KR20180124123A - Fxr 효능제 및 arb의 조합에 의해 얻어지는 의약 - Google Patents

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KR20180124123A
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다다시 나미사키
히토시 요시지
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인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
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Abstract

본 발명은 FXR 효능제, 바람직하게는 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 NASH 치료제를 제공한다.

Description

FXR 효능제 및 ARB의 조합에 의해 얻어지는 의약
본 발명은 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: 이하, 본 명세서에서 NASH로 약칭됨)의 치료제, 그리고 특히 NASH에서의 간 섬유증에 효과적인 치료제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 파네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor: 이하, 본 명세서에서 FXR로서 약칭됨) 효능제(특히, 오베티콜산) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(angiotensin II receptor blocker: 이하, 본 명세서에서 ARB로 약칭됨) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 NASH의 치료제에 관한 것이다.
NASH는 흔히 볼 수 있는 만성 간 질환으로, 비만 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)과 같은 대사 장애에서 특징적으로 발생한다. 최근, 대사 증후군의 유병율 증가에 따라, 대사 증후군으로부터 유래되는 다양한 질환의 예방 및 치료에 대한 관심이 높아지고 있다. 이들 질환 중에서 NASH에 특히 관심이 집중되고 있다.
NASH는 간에서의 지방의 축적으로부터 야기되는 간염의 유형으로, 산화적 스트레스, 인슐린 저항성, 및 염증성 사이토카인과 같은 인자로 인해 초기 지방간으로부터 발생하고, 병태의 악화와 함께 지방간 질환으로부터의 이행을 특징으로 한다. 더욱이, NASH 및 이에 따른 간 섬유증의 진행에서는, 치명적인 간 경화증 또는 간세포 암종과 같은 질환으로 진행될 심각한 위험이 존재한다.
현재, 하기의 화학식을 갖는 오베티콜산(obeticholic acid)이 단일요법으로 NASH를 포함하는 각종 간 질환에서 섬유증을 억제하는 효과를 갖는 것으로 알려져 있으며, NASH 및 PBC와 같은 질환의 치료에 적용될 것으로 기대된다(특허문헌 1 내지 3). 오베티콜산은 또한 3α,7α-디하이드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산, 6α-에틸-3α,7α-디하이드록시-5β-콜란-24-오익산, 6α-에틸-케노데옥시콜산, 6-에틸-CDCA, 6ECDCA, 콜란-24-오익산, 6-에틸-3,7-디하이드록시-(3α, 5β, 6α, 7α)-, OCA, DSP-1747, 및 INT-747로도 알려져 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
오베티콜산
(INT-747; DSP-1747)
승압제인 안지오텐신 II에 대한 길항제인 ARB는 안지오텐신 II 수용체에 결합하는 것에 의해 항고혈압 작용을 하는 약물로, 임상적으로 사용되는 이 계열의 항고혈압제의 예에는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 및 아질사르탄이 포함된다. 이들의 항고혈압 작용뿐만 아니라, 염증 감소, 내피 기능 개선, 심혈관 재형성 억제, 산화적 스트레스 억제, 성장 인자 억제, 및 인슐린 저항성 개선과 같은 다른 작용으로 인해, ARB는 심혈관 질환, 신장 질환, 및 아테롬성 동맥경화증과 같은 장애의 치료에 유용하고, 많은 임상 및 비-임상 연구의 주제가 되었다(비특허문헌 1 및 2).
ARB에 대해서는, 이들 약물이 간 섬유증을 경감시킬 수 있다는 것과 안지오텐신 II 수용체가 간 섬유증에서 역할을 한다는 것이 보고되어 있으므로, ARB는 간 질환에서 간 섬유증을 억제할 수 있을 것으로 기대된다(비특허문헌 3 내지 5).
이러한 방식으로 간 질환에서 간 섬유증을 억제할 가능성을 보여주는 이들 약물 중 몇 가지가 알려져 있음에도 불구하고, 이 계열의 약물 중에 간 질환에서 간 섬유증을 효과적으로 예방 및 치료하기 위한 약제로서 유효한 것으로 밝혀진 것은 사실상 아직 없으며, 이러한 약제의 개발이 절실히 요구된다.
본 발명자들이 이전에 우르소데옥시콜산 및 ARB의 조합이 간 섬유증의 진행을 억제한다는 것을 보고하였지만(비특허문헌 6), 간 질환(특히, NASH)에서 간 섬유증을 치료하는 데 있어서 FXR 효능제(특히, 오베티콜산) 및 ARB의 조합의 사용에 대해서는 아직 어떠한 보고도 없다. 우르소데옥시콜산은 FXR 효능제 작용을 갖지 않는다(비특허문헌 7).
특허문헌 1: 일본특허 제4021327호 특허문헌 2: 일본특허 제5094384호 특허문헌 3: 일본특허출원심사 제2015-52162호 공보
비특허문헌 1: AMER. J. Hypertension, 18, 720-730 (2005) 비특허문헌 2: Current Hypertension Report, 10, 261-267 (2008) 비특허문헌 3: BMC Res Notes; 2: 70 (2009) 비특허문헌 4: Hepatology, 34, 745-750 (2001) 비특허문헌 5: Hepatol Res, 27, 51-56 (2003) 비특허문헌 6: Journal of Gastroenterology, DOI: 10.1007/s00535-015-1104-x, pp. 1-11, first online: 21 July 2015 비특허문헌 7: Journal of Lipid Research, 45, 132-138 (2004)
본 발명의 목적은 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, NASH의 예방 및/또는 치료, 더욱 구체적으로는 NASH에서 간 섬유증의 예방, 치료, 또는 개선에 유용한 약제를 제공하는 것이다.
위의 목적을 달성하기 위한 노력으로, 본 발명자들은 특히 NASH가 다양한 상호 연관된 인자를 포함하는 복잡한 병리를 구성한다는 것을 고려하여, 상이한 작용 기전을 갖는 복수의 약물의 다양한 조합을 사용하여 효과적인 치료를 제공하기 위한 시도로서 다양한 연구를 수행하였으며, 집중적인 연구의 결과로, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합의 투여가 래트에서의 비알코올성 지방간염(NASH) 모델에서 간 섬유증을 현저하게 억제하는 것을 발견하여, 본 발명에 이르게 되었다. 더욱 구체적으로, 본 발명자들은 이들 약물의 조합이 종래의 오베티콜산 또는 ARB의 단일요법에서의 투여와 비교하여 상승적이고 유의미하게 증가한 치료 효과를 생성하였음을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명은 다음의 구현예를 포함한다.
[1] 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 조합 약제.
[2] 위 [1]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 약제.
