TW202207927A - 肝病之組合治療 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於治療患者之肝病，包括非酒精性脂肪變性肝炎，及其症狀及表現的方法，其中包括利用FXR促效劑及SSAO抑制劑之組合治療。

Description

肝病之組合治療
本發明係關於用於治療患者之肝病之方法及組合物。
脂肪肝病(FLD)涵蓋一系列疾病病況，其特徵在於脂肪在肝中過度積聚，通常伴有發炎。FLD可導致非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其可藉由胰島素抗性表徵。若未經治療，則NAFLD可進展為持續性發炎反應或非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、進行性肝纖維化且最終進展為肝硬化。在歐洲及美國，NAFLD為肝移植之第二最常見原因。因此，迫切需要治療，但由於患者無明顯症狀，患者可能缺乏維持治療方案之動力，特別是繁重的治療方案，諸如注射藥物、一天投與多次之藥劑或產生危險或刺激副作用之任何藥劑。當前無批准用於NASH之治療。
本文提供用於治療有需要之患者之肝病的方法及組合物。方法包含向患者投與類法尼醇X受體(FXR)促效劑及胺脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供減少有需要之患者之肝發炎的方法，其包含向患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。相比於單獨投與任一促效劑，投與FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合在顯著更大程度上減少有需要之患者的肝發炎。肝發炎減少之特徵在於肝中之白血球活化減少。
在另一態樣中，本發明提供治療特徵為肝纖維化之疾病或病狀的方法，其包含向患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。相比於單獨投與任一促效劑，投與FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合在顯著更大程度上減少有需要之患者的纖維化。纖維化減少之特徵在於組織學改善及肝臟中促纖維化基因的表現減少。
在另一態樣中，本發明提供治療特徵為肝脂肪變性之疾病或病狀的方法，其包含向患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。已發現FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合部分地藉由調節與脂質代謝及脂肪酸轉運有關的基因而減少肝脂肪變性。出人意料地，FXR促效劑增強SSAO抑制劑在調節與脂質代謝及脂肪酸轉運相關之基因中的作用，從而減少肝臟中之脂肪(例如三酸甘油酯)積聚。因此，相比於單獨投與任一促效劑，投與FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合在顯著更大程度上減少有需要之患者的肝脂肪變性。
如本文所闡述，當向有需要之患者投與FXR促效劑及SSAO抑制劑之組合時觀測之協同作用使得可相對於以單藥療法形式投與任一促效劑時減少FXR促效劑及SSAO抑制劑中之任一者或兩者的劑量。FXR促效劑及SSAO抑制劑之較低劑量使得治療指數改善，且緩解有時伴隨FXR促效作用或SSAO抑制之副作用。
在一些實施例中，投與FXR促效劑及SSAO抑制劑不會導致患者出現2級或以上嚴重度之搔癢病。在一些實施例中，投與FXR促效劑及SSAO抑制劑不會導致1級或以上之搔癢病。在一些實施例中，投與FXR促效劑及SSAO抑制劑不會導致搔癢病。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防有需要之患者之NASH的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。在一個實施例中，有需要之患者為罹患脂肪肝病(諸如NAFLD)之患者。在另一實施例中，有需要之患者為罹患胰島素抗性症候群之患者。
在一些實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑係同時投與。在一些此類實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑係以固定劑量組合物形式提供於如本文所闡述之單一醫藥組合物中。在其他實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑係依序投與。在一些實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑中之任一者或兩者係經口投與。
在一些實施例中，患者患有肝病及糖尿病。在一些實施例中，患者患有肝病及心臟血管病症。在一些實施例中，治療期為患者之剩餘壽命。在一些實施例中，該方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇、利福平(rifampicin)、類鴉片拮抗劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。
在一些實施例中，FXR促效劑每天投與一次。在一些實施例中，FXR促效劑每天投與兩次。在一些實施例中，SSAO抑制劑每天投與一次。在一些實施例中，SSAO抑制劑每天投與兩次。在一些實施例中，該投與包含持續一或多週之治療期每天投與FXR促效劑。在一些實施例中，該投與包含持續一或多週之治療期每天投與SSAO抑制劑。在一些實施例中，該投與包含持續一或多週之治療期每天投與FXR促效劑及每天投與SSAO抑制劑。
多種不同FXR促效劑及SSAO抑制劑可用於達成如本文所論述之對肝病觀測到的有益效應。舉例而言，在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為奧貝膽酸。在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為希勒氟索(cilofexor)。在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為曲匹氟索(tropifexor)。在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)。在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為MET409 (Metacrine)。在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為MET642 (Metacrine)。在一些實施例中，FXR促效劑為EDP-305 (Enanta)。在一些實施例中，FXR促效劑為EDP-297 (Enanta)。
在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為式(I)化合物：
Figure 02_image005
其中： q為1或2； R1 為氯、氟或三氟甲氧基； R2 為氫、氯、氟或三氟甲氧基； R3a 為三氟甲基、環丙基或異丙基； X為CH或N，其限制條件為當X為CH時，q為1；且 Ar1 為吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并異噻唑基、吲唑基或吡啶基，其各自視情況經甲基或苯基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之患者投與之FXR促效劑為式(I)化合物，其中R1 為氯或三氟甲氧基。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中R2 為氫或氯。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中R3a 為環丙基或異丙基。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中Ar1 為5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自視情況經甲基取代。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中q為1且X為N。
在一些實施例中，FXR促效劑為
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之患者投與之SSAO抑制劑為式(II)化合物
Figure 02_image009
其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之患者投與之SSAO抑制劑為式(II)化合物，其中n為1，或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，SSAO抑制劑為式(II)化合物，其中n為2，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之患者投與的SSAO抑制劑為式(II)化合物，其中R1為H，或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明提供式(II)化合物，其中R1為-CH3 ，或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，向有需要之患者投與之SSAO抑制劑為
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，提供用類法尼醇X受體(FXR)促效劑及胺脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑治療有需要之患者之肝病的方法，其包含投與治療有效量之FXR促效劑，其中FXR促效劑為
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，及投與治療有效量之SSAO抑制劑，其中SSAO抑制劑為
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中肝病選自肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年5月13日申請之美國臨時申請案第63/024,359號之優先權，其以全文引用之方式併入本文中。 定義
如本文中所使用，除非另外指明，否則以下定義應適用。此外，若本文所使用之任何術語或符號未在下文闡述時加以定義，則其應具有此項技術中之一般含義。
「包含」欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。當用於定義組合物及方法時，「主要由……組成」應意謂不包括對於組合具有任何基本意義的其他要素。舉例而言，基本上由如本文所定義之要素組成之組合物將不排除其他實質上不影響所主張發明之基本及新穎特徵的要素。「由……組成」應意謂排除超過痕量的(例如)其他所述成分及實質性方法步驟。由此等過渡術語中之每一者定義的實施例在本發明之範疇內。
「組合療法」或「組合治療」係指使用兩種或更多種藥物或藥劑進行治療，例如使用如本文所用之式(I)或(II)化合物以及另一適用於治療肝病(諸如NAFLD、NASH及其各自之症狀及表現)之藥劑為組合療法。「組合」投與係指以兩種藥劑之藥理學作用在患者中同時表現之任何方式投與兩種藥劑(例如如本文所用之式(I)或(II)化合物及另一藥劑)。因此，組合投與不需要使用單一醫藥組合物、相同劑型或甚至相同投與途徑來投與兩種藥劑或在精確相同的時間投與兩種藥劑。兩種藥劑亦可調配成單一醫藥學上可接受之組合物。此類單一組合物之非限制性實例為口服組合物或口服劑型。舉例而言且非限制性地，經考慮式(I)或(II)化合物可與根據本發明之另一藥劑在組合療法中投與。
如本文中所使用，術語「賦形劑」意謂可用於生產藥物或醫藥(諸如含有作為活性成分的本發明之化合物之錠劑)的惰性或非活性物質。術語賦形劑可涵蓋各種物質，包括但不限於用作以下之任何物質：黏合劑、崩解劑、包衣、壓縮/囊封助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、用於非經腸投藥之溶液、用於咀嚼錠之材料、甜味劑或調味劑、懸浮/膠凝劑，或濕式造粒劑。黏合劑包括例如卡波姆、聚維酮、三仙膠等；包衣包括例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、結冷膠、麥芽糊精、腸溶衣等；壓縮/囊封助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖dc (dc = 「直接可壓縮」)、蜂蜜dc、乳糖(無水物或單水合物；視情況與阿斯巴甜糖、纖維素或微晶纖維素組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯羧甲纖維素鈉、結冷膠、乙醇酸澱粉鈉等；乳膏或洗劑包括例如麥芽糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉等；用於咀嚼錠劑之材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(單水合物，視情況與阿斯巴甜糖或纖維素組合)等；懸浮/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸澱粉鈉、三仙膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；且濕式粒化劑包括例如碳酸鈣、麥芽糊精、微晶纖維素等。
「患者」係指哺乳動物且包括人類及非人類哺乳動物。患者之實例包括但不限於小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、貓、狗、山羊、綿羊、母牛及人類。在一些實施例中，患者係指人類。
「醫藥學上可接受」係指安全且無毒的，較佳用於活體內投與，更佳用於人類投與。
「醫藥學上可接受之鹽」係指醫藥學上可接受的鹽。本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽之形式投與。
「鹽」係指酸與鹼之間形成的離子化合物。當本文提供之化合物含有酸性官能基時，該等鹽包括但不限於鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及銨鹽。如本文所用，銨鹽包括含有質子化氮基及烷基化氮基之鹽。適用於醫藥學上可接受之鹽的例示性及非限制性陽離子包括基於天然存在之胺基酸的Na、K、Rb、Cs、NH4 、Ca、Ba、咪唑鎓及銨陽離子。當本文所使用之化合物含有鹼性官能基時，此類鹽包括但不限於有機酸(諸如羧酸及磺酸)之鹽及無機酸(諸如鹵化氫、硫酸、磷酸及其類似物)。適用於醫藥學上可接受之鹽之例示性及非限制性陰離子包括草酸鹽、順丁烯二酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、單磷酸鹽、二磷酸鹽及三磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。
化合物或組合物之「治療有效量」或劑量係指使得患者之症狀得以減少或抑制或存活期得以延長的化合物或組合物的量。該等結果可能需要多次劑量之化合物或組合物。
「治療(treatment/treating)」係指用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括但不限於以下中之一或多者：減輕由疾病或病症引起之一或多種症狀，降低疾病或病症之程度，使疾病或病症穩定(例如，預防或延遲疾病或病症之惡化)，延遲疾病或病症之發生或復發，延遲或減緩疾病或病症之進展，改善疾病或病症病狀，使疾病或病症(部分或完全)緩解，降低治療疾病或病症所需之一或多種其他藥劑之劑量，增強用於治療疾病或病症之另一藥劑之效果，延遲疾病或病症之進展，提高患者之生活品質，及/或延長患者之存活期。「治療」亦涵蓋疾病或病症之病理後果減輕。本發明之方法涵蓋該等治療態樣中之任一者或多者。
如本文所用，「延遲」疾病發展意謂推遲、阻礙、減緩、延緩、穩定及/或推遲疾病發展及/或在其發展後減緩進展或改變潛在疾病過程及/或病程。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，足夠或顯著延緩可實際上涵蓋預防，從而使個體不出現與疾病相關之臨床症狀。「延遲」疾病發展之方法為當相比於不使用該方法時，降低給定時間範圍內疾病發展之概率及/或降低給定時間範圍內疾病之程度的方法，包括穩定由疾病產生之一或多種症狀。
在本文所述之治療方法之前，「處於」發展疾病「之風險下」的個體可能患有或可能未患有可偵測疾病，且可能已展示或可能未展示可偵測疾病。「處於風險下」指示個體具有一或多個所謂的風險因素，其為與疾病發展相關的可量測參數。具有此等風險因素中之一或多者的個體比不具有此等風險因素的個體具有更高的發展疾病之概率。此等風險因素包括但不限於年齡、性別、人種、飲食、先前疾病之病史、前驅疾病之存在及基因(亦即遺傳)考慮因素。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病狀之風險或具有該疾病或病狀之家族史的個體(包括人類)投與。
「立體異構體(Stereoisomer/stereoisomers)」係指諸如但不限於在一或多個立體中心之對掌性方面或關於碳-碳或碳-氮雙鍵之順式或反式組態，構成原子之立體異構源性不同的化合物。立體異構體包含對映異構體及非對映異構體。
