倍率変化≧０．６または≦－０．６）を太字で示す。＊ｐ値＜０．０５。
実施例１４：
無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、例えば、化合物１及び化合物２の併用処置の安全性及び有効性を評価するために実施した。ＮＡＳＨを有する対象は、１２週間または４８週間、ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を組み合わせて１日１回治療される。肝脂肪は、ＭＲＩ－ＰＤＦＦによってモニタリングされ、血清ベースの非侵襲性線維症またはＮＡＳＨマーカー、例えば、Ｐｒｏ－Ｃ３、ＴＩＭＰ－１、ＰＩＩＩＮＰ、ＣＫ－１８、及びＡＬＴが、測定される。痒み及びＬＤＬ－Ｃコレステロール値などの副作用も、モニタリングする。
本明細書で言及される特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての刊行物は、特許、特許出願、または科学論文を含む個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を明確にするために、例示及び実施例としてある程度詳細に説明されているが、特定の小さな変更及び修正が、上記の教示に照らして実施されることは、当業者には明白である。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims (70)

  1. 肝障害の治療を必要とする患者において肝障害を治療する方法であって、前記患者に、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト及びセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）阻害剤を投与することを含み、前記肝障害が、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、脂肪症、アルコール性脂肪症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、前記方法。
  2. 前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、ＭＥＴ６４２（メタクリン）、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）、またはＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＸＳ－４７２８Ａ（ＢＩ－１４６７３３５）である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記ＦＸＲアゴニストが、式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2023525570000033
     式中、
    ｑが、１もしくは２であり、
    Ｒ１が、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
    Ｒ２が、水素、クロロ、フルオロ、もしくはトリフルオロメトキシであり、
    Ｒ３ａが、トリフルオロメチル、シクロプロピル、もしくはイソプロピルであり、
    Ｘが、ＣＨもしくはＮであり、
    但し、ＸがＣＨである場合、ｑが、１であり、
    Ａｒ１が、インドリル、ベンゾチエニル、ナフチル、フェニル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、もしくはピリジニルであり、これらの各々が、メチルもしくはフェニルで任意に置換されている、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ１が、クロロまたはトリフルオロメトキシであり、
    Ｒ２が、水素またはクロロである、請求項４に記載の方法。
  6. Ｒ３ａが、シクロプロピルまたはイソプロピルである、請求項４または５に記載の方法。
  7. Ａｒ１が、５－ベンゾチエニル、６－ベンゾチエニル、５－インドリル、６－インドリル、または４－フェニルであり、これらの各々が、メチルで任意に置換されている、請求項４～６のいずれか１項に記載の方法。
  8. ｑが、１であり、
    Ｘが、Ｎである、請求項４～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記ＦＸＲアゴニストが、
    Figure 2023525570000034
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１または４に記載の方法。
  10. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物であって、
    Figure 2023525570000035
     式中、
    ｎが、１もしくは２であり、
    Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、及び４～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、式（ＩＩａ）の化合物であって、
    Figure 2023525570000036
     式中、
    ｎが、１もしくは２であり、
    Ｒ１が、Ｈもしくは－ＣＨ３である、前記化合物、
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の方法。
  12. ｎが、２である、請求項１０または１１に記載の方法。
  13. Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
    Figure 2023525570000037
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、及び４～９のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＦＸＲアゴニスト及び前記ＳＳＡＯ阻害剤が、同時に投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＦＸＲアゴニスト及び前記ＳＳＡＯ阻害剤が、連続的に投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記投与が、グレード２以上の重症度で前記患者に痒みをもたらさない、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記投与が、グレード１以上の重症度で前記患者に痒みをもたらさない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 前記投与が、前記患者に痒みをもたらさない、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記患者が、真性糖尿病及び／または心臓血管障害をも有する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
  21. 治療期間が、前記患者の残存寿命である、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記方法が、抗ヒスタミン、免疫抑制剤、ステロイド、リファンピシン、オピオイドアンタゴニスト、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を投与することを含まない、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＦＸＲアゴニストが、１日１回または１日２回投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、１日１回または１日２回投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記投与が、１週間以上の治療期間の間、前記ＦＸＲアゴニストを毎日投与することを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記投与が、１週間以上の治療期間の間、前記ＳＳＡＯ阻害剤を毎日投与することを含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 前記肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. 前記肝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストまたは前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の差次的発現をもたらす、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストまたは前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の増加をもたらす、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の増加をもたらし、前記１つ以上の遺伝子が、Ｉｒｓ２、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｌｒａｐ１、Ｌｄｌｒ、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、またはＳｌｃ２７ａ５から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記投与が、前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の増加をもたらし、前記関連する１つ以上の遺伝子が、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｒ１、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される、請求項３０に記載の方法。