[3] 위 [1] 또는 [2]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 약제.
[4] 위 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 약제.
[5] 위 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 약제.
[6] 위 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 INT-767인 약제.
[7] 위 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 약제.
[8] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인 약제.
[9] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인 약제.
[10] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 텔미사르탄인 약제.
[11] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인 약제.
[12] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인 약제.
[13] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 이르베사르탄인 약제.
[14] 위 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 아질사르탄인 약제.
[15] 위 [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 조합 약제를 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
[16] 위 [15]에 있어서, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용을 특징으로 하는 치료제.
[17] 위 [16]에 있어서, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 동시에 또는 상이한 시간에 별개로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료제.
[18] 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 병용을 특징으로 하는, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
[19] 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 병용을 특징으로 하는, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
[20] 위 [18] 또는 [19]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 치료제.
[21] 위 [18] 내지 [20] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 치료제.
[22] 위 [18] 내지 [21] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 치료제.
[23] 위 [18] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 치료제.
[24] 위 [18] 내지 [22] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 INT-767인 치료제.
[25] 위 [18] 내지 [24] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 치료제.
[26] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인 치료제.
[27] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인 치료제.
[28] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 텔미사르탄인 치료제.
[29] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인 치료제.
[30] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인 치료제.
[31] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 이르베사르탄인 치료제.
[32] 위 [18] 내지 [25] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 아질사르탄인 치료제.
[33] 위 [15] 내지 [32] 중 어느 하나에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 치료제.
[34] 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제를 생산하기 위한, 위 [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 조합 약제의 용도.
[35] NASH에서 간 섬유증을 억제하기 위한 약제를 생산하기 위한, 위 [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 조합 약제의 용도.
[36] 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 치료적으로 유효한 용량으로 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법.
[37] 위 [36]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 치료 방법.
[38] 위 [36] 또는 [37]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 치료 방법.
[39] 위 [36] 내지 [38] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 치료 방법.
[40] 위 [36] 내지 [39] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 치료 방법.
[41] 위 [36] 내지 [39] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 INT-767인 치료 방법.
[42] 위 [36] 내지 [41] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 치료 방법.
[43] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인 치료 방법.
[44] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인 치료 방법.
[45] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 텔미사르탄인 치료 방법.
[46] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인 치료 방법.
[47] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인 치료 방법.
[48] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 이르베사르탄인 치료 방법.
[49] 위 [36] 내지 [42] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 아질사르탄인 치료 방법.
[50] 위 [36] 내지 [49] 중 어느 하나에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 치료 방법.
[51] 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합.
[52] 위 [51]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 조합.
[53] 위 [51] 또는 [52]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 조합.
[54] 위 [51] 내지 [53] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 조합.
[55] 위 [51] 내지 [54] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 조합.
[56] 위 [51] 내지 [54] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 INT-767인 조합.
[57] 위 [51] 내지 [56] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 조합.
[58] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인 조합.
[59] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인 조합.
[60] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 텔미사르탄인 조합.
[61] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인 조합.
[62] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인 조합.
[63] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 이르베사르탄인 조합.
[64] 위 [51] 내지 [57] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 아질사르탄인 조합.
[65] 위 [51] 내지 [64] 중 어느 하나에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 조합.
[66] 1) 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제;
2) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제; 및
3) 위 1) 및 2)의 조합의 투여를 위한 사용 설명서를 포함하는, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위한 키트.
[67] 위 [66]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 키트.
[68] 위 [66] 또는 [67]에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 키트.
[69] 위 [66] 내지 [68] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 키트.
[70] 위 [66] 내지 [69] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 키트.
[71] 위 [66] 내지 [69] 중 어느 하나에 있어서, FXR 효능제는 INT-767인 키트.
[72] 위 [66] 내지 [71] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 키트.
[73] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 로사르탄인 키트.
[74] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 칸데사르탄인 키트.
[75] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 텔미사르탄인 키트.
[76] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 발사르탄인 키트.
[77] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 올메사르탄인 키트.
[78] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 이르베사르탄인 키트.
[79] 위 [66] 내지 [72] 중 어느 하나에 있어서, ARB는 아질사르탄인 키트.
[80] 위 [66] 내지 [79] 중 어느 하나에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 키트.
[81] 위 [1] 내지 [14] 중 어느 하나의 조합 약제를 포함하는, 간 질환에서의 간 섬유증 억제제.
[82] 위 [81]에 있어서, 간 질환은 B형 간염; C형 간염; 기생충성 간 질환; 이식후 세균 감염, 이식후 바이러스 감염, 또는 이식후 진균 간염; 알코올성 간 질환(ALD); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 메토트렉세이트-유도 간 질환, 이소니아지드-유도 간 질환, 옥시페니스타틴-유도 간 질환, 메틸도파-유도 간 질환, 클로르프로마진-유도 간 질환, 톨부타미드-유도 간 질환, 또는 아미오다론-유도 간 질환; 자가면역성 간염; 유육종증; 윌슨병(Wilson's disease); 혈색소증; 고세병(Gaucher's disease); III형 당원병, IV형 당원병, VI형 당원병, IX형 당원병, 또는 X형 당원병; α-1 항트립신 결핍증; 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome); 타이로신 혈증; 과당 혈증; 갈락토오스 혈증; 버드-키아리 증후군-관련 맥관 장애(Budd-Chiari syndrome-related angiopathy), 정맥폐색 질환-관련 맥관 장애, 문맥 혈전증-관련 맥관 장애; 또는 선천성 간 섬유증으로부터 선택되는 간 섬유증 억제제.
[83] 위 [81] 또는 [82]에 있어서, 간 질환은 ALD 또는 NAFLD인 간 섬유증 억제제.
[84] 위 [81] 내지 [83] 중 어느 하나에 있어서, 간 질환은 NAFLD인 간 섬유증 억제제.
본 발명에 따르면, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합 또는 혼합물을 투여함으로써, 이들 약물 중 어느 하나의 단일요법과 비교하여 치료 효과에 있어서 극적인 증가를 달성할 수 있게 되어, NASH를 치료 및/또는 예방하는 효과, 더욱 구체적으로는 NASH에서의 간 섬유증을 예방, 억제 및/또는 경감하는 효과를 제공할 것으로 기대할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 따르면, 위에 언급된 두 약물(활성 성분)을 조합 또는 혼합 투여로 사용하여 치료 효과를 증가시킴으로써, 이들 약물을 단일요법에서의 용량과 비교하여 저하된 용량으로 투여할 수 있게 되어, 이와 관련된 부작용을 감소시킬 것으로 기대할 수 있다.