「烷基」係指具有1至12個碳原子、較佳1至10個碳原子、且更佳1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。舉例而言，此術語包括直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基(CH3 -)、乙基(CH3 CH2 -)、正丙基(CH3 CH2 CH2 -)、異丙基((CH3 )2 CH-)、正丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -)、異丁基((CH3 )2 CHCH2 -)、二級丁基((CH3 )(CH3 CH2 )CH-)、三級丁基((CH3 )3 C-)、正戊基(CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及新戊基((CH3 )3 CCH2 -)。Cx 烷基係指具有x數目個碳原子之烷基。
「伸烷基」係指具有1至12個碳原子、較佳1至10個碳原子、且更佳1至6個碳原子之二價飽和脂族烴基。舉例而言，此術語包括直鏈及分支鏈烴基，諸如亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -或-CH(Me)-)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -或-CH(Me)CH2 -或-CH(Et)-)及其類似基團。
「烯基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至4個碳原子，且具有至少1個且較佳1至2個乙烯基(＞C=C＜)不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。舉例而言，此類基團之實例為乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基。此術語包括順式及反式異構體或此等異構體之混合物。Cx 烯基係指具有x數目個碳原子之烯基。
「炔基」係指具有2至6個碳原子且較佳2至3個碳原子，且具有至少1個且較佳1至2個炔系(-C≡C-)不飽和位點之直鏈或分支鏈單價烴基。此類炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2 C≡CH)。Cx 炔基係指具有x數目個碳原子之炔基。
「烷氧基」係指基團-O-烷基，其中烷基如本文所定義。舉例而言，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基及正戊氧基。
「芳基」係指具有6至14個碳原子之單價芳族碳環基，其具有單個環(例如，苯基(Ph))或多個縮合環(例如，萘基或蒽基)，該等縮合環可為或可不為芳族(例如，2-苯并㗁唑啉酮、2H-1,4-苯并㗁𠯤-3(4H)-酮-7-基及其類似者)，其限制條件為連接點位於芳族碳原子處。較佳芳基包括苯基及萘基。
「氰基」係指基團-C≡N。
「環烷基」係指具有3至10個碳原子、較佳3至8個碳原子、且更佳3至6個碳原子之飽和或不飽和但非芳族的環烷基，其具有單個或多個環狀環，包括稠合、橋連及螺環系統。Cx環烷基係指具有x數目個環碳原子之環烷基。適合之環烷基之實例包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基及環辛基。環中之一或多者可為芳基、雜芳基或雜環，其限制條件為連接點穿過非芳族、非雜環飽和碳環。「經取代之環烷基」係指具有1至5個或較佳1至3個取代基之環烷基，該等取代基選自由以下組成之群：側氧基、硫酮、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫羰基、胺基羰基胺基、胺基硫羰基胺基、胺基羰氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)胺基、(羧基酯)氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳氧基、經取代之雜芳氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、SO3 H、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫醯基、硫醇、烷基硫基及經取代之烷基硫基，其中該等取代基如本文所定義。
「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘，且較佳為氟或氯。
「羥基(Hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
「雜芳基」係指環內具有1至10個碳原子及1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的芳族基團。此類雜芳基可以具有單個環(例如，吡啶基或呋喃基)或多個縮合環(例如，吲
Figure 110117354-A0304-12-01
基或苯并噻吩基)，其中該等縮合環可為或可不為芳族及/或含有雜原子，其限制條件為連接點穿過芳族雜芳基之原子。在一個實施例中，雜芳基之氮及/或硫環原子視情況經氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺醯基或磺醯基部分。較佳雜芳基包括5員或6員雜芳基，諸如吡啶基、吡咯基、噻吩基及呋喃基。其他較佳雜芳基包括9員或10員雜芳基，諸如吲哚基、喹啉基、喹諾酮基、異喹啉基及異喹諾酮基。
「雜環(heterocycle/heterocyclic)」或「雜環烷基」或「雜環基」係指飽和或部分飽和但非芳族的基團，其具有1至10個環碳原子、較佳1至8個碳原子、且更佳1至6個碳原子，及1至4個環雜原子、較佳1至3個雜原子、且更佳1至2個雜原子，該等雜原子選自由氮、硫或氧組成之群。Cx 雜環烷基係指具有x數目個環原子(包括環雜原子)之雜環烷基。雜環涵蓋單個環或多個縮合環，包括稠合、橋連及螺環系統。在稠合環系統中，環中之一或多者可為環烷基、芳基或雜芳基，其限制條件為連接點穿過非芳族環。在一實施例中，雜環基之氮原子及/或硫原子視情況經氧化以提供N-氧化物、亞磺醯基或磺醯基部分。
雜環基及雜芳基之實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、嘧啶基、嗒𠯤基、吲
Figure 110117354-A0304-12-01
基、異吲哚基、吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹
Figure 110117354-A0304-12-01
基、異喹啉基、喹啉基、呔𠯤基、萘基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、異噻唑基、啡𠯤基、異㗁唑基、啡㗁 𠯤基、啡噻𠯤基、咪唑啶基、咪唑啉基、哌啶基、哌𠯤基、吲哚啉基、鄰苯二甲醯亞胺基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑啶基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、嗎啉基、硫代嗎啉基(亦稱為噻嗎啉基)、1,1-二氧硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基及四氫呋喃基。
「側氧基」係指原子(=O)或(O)。
如整個說明書中所使用，術語「視情況存在之」或「視情況」意謂隨後描述之事件或情況可能出現但不一定出現，且描述包括事件或情況出現之實例及其不出現之實例。舉例而言，「氮原子視情況經氧化以得到N-氧化物(N→O)部分」意謂氮原子可經氧化但不一定經氧化，且描述包括氮原子未經氧化之情形及氮原子經氧化之情形。 FXR促效劑
可根據本文所述之方法使用之適合之FXR促效劑包括但不限於奧貝膽酸、希勒氟索、曲匹氟索、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)、MET642 (Metachrine)、EDP-305 (Enanta)、EDP-297 (Enanta)及式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物揭示於US 2010/0152166中，其內容以全文引用之方式併入，且特定言之，關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體，以及製造及使用前述之方法。
在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物
Figure 02_image017
其中： q為1或2； R1 為氯、氟或三氟甲氧基； R2 為氫、氯、氟或三氟甲氧基； R3a 為三氟甲基、環丙基或異丙基； X為CH或N， 其限制條件為當X為CH時，q為1；且 Ar1 為吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并異噻唑基、吲唑基或吡啶基，其各自視情況經甲基或苯基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中R1 為氯或三氟甲氧基；且R2 為氫或氯。
在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中R3a 為環丙基或異丙基。
在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中Ar1 為5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自視情況經甲基取代。
在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物，其中q為1；且X為N。
在一些實施例中，FXR促效劑為式1化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽。「化合物1」係指式1化合物。 SSAO抑制劑
可根據本文所述之方法使用之適合之SSAO抑制劑包括但不限於PXS-4728A (BI-1467335)及式(II)化合物或醫藥學上可接受之鹽。式(II)化合物揭示於US 2018/0297987中，其內容以全文引用之方式併入，且特定言之，關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或對映異構體，以及製造及使用前述之方法。
在一些實施例中，SSAO抑制劑為式(II)化合物
Figure 02_image021
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 。
與氟之鍵(示出為
Figure 02_image023
)指示氟原子及甲氧基嘧啶基團可相對於彼此為Z (同側，在一起)或E (異側，相對) (Brecher, J.等人, 「Graphical Representation of Stereochemical Configuration」, Pure and Appl. Chem, 2006, 78(10) 1897, 於1959處)。由式(II)所示之結構包括具有Z立體化學組態、E立體化學組態之化合物或呈Z或E立體化學組態之化合物的混合物。較佳本發明化合物具有E立體化學組態。
在一種形式中，式(II)化合物呈現為游離鹼。在另一形式中，式(II)化合物呈現為酸加成鹽，諸如單HCl或二HCl加成鹽或磺酸鹽，較佳為4-甲基苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)。
在一些實施例中，SSAO抑制劑為式(IIa)化合物
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 。
在一些實施例中，SSAO抑制劑
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 。
在一些實施例中，SSAO抑制劑為式(II)、(IIa)或(IIb)化合物且n為2。
在一些實施例中，SSAO抑制劑為式(II)、(IIa)或(IIb)化合物且R1為CH3 。
在一些實施例中，SSAO抑制劑為式2化合物：
Figure 02_image029
其醫藥學上可接受之鹽。「化合物2」係指式2化合物。 醫藥學上可接受之組合物及調配物
本發明涵蓋本文詳述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之組合物或簡稱為「醫藥組合物」。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)、SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽為酸加成鹽，諸如用無機或有機酸形成之鹽。根據本發明之醫藥組合物可採取適合於經口、經頰、非經腸、經鼻、局部或經直腸投與的形式或適合於藉由吸入投與的形式。
在一個態樣中，本文中詳述之化合物呈純化形式且本文中詳述了包含呈純化形式之化合物的組合物。提供包含如本文詳述之化合物或其鹽的組合物，諸如包含基本上純化合物之組合物。在一些實施例中，含有本文中詳述之化合物或其鹽的組合物係呈實質上純形式。在一種變化形式中，「基本上純」意指組合物含有不超過35%的雜質，其中該雜質表示不同於構成組合物之大部分之化合物或其鹽的化合物。舉例而言，基本上純化合物之組合物意指含有不超過35%雜質之組合物，其中該雜質表示不同於該化合物或其鹽之化合物。在一種變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過25%雜質。在另一變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過20%雜質。在另一變化形式中，提供基本純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過10%雜質。在另一變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過5%雜質。在另一變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過3%雜質。在另一變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過1%雜質。在另一變化形式中，提供基本上純化合物或其鹽之組合物，其中該組合物含有不超過0.5%雜質。在其他變化形式中，「基本上純」化合物之組合物意謂組合物含有不超過15%或較佳不超過10%或更佳不超過5%或甚至更佳不超過3%且最佳不超過1%的雜質，該雜質可為呈不同立體化學形式之化合物。
在一種變化形式中，本文中之化合物為經製備以供向個體(諸如人類)投與的合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物的組合物。在另一變化形式中，本發明涵蓋包含本文中詳述之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適用於本文詳述之任何化合物或其形式。
化合物可經調配用於任何可用遞送途徑，包括經口、黏膜(例如經鼻、舌下、經陰道、經頰或經直腸)、非經腸(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。可用適合之載劑調配化合物以提供遞送形式，包括(但不限於)錠劑、膠囊型錠劑(caplets)、膠囊(諸如硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊)、扁囊劑(cachets)、口含錠 (troches)、口含片(lozenges)、膠狀物、分散液、栓劑、軟膏、泥罨劑(cataplasms/poultices)、糊劑(pastes)、粉劑、敷料、乳膏、溶液、貼片、氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠、懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液及酏劑。
本文所述之化合物可用於藉由將作為活性成分之化合物與醫藥學上可接受之載劑(諸如上文所提及之彼等)組合來製備調配物，諸如醫藥調配物。視系統之治療形式(例如經皮貼片相對於口服錠劑)而定，載劑可呈各種形式。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物的調配物亦可含有具有有價值之治療特性的其他物質。醫藥調配物可藉由已知醫藥方法製備。適合之調配物可見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , Lippincott Williams & Wilkins, 第21版 (2005)中，其以引用之方式併入本文中。
如本文所述之化合物可以普遍接受的口服組合物形式(諸如錠劑、包衣錠劑，及硬殼或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液)向個體(例如人類)投與。可用於製備此類組合物之載劑之實例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其鹽等。用於具有軟殼之凝膠膠囊之可接受載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇等。另外，醫藥調配物可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染料、調節劑，及滲透壓調節鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