  33. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストまたは前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の低減をもたらす、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記投与が、前記ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の低減をもたらし、前記関連する１つ以上の遺伝子が、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記投与が、前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の低減をもたらし、前記関連する１つ以上の遺伝子が、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される、請求項３３に記載の方法。
  36. 有効量のＦＸＲアゴニスト、治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または前述のいずれかの組み合わせを含む、薬学的組成物。
  37. 治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を含む、剤形。
  38. ＦＸＲアゴニスト及びＳＳＡＯ阻害剤を含む容器を含む、キット。
  39. ＦＸＲアゴニストを含む第１の容器と、ＳＳＡＯ阻害剤を含む第２の容器と、を含む、キット。
  40. 前記ＦＸＲアゴニストが、
    Figure 2023525570000038
     であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
    Figure 2023525570000039
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３６に記載の薬学的組成物、請求項３７に記載の剤形、請求項３８または３９に記載のキット。
  41. 肝臓脂肪症の低減を必要とする患者における肝臓脂肪症を低減する方法であって、前記患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  42. 前記肝臓の脂肪症を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  43. 前記方法が、前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の増加をもたらし、前記関連する１つ以上の遺伝子が、Ｌｒｐ２、Ｉｒｓ２、Ｖｅｇｆａ、Ｌｒｐ１、Ｉｒｓ１、Ｐｐａｒａ、Ｓｌｃ２７ａ１、Ｌｄｒ１、Ｐｐａｒｇｃ１ａ、Ｒｘｒａ、及びＳｌｃ２７ａ５から選択される、請求項４１または４２に記載の方法。
  44. 前記方法が、前記ＦＸＲアゴニストの単剤療法による投与と比較して、脂質代謝または脂肪酸輸送に関連する１つ以上の遺伝子の発現の低減をもたらし、前記関連する１つ以上の遺伝子が、Ｖｌｄｌｒ、Ｆａｂｐ２、Ｉｌ１ｒ２、及びＶｅｇｆｃから選択される、請求項４１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記ＦＸＲアゴニストが、経口投与される、請求項４１～４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、経口投与される、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記患者が、ＮＡＳＨを有する、請求項４１～４６のいずれか１項に記載の方法。
  48. 前記患者が、肝線維症を有する、請求項４１～４７のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、ＭＥＴ６４２（メタクリン）、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）、またはＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）である、請求項４１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 前記ＦＸＲアゴニストが、
    Figure 2023525570000040
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４１～４８のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、ＰＸＳ－４７２８Ａである、請求項４１～５０のいずれか１項に記載の方法。
  52. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
    Figure 2023525570000041
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４１～５０のいずれか１項に記載の方法。
  53. 肝臓の炎症の低減を必要とする患者における肝臓の炎症を低減する方法であって、前記患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  54. 肝臓において高白血球レベルを特徴とする障害を有する患者における白血球活性化を低減する方法であって、前記患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  55. 前記ＦＸＲアゴニストが、経口投与される、請求項５３または５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、経口投与される、請求項５３～５５のいずれか１項に記載の方法。
  57. 前記患者が、ＮＡＳＨを有する、請求項５３～５６のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記患者が、肝線維症を有する、請求項５３～５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、ＭＥＴ６４２（メタクリン）、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）、またはＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）である、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記ＦＸＲアゴニストが、
    Figure 2023525570000042
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５３～５８のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
    Figure 2023525570000043
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項５３～６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記肝臓の線維症を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量のＦＸＲアゴニスト及び治療有効量のＳＳＡＯ阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  63. 前記疾患または状態が、肝臓の炎症に関連する、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記投与することが、前記ＦＸＲアゴニストまたは前記ＳＳＡＯ阻害剤の単剤療法による投与と比較して、Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｍｍｐ２、Ｌｇａｌｓ３、Ｃｄ６８、またはＣｃｒ２のうちの少なくとも１つの発現を低減する、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. 前記ＦＸＲアゴニストが、経口投与される、請求項６２～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、経口投与される、請求項６２～６５のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記患者が、ＮＡＳＨを有する、請求項６２～６６のいずれか１項に記載の方法。
  68. 前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、シロフェキソール、トロピフェキソール、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）、ＭＥＴ４０９（メタクリン）、ＭＥＴ６４２（メタクリン）、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）、またはＥＤＰ－２９７（Ｅｎａｎｔａによる）である、請求項６２～６７のいずれか１項に記載の方法。
  69. 前記ＦＸＲアゴニストが、
    Figure 2023525570000044
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６２～６７のいずれか１項に記載の方法。
  70. 前記ＳＳＡＯ阻害剤が、
    Figure 2023525570000045
     であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項６２～６９のいずれか１項に記載の方法。
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