또한, 본 발명은 NASH뿐만 아니라, B형 간염; C형 간염; 기생충성 간 질환; 이식후 세균 감염, 이식후 바이러스 감염, 및 이식후 진균 간염; 알코올성 간 질환(ALD); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 메토트렉세이트-유도 간 질환, 이소니아지드-유도 간 질환, 옥시페니스타틴-유도 간 질환, 메틸도파-유도 간 질환, 클로르프로마진-유도 간 질환, 톨부타미드-유도 간 질환, 또는 아미오다론-유도 간 질환; 자가면역성 간염; 유육종증; 윌슨병; 혈색소증; 고세병; III형 당원병, IV형 당원병, VI형 당원병, IX형 당원병, 및 X형 당원병; α-1 항트립신 결핍증; 젤웨거 증후군; 타이로신 혈증; 과당 혈증; 갈락토오스 혈증; 버드-키아리 증후군-관련 맥관 장애, 정맥폐색 질환-관련 맥관 장애, 및 문맥 혈전증-관련 맥관 장애; 및 선천성 간 섬유증을 포함하는 모든 유형의 간 질환에서의 간 섬유증에 대한 치료 효과를 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
[도 1] 도 1은 실시예 1의 군(G1 내지 G5)의 시리우스 레드-염색 간 절편의 현미경 사진의 대표적인 예를 보여준다.
[도 2] 도 2는 실시예 1의 군에서 섬유증 진행의 조직학적 특징의 반정량적 분석의 결과를 보여준다. 또한, 도면에서 막대는 각 군에서 섬유화 영역의 평균 면적 지수를 나타낸다. 별표(**)는 표시된 군 중에서 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다(p<0.01; 스튜던트 t-검정).
[도 3] 도 3은 실시예 2에서 군(G1 내지 G5)의 α-평활근 액틴(α-SMA) 면역조직학적 염색 간 절편의 현미경 사진의 대표적인 예를 보여준다.
[도 4] 도 4는 실시예 2의 각 군의 면역조직화학적 특징의 반정량적 분석의 결과를 보여준다. 또한, 도면에서 막대는 각 군에서 α-SMA 염색 영역의 평균 면적 지수를 나타낸다. 별표(**)는 표시된 군 중에서 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다(p<0.01; 스튜던트 t-검정).
[도 5] 도 5는 실시예 2의 군에서 TGF-β1 및 α1(I) 프로콜라겐 mRNA 발현의 RT-PCR에 의한 정량적 분석의 결과를 보여준다. 또한, 도면에서 막대는 mRNA 발현량을 나타낸다. 별표(*; **)는 표시된 군 중에서 통계적으로 유의미한 차이를 나타낸다(*: p<0.05; **: p<0.01).
[도 6] 도 6은 ARB로서 로사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2L, G2A, G2AL, G3, G4, G5)에서 인간 간 성상 세포의 증식 능력 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 7] 도 7은 ARB로서 발사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 인간 간 성상 세포의 증식 능력 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 8] 도 8은 ARB로서 칸데사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 인간 간 성상 세포의 증식 능력 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 9] 도 9는 ARB로서 로사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2L, G2A, G2AL, G3, G4, G5)에서 TGF-β1 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 10] 도 10은 ARB로서 발사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 TGF-β1 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 11] 도 11은 ARB로서 칸데사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 TGF-β1 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 12] 도 12는 ARB로서 로사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2L, G2A, G2AL, G3, G4, G5)에서 α1(I) 프로콜라겐 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 13] 도 13은 ARB로서 발사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 α1(I) 프로콜라겐 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 14] 도 14는 ARB로서 칸데사르탄 사용시 실시예 3의 군(G1, G2AL, G3, G4, G5)에서 α1(I) 프로콜라겐 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구 결과를 보여준다.
[도 15] 도 15는 실시예 7의 약물 투여군(G3, G4, G5)에서 간 세포 팽대 경감 효과의 연구 결과를 보여준다. 또한, 도면에서 막대는 간 세포 팽대 개선율을 나타낸다.
[도 16] 도 16은 실시예 8의 약물 투여군(G3, G4, G5)에서 ALT 활성 개선 효과의 연구 결과를 보여준다. 또한, 도면에서 막대는 ALT 활성의 변화를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, "파네소이드 X 수용체 효능제" 또는 "FXR 효능제"라는 용어는 파네소이드 X 수용체(FXR)에 특이적인 리간드로, FXR에 결합함으로써 리간드-의존성 FXR 전사 활성을 (임의의 리간드 부재시 측정된 기준선 수준과는 구별되도록) 특이적으로 자극하는 작용을 갖는 화합물을 의미한다(상기 화합물은 천연 화합물, 천연 화합물로부터 반합성된 화합물 및 합성 화합물을 포함함). 이 작용은 간단히 FXR-자극 작용 또는 FXR-활성화 작용으로도 언급된다. 또한, "FXR 효능제"와 동의어로서 "FXR 작동제", "FXR 자극제", "FXR-활성화 리간드", "FXR-특이적 리간드", 또는 간단히 "FXR 리간드"도 사용될 수 있다.
FXR(파네소이드 X 수용체)는 담즙산을 리간드로 갖는 핵 수용체로, 담즙산 대사, 콜레스테롤 대사, 지질 대사 등에 관여하는 것으로 알려져 있고, FXR 효능제는 간 질환, 대사 질환, 및 장기 섬유증과 같은 장애에 대한 효과를 갖는 것으로 기대된다.
천연 담즙산인 케노데옥시콜산이 가장 높은 활성을 갖는 천연 FXR 리간드로서 분리되었고, 그 후 오베티콜산이 반합성 알킬화 담즙산 중에서 가장 강력한 FXR-자극 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다.
FXR 효능제에 대한 특별한 한정은 없으며, 예로는 아래 표에 나타낸 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104, LJN-452이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 FXR 효능제는, 바람직하게는 오베티콜산 또는 INT-767, 더욱 바람직하게는 오베티콜산이다.
본 발명에서 사용되는 FXR 효능제는 둘 이상의 FXR 효능제를 포함할 수도 있다.
Figure pct00002
FXR 효능제, 더욱 구체적으로 위에 언급된 임의의 화합물은 임의의 공지의 화합물일 수 있고, 임의의 공지의 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 오베티콜산은 일본 특허출원심사 제2015-52162호 공보에 개시된 방법에 의해 생산될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "안지오텐신 II 수용체 차단제" 또는 "ARB"에 대한 특별한 한정은 없으며, 예로는 아래 표에 언급된 약물, 예를 들어 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄, 및 아질사르탄이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 ARB는, 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄 또는 이르베사르탄, 더욱 바람직하게는 로사르탄 또는 이르베사르탄, 그리고 가장 바람직하게는 로사르탄이다.