描述了包含兩種本文所用之化合物的組合物。本文所述之化合物中之任一者可以本文所述之任何劑型調配為錠劑。
本發明進一步涵蓋套組(例如醫藥封裝)。所提供之套組可包含本文所述之醫藥組合物或化合物及容器(例如，藥瓶、安瓿、瓶子、注射器及/或子封裝或其他適合之容器)。在一些實施例中，套組包括包含FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的容器。在其他實施例中，套組包括包含FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之第一容器及包含SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之第二容器。
在一些實施例中，組合物包含如本文所述之FXR促效劑及SSAO抑制劑。在一些實施例中，此類組合物包括式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種劑型，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物1，且式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物2。 使用方法及用途
在一些態樣中，本文所述之化合物及組合物可用於治療肝病。在一些實施例中，治療有需要之患者之肝病的方法包含向該患者投與類法尼醇X受體(FXR)促效劑及胺脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且SSAO抑制劑為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物1，且式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物2。不受理論束縛，咸信與單藥療法相比，根據本文所述之方法的FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合可有效地提供治療，且因此減少可伴隨單藥療法治療之劑量依賴性不良作用。
肝病包括但不限於肝發炎、纖維化及脂肪變性肝炎。在一些實施例中，肝病選自肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在某些實施例中，肝病選自：肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、NAFLD及NASH。在一個實施例中，肝病為NASH。在另一實施例中，肝病為肝發炎。在另一實施例中，肝病為肝纖維化。在另一實施例中，肝病為酒精誘導之纖維化。在另一實施例中，肝病為脂肪變性。在另一實施例中，肝病為酒精性脂肪變性。在另一實施例中，肝病為NAFLD。在一個實施例中，本文所提供之治療方法阻礙或減緩NAFLD進展為NASH。在一個實施例中，本文所提供之處理方法阻礙或減緩NASH之進展。NASH可進展為例如肝硬化、肝癌等中之一或多者。在一些實施例中，肝病為NASH。在一些實施例中，患者已進行肝活檢。在一些實施例中，方法進一步包含獲得肝活檢之結果。
在一些實施例中，治療有需要之患者之肝病的方法，其中肝病係選自由以下組成之群：肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
本文提供用FXR促效劑及SSAO抑制劑治療有需要之患者(例如人類患者)之肝病的方法，該等方法包含投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑，其中肝病係選自肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且SSAO抑制劑為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物1，且式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物2。
本文亦提供阻礙或減緩有需要之患者(例如人類患者)之非酒精性脂肪肝病(NAFLD)進展為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)的方法，其包含投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供阻礙或減緩有需要之患者(例如人類患者)之NASH之進展的方法，其包含投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，該等方法包含投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及治療有效量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，搔癢病為若干FXR促效劑之充分記載之不良作用，且可引起患者不適、患者生活品質降低及停止治療之可能性增加。搔癢病對於適應症尤其繁重，諸如本文所述之適應症，包括可能投與慢性藥物之NASH。式(I)化合物之組織特異性，尤其相比於皮膚組織對肝臟之偏好，為驚人且未預測的觀測結果，其使得化合物更可能不會在皮膚中引起搔癢病，此為迄今為止人類試驗已證實之理論。
因此，本文提供用FXR促效劑及SSAO抑制劑治療有需要之患者(例如人類患者)之肝病的方法，其中該FXR為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其優先分佈於肝組織而非腎、肺、心臟及皮膚中之一或多者中。
在一些實施例中，投藥使得式(I)化合物之肝濃度與血漿濃度比為10或更大，諸如11或更大、12或更大、13或更大、14或更大或15或更大。
在一些實施例中，投藥不會對患者引起嚴重度大於2級之搔癢病。在一些實施例中，投與不會對患者引起嚴重度大於1級之搔癢病。在一些實施例中，投藥不會對患者引起搔癢病。已知不良作用之分級。根據不良事件之常用術語標準第5版(2017年11月27日公佈)，1級搔癢病之特徵為「輕度或局部；指示局部干預」。2級搔癢病之特徵為「廣泛且間歇性的；抓撓引起之皮膚變化(例如水腫、丘疹、表皮脫落、苔蘚樣變、滲泌/結痂)；指示口服干預；限制工具性ADL」。3級搔癢病之特徵為「廣泛且持續的；限制自理ADL或睡眠；指示全身性皮質類固醇或免疫抑制療法」。日常生活活動(ADL)分為兩類：「工具性ADL係指準備餐食、購買雜貨或衣服、使用電話、管理金錢等」，且「自理ADL係指洗澡、穿衣及脫衣、自己吃飯、上廁所、服藥以及非臥床不起」。因此，本文提供用FXR促效劑治療有需要之患者(例如人類患者)之肝病的方法，該FXR促效劑不會對有需要之患者引起可偵測之搔癢病。
在一些實施例中，本文提供用FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)治療有需要之患者之肝病的方法，其中FXR促效劑不活化TGR5信號傳導。在一些實施例中，FXR調節基因之含量增加。在一些實施例中，小雜二聚體搭配物(SHP)、膽汁鹽輸出泵(BSEP)及纖維母細胞生長因子19 (FGF19)之含量增加。
在一些實施例中，本文提供一種減少肝損傷之方法，其包含向有需要之個體投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中纖維化減少。在一些實施例中，一或多種纖維化標記之表現量降低。在一些實施例中，Ccr2、Col1a1、Col1a2、Col1a3、Cxcr3、Dcn、Hgf、Il1a、Inhbe、Lox、Loxl1、Loxl2、Loxl3、Mmp2、pdgfb、Plau、Serpine1、Perpinh1、Snai、Tgfb1、Tgfb3、Thbs1、Thbs2、Timp2及/或Timp3之表現量降低。在一些實施例中，膠原蛋白之含量降低。在一些實施例中，膠原蛋白片段之含量降低。在一些實施例中，纖維化標記之表現量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，纖維化標記之表現量降低約2倍、約3倍、約4倍或約5倍。
在一些實施例中，本文提供一種減少肝損傷之方法，其包含向有需要之個體投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中發炎減少。在一些實施例中，一或多種發炎標記減少。在一些實施例中，Adgre1、Ccr2、Ccr5、Il1A及/或Tlr4之表現量降低。在一些實施例中，發炎標記之表現量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，發炎標記之表現量降低約2倍、約3倍、約4倍或約5倍。
在患者中，鹼性磷酸酶、γ-麩胺醯轉移酶(GGT)、丙胺酸轉胺酶(ALT)及/或天冬胺酸轉胺酶(AST)含量可升高。在一些實施例中，本文提供一種減少肝損傷之方法，其包含投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中在用FXR促效劑治療之前GGT、ALT及/或AST含量升高。在一些實施例中，FXR促效劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，患者之ALT含量比正常含量上限高約2-4倍。在一些實施例中，患者之AST含量比正常含量上限高約2-4倍。在一些實施例中，患者之GGT含量比正常含量上限高約1.5-3倍。在一些實施例中，患者之鹼性磷酸酶含量比正常含量上限高約1.5-3倍。測定此等分子之含量的方法為熟知的。血液中之正常ALT含量在約7-56單位/公升範圍內。血液中之正常AST含量在約10-40單位/公升範圍內。血液中之正常GGT含量在約9-48單位/公升範圍內。血液中之正常鹼性磷酸酶含量於20-50歲男性在約53-128單位/公升範圍內，且於20-50歲女性在約42-98單位/公升範圍內。
因此，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽使具有高AST、ALT及/或GGT含量之個體中的AST、ALT及/或GGT含量降低。在一些實施例中，ALT之含量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，ALT之含量降低約2至約5倍。在一些實施例中，AST之含量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，AST之含量降低約1.5至約3倍。在一些實施例中，GGT之含量降低至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍。在一些實施例中，GGT之含量降低約1.5至約3倍。
在一些實施例中，本文提供用FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)治療有需要之患者之肝病的方法，其中SSAO抑制劑選擇性地抑制SSAO。在一些實施例中，SSAO抑制劑為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，在一些實施例中，MAO-A (單胺氧化酶A)未經抑制。在一些實施例中，MAO-B (單胺氧化酶B)未經抑制。在一些實施例中，MAO-A及MAO-B未經抑制。
在一些實施例中，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低至少100倍。在一些實施例中，化合物之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低至少1,000倍。在一些實施例中，化合物之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低至少10,000倍。在一些實施例中，化合物之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低100至10,000倍。在一些實施例中，化合物之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低100至1,000倍。在一些實施例中，化合物之IC50 對於SSAO比對於MAO-A及/或MAO-B低至少100倍，或至少1,000倍，或至少10,000倍，或100至10,000倍，或100至1,000倍。
在一些實施例中，患者為人類。肥胖與NAFLD及NASH高度相關，但瘦人亦可受NAFLD及NASH影響。因此，在一些實施例中，患者為肥胖的。在一些實施例中，患者並非肥胖的。肥胖亦可與其他疾病(諸如糖尿病或心臟血管病症)相關或引起其他疾病。因此，在一些實施例中，患者亦患有糖尿病及/或心臟血管病症。不受理論束縛，咸信諸如肥胖、糖尿病及心臟血管病症之共患病可使得NAFLD及NASH更難以治療。相反，用於解決NAFLD及NASH之唯一目前公認方法為體重減輕，其將可能對瘦弱患者幾乎沒有影響。
NAFLD及NASH之風險隨年齡增長而增加，但兒童亦可能遭受NAFLD及NASH，兒童之文獻報導低至2歲(Schwimmer等人, Pediatrics, 2006, 118:1388-1393)。在一些實施例中，患者為2-17歲，諸如2-10、2-6、2-4、4-15、4-8、6-15、6-10、8-17、8-15、8-12、10-17、或13-17歲。在一些實施例中，患者為18-64歲，諸如18-55、18-40、18-30、18-26、18-21、21-64、21-55、21-40、21-30、21-26、26-64、26-55、26-40、26-30、30-64、30-55、30-40、40-64、40-55、或55-64歲。在一些實施例中，患者為65歲或更大，諸如70歲或更大、80歲或更大或90歲或更大。
NAFLD及NASH為肝移植之常見病因，但已接受一次肝移植之患者通常再次罹患NAFLD及/或NASH。因此，在一些實施例中，患者已進行肝移植。
在一些實施例中，根據本文所提供之方法治療使得患者之NAFLD活性(NAS)評分降低。舉例而言，在一些實施例中，治療後脂肪變性、發炎及/或腫脹減少。在一些實施例中，本文所提供之治療方法減少肝纖維化。在一些實施例中，方法減少血清三酸甘油酯。在一些實施例中，方法減少肝臟三酸甘油酯。
在一些實施例中，患者在根據本文所提供之方法投與之前處於產生不良作用之風險下。在一些實施例中，不良作用為影響腎、肺、心臟及/或皮膚之不良作用。在一些實施例中，不良作用為搔癢病。
在一些實施例中，患者已經歷一或多種先前療法。在一些實施例中，肝病在療法期間進展。在一些實施例中，患者在一或多種先前療法中之至少一者期間罹患搔癢病。
在一些實施例中，本文所述之方法不包含治療患者之搔癢病。在一些實施例中，方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇(諸如皮質類固醇)、利福平、類鴉片拮抗劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。
在一些實施例中，FXR促效劑或SSAO抑制劑或兩者之治療有效量低於在患者中誘發不良作用之水準，諸如低於誘發搔癢病，諸如2級或3級搔癢病之水準。
在一些實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑係同時投與。在一些此類實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑可提供於單一醫藥組合物中。在其他實施例中，FXR促效劑及SSAO抑制劑係依序投與。
本文亦提供用於向有需要之個體投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的給藥方案。在一些實施例中，FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之治療有效量獨立地為500微克/天-600毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-300毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-150毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-100毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-20毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為1毫克/天-600毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為1毫克/天-300毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為1毫克/天-150毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為1毫克/天-100毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為1毫克/天-20毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-300毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-150毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-100毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-20毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-15毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-300毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-150毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-100毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-30毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-20毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為10毫克/天-15毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為25毫克/天-300毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為25毫克/天-150毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為25毫克/天-100毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-5毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為500微克/天-4毫克/天。在一些實施例中，治療有效量獨立地為5毫克/天-600毫克/天。在另一實施例中，治療有效量獨立地為75毫克/天-600毫克/天。在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物1，且式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為如本文所述之化合物2。
如本文所述之化合物之劑量係基於化合物之游離鹼而確定。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約30 mg FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg至約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg至約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg至約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg至約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg至約30 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約2 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約4 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約6 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約7 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約8 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約9 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約30 mg化合物。在一個實施例中，化合物為如本文所述之化合物1。
在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約30 mg SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg至約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg至約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg至約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg至約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg至約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg至約30 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約1 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約2 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約3 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約4 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約5 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約6 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約7 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約8 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約9 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約10 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約15 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約20 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約25 mg化合物。在一些實施例中，向個體投與約30 mg化合物。在一個實施例中，化合物為如本文所述之化合物2。
治療期一般可為一或多週。在一些實施例中，治療期為至少1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間。在一些實施例中，治療期為約一週至約一個月、約一個月至約一年、約一年至約數年。在一些實施例中，治療期至少約1週、2週、3週、4週、5週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年或更長時間中之任一者。在一些實施例中，治療期為患者之剩餘壽命。
FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之投與可獨立地為每天一次、每天兩次或每隔一天，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每天投與兩種化合物，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每天兩次投與兩種化合物，持續一或多週之治療期。在一些實施例中，投與包含每隔一天投與兩種化合物，持續一或多週之治療期。
在一些實施例中，持續至少七天每天一次向個體投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)，其中每日量獨立地在約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg或約1 mg至約3 mg或約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg中之任一者的範圍內。在一些實施例中，持續至少14天每天一次向個體投與兩種化合物，其中每日量獨立地在約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg或約1 mg至約3 mg或約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg中之任一者的範圍內。在一些實施例中，持續一至四週之時段每天一次向個體投與兩種化合物，其中每日量獨立地在約1 mg至約10 mg、約1 mg至約5 mg或約1 mg至約3 mg或約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10 mg中之任一者的範圍內。
當與SSAO抑制劑組合投與時，可以通常在單獨投與任一藥劑時投與之劑量來投與FXR促效劑及/或SSAO抑制劑。或者，由於用組合觀測到的協同作用，可以低於單獨投與任一藥劑時之劑量的劑量投與FXR促效劑及/或SSAO抑制劑。舉例而言，在其中FXR促效劑為式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的實施例中，對於人類患者之式(I)化合物之治療劑量通常為每日經口投與約5 mg至約15 mg。因此，在特定實施例中，當與SSAO抑制劑組合投與時，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約5 mg至約15 mg (例如5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg或15 mg)之口服劑量投與或可以較低劑量投與。舉例而言，當與SSAO抑制劑組合投與時，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以如下之劑量經口投與：每天約1 mg至約15 mg、每天約1 mg至約4.9 mg、每天約1 mg至約4 mg、每天約2 mg至約4 mg或每天1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、4.9、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 mg中之任一者。
在其中SSAO抑制劑為式(II)化合物(例如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽的實施例中，對於人類患者之治療劑量通常為每天經口投與約4 mg至約40 mg。在特定實施例中，當與FXR促效劑組合投與時，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以約4 mg至約20 mg (例如4 mg、5 mg、6 mg、8 mg、10 mg、15 mg或20 mg)之口服劑量投與或可以較低劑量投與。舉例而言，當與FXR促效劑組合投與時，式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可以如下之劑量經口投與：每天約1 mg至約20 mg、每天約1 mg至約3.9 mg、每天約1 mg至約3 mg、每天約1.5 mg至約3.5 mg、每天約2 mg至約3 mg或每天1、1.5、2、2.5、3、3.5、3.6、3.8、3.9、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg中之任一者。
在其中FXR促效劑為式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽且SSAO抑制劑為式(II)化合物(例如化合物2)或其醫藥學上可接受之鹽的特定實施例中，各個別化合物之劑量可如上文所闡述地投與。舉例而言，在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每天約1 mg至約15 mg之劑量投與，與以每天約1 mg至約20 mg之劑量投與之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每天約5 mg至約15 mg之劑量投與，與以每天約1 mg至約5 mg、每天約1 mg至約10 mg、每天約4 mg至約20 mg或每天約10 mg至約20 mg之劑量投與之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以每天約1 mg至約5 mg之劑量投與，與以每天約1 mg至約5 mg、每天約1 mg至約10 mg、每天約4 mg至約20 mg或每天約10 mg至約20 mg之劑量投與之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合。
在一些實施例中，在治療期之第1天投與之FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之量及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之量大於或等於在治療週期之所有後續天數投與之量。在一些實施例中，在治療期之第1天投與之量等於在治療期之所有後續天數投與之量。
根據本文所述之方法使用之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可在第一時段內向以每天一次劑量個體投與，接著在第二時段內停止投與化合物，其中在第一及第二時段期間均維持SSAO抑制活性。在一些實施例中，第一及第二時段各自為一週時段。舉例而言，本文提供一種持續14天之時段治療個體的方法，其包含在前7天內向個體投與每天一次劑量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，接著在接下來7天內停止投與化合物，其中在整個14天時段期間在個體體內維持SSAO抑制活性。作為另一實例，本文提供一種持續四週之時段治療個體的方法，其包含在前兩週內向個體投與每天一次劑量之式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，接著在接下來兩週內停止投與化合物，其中在整個四週時段期間在個體體內維持SSAO抑制活性。在一些實施例中，每日劑量為約10 mg。應理解，本文所揭示之劑量及給藥方案亦可適用於使用式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療NASH的單藥療法中。
在一些實施例中，投藥調節以下中之一或多者：代謝途徑、膽汁分泌、視黃醇代謝、藥物代謝-細胞色素P450、脂肪消化及吸收、甘油脂代謝、化學癌發生、甘油磷脂代謝、菸鹼成癮、亞麻油酸代謝、ABC轉運體、藉由細胞色素P450之異生物質代謝、鞘脂代謝、麩胱甘肽代謝、葉酸生物合成、嗎啡鹼成癮、鞘醣脂生物合成-乳酸及新乳酸系列、二十碳四烯酸代謝、酪胺酸新陳代謝、年輕起病成人型糖尿病、DNA複製、膽固醇代謝、藥物代謝-其他酶及醚脂質代謝。在一些實施例中，投藥調節以下中之一或多者：代謝途徑、視黃醇代謝、脂肪消化及吸收、甘油脂代謝、化學癌發生、甘油磷脂代謝、ABC轉運體、藉由細胞色素P450之異生物質代謝、鞘脂代謝、麩胱甘肽代謝、葉酸生物合成及嗎啡鹼成癮。在一些實施例中，投藥調節以下中之一或多者之表現：Abcb4、Apoa5、Cyp7a1、Cyp8b1、Nr0b2及Sic51b。
在一些實施例中，向有需要之個體投與FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合產生基因之差異表現。在一些實施例中，與媒劑對照相比，投與該組合引起基因之差異表現。在一些實施例中，投與該組合引起與脂質代謝及脂肪酸轉運相關之基因之差異表現。與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之基因包括但不限於Vldlr、Fabp2、Il1r2、Vegfc、Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra、Slc27a5。在一些實施例中，與媒劑對照相比，投與該組合引起以下中之至少1者、至少2者、至少3者、至少4者、至少5者、至少6者、至少7者、至少8者、至少9者或至少10者之差異表現：Vldlr、Fabp2、Il1r2、Vegfc、Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。
在一些實施例中，相對於媒劑對照，投與該組合提高與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因之表現量。在一些實施例中，相對於未處理之對照，與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之至少一個基因的表現量提高約1倍至約1.5倍、約1.5倍至約2倍、約2倍至約2.5倍、約2.5倍至約3倍、約3倍至約3.5倍或大於約3.5倍。在一些實施例中，投與該組合提高與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之至少一個基因之表現量，其中與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之至少一種基因選自Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。