다른 구현예에서, 사용되는 약물은, 바람직하게는 칸데사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄 또는 아질사르탄, 더욱 바람직하게는 텔미사르탄, 올메사르탄 또는 아질사르탄, 한층 더 바람직하게는 텔미사르탄 또는 올메사르탄, 그리고 가장 바람직하게는 올메사르탄이다.
또한, 다른 구현예에서, 사용되는 약물은, 바람직하게는 칸데사르탄, 텔미사르탄 또는 아질사르탄, 더욱 바람직하게는 텔미사르탄 또는 아질사르탄, 그리고 가장 바람직하게는 텔미사르탄이다. 추가의 구현예에서, 사용되는 약물은, 바람직하게는 칸데사르탄, 올메사르탄 또는 아질사르탄, 더욱 바람직하게는 올메사르탄 또는 아질사르탄, 그리고 가장 바람직하게는 아질사르탄이다. 추가의 구현예에서, 사용되는 약물은, 바람직하게는 칸데사르탄, 텔미사르탄 또는 올메사르탄, 더욱 바람직하게는 칸데사르탄 또는 올메사르탄, 그리고 가장 바람직하게는 칸데사르탄이다. 추가의 구현예에서, 사용되는 약물은, 바람직하게는 로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄이다.
본 발명의 ARB는 둘 이상의 ARB의 형태로 포함될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "로사르탄"이라는 용어는 아래 표에 나타낸 구조식을 갖는 로사르탄 및 상업적으로 사용되는 로사르탄의 칼륨염(로사르탄 칼륨) 둘 다를 의미한다. 로사르탄 칼륨이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, "칸데사르탄"이라는 용어는 아래 표에 나타낸 구조식을 갖는 칸데사르탄 및 상업적으로 사용되는 칸데사르탄의 실렉시틸 에스테르(칸데사르탄 실렉시틸) 둘 다를 의미한다. 칸데사르탄 실렉시틸이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, "올메사르탄"이라는 용어는 아래 표에 나타낸 구조식을 갖는 올메사르탄 및 올메사르탄의 메독소밀 에스테르(올메사르탄 메독소밀) 둘 다를 의미한다. 올메사르탄 메독소밀이 바람직하다.
Figure pct00003
Figure pct00004
ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지의 방법에 의해 생산될 수 있다. 시판 ARB도 사용될 수 있다.
본 발명의 FXR 효능제 및 ARB는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"은 FXR 효능제 또는 ARB 자체의 활성에 영향을 미치지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있고, 예로는 무기산의 염, 유기산의 염, 무기염의 염, 및 유기염의 염이 포함된다.
약제가 염기성 화합물인 경우, 적절한 염의 예로는 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 또는 인산) 또는 유기산(예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스파르트산, 또는 글루탐산)과의 산 부가염이 포함된다.
약제가 산성 화합물인 경우, 적절한 염의 예로는 무기염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 바륨염, 칼슘염, 또는 마그네슘염) 또는 유기염(예를 들어, 피리디늄염, 피콜리늄염, 또는 트리에틸암모늄염)과의 염기 부가염이 포함된다.
본 발명의 맥락에서, "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 수화물 및 용매화물을 포함한다. 이러한 물질을 형성하는 데 사용되는 용매의 예로는 물 및 생리적으로 허용 가능한 유기 용매, 예를 들어 에탄올 및 아세톤이 포함되지만, 이와 관련하여 특별한 한정은 없다.
복수의 FXR 효능제 및/또는 ARB의 조합을 사용하는 경우, 사용되는 다양한 화합물의 염 및 용매화물은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 임의의 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 부작용을 야기하지 않고, 합리적인 위험-대-혜택 비율을 나타내고, 인간 및 동물 조직과 접촉하여 사용하기 적절한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형의 특성을 의미한다.
그리고, FXR 효능제 및 ARB의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 맥락에서, "전구약물"이라는 용어는 체내에서, 또는 표적 부위에 도달한 후 약리학적으로 활성인 화합물로 전환된 후에 약리학적 효과를 발휘하는, 본 발명의 화합물의 화학적으로-변형된 기능성 유도체를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 전구약물에 특별한 한정은 없으며, 이의 예로는 다음 유형이 포함된다:
(1) 본 발명에 따른 화합물의 하이드록실 또는 아미노기의 인산 에스테르 전구약물;
(2) 본 발명에 따른 화합물의 하이드록실 또는 아미노기의 카보네이트 또는 카바메이트 전구약물;
(3) 본 발명에 따른 화합물의 카복실산 또는 아미노기의 아미노전구약물;
(4) 본 발명에 따른 화합물의 카복실산 또는 아미노기의 아미노산-결합 전구약물; 및
(5) 본 발명에 따른 화합물의 케톤, 아미딘, 또는 구아니딘의 옥심 전구약물.
예를 들어, 본 발명의 전구약물은 Nature Reviews Drug Discovery 7; 255-270 (2008); 또는 Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48 (16), 5305-5320에 기술된 방법에 의해 생산될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 FXR 효능제는 아미노산 접합체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서의 맥락에서, "아미노산 접합체"라는 용어는 화합물(예를 들어, 오베티콜산 또는 케노데옥시콜산)과의 임의의 요망되는 적절한 아미노산 접합체를 의미한다.
대부분의 천연 담즙산은 체내에서, 주로 글리신 및 타우린과 같은 아미노산과의 접합에 의해 생합성되는 아미노산 접합체(접합 담즙산으로도 호칭됨)의 형태로 존재한다. 예를 들어, 인간에서 콜산은 글리신 및 타우린과 접합하여 각각 접합 담즙산 글리콜산 및 타우로콜산을 형성한다.
같은 방식으로, 예를 들어 본 발명의 FXR 효능제는 천연 담즙산인 케노데옥시콜산 및 반합성 알킬화 담즙산인 오베티콜산과의 아미노산 접합체를 형성한다. 이러한 아미노산 접합체 화합물은, 바람직하게는 담즙 또는 장액에서 증가된 안정성을 나타내는 부가적인 이점을 가질 것이다. 임의의 적절한 아미노산으로는, 바람직하게는 글리신 및 타우린이 포함되지만, 이와 관련하여 특별한 한정은 없다. 더욱 구체적으로, 오베티콜산은 아미노산 접합체의 형태로 사용될 수 있고, 상기 아미노산 접합체로는 글리신 및 타우린 접합체가 포함된다.