在一些實施例中，投與該組合降低與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因之表現量。在一些實施例中，相對於未處理之對照，與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現量降低約1倍至約1.5倍、約1.5倍至約2倍、約2倍至約2.5倍、約2.5倍至約3倍、約3倍至約3.5倍或大於約3.5倍。在一些實施例中，投與該組合降低與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之至少一個基因之表現量，其中與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之至少一種基因選自Vldlr、Fabp2、Il1r2及Vegfc。
因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之治療方法包含治療有需要之個體之肝病，諸如肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含減少與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因之表現。在一些實施例中，方法包含降低Fabp2表現，尤其肝Fabp2表現。
在一些實施例中，相比於投與FXR促效劑或SSAO抑制劑之單藥療法，投與該組合引起與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的差異表現。因此，在此類實施例中，FXR促效劑增強SSAO抑制劑之抗脂肪變性作用。在一些實施例中，相比於投與FXR促效劑之單藥療法，投與該組合提高與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現。在一些實施例中，相比於投與FXR促效劑之單藥療法，投與該組合提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Irs2、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。在一些實施例中，相比於投與SSAO抑制劑之單藥療法，投與該組合提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldr1、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。在一些實施例中，相比於投與FXR促效劑之單藥療法，投與該組合降低與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現。在一些實施例中，相比於投與FXR促效劑之單藥療法，投與該組合降低選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Vldlr、Fabp2、Il1r2及Vegfc。在一些實施例中，相比於投與SSAO抑制劑之單藥療法，投與該組合提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Fabp2、Il1r2及Vegfc。
因此，應理解，在一些實施例中，本文中詳述之FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合的治療方法包含治療肝病，諸如肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，其中治療包含與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之基因(諸如Vldlr、Fabp2、Il1r2、Vegfc、Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5)的差異表現。在一些實施例中，治療包含提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldr1、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。在一些實施例中，治療包含相比於投與FXR促效劑之單藥療法提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Irs2、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。在一些實施例中，治療包含相比於投與SSAO抑制劑之單藥療法提高選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldr1、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。在一些實施例中，治療包含相比於投與FXR促效劑之單藥療法降低選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Vldlr、Fabp2、Il1r2及Vegfc。在一些實施例中，治療包含相比於投與SSAO抑制劑之單藥療法降低選自以下的與脂質代謝及/或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現：Fabp2、Il1r2及Vegfc。
應理解，如本文所述之任何基因(例如Fabp2)之引述包含對來自所有物種(包括人類及嚙齒動物)之直系同源物的引用。
在某些實施例中，本文中詳述之治療方法包含以FXR促效劑之約3個單位與SSAO抑制劑之約25個單位的重量比，用FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合治療有需要之個體。
本文亦提供FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合，其用於使用如本文所述之方法治療肝病，諸如肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
本文亦提供FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)與SSAO抑制劑(諸如式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之組合的用途，其用於製造供治療肝病用之藥劑，肝病諸如肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。 製品及套組
本發明進一步提供呈適合之包裝之包含本文所描述之化合物或其鹽、本文所描述之組合物或本文所描述之一或多個單位劑量的製品。在某些實施例中，該製品適用於本文所描述方法中之任一者。適合之封裝(例如容器)為此項技術中已知的，且包括例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、可撓性封裝及其類似物。製品可進一步經滅菌及/或密封。
本發明進一步提供用於進行本發明之方法的套組，其包含至少兩種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物。套組可使用本文所揭示之化合物中之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，套組採用本文所述之FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。套組可用於本文所述之用途中之任何一或多者，且因此可含有如本文所述之治療說明書。
套組通常包含適合之包裝。套組可包含一或多個容器，其包含本文所描述之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽。各組分可封裝於獨立容器中，或在交叉反應性及存放期允許的情況下，可將一些組分合併於一個容器中。在一些實施例中，套組包括包含FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)及SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)的容器。在其他實施例中，套組包括包含FXR促效劑(諸如式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之第一容器及包含SSAO抑制劑(諸如(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之第二容器。
套組可呈單位劑型、散裝封裝(例如多劑量封裝)或次單位劑量。舉例而言，可提供含有足夠劑量之如本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或適用於本文詳述之疾病的額外醫藥學上活性之化合物的套組，其用於為個體提供有效治療延長之時段，諸如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更多個月中之任一者。套組亦可包括多個單位劑量之化合物及使用說明書，且以足以供藥房(例如，醫院藥房及混配藥房)儲存及使用之量封裝。
關於本發明之方法中之各組分的使用，套組可視情況包括一組說明書，通常為書面說明書，但是含有說明書的電子儲存媒體(例如磁盤或光盤)亦可接受。套組所包括的說明書通常包括關於組分及其投與個體的資訊。 所列舉實施例 實施例1. 一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向患者投與類法尼醇X受體(FXR)促效劑及胺脲敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑，其中肝病選自由以下組成之群：肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。 實施例2. 如實施例1之方法，其中FXR促效劑為奧貝膽酸、希勒氟索、曲匹氟索、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)或EDP-305 (Enanta)。 實施例3. 如實施例1或2之方法，其中該SSAO抑制劑為PXS-4728A (BI-1467335)。 實施例4. 如實施例1之方法，其中該FXR促效劑為式(I)化合物
Figure 02_image031
其中： q為1或2； R1 為氯、氟或三氟甲氧基； R2 為氫、氯、氟或三氟甲氧基； R3a 為三氟甲基、環丙基或異丙基； X為CH或N， 其限制條件為當X為CH時，q為1；且 Ar1 為吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并異噻唑基、吲唑基或吡啶基，其各自視情況經甲基或苯基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例5. 如實施例4之方法，其中： R1 為氯或三氟甲氧基；且 R2 為氫或氯。 實施例6. 如實施例4或5之方法，其中： R3a 為環丙基或異丙基。 實施例7. 如實施例4至6中任一項之方法，其中： Ar1 為5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，其各自視情況經甲基取代。 實施例8. 如實施例4至7中任一項之方法，其中： q為1；且 X為N。 實施例9. 如實施例1或4之方法，其中該FXR促效劑為：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例10. 如實施例1、2及4至9中任一項之方法，其中SSAO抑制劑為式(II)化合物
Figure 02_image035
其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例11. 如實施例10之方法，其中該SSAO抑制劑為式(IIa)化合物
Figure 02_image037
其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例12. 如實施例10或11之方法，其中n為2。 實施例13. 如實施例10至12中任一項之方法，其中R1為CH3 。 實施例14. 如實施例1、2及4至9中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為：
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例15. 如實施例1至14中任一項之方法，其中該FXR促效劑及該SSAO抑制劑係同時投與。 實施例16. 如實施例1至14中任一項之方法，其中該FXR促效劑及該SSAO抑制劑係依序投與。 實施例17. 如實施例1至16中任一項之方法，其中該投與不會導致患者出現2級或以上嚴重度之搔癢病。 實施例18. 如實施例1至17中任一項之方法，其中該投與不會導致患者出現1級或以上嚴重度之搔癢病。 實施例19. 如實施例1至18中任一項之方法，其中該投與不會導致患者出現搔癢病。 實施例20. 如實施例1至19中任一項之方法，其中該患者亦患有糖尿病及/或心臟血管病症。 實施例21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中治療期為患者之剩餘壽命。 實施例22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中該方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇、利福平、類鴉片拮抗劑或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。 實施例23. 如實施例1至22中任一項之方法，其中該FXR促效劑係每天一次或每天兩次投與。 實施例24. 如實施例1至23中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑係每天一次或每天兩次投與。 實施例25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中該投與包含持續一或多週之治療期每天投與FXR促效劑。 實施例26. 如實施例1至25中任一項之方法，其中該投與包含持續一或多週之治療期每天投與SSAO抑制劑。 實施例27. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該肝病選自由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)組成之群。 實施例28. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該肝病為非酒精性脂肪變性肝炎。 實施例29. 一種醫藥組合物，其包含有效量之FXR促效劑、治療有效量之SSAO抑制劑及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或前述任一者之組合。 實施例30. 一種劑型，其包含治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。 實施例31. 一種套組，其含有包含FXR促效劑及SSAO抑制劑之容器。 實施例32. 一種套組，其含有包含FXR促效劑之第一容器及包含SSAO抑制劑之第二容器。 實施例33. 如實施例29之醫藥組合物、如實施例30之劑型、如實施例31或32之套組，其中該FXR促效劑為
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽，且該SSAO抑制劑為：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽。 實例 實例1：活體外代謝穩定性
在冷凍保存肝細胞中評估化合物1之肝代謝速率以測定化合物之活體外半衰期。將1 µM化合物1與預調節小鼠、大鼠、犬、猴或人類肝細胞(0.5×106 個細胞/毫升)混合且使其在37℃下培育2小時，在若干時間點收集樣品且分析化合物1。使用充分攪拌之肝模型，在不校正血漿蛋白的情況下，測定活體外半衰期值且按比例調整以預測肝清除率(CLpred )及肝臟提取，如Obach等人,The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and In VitroMetabolism Data , J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 第283卷, 第1期, 第46-58頁 (1997)中所述。結果展示於表1中，其表明化合物1在所有測試物種之肝細胞中適度代謝。 表1. 化合物1之活體外代謝穩定性
物種 t1/2 (min) 活體外代謝CLpred (L/h/kg) 肝提取(%)
小鼠 43.6 ± 2.83 4.36 ± 0.06 80.7 ±1.02
史泊格-多利大鼠(Sprague-Dawley Rat) 131 ± 4.11 1.57 ± 0.03 47.3 ± 0.78
米格魯犬(Beagle Dog) 126 ±15.5 1.32 ± 0.05 71.0 ±2.49
食蟹獼猴 63.4 ± 0.78 1.68 ± 0.01 64.4 ± 0.28
人類 84.1 ± 6.48 0.83 ± 0.22 67.0 ± 1.73
實例2：活體外OATP轉運分析
可滲透載體上生長之MDCK-II細胞的極化單層係用於測試有機陰離子轉運多肽(OATP) 1B1或OATP 1B3跨脂質雙層轉運化合物1及轉運至細胞中的能力。MDCK-II細胞經以下中之一者轉染：(1)表現OATP 1B1之載體，(2)表現OATP 1B3之載體，或(3)對照載體。在37℃下在5% CO2 氛圍中培養細胞之前，在細胞中誘導表現。在誘導表現之後，細胞用1 µM、3 µM及10 µM化合物1或3 µM化合物1及100 µM利福平處理。接著量測化合物1之細胞攝取。此實驗之結果表明化合物1不為OATP 1B1或OATP 1B3受質。 實例3：藥物動力學分析
向史泊格-多利(SD)大鼠以1 mg/kg (n=3)靜脈內或以10 mg/kg (n=3)經口，向米格魯犬以1 mg/kg (n=3)靜脈內或以3 mg/kg (n=3)經口、向食蟹獼猴以0.3 mg/kg (n=6)靜脈內或以5 mg/kg (n=6)經口及向小鼠以5 mg/kg (n=9)經口投與化合物1。向SD大鼠經口投與之化合物1係在含有10% DMSO、10% Cremophor-EL及80%水溶液(10% 2-羥丙基-β-環糊精)之媒劑中調配。向米格魯犬經口投與之化合物1係用含有1%羧甲基纖維素、0.25% Tween-80及0.05%消泡劑之水溶液調配。向食蟹獼猴經口投與之化合物1係用10% Solutol、20% PEG400、0.5% Tween-80及69.5%去離子水調配。收集系列血液樣品，且量測化合物1之血漿濃度。結果展示於圖1A (IV投與)及圖1B (經口投與)以及表2中。結果表明化合物1具有低至中等活體內清除率。大鼠及犬中化合物1之分佈體積(Vdss )大於全身水之體積(0.70 L/kg)。猴中之較小Vdss 與較高血漿蛋白結合相關。 表2.化合物1之藥物動力學參數
物種 CL (L/h/kg) Vdss (L/kg) IV 終末 t1/2 (h) 口服生物可用性 (%)
史泊格-多利大鼠 2.55 1.31 2.45 21
米格魯犬 0.54 1.92 5.67 82
食蟹獼猴 0.30 0.6 1.32 18
實例4：化合物1之組織分佈
確定向大鼠投與之化合物1之組織分佈且相比於其他類法尼醇X受體(FXR)促效劑希勒氟索、曲匹氟索及奧貝膽酸(OCA)之分佈。藉助於以2 mg/kg進行30分鐘靜脈內輸注向SD大鼠(n=3/化合物)投與測試化合物。自大鼠收集血液、肝、腎及肺組織樣品以測定組織/血漿比。化合物之肝組織/血漿比展示於圖2A中，其表明與其他測試化合物相比，實質上更多的化合物1定位於肝組織。共投與化合物1與100 µM利福平不會導致化合物1之肝分佈顯著改變(圖2B)。此等結果共同表明化合物1優先分佈於肝中且在嚙齒動物物種中展現高肝/血漿比，比正在研究的用於治療NASH之其他FXR促效劑(希勒氟索、曲匹氟索及OCA)高大約3至20倍。
亦以5 mg/kg (100 µCi/kg)之口服劑量向朗-伊凡氏大鼠投與放射性標記(14 C)化合物1。收集血漿、肝、小腸、盲腸、腎、肺、心臟及皮膚組織樣品達至168小時，且量測不同時間點之放射性物質的量。結果顯示於圖3中。肝、小腸及盲腸之放射性物質最多。 實例5：化合物1之代謝
向膽管完整或插管SD大鼠(四個群組中之每一者的n=3)以5 mg/kg經口或以2 mg/kg靜脈內投與放射性標記(14 C)化合物1，總放射性劑量為100 µCi/kg。自各大鼠收集血液、膽汁、糞便及尿液樣品達至168小時。化合物1在膽汁排泄之前代謝為醯基葡萄糖苷酸代謝物，其被確定為化合物之主要消除途徑。 實例6：藥物動力學/藥效學概況
食蟹獼猴之藥物動力學/藥效學(PK/PD)概況係藉由以0 (媒劑)、0.3、1或5 mg/kg之劑量投與化合物1懸浮液之口服劑量且收集血液樣品達至24小時來測定。藥效學作為7-α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(7AC4) 減少之函數進行量測(圖4)，如藉由LC-MS/MS所定量。藥物動力學資料呈現於表3中，且藉由非室分析測定。 表3. 化合物1之藥物動力學參數
化合物 1 劑量 PK 參數
AUC0-24 (ng*hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr)
0.3 mg/kg 196 ± 64 58.8 ± 30.2 2.17 ± 1.47
1 mg/kg 1000 ± 419 257 ± 124 1.83 ± 1.17
5 mg/kg 2720 ± 1500 709 ± 458 2.25 ± 1.47
亦連續7天以1 mg/kg向食蟹獼猴(n=6)經口投與化合物1，以測定在多個劑量之後的PK/PD概況。此研究結果顯示於圖5A (PK概況)及圖5B (PD概況)及表4中，且表明化合物1之血漿暴露在第1天及第7天相當且在重複經口給藥後達成藥效學生物標記7AC4之持續抑制。 表4. 化合物1之藥物動力學參數
PK 參數 Cmax (ng/mL) AUC0-24 (ng*hr/mL) Tmax (hr)
第1天 257 ± 124 1000 ± 419 1.83 ± 1.17
第7天 221 ± 121 858 ± 425 1.25 ± 0.61
實例7：作用機制
向C57BL/6小鼠投與10 mg/kg化合物1 (n=6)、30 mg/kg OCA (n=6)或媒劑對照(n=6)之單次口服劑量，且在劑量投與之後6小時收集組織RNA樣品。藉由RT-qPCR及RNAseq分析RNA。
對於RT-qPCR，基因特異性引子用於使用2-ddCT方法定量肝臟及回腸中之FXR調節之基因表現。結果展示於圖6中(資料呈現為平均值±SEM；****指示p＜0.0001且*指示p＜0.05 (相對於媒劑)，其中統計資料藉由單向ANOVA繼之以Tukey確定)。此資料指示化合物1優先在小鼠肝臟中誘導FXR特異性基因。
對於RNAseq分析，自總肝臟中提取mRNA且使用標準Illumina庫製備及定序方案定序。差異表現基因(DEG)係使用RSEM及edgeR套裝軟體測定且使用Advaita Bio之iPathwayGuide軟體分析。結果展示於圖7A-圖7D中，其表明相比於OCA，化合物1調節顯著更高數目的與NASH相關之基因及代謝途徑。圖7A展示相對於媒劑對照，投與化合物1調節500個NASH相關基因之表現，OCA調節44個NASH相關基因之表現，包括37個由化合物1及OCA兩者調節之共同NAS相關基因(倍數變化≥1.5；q值＜0.05)。圖7B展示所選FXR相關基因於媒劑、OCA及化合物1治療之小鼠中之平均表現量(如由CPM值所繪示)。圖7C展示投與化合物1引起32種全局途徑的富集且投與OCA引起6種全局途徑的富集，包括化合物1及OCA投與兩者之2種共同全局途徑。圖7D展示投與化合物1後統計學上最富集之25種途徑，且比較彼等途徑之富集與投與OCA後的富集。總體而言，相比於OCA治療，對來自用化合物1治療之小鼠之肝臟的RNAseq分析展示FXR相關基因及非酒精性脂肪肝病相關代謝途徑之更穩健調節。 實例8：臨床研究
第一研究 . 持續14天每天向健康人類志願者個體經口給與5 mg (n=9)、75 mg (n=9)、200 mg或400 mg (n=18)化合物1，或接受安慰劑(n=12)。在此研究期間，未觀測到搔癢病的發生。
第二研究 . 持續7天每天向人類個體投與25 mg (n=11)、75 mg (n=10)或150 mg (n=10)口服劑量之化合物1，或接受安慰劑(n=5)。定期量測患者中之7-α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(7AC4)含量，如表5中所示，其指示含量被化合物1抑制。在獨立小組公佈的獨立研究中，據報導，每天以20 mg、40 mg、50 mg、80 mg、100 mg或150 mg之劑量向健康人類志願者投與FXR促效劑MET409 (Metacrine)，且如表5所示地量測7AC4含量。參見Chen等人,MET409, an Optimized Sustained FXR Agonist, Was Safe and Well-Tolerated in a 14-Day Phase 1 Study in Healthy Subjects , The International Liver Congress, Vienna, Austria, 4月10-14日, 2019。儘管在接受100 mg或更大劑量之MET409的個體中觀測到搔癢病，但在服用最高劑量之化合物1的個體中未觀測到搔癢病。已知其他FXR促效劑，諸如希勒氟索、曲匹氟索、OCA、EDP-305 (Enanta)均在較長期研究中引起搔癢病。 表5.  MET409與化合物1之比較
參數 MET409 化合物1
   50mg MET409 80mg MET409 100mg MET409 25mg 75mg 150mg
AUC ng*h/ml 6404 12479 16519 645 1480 2164
最低點處之 7AC4抑制 % 85% 96% 99% 75% 82% 93%
AUC/%7AC4 比 75 130 166 8.6 18 23
搔癢病 否 否 是 否 否 否
實例9：NASH之小鼠模型
使用小鼠模型評估化合物1對NASH之影響，其中NASH由高脂飲食與CCl4 投與之組合誘導。
在持續四週之每日口服化合物1及每兩週腹膜內四氯化碳(CCl4 )治療之前，向小鼠C57/BL6J小鼠餵食高脂飲食(D12492，Research Diet，脂肪/蛋白質/碳水化合物60/20/20 Kcal%，10w)以誘發肥胖(＞36g小鼠)。圖8。化合物1以10、30及100 mg/kg之劑量投與。
在28天化合物1給藥之後，分析血清脂質、血清轉胺酶及肝脂質。肝組織之蘇木精及曙紅(H&E)及天狼星紅(Sirius Red)組織學染色用於定量NAFLD活性評分(NAS)、脂肪變性、腫脹、發炎及纖維化。量測血漿7-α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(7AC4)作為FXR活化之生物標記。藉由RT-qPCR及RNAseq分析RNA之基因表現。
非酒精性脂肪肝病活動性評分(NAS)為用於評估NASH之綜合評分。NAS係基於肝脂肪變性、發炎及腫脹(ballooning)計算且藉由使用H&E染色分析肝組織組織學測定。特定言之，發炎評分係基於H&E染色計算：評分0，無；1，每200X區域＜2個病灶；2，每200X區域2-4個病灶；3，每200X區域＞4個病灶。藉由H&E染色計算脂肪變性評分如下：評分0，＜5%；1，5-33%；2，＞33-66%；3，＞66%。肝細胞腫脹為與細胞膨脹相關之肝細胞損傷形式且亦藉由H&E染色肝切片量測。如下計算腫脹評分：0-無肝細胞腫脹；1-少數腫脹肝細胞；2-許多具有顯著腫脹之肝細胞。
如圖9中所示，相比於未治療之NASH小鼠，用10、30或100 mg/kg化合物1治療之小鼠具有顯著較低NAS評分。相較於未治療之NASH小鼠，用化合物1治療亦顯著減少脂肪變性、發炎及腫脹。圖10A-C。
藉由天狼星紅(Sirius Red)陽性肝切片之百分比的組織學分析來定量肝纖維化。圖11A展示健康小鼠、NASH小鼠及用100 mg/kg之化合物1治療之NASH小鼠的代表性組織學。圖11B展示用化合物1治療之小鼠之纖維化面積的定量。相比於未治療之NASH對照，用10、30或100 mg/kg化合物1治療造成統計上顯著減少之纖維化。如圖14A中所示，相比於對照NASH小鼠，以10、30或100 mg/kg投與之化合物1造成肝臟中之膠原蛋白1型α1表現降低。
在治療後，分析血清之丙胺酸轉胺酶(ALT)、天冬胺酸轉胺酶(AST)、三酸甘油酯及總膽固醇含量。如圖12A及圖12B中所示，用化合物1治療之小鼠中的血清ALT及AST含量降低。圖12C展示用100 mg/kg 化合物1治療之小鼠中的血清三酸甘油酯濃度在統計上顯著降低。圖12D展示用10、30及100 mg/kg化合物1治療之小鼠中的總膽固醇含量在統計上顯著降低。
使用生物化學分析儀(Hitachi-700)自肝組織量測肝三酸甘油酯。圖13A展示對照小鼠或用10、30或100 mg/kg化合物1治療之小鼠中的肝三酸甘油酯濃度。用100 mg/kg化合物1治療之小鼠展示在統計上顯著降低的三酸甘油酯含量。圖13B展示代表性組織學切片。
使用肝樣品之RT-qPCR或RNA-seq分析化合物1對基因表現之影響(圖14A-C及表6)。表6展示化合物1對肝臟中FXR調節之基因表現的影響。將用化合物1治療後之各指定基因的表現量(如由基因計數/百萬(CPM)值所定義)除以經媒劑治療之動物中之基因的表現量，以確定化合物1相對於媒劑之活性。 表6.  FXR靶標、發炎性及纖維化基因之表現
基因 相對於媒劑之化合物 1 (30 mg/kg)
SHP 4.6
BSEP 5.1
OST-B 135.7
CYP7A1 0.02
CYP8B1 0.007
藉由基於螢光之FXR共活化分析測定化合物1對FXR之EC50 濃度。使化合物1或OCA (奧貝膽酸，已知FXR促效劑)之半對數連續稀釋液(10 μM-3 nM)與Sf9昆蟲細胞中產生之人類FXR配位體結合域、經標記之共活化劑SRC-1肽及TR-FRET共調節劑緩衝液G一起在25℃下培育1小時。使用基於細胞之cAMP分析量測TGR5活性。參見Kawamata等人 JBC 278 (11)935-440 (2003)。將化合物1或OCA之半對數連續稀釋液(10 μM至3 nM)添加至表現重組人類TGR5之中國倉鼠卵巢細胞中。在室溫下30分鐘之後，使用HTRF讀數量測cAMP。使用基於細胞之RNA分析法來測定FXR調節之基因表現的EC50 值。將化合物1或OCA之半對數連續稀釋液(3 μM至3 nM)添加至人類HuH7肝癌細胞。在37℃下11小時之後，RNA經分離且使用針對如下FXR相關基因之引子藉由RT-qPCR進行分析：小雜二聚體搭配物(SHP)、膽汁鹽輸出泵(BSEP)及纖維母細胞生長因子19 (FGF-19)。
如表7中所示，化合物1為有效及選擇性FXR促效劑。 表7. 化合物1之EC50
分析 化合物 1 之 EC50 (nM) OCA EC50 (nM)
FXR促效劑 57 73
TGR5促效劑 ＞10,000 770
SHP基因誘導/HuH7 50 200
BSEP基因誘導/HuH7 40 200
FGF-19基因誘導/HuH7 40 130
總而言之，化合物1為有效及選擇性FXR促效劑。在NASH之小鼠模型中，化合物1降低發炎及纖維化相關基因之表現且強烈遏制肝脂肪變性、發炎、腫脹及纖維化。 實例10 背景
胺脲敏感性胺氧化酶(SSAO)藉由經由一級胺(例如甲胺、MMA)對醛、銨及H2 O2 之脫胺作用增加氧化應激及藉由將發炎細胞募集至肝臟、加重肝發炎及損傷來促進非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。SSAO含量在NASH中升高且與纖維化階段相關。化合物2為在NASH之大鼠模型中減少肝發炎及纖維化之選擇性共價SSAO抑制劑。進行化合物2之單遞增劑量臨床試驗。
本文所述之化合物可藉由WO 2018/028517中所述之方法獲得，該案以全文引用之方式併入本文中且特定言之關於製備本文中詳述之化合物的方法。 方法
8名健康參與者之四組經隨機分組以接受比率為3:1之化合物2膠囊或匹配安慰劑。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物2及PD生物標記之血漿含量。藉由量測在添加外源性受質(苯甲胺)之後血漿H2 O2 產生之相對減少來測定SSAO抑制。在血漿中量測內源性甲胺(MMA)含量(預測在SSAO抑制後增加)。在給藥後7 (±3)天評估安全性。
在投與單次劑量之研究藥品(安慰劑或化合物)之後0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、24、48 (僅SSAO活性)及168 (僅SSAO活性)小時收集用於化合物2濃度及SSAO活性測定之血漿樣品。藉由非室分析測定血漿PK參數。藉由量測來自安慰劑及活性化合物2受體之血漿樣品中之過氧化氫(H2 O2 )產生水準來評估SSAO活性。相對於對應給藥前(基線)樣品測定總胺氧化酶活性之百分比變化。
使用基本上如先前(Schilter等人)所描述之基於動力學之分析來測定血漿中之SSAO特異性胺氧化酶含量。藉由在量測安慰劑及活性受體中之H2 O2 產生水準之前向血漿樣品中添加巴吉林(pargyline)來抑制內源性單胺氧化酶A及B。最大抑制由另外用高劑量之化合物2處理之給藥前(基線)樣品定義，且相對於基線樣品計算SSAO特異性活性的百分比變化。 結果
登記32名健康人類參與者(100%男性、63%黑人、19%亞洲人、13%高加索人)且接受單次口服劑量之化合物2 (1、3、6及10 mg，各n=6)或安慰劑(n=2)。在3與10 mg劑量之間，化合物2血漿PK暴露以大於劑量比例方式增加。化合物2之平均半衰期在1-3小時範圍內。在給藥後4小時，在所有劑量群組中可見血漿SSAO活性之接近完全抑制，且在單次劑量之化合物2之後至多1週偵測到持續抑制。最大血漿MMA含量隨化合物2增加。未報導臨床相關不良事件或實驗室異常。
如表8中所示，1、3、6及10 mg劑量之化合物2均具有良好耐受性。 表8 治療相關不良事件
1 mg 化合物 2 之甲苯磺酸鹽或安慰劑 (n=8) 3 mg 化合物 2 之甲苯磺酸鹽或安慰劑 (n=8) 6 mg 化合物 2 之甲苯磺酸鹽 (n=8) 10 mg 化合物 2 之甲苯磺酸鹽或安慰劑 (n=8) 全部 (n=32)
任何TEAE之個體發生率 0 0 2 (25) 3 (37.5) 5 (15.6)
視為可能治療相關之TEAE的個體發生率 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
TEAE診斷及頻率
便秘 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
接觸性皮膚炎 0 0 2 (25) 0 2 (6.3)
味覺障礙 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
頭痛 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
口腔疱疹 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