본 발명의 "비알코올성 지방간염(NASH) 치료제"는 NASH로 진단된 환자 또는 NASH로 의심되는 환자를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제이다. 일본 간장학회(Japan Society of Hepatology)의 NASH/NAFLD 실무 지침과 같은 기준에 따르면, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 NASH를 포함하는 상위 개념으로, NAFLD는 조직학적 또는 화상 진단에 의해 지방간으로 결정된 병리로 구성되고, 알코올성 간 상해와 같은 다른 간 질환은 제외된다. 지방간 질환은 간세포에서의 중성지방(TG) 침착에 의해 야기되는 간 손상을 포함하는 질환의 총칭이다. 많은 사례의 NAFLD가 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 및 고혈압과 같은 장애로부터 야기되므로, 대사 증후군과 연관된 간 병변으로서 처치된다. 조직학적으로 NAFLD는 대적성 간 지방증을 기반으로 하고, 이 질환은 비알코올성 지방간 질환(NAFL) 및 NASH의 두 분류로 구분된다. 단순 지방간으로도 호칭되는 NAFL에서는, 사실상 진행이 없어 예후가 양호한 것으로 고려된다. NASH는 지방 축적, 염증, 및 간 세포 상해(풍선양 변성, ballooning)를 특징으로 하고, 중증도 증가와 함께 NASH는 진행성 간 섬유증을 수반한다. NASH의 예후는 간 섬유증의 진행도에 의존하는 것으로 고려되고, 예후가 불량한 경우 이 질환은 간 경화증 및 간 세포 암종으로 진행될 수 있다.
본 발명의 "NASH의 치료제"는 NAFLD의 예방 및/또는 치료뿐 아니라, NAFL에서 NASH로의 진행을 예방할 수 있다.
본 발명의 "간 섬유증의 억제제"는 간 섬유증을 예방, 억제 및/또는 경감하기 위한 약제이다. 본 발명의 맥락에서, "섬유형성"이라는 용어는 섬유증의 병리적 상태 및 이러한 상태로의 전이뿐 아니라, 이의 발생, 진행, 및 악화를 포함한다. "섬유증"은 조직 또는 장기에서의 과도한 섬유 조직의 축적(예를 들어, 반흔 조직)을 포함하는 병태를 의미한다. 이러한 반흔 조직은 질환, 외상, 또는 화학적 독성과 같은 인자의 결과로서, 또는 장기의 감염, 염증, 또는 상해에 대한 반응으로 발생할 수 있다. 섬유증은 다양한 조직 및 장기(예를 들어, 간, 신장, 장관, 폐, 및 심장)에서 발생할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 "간 섬유증"이라는 용어는 간에서 발생하는 조직 섬유증을 의미하고, 섬유증의 병리적 상태 및 이러한 상태로의 전이뿐 아니라, 이의 발생, 진행, 및 악화를 포함한다.
또한, 본 발명은 간 섬유증의 여러 단계로 특별히 한정되지 않지만, B형 간염; C형 간염; 기생충성 간 질환; 이식후 세균 감염, 이식후 바이러스 감염, 또는 이식후 진균 간염; 알코올성 간 질환(ALD); 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 메토트렉세이트-유도 간 질환, 이소니아지드-유도 간 질환, 옥시페니스타틴-유도 간 질환, 메틸도파-유도 간 질환, 클로르프로마진-유도 간 질환, 톨부타미드-유도 간 질환, 또는 아미오다론-유도 간 질환; 자가면역성 간염; 유육종증; 윌슨병; 혈색소증; 고세병; III형 당원병, IV형 당원병, VI형 당원병, IX형 당원병, 또는 X형 당원병; α-1 항트립신 결핍증; 젤웨거 증후군; 타이로신 혈증; 과당 혈증; 갈락토오스 혈증; 버드-키아리 증후군-관련 맥관 장애, 정맥폐색 질환-관련 맥관 장애, 또는 문맥 혈전증-관련 맥관 장애; 또는 선천성 간 섬유증을 포함하는 모든 유형의 간 질환에 관한 것이고, 본 발명은 이들 질환 모두에서 간 섬유증의 치료에 효과적인 것으로 기대할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 알코올성 간 질환(ALD) 또는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)(비알코올성 지방간염(NASH)을 포함함)과 연관된 간 섬유증, 더욱 바람직하게는 NAFLD(NASH를 포함함)와 연관된 간 섬유증, 그리고 특히 바람직하게는 NASH와 연관된 간 섬유증에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 비만 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)과 같은 대사 장애에 기인하는 NASH 환자에서 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명은 대사 질환에 의해 야기되는 NASH의 치료에 사용하기에 특히 적절하다. 또한, 고혈압에 수반되는 NASH의 치료에 사용하기에도 적절하다.
"치료"라는 용어는 질환 및 이의 증상과 관련된 모든 치료(예를 들어, 개선, 경감, 및 진행의 억제)를 포함한다. 이는 또한 질환의 증상 및/또는 진행의 예방을 포함한다. 더욱이, "치료" 또는 "치료하는 것"이라는 용어는 임의의 질환 상태의 개선을 생성하는 임의의 효과(예를 들어, 질환을 감소시키는 것, 저하시키는 것, 질환의 진행을 억제하는 것, 경감하는 것, 예방하는 것, 조절하는 것, 또는 제거하는 것)을 포함한다. 예를 들어, 질환 상태의 "치료" 또는 질환 상태를 "치료하는 것"은 질환 상태를 예방하는 것, 구체적으로 질환 상태 또는 이의 임상 증상의 진행을 저지하는 것, 또는 질환 상태를 경감하는 것, 구체적으로 질환 상태 또는 이의 임상 증상을 일시적으로나 영구적으로, 또는 부분적으로나 완전히 제거하는 것을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "치료"는 환자, 예를 들어 포유동물 또는, 특히 인간에서 NASH의 치료 및/또는 예방, 그리고 간 섬유증의 예방, 억제, 및/또는 경감을 의미한다. 예를 들어, NASH의 치료는 NASH의 발생의 예방, NASH의 진행의 억제, NASH의 치료, NASH 치료후 재발의 억제 등을 포함한다. 또한, 이는 NAFLD의 예방 및/또는 치료, 그리고 NAFL에서 NASH로의 진행의 예방도 포함한다.
"환자"는 인간 및 다른 동물, 예를 들어 개, 고양이, 및 마우스를 의미한다. 포유동물이 바람직하고, 이들 중에서 인간이 특히 바람직하다.