喉嚨痛 0 0 1 (12.5) 0 1 (3.1)
上呼吸道感染 0 0 0 1 (12.5) 1 (3.1)
單次劑量之化合物2之甲苯磺酸鹽自血漿快速清除且展現3與10 mg之間的大於劑量比例血漿PK。
單次劑量之化合物2在所有個體中快速且有效地降低血漿胺氧化酶活性，如圖15A及圖15B中所示。在給藥後4小時觀測到SAO特異性活性之接近完全抑制。圖15A及圖15B。在單次劑量之化合物2之後，血漿SSAO胺氧化酶活性之抑制及血漿MMA之劑量依賴性增加持續至多1週，表明有效、共價目標接合且支持每天一次給藥，儘管血漿半衰期短。圖15A及圖15B。
在所有劑量下，化合物2之濃度(Cmax )比MAO-A及MAO-B之IC50 濃度低超過800倍。 表9 -生物化學活性(IC50 µM)
SSAO抑制劑 SSAO MAO-A MAO-B
化合物2 0.0065 ＞50 ＞50
BI 1467335 (PXS-4728A) 0.005 ＞100 2.7
觀測到甲胺之劑量依賴性增加，指示跨劑量範圍之強效血漿SSAO目標接合。圖15D。結論
化合物2在投與在1 mg至10 mg範圍內之單次口服劑量的健康個體中為安全且良好耐受的。化合物2在單次劑量後至多七天抑制SSAO活性。此表明化合物2可藉由選擇性地抑制SSAO而有效治療肝臟疾病或病症。其亦可展現僅單次劑量之後持續七天的SSAO活性，此表明持續一週每天投與可在兩週時段內發揮治療效果。 實例11
動物處理：到達後，使大鼠保持2週的適應期，在此期間其習慣於動物設施工作人員且進行經口管飼程序的訓練。2週後，將動物置於CHDFD (缺乏膽鹼之高脂飲食)且預餵4週。隨後大鼠開始用測試化合物，及每週3次腹膜內NaNO2 注射進行治療，同時其再保持CDHFD 8週。在進行CDHFD時，以溶解於PBS中之25 mg/kg腹膜內投與NaNO2 ，一週3次(在週一、週三及週五)，持續8週。
最終處死：各治療組之一半動物在第84天終止。各組中之另一半動物在第二天(第85天)終止。在處死當天，使動物禁食2小時且接受各別測試物質之最終治療。在最終化合物治療之後，動物不再能夠獲取食物，直至處死。在最後一次投藥之後4小時，處死所有動物且對肝取樣以進行進一步分析。
結果： 缺乏膽鹼之高脂飲食(CDHFD)通常用於在嚙齒動物物種中誘導NASH樣表型。另外，在CDHFD大鼠中藉由腹膜內(IP)注射亞硝酸鈉(NaNO2 )誘導肝纖維化可用於模擬晚期NASH疾病。因此，大鼠CDHFD+NaNO2 NASH模型用於測試單獨化合物1及與化合物2組合之功效。在此模型中，在每日口服藥物及每週三次腹膜內NaNO2 治療之前，持續4週向雄性威斯塔(Wistar)大鼠餵飼CDHFD以誘導疾病。在以單一藥劑或組合形式給與化合物1 (3 mg/kg)及化合物2 (25 mg/kg) 8週之後，肝組織經處理以藉由RNAseq進行全轉錄組分析，以尋找與疾病消退相關之基因表現變化。在NASH中，消退為涉及包括調節性T細胞(Treg)及M2巨噬細胞之免疫系統之特定細胞之肝浸潤的複雜過程。Treg及M2巨噬細胞與免疫抑制及減少發炎有關且似乎在包括NASH之肝損傷的動物模型中具有有益作用。為尋找此等細胞之存在，吾人利用RNAseq表現資料來使用細胞類型特異性基因表現特徵執行單樣品基因集富集分析(ssGSEA)，以定量Treg及M2巨噬細胞浸潤至肝中之相對含量(圖16)。相對於經媒劑治療之NASH對照動物，化合物1 (3 mg/kg)及化合物2 (25 mg/kg)之組合對於Treg及M2巨噬細胞兩者顯示顯著較高的評分。相比之下，經單一藥劑治療之動物與對照無顯著不同。藉由對Treg及M2巨噬細胞之個別標記，包括Foxp3 (Treg)、Ikzf2 (Treg)及Cd163 (M2巨噬細胞)之分析來驗證此等結果(圖17)。僅化合物1 (3 mg/kg)及化合物2 (25 mg/kg)之組合展示與Treg及M2巨噬細胞相關之標記的顯著較高表現。綜合而言，此等資料表明化合物1 (FXR促效劑)及化合物2 (SSAO之抑制劑)之組合使得肝臟中與NASH消退相關之免疫細胞標記的表現增加。鑒於其獨特作用機制，化合物1及化合物2可在組合使用時提供互補益處以加速NASH消退過程。
此等結果表明FXR促效劑與SSAO抑制劑之組合經組合以具有大於單獨投與之兩種藥物中之任一者的作用。 實例12
將3組8名健康參與者隨機分組以持續7天(1 mg及4 mg)或14天(10 mg)接受比率為3:1之多個每日一次(QD)劑量的化合物2或匹配安慰劑。在給藥前及給藥後不同時間點測定化合物2及PD生物標記之血漿含量(血漿胺氧化酶活性及甲胺含量)。在最後一次給藥後至多14天評估安全性。
未報導臨床相關不良事件或實驗室異常。在第1天，化合物2血漿PK暴露增加大於劑量組之間的劑量比例，且在多次QD劑量之後在各劑量下觀測到顯著累積。給藥第一天與最後一天之間的累積比隨著劑量增加而減小。在7天之後，在最高劑量組(10 mg)中實現穩態。化合物2半衰期隨劑量而增加，與可飽和靶標介導之清除率一致。在所有劑量群組中在第1天可見血漿SSAO活性接近完全抑制，且在10 mg群組中最後一次劑量之後至多2週偵測到持續抑制。血漿甲胺含量以大於劑量比例方式增加。
當持續14天投與至多10 mg QD時，化合物2在健康個體中為安全且良好耐受的。化合物2在給藥7天之後達成穩態含量，支持QD給藥方案。血漿SSAO胺氧化酶活性之接近完全抑制及血漿MMA之劑量依賴性增加在停止給藥之後持續至多2週，表明持續兩週每天投與化合物2可在停止給藥之後持續兩週時段之治療效果。 實例13
進行研究以展示在NASH之大鼠模型中組合FXR促效劑與SSAO抑制劑之有益作用。
動物處理：到達後，使大鼠保持2週的適應期，在此期間其習慣於動物設施工作人員且進行經口管飼程序的訓練。2週後，將動物置於缺乏膽鹼之高脂飲食(CHDFD)且預餵4週，以誘導脂肪變性及NASH樣疾病表型。接著在進行CDHFD時，再用測試化合物治療大鼠8週。伴隨化合物治療，藉由每週三次腹膜內(IP)注射向大鼠投與亞硝酸鈉(NaNO2 ，25 mg/kg溶解於PBS中)以誘導肝纖維化。
最終處死：各治療組之一半動物在第84天終止。各組中之另一半動物在第二天(第85天)終止。在處死當天，使動物禁食2小時且接受各別測試物質之最終治療。在最終化合物治療之後，動物不再能夠獲取食物，直至處死。在最後一次投藥之後4小時，處死所有動物且對肝取樣以進行進一步分析。
取樣及分析：在MedGenome Inc進行RNA定序(RNAseq)之前，將小肝片收集至RNAlater (Thermo Fisher Scientific Dreieich Germany)中且儲存於-20℃下。藉由Illumina定序，使用標準方法對肝組織進行RNAseq分析。簡言之，使用Illumina Truseq多股mRNA套組生成RNAseq庫(n=5/組)且在NovaSeq 6000定序器上進行定序。使用STAR (v2.3a)比對器進行比對，且在比對之前移除定位至核糖體及粒線體基因體之讀段。使用HTSeq (v0.11.1)評估原始讀段計數且使用DESeq2 (v2.22.2)標準化。使用DESeq2 (R Bioconductor套裝)測定差異表現基因(DEG)。
結果： 缺乏膽鹼之高脂飲食(CDHFD)通常用於在嚙齒動物物種中誘導NASH樣表型。另外，在CDHFD大鼠中藉由腹膜內(IP)注射亞硝酸鈉(NaNO2 )誘導肝纖維化可用於模擬晚期NASH疾病。因此，大鼠CDHFD+NaNO2 NASH模型用於測試單獨化合物1及與化合物2組合之功效。在此模型中，在每日口服藥物及每週三次腹膜內NaNO2 治療之前，持續4週向雄性威斯塔大鼠餵飼CDHFD以誘導疾病。在以單一藥劑或組合形式給與化合物1 (3 mg/kg)及化合物2 (25 mg/kg) 8週之後，肝組織經處理以藉由RNAseq進行全轉錄組分析。表10展示在用化合物1 (3 mg/mg)、化合物2 (25 mg/kg)或化合物1 (3 mg/kg)及化合物2 (25 mg/kg)之組合治療之CDHFD+NaNO2 大鼠中鑑別之差異表現基因(DEG)的總數及變化方向(亦即，相對於媒劑對照上調或下調)。使用≥1.5倍之絕對倍數變化截止值及＜0.01之經調節p值，在化合物1治療組中鑑別了309個DEG，在經化合物2治療之動物中鑑別了847個DEG，且在組合治療組中鑑別了1351個DEG。此等結果表明相對於單藥劑治療組，組合治療對DEG之總數產生至少累加效應。
出人意料地，相對於個別治療組，在組合治療組中觀測到較大數目之上調DEG。圖18展示分別使用≥1.5及＜0.01之絕對倍數變化及經調節p值截止值，在各治療組中鑑別之DEG (相對於媒劑NASH對照)之數目及重疊。
表10. 差異表現基因(DEG)
治療組 下調DEG 上調DEG 總DEG
化合物1 (3 mg/kg) 118 191 309
化合物2 (25 mg/kg) 641 206 847
化合物1 (3 mg/kg) +化合物2 (25 mg/kg) 724 627 1351
針對各治療組鑑別之經鑑別DEG數目(媒劑NASH對照相對於治療)。經調節p值＜0.01且倍數變化≥1.5倍。
吾人隨後檢查與前述脂質代謝及三酸甘油酯累積相關之基因之差異表現(Shepherd E, Karim S, Newsome P及Lalor P., Inhibition of vascular adhesion protein-1 modifies hepatic steatosis in vitro and in vivo.  World J Hepatol. 2020 12(11): 931-948)。化合物2治療引起與脂質代謝及脂肪酸轉運相關之基因表現的統計顯著變化，該等基因包括Vldlr、Fabp2、Vegfc、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a及Slc27a5 (表11，由星號表示)。其中，Vldlr、Fabp2及Slc27a5改變≥1.5倍(以粗體展示)。在用化合物1治療後，僅Fabp2為顯著差異表現的。有趣的是，相比於單一藥劑治療組，化合物1及化合物2之組合產生實質上更多的與脂質代謝及脂肪酸轉運相關之DEG。此外，相對於媒劑對照，若干基因差異表現≥1.5倍，包括Vldlr、Fabp2、Il1r2、Ppara、Ldlr、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。
綜合而言，此等資料表明化合物1 (FXR促效劑)及化合物2 (SSAO之抑制劑)之組合使得涉及脂質代謝及脂肪酸轉運之基因的表現顯著變化。此外，相對於單獨用化合物1治療，基因表現變化之模式與增強之抗脂肪變性作用在很大程度上一致。鑒於其獨特作用機制，化合物1及化合物2可在組合使用時提供互補益處以加速NASH消退過程。
表11. 與脂質代謝及脂肪酸轉運相關之差異表現基因
相對於媒劑對照之差異基因表現分析 ( log2 倍數變化 )
基因 化合物2 (25 mg/kg) 化合物1 (3 mg/kg) 化合物2 + 化合物1 (25 mg/kg + 3 mg/kg)
Vldlr -1.6* -0.58 -1.17*
Fabp2 -1.02* -1.02* -1.2*
Il1r2 -0.45 -0.05 -0.95*
Vegfc -0.45* -0.28 -0.54*
Lrp2 0.08 0.33 0.32*
Irs2 0.13 0.27 0.41*
Vegfa 0.23 0.48 0.41*
Lrp1 0.25 0.51 0.48*
Irs1 0.26 -0.03 0.45*
Ppara 0.32 0.36 0.68*
Slc27a1 0.33 0.16 0.51*
Ldlrap1 0.38* -0.07 0.32*
Ldlr 0.41* 0.4 0.67*
Ppargc1a 0.51* 0.25 0.85*
Rxra 0.51 0.03 0.62*
Slc27a5 0.68* 0.5 0.81*
CDHFD+NaNO2 大鼠肝臟中之基因表現分析(RNAseq)。涉及脂質代謝及脂肪酸轉運之基因的相對於媒劑對照之Log2 倍數變化。負變化方向(-)指示相對於媒劑藉由治療降低之表現；正變化方向指示相對於媒劑對照提高之基因表現。以粗體指示≥1.5倍之絕對倍數變化值(亦即≥0.6或≤-0.6之log2 倍數變化)。*p值＜0.05。 實例14：
進行隨機分組、雙盲、安慰劑對照研究以評估組合治療，例如化合物1及化合物2之安全性及功效。患有NASH之個體持續12或48週每天一次用FXR促效劑及SSAO抑制劑組合治療。藉由MRI-PDFF監測肝脂肪，且量測基於血清之非侵入性纖維化或NASH標記，諸如Pro-C3、TIMP-1、PIIINP、CK-18及ALT。亦監測副作用，諸如搔癢病及LDL-C膽固醇含量。
本說明書中提及之所有公開案，包括專利、專利申請案及科學對象出於所有目的以全文引用之方式併入本文中，其程度如同各個別出版物，包括專利、專利申請案或科學論文確切地且個別地指示為以引用的方式併入。
雖然前述本發明已借助於說明及實例較詳細地描述以用於清楚理解之目的，但是熟習此項技術者顯而易知可按照以上傳授的內容進行某些較小變更及修改。因此，描述及實例不應解釋為限制本發明之範疇。
圖1A展示在向大鼠(1 mg/kg)、犬(1 mg/kg)及猴(0.3 mg/kg)靜脈內(IV)投與之後的不同時間點，化合物1之血漿濃度。
圖1B展示在向小鼠(10 mg/kg)、大鼠(10 mg/kg)、犬(3 mg/kg)及猴(5 mg/kg)經口投與之後的不同時間點，化合物1之血漿濃度。
圖2A展示在以2 mg/kg向史泊格-多利(SD)大鼠靜脈內投與之後，化合物1、奧貝膽酸(OCA)、希勒氟索或曲匹氟索之濃度的肝:血漿比。
圖2B展示在以2 mg/kg向SD大鼠靜脈內投與化合物1 (與或不與利福平共投與)之後，腎、肺及肝之化合物1之濃度的組織:血漿比。
圖3展示在以5 mg/kg向朗-伊凡氏(Long-Evans)大鼠經口投與化合物1之後，血漿、肝、小腸、盲腸、腎、肺、心臟及皮膚中之放射性標記化合物1的組織分佈。
圖4展示在向食蟹獼猴投與0.3 mg/kg、1 mg/kg或5 mg/kg口服劑量之後，如藉由7-α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(7AC4)所量測的化合物1投與之藥效學。
圖5A展示在向食蟹獼猴投與1 mg/kg口服劑量持續一天，或7個連續每日劑量之後，化合物1投與之藥物動力學。
圖5B展示在向食蟹獼猴投與1 mg/kg口服劑量持續一天，或7個連續每日劑量之後，如藉由7-α-羥基-4-膽甾烯-3-酮(7AC4)所量測的化合物1投與之藥效學。
圖6顯示在向C57BL/6小鼠投與10 mg/kg化合物1、30 mg/kg OCA或媒劑對照之後，量測肝SHP1、肝OSTb、回腸SHP1及回腸FGF15 RNA表現的RT-qPCR結果。
圖7A展示藉由向C57BL/6小鼠投與10 mg/kg 化合物1 (調節500個總基因)或30 mg/kg OCA (調節44個總基因)調節之差異表現基因之數目(相對於經媒劑治療：倍數變化＞1.5倍；p ＜0.05)，以及藉由兩種化合物調節之差異表現基因的共用數目(37個總基因)。
圖7B展示用10 mg/kg 化合物1或30 mg/kg OCA或媒劑對照治療之C5BL/6小鼠中之所選FXR相關基因的平均表現量(如由CPM值所示)。
圖7C展示藉由向C57BL/6小鼠投與10 mg/kg 化合物1 (32個途徑)或30 mg/kg OCA (6個途徑)富集之途徑之數目(p＜0.05 )，以及藉由任一化合物富集之途徑之數目(2個途徑)。
圖7D展示在向C57BL/6小鼠投與10 mg/kg化合物1時統計上最富集之25個途徑，且比較彼等途徑之富集與投與30 mg/kg OCA時之富集。
圖8展示測試化合物1對NASH之小鼠模型之功效的研究設計。
圖9展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之小鼠的NAFLD活動性評分(NAS)。
圖10A展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的脂肪變性評分。
圖10B展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的發炎評分。
圖10C展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的腫脹評分。
圖11A展示對照小鼠及用100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠中纖維化之組織切片。
圖11B展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠中纖維化的量。
圖12A展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的血清丙胺酸胺基轉移酶(ALT)含量。
圖12B展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的天冬胺酸胺基轉移酶(AST)。
圖12C展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的血清三酸甘油酯含量。
圖12D展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的血清總膽固醇含量。
圖13A展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠的肝三酸甘油酯含量。
圖13B展示對照小鼠及用100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠之脂肪變性評估的代表性組織學。
圖14A展示對照小鼠及用10、30及100 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠之肝臟中的COL1A表現。