"치료적으로 유효한 용량"이라는 용어는 조직, 계통, 동물, 또는 인간에서 연구자 또는 의사에 의해 요망되는 생물학적 또는 약학적 반응을 유발하는 약물 또는 약제의 용량을 의미한다. 또한, 질환의 치료를 위해 포유동물에 투여하는 경우, "치료적으로 유효한 용량"은 질환을 치료하기에 충분한 약물(FXR 효능제, ARB 등)의 용량을 의미한다. "치료적으로 유효한 용량"은 약물, 질환, 및 이의 중증도, 그리고 포유동물의 경우, 이의 연령, 체중 등에 의존하여 달라질 것이다.
또한, "유효량"이라는 용어는 적절한 용량의 투여로 급성 또는 만성 치료 효과를 생성하는 약물(FXR 효능제, ARB 등)의 용량을 의미한다. 이러한 치료 효과의 예는 질환/병리적 상태(예를 들어, 간 섬유증) 및 이와 관련된 합병증의 징후, 증상, 및 기초 병리의 검출 가능한 정도까지의 예방, 교정, 차단, 또는 역전을 포함한다.
이러한 유효량의 예는 본 발명의 FXR 효능제 또는 ARB의 단일요법에서의 용량, 본 발명의 FXR 효능제 및 ARB의 조합 용량, 및/또는 다른 NASH 치료제와 조합된 본 발명의 조합 약제의 용량이다.
본 발명에서, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합의 비율에 특별한 한정은 없고, 이 비율은 요망되는 NASH의 예방 및/또는 치료 효과를 달성하기에 적절한 것으로 선택될 수 있다. 이 조합 비율에 특별한 한정은 없고, 예를 들어 1:100 내지 100:1, 1:10 내지 10:1, 또는 1:3 내지 3:1의 범위에서 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합에서, 두 약제는 별개로 투여될 수 있거나, 단일 제형으로서 함께 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조합의 성분 중 하나가 다른 성분에 앞서, 이와 함께, 또는 이후에 투여될 수 있다. 이들 성분은 단일 제형 또는 분리된 제형의 형태로 약제학적 제형으로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합의 구현에에 특별한 한정은 없고, 이하의 구현예 (I) 및 (II)가 예로서 언급될 수 있다:
(I) 단일 제형으로서 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 두 성분을 함유하는 구현예(단일 약제 조성물, 배합 제형); 및
(II) 별개의 제형으로서 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(약제학적 조성물) 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(약제학적 조성물)을 함유하는 구현예.
위의 구현예 (II)의 경우, 제형은 동시에 투여되거나 적절한 시간 간격을 두고 별개로 투여될 수 있고, 요망되는 NASH의 예방 및/또는 치료 효과를 달성하기 위해 적절한 투여 계획이 사용될 수 있다. 또한, 위의 구현예 (II)의 경우, 두 제형은 단일 포장에 조합된 상기 제형을 함유하는 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명의 투여 경로에 특별한 한정은 없고, 예로는 경구, 설하, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 또는 정맥내), 직장, 국소, 및 비강내 투여가 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 경구 투여가 특히 바람직하다. 위 구현예 (II)의 경우, 제형 중 하나를 경구로 투여하고 다른 쪽을 비경구 투여할 수 있다.
경구 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 과립, 분말, 및 시럽을 포함한다. 비경구 투여 형태의 예는 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 피부외용제, 점안제, 및 점비제를 포함한다.
본 발명의 활성 성분은 해당 투여 경로에 적절한 통상의 비독성인 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제, 또는 비히클을 함유하는 제제 중에 개별적으로, 또는 함께 제형화될 수 있다. 이들 투여 형태 중에 경구 투여 형태가 바람직하고, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 및 시럽이 특히 바람직하다. 위에 언급된 경구 및 비경구 투여 형태는 공지의 제형 첨가제를 사용하여, 예를 들어 제16개정 일본 약전의 제제총칙과 같은 표준서에 명시된 방법을 기반으로 하여 생산될 수 있다.
본 발명의 약제는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 안정화제, 및 다른 성분을 추가로 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제 제형이 주사제인 경우, 적절한 완충제, 가용화제, 등장화제, 및 pH-조정제가 첨가될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 성분은 당업자에게 알려져 있고, 당업자에 의한 실시 범위 내에서, 예를 들어 제16개정 일본 약전의 기타 규격서에 명시된 성분으로부터 적절히 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분의 조합(FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 투여량에 특별한 한정은 없고, 환자의 연령, 체중, 증상, 및 투여의 빈도 및 형태와 같은 다양한 조건에 따라 적절히 증가 또는 저하될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조합의 성분 중 하나의 투여량은 다른 성분과 독립적으로 적절히 증가 또는 저하될 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 성분의 조합(2종의 약제로서, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 조합 또는 배합 제제의 투여시 증가된 치료 효과로 인해, 각 성분의 개별 투여에 사용되는 것보다 용량(또는 투여되는 용량)을 저하시키는 것이 가능하게 되고, 결과적으로 상기 성분의 부작용의 감소를 기대할 수 있다. 예를 들어, FXR 효능제(예를 들어, 오베티콜산)는 소양증과 같은 부작용을 생성하는데, 예를 들어 본 발명의 오베티콜산 및 ARB의 조합을 조합 또는 배합 제제로 투여함으로써, 단일요법에서 요구되는 것보다 더 낮은 용량을 사용하는 것이 가능하게 되어, 예를 들어 소양증 부작용의 빈도 및/또는 중증도의 감소가 허용된다.
FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.1 mg 내지 1 g, 그리고 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg의 1일 용량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, FXR 효능제가 오베티콜산인 경우, 약물은 성인에서 유리 약물 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg 내지 100 mg, 그리고 특히 바람직하게는 5 mg 내지 50 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg 또는 100 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 FXR 효능제가 INT-767인 경우, 약물은 성인에서 유리 약물 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 2 mg 내지 100 mg, 그리고 특히 바람직하게는 5 mg 내지 50 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg 또는 100 mg의 투여가 바람직하다.
ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.1 mg 내지 200 mg, 그리고 바람직하게는 1 mg 내지 100 mg의 1일 용량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, ARB가 로사르탄, 또는 더욱 구체적으로 로사르탄 칼륨인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 100 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 50 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg 또는 100 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 이르베사르탄인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 200 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 올메사르탄, 또는 더욱 구체적으로 올메사르탄 메독소밀인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 20 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg 또는 40 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 텔미사르탄인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 80 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 80 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 80 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 40 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg 또는 80 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 칸데사르탄, 또는 더욱 구체적으로 칸데사르탄 실렉시틸인 경우, 약물은 성인에서 0.2 mg 내지 12 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 12 mg, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 12 mg, 그리고 특히 바람직하게는 2 mg 내지 8 mg의 1일 용량으로 사용되고, 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 10 mg 또는 12 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 발사르탄인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 160 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 160 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 160 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 80 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg 또는 160 mg의 투여가 바람직하다.
또한, 예를 들어 ARB가 아질사르탄인 경우, 약물은 성인에서 1 mg 내지 40 mg, 바람직하게는 2 mg 내지 40 mg, 더욱 바람직하게는 5 mg 내지 40 mg, 그리고 특히 바람직하게는 10 mg 내지 20 mg의 1일 용량으로 사용되고, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg 또는 40 mg의 투여가 바람직하다.
투여 간격에 대해서는, 위에 언급된 투여량이 1일 1회 또는 1일 2회 내지 수회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
이들 활성 성분의 단일 제형의 제조에 특별한 한정은 없고, 예를 들어, 이들은 FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부 당 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.01 내지 100 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부, 그리고 더욱 바람직하게는 0.3 내지 3 중량부의 비율로 혼합될 수 있다. 단일 제형에 대해서도 특별한 한정은 없고, 예를 들어, 활성 성분의 총량은 약학적 조성물의 0.1 내지 70 중량%를 차지할 수 있다.
실시예
이하에서는 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 결코 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
(방법)
래트 NASH 모델로서, 비만성 II형 당뇨병 자연 발생 모델로서 알려진 오츠카 롱-에반스 토쿠시마 비만(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty; OLETF) 래트에 돼지 혈청(PS)을 투여하여 실험적으로 간 섬유증을 유도하고, 증류수(비히클 투여군), 오베티콜산(FXR 효능제) 및 로사르탄(ARB)(투여군, 병용 투여군)의 치료 효과를 다음 방법에 따라 조사하였다.
[사용 동물]
수컷 OLETF 래트(n=40) 및 롱-에반스 토쿠시마 오츠카(LETO) 래트(n=10; 비당뇨병 음성 대조군)
[사용 약물]
오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals, Inc.로부터 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.를 통해 입수)을 FXR 효능제로서, 그리고 시판 로사르탄(로사르탄의 칼륨염; 이 실시예에서는 간단히 "로사르탄"으로 호칭함)을 ARB로서 사용하였다.
[투여량, 투여 기간]
오베티콜산(30 mg/kg/일) 및/또는 로사르탄(30 mg/kg/일)을 강제 경구 투여하였고; 투여 기간은 모든 경우에 8주였다.
[실험 방법]
12주령 OLETF 래트를 무작위로 4군(G2, G3, G4, G5)으로 나누고(각 군에서 n = 10), 1.0 ml/kg의 돼지 혈청(PS)을 주 2회 8주 동안 복막내 투여하였다. 12주령 LETO 래트(n=10)를 G1군으로 하고 동일한 방식으로 PS를 투여하였다. PS 투여가 개시된 동일한 날로부터 G3군 및 G4군 래트에 각각 오베티콜산(30 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)을 매일 8주 동안 강제 경구 투여를 계속하였다. G5군 래트에는 오베티콜산(30 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)의 병용 투여를 매일 8주 동안 동일한 방식으로 실시하였다. G1군(LETO) 및 G2군(OLETF)에서는 래트에 약물 대신 비히클로서 증류수를 투여하였고 각각 음성 및 양성 대조군으로 하였다(약물군에서와 동일한 투여 방법으로 함).
[조직학적 분석]
간 섬유증의 진행을 평가하기 위해, 위의 시험이 완료된 래트로부터 포르말린-고정 파라핀-포매 간 절편(폭 5 μm)을 채취하고 시리우스 레드로 염색하였다. 염색 절편의 현미경 사진을 촬영하여 수집하고(모든 래트에서 샘플 당 총 10개 시야의 현미경 화상을 수집하였음), 각 군의 현미경 사진을 비교하였다. 각 군에서 섬유증의 진행을 정량화하기 위해, NIH(National Institutes of Health)로부터의 ImageJ 소프트웨어를 사용하여, 수집한 염색 표본의 화상의 조직학적 특징의 반정량적 분석을 수행하였다.
(결과)
래트 NASH 모델에서 약물 투여의 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다.
도 1은 각 군의 시리우스 레드-염색 간 절편의 현미경 사진의 대표적인 예를 보여준다. 음성 대조군(G1)과 양성 대조군(G2)의 비교에서는, PS의 투여가 LETO 래트(G1)에서 간 섬유증의 진행을 야기하지 않았으며, OLETF 래트(G2)에서만 간 섬유증의 현저한 진행이 관찰되었음을 보여주었다. 또한, 오베티콜산 단일요법군(G3) 및 로사르탄 단일요법군(G4)은 비히클 단독 투여된 양성 대조군(G2)에서와 동일한 현저한 진행을 보일 것으로 예측되었지만, 이들 군에서 섬유증은 중등도로 억제되었으며, 놀랍게도 오베티콜산 및 로사르탄 둘 다의 병용 투여군(G5)은 음성 대조군(G1)과 동일한 정도까지 간 섬유증의 완전한 억제를 보여주었다. 병용 투여군(G5)에서의 이 효과는 각각의 단일요법군(G3, G4)과 비교하여 극히 현저하였고, 이는 예상치 못한 상승 효과를 구성하는 것이라 할 수 있다.
도 2는 각 군에서 섬유증 진행의 조직학적 특징의 반정량적 분석의 결과를 보여준다. 도면의 종축에 나타낸 섬유증 지수(fibrosis index, FI)는 각 군에서 래트로부터 채취 및 수집한 염색 간 절편 화상의 컴퓨터 분석에 의해 계산된 섬유화 영역의 평균 면적 지수이다. 이 결과는 도 1의 현미경 사진에서 보여주는 조직학적 특징의 결과를 정량적으로 뒷받침한다.
FI 값은 각 군 사이에서 통계적으로 유의미한 차이를 보여주었다(p<0.01; 스튜던트 t-검정). 양성 대조군(G2)은 음성 대조군(G1)에서보다 대략 20배 더 큰 극히 높은 FI 값을 보여주었다. 오베티콜산(G3) 및 로사르탄(G4) 단일요법군은 각각 양성 대조군에서의 수준의 대략 6/10 및 7/10까지로 저하되어 중등도이지만 유의미한 저하를 보여주었다. 또한, 오베티콜산 및 로사르탄 둘 다의 병용 투여군(G5)에서의 값은 양성 대조군에서의 수준의 대략 1/20로, 음성 대조군(G1)에서와 동일한 수준까지 FI 값의 유의미하고 현저한 저하를 보였다. 이 결과는 병용 투여가 간 섬유증을 완전히 억제하여, 각각의 약물의 단일요법과 비교하여 매우 현저한 상승효과를 나타내는 것을 정량적이고 통계적으로 유의미한 방식으로 보여준다.