圖14B展示對照小鼠及用30 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠中發炎性基因的表現量。
圖14C展示對照小鼠及用30 mg/kg化合物1治療之NASH小鼠中纖維化基因的表現。
圖15A展示相比於基線，投與單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg之化合物2的健康志願者在給藥後4小時及168小時之血漿SAO特異性胺氧化酶活性。圖15B展示相比於基線，投與單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg之化合物2的健康志願者之血漿總胺氧化酶活性時程。圖15C展示健康志願者在單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg之後化合物2之含量的時程。圖15D展示健康志願者在單次劑量之安慰劑或1、3、6或10 mg之化合物2之後的血漿甲胺含量之時程。
圖16展示藉由單樣品基因集富集分析確定之Treg及M2巨噬細胞肝浸潤之含量。對投與NaNO2 且用化合物1、化合物2或化合物1與化合物2之組合治療之CDHFD大鼠的肝RNA定序資料進行分析，*p值＜0.05；* * *p-值＜0.001。
圖17展示藉由RNA定序，對在投與NaNO2 且用化合物1、化合物2或化合物1與化合物2之組合治療之CDHFD大鼠的肝中Treg及M2巨噬細胞之標記進行的表現分析。Ikzf2，IKAROS家族鋅指2 (Treg標記)；Foxp3，叉頭框P3 (Treg標記)；Cd163 (M2巨噬細胞標記)。*p值＜0.05；**p值＜0.01。
圖18展示相對於分別使用≥1.5及0.01之倍數變化及p值截止值的媒劑NASH對照，在投與NaNO2 且用化合物1、化合物2或化合物1與化合物2之組合治療之CDHFD大鼠的肝中藉由RNA定序分析鑑別之差異表現基因(DEG)的數目及重疊。
Figure 110117354-A0101-11-0002-1

Claims (70)

  1. 一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與類法尼醇(Farnesoid) X受體(FXR)促效劑及胺脲(Semicarbazide)敏感性胺氧化酶(SSAO)抑制劑，其中該肝病選自由以下組成之群：肝發炎、肝纖維化、酒精誘導之纖維化、脂肪變性、酒精性脂肪變性、原發性硬化性膽管炎(PSC)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
  2. 如請求項1之方法，其中該FXR促效劑為奧貝膽酸(obeticholic acid)、希勒氟索(cilofexor)、曲匹氟索(tropifexor)、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)、MET642 (Metacrine)、EDP-305 (Enanta)或EDP-297 (Enanta)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該SSAO抑制劑為PXS-4728A (BI-1467335)。
  4. 如請求項1之方法，其中該FXR促效劑為式(I)化合物
    Figure 03_image045
    其中： q為1或2； R1 為氯、氟或三氟甲氧基； R2 為氫、氯、氟或三氟甲氧基； R3a 為三氟甲基、環丙基或異丙基； X為CH或N， 限制條件為當X為CH時，q為1；且 Ar1 為吲哚基、苯并噻吩基、萘基、苯基、苯并異噻唑基、吲唑基或吡啶基，各自視情況經甲基或苯基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項4之方法，其中： R1 為氯或三氟甲氧基；且 R2 為氫或氯。
  6. 如請求項4或5之方法，其中： R3a 為環丙基或異丙基。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中： Ar1 為5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-吲哚基、6-吲哚基或4-苯基，各自視情況經甲基取代。
  8. 如請求項4至7中任一項之方法，其中： q為1；且 X為N。
  9. 如請求項1或4之方法，其中該FXR促效劑為：
    Figure 03_image047
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 2及4至9中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為式(II)化合物
    Figure 03_image049
    其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之方法，其中該SSAO抑制劑為式(IIa)化合物
    Figure 03_image051
    其中： n為1或2；且 R1為H或-CH3 ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項10或11之方法，其中n為2。
  13. 如請求項10至12中任一項之方法，其中R1 為CH3 。
  14. 2及4至9中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為：
    Figure 03_image053
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該FXR促效劑及該SSAO抑制劑係同時投與。
  16. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該FXR促效劑及該SSAO抑制劑係依序投與。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該投與不會導致該患者出現2級或以上嚴重度之搔癢病。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該投與不會導致該患者出現1級或以上嚴重度之搔癢病。
  19. 如請求項1至18中任一項之方法，其中該投與不會導致該患者出現搔癢病。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該患者亦患有糖尿病及/或心臟血管病症。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中治療期為該患者之剩餘壽命。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該方法不包含投與抗組織胺、免疫抑制劑、類固醇、利福平(rifampicin)、類鴉片拮抗劑，或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該FXR促效劑係每天一次或每天兩次投與。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑係每天一次或每天兩次投與。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中該投與包含一或多週之治療期每天投與該FXR促效劑。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該投與包含一或多週之治療期每天投與該SSAO抑制劑。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該肝病選自由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)組成之群。
  28. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該肝病為非酒精性脂肪變性肝炎。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中相比於投與該FXR促效劑或該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的差異表現。
  30. 如請求項29之方法，其中相比於投與該FXR促效劑或該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現增加。
  31. 如請求項30之方法，其中相比於投與該FXR促效劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現增加，其中該一或多個基因係選自Irs2、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldlrap1、Ldlr、Ppargc1a、Rxra或Slc27a5。
  32. 如請求項30之方法，其中相比於投與該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現增加，其中該一或多個相關基因係選自Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldr1、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。
  33. 如請求項29之方法，其中相比於投與該FXR促效劑或該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現降低。
  34. 如請求項33之方法，其中相比於投與該FXR促效劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現降低，其中該一或多個相關基因係選自Vldlr、Fabp2、Il1r2及Vegfc。
  35. 如請求項33之方法，其中相比於投與該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與造成與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現降低，其中該一或多個相關基因係選自Fabp2、Il1r2及Vegfc。
  36. 一種醫藥組合物，其包含有效量之FXR促效劑、治療有效量之SSAO抑制劑，及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑，或前述任一者之組合。
  37. 一種劑型，其包含治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  38. 一種套組，其含有包含FXR促效劑及SSAO抑制劑之容器。
  39. 一種套組，其含有包含FXR促效劑之第一容器及包含SSAO抑制劑之第二容器。
  40. 如請求項36之醫藥組合物、如請求項37之劑型、如請求項38或39之套組，其中該FXR促效劑為
    Figure 03_image055
    或其醫藥學上可接受之鹽，及該SSAO抑制劑為：
    Figure 03_image057
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種減少有需要之患者之肝脂肪變性的方法，其包含向該患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  42. 一種治療特徵為肝脂肪變性之疾病或病狀的方法，該方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  43. 如請求項41或42之方法，其中相比於投與該SSAO抑制劑之單藥療法，該方法增加與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現，其中該一或多個相關基因係選自Lrp2、Irs2、Vegfa、Lrp1、Irs1、Ppara、Slc27a1、Ldr1、Ppargc1a、Rxra及Slc27a5。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其中相比於投與該FXR促效劑之單藥療法，該方法降低與脂質代謝或脂肪酸轉運相關之一或多個基因的表現，其中該一或多個相關基因係選自Vldlr、Fabp2、Il1r2及Vegfc。
  45. 如請求項41至44中任一項之方法，其中該FXR促效劑係經口投與。
  46. 如請求項41至45中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑係經口投與。
  47. 如請求項41至46中任一項之方法，其中該患者患有NASH。
  48. 如請求項41至47中任一項之方法，其中該患者患有肝纖維化。
  49. 如請求項41至48中任一項之方法，其中該FXR促效劑為奧貝膽酸、希勒氟索、曲匹氟索、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)、MET642 (Metacrine)、EDP-305 (Enanta)或EDP-297 (Enanta)。
  50. 如請求項41至48中任一項之方法，其中該FXR促效劑為：
    Figure 03_image059
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項41至50中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為PXS- 4728A。
  52. 如請求項41至50中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為：
    Figure 03_image061
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 一種減少有需要之患者之肝發炎的方法，其包含向該患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  54. 一種減少患有特徵為肝中高白血球含量之病症之患者中白血球活化的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  55. 如請求項53或54中任一項之方法，其中該FXR促效劑係經口投與。
  56. 如請求項53至55中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑係經口投與。
  57. 如請求項53至56中任一項之方法，其中該患者患有NASH。
  58. 如請求項53至57中任一項之方法，其中該患者患有肝纖維化。
  59. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該FXR促效劑為奧貝膽酸、希勒氟索、曲匹氟索、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)、MET642 (Metacrine)、EDP-305 (Enanta)或EDP-297 (Enanta)。
  60. 如請求項53至58中任一項之方法，其中該FXR促效劑為：
    Figure 03_image063
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  61. 如請求項53至60中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為：
    Figure 03_image065
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  62. 一種治療特徵為肝纖維化之疾病或病狀的方法，該方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之FXR促效劑及治療有效量之SSAO抑制劑。
  63. 如請求項62之方法，其中該疾病或病狀與肝發炎相關。
  64. 如請求項62或63之方法，其中相比於投與該FXR促效劑或該SSAO抑制劑之單藥療法，該投與降低Col1a1、Col3a1、Mmp2、Lgals3、Cd68或Ccr2中之至少一者的表現。
  65. 如請求項62至64中任一項之方法，其中該FXR促效劑係經口投與。
  66. 如請求項62至65中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑係經口投與。
  67. 如請求項62至66中任一項之方法，其中該患者患有NASH。
  68. 如請求項62至67中任一項之方法，其中該FXR促效劑為奧貝膽酸、希勒氟索、曲匹氟索、EYP001 (芙那氟索(Vonafexor)，建議的INN)、MET409 (Metacrine)、MET642 (Metacrine)、EDP-305 (Enanta)或EDP-297 (Enanta)。
  69. 如請求項62至67中任一項之方法，其中該FXR促效劑為：
    Figure 03_image067
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如請求項62至69中任一項之方法，其中該SSAO抑制劑為：
    Figure 03_image069
    或其醫藥學上可接受之鹽。
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