실시예 2
실시예 1에서 얻어진 각 군의 래트로부터의 간 절편을 사용하여, α-평활근 액틴(α-SMA) 항체를 사용한 면역조직학적 염색에 의한 면역조직화학적 연구 및 형질전환 성장 인자-β1(TGF-β1) 및 콜라겐(α1(I) 프로콜라겐) mRNA 발현의 정량적 분석을 수행하였다. α-SMA는 간 성상세포(HSC)(간 별세포로도 알려짐)의 활성화의 지표(표지)인 것으로 알려져 있다. 또한, 간 성상세포(HSC)의 활성화, 상기 활성화에 수반되는 TGF-β1(섬유증-촉진 사이토카인)의 과잉생산, 및 콜라겐과 같은 세포외 기질 성분의 과잉생산은 NASH에서 진행성 간 섬유증의 기전에 중심적 역할을 하는 것으로 생각된다. 이러한 이유로, TGF-β1 및 콜라겐(α1(I) 프로콜라겐)의 mRNA 발현은 섬유증 지표(표지)가 될 수 있다.
(1) α- SMA 항체를 사용한 면역조직학적 염색에 의한 면역조직화학적 연구
(방법)
시리우스 레드 염색 대신 α-SMA 항체를 사용한 면역조직학적 염색을 사용한 것을 제외하고는, 위 실시예 1에서 [조직학적 분석] 하에 기술된 것과 동일한 방법을 사용하여, 각 군 사이의 현미경 사진의 비교 및 수집한 염색 절편 화상의 면역조직화학적 특징의 반정량적 분석을 실시하고, 간 섬유증 진행에서의 HSC 활성화에 대한 오베티콜산 및 로사르탄(투여군, 병용 투여군)의 차단 효과를 평가하였다.
(결과)
결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다.
도 3은 각 군에서 α-SMA 면역조직학적 염색 절편의 현미경 사진의 대표적인 예를 보여준다. 실시예 1의 조직학적 분석 결과(즉, 간 섬유증의 억제)의 경우와 같이, 음성 대조군(G1) 및 양성 대조군(G2)의 비교에서는, 활성화 HSC(활성화 간 성상세포, Ac-HSC)가 LETO 래트(G1)에서는 사실상 관찰되지 않는 반면, Ac-HSC에서의 현저한 증가가 OLETF 래트(G2)에서만 관찰되었음을 보여주었다. 또한, Ac-HSC에서의 증가는 오베티콜산(G3) 및 로사르탄(G4) 단일요법에 의해 중등도로 억제되었고, 오베티콜산 및 로사르탄 둘 다의 조합을 투여한 군(G5)은 음성 대조군(G1)에서와 동일한 정도까지 완전한 억제를 보여주었다(즉, HSC의 활성화가 사실상 완전히 차단되었다).
도 4는 각 군의 면역조직화학적 특징의 반정량적 분석의 결과를 보여준다. 도면의 종축에 나타낸 α-SMA 지수(α-SI)는 각 군에서 래트로부터 채취 및 수집한 염색 간 절편 화상의 컴퓨터 분석으로 계산된 α-SMA 염색 영역의 평균 면적 지수이다. 이 결과는 도 3의 현미경 사진에서 보여준 면역조직화학적 특징의 결과를 정량적으로 뒷받침한다.
α-SI 값은 각 군 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보여주었다(p<0.01; 스튜던트 t-검정). 양성 대조군(G2)은 음성 대조군(G1)과 비교하여 극히 높은 α-SI 값을 보여주었다. 오베티콜산(G3) 및 로사르탄(G4) 단일요법군은 양성 대조군과 비교하여 중등도이지만 유의미한 저하를 보여주었다. 또한, 오베티콜산 및 로사르탄 둘 다의 병용 투여군(G5)은 음성 대조군(G1)에서와 동일한 수준까지 α-SI 값의 유의미하고 현저한 저하를 보여주었다. 이 결과는, 실시예 1의 조직학적 분석의 결과(즉, 간 섬유증의 억제)와 마찬가지로, 병용 투여가 Ac-HSC의 증가를 완전히 억제하여, 각 약물의 단일요법과 비교하여 매우 현저한 상승효과를 나타내는 것을 정량적이고 통계적으로 유의미한 방식으로 보여준다.
(2) TGF - β1 및 콜라겐 mRNA 발현의 정량적 분석
(방법)
실시예 1의 각 군의 래트의 간에서 TGF-β1 및 콜라겐(α1(I) 프로콜라겐) mRNA 발현을 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)에 의해 분석함으로써 비교 연구를 수행하였다. mRNA 발현 수준의 RT-PCR에 의한 정량화는 형광 염료 SYBR(R) 그린을 사용하여 StepOne PlusTM 시스템(Applied Biosystems(R) 제조)에서 수행되었다.
(결과)
결과를 도 5에 나타낸다.
도 5는 각 군에서 TGF-β1 및 α1(I) 프로콜라겐 mRNA 발현의 RT-PCR 정량화의 결과를 보여준다. 도면에서 종축은 mRNA 발현량을 나타낸다. TGF-β1 및 α1(I) 프로콜라겐 둘 다는 음성 대조군(G1)과 비교하여 양성 대조군(G2)에서 극히 높은 mRNA 발현 수준을 보여주었다. 각각의 오베티콜산(G3) 및 로사르탄(G4) 단일요법군은 양성 대조군과 비교하여 중등도의 저하 경향을 보여주었다. 또한, 오베티콜산 및 로사르탄의 조합을 투여한 군(G5)에서, mRNA 발현은 유의미하고 현저하게 저하되었다. 이 결과는, 실시예 1의 조직학적 분석의 결과(즉, 간 섬유증의 억제)와 마찬가지로, 병용 투여가 TGF-β1 및 α1(I) 프로콜라겐 mRNA 발현 둘 다의 증가를 억제하여, 각 약물의 단일요법과 비교하여 매우 현저한 상승효과를 나타내는 것을 정량적이고 통계적으로 유의미한 방식으로 보여준다.
또한, 톨-유사 수용체 4(Toll-like receptor 4, TLR4) mRNA 발현을 동일한 방법에 의해 정량하였다. 실시예 1의 조직학적 분석 결과(즉, 간 섬유증의 억제)의 경우와 같이, 병용 투여는 TLR4 mRNA 발현에서의 증가를 현저하게 억제하였다(데이터는 본 명세서에 개시되지 않음). 간 TLR4-매개 세포내 신호 전달 경로(내독소 LPS 신호 전달)는 간 섬유증의 진행 기전에 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
실시예 3
(방법)
오베티콜산 및 3종의 ARB(로사르탄, 발사르탄, 및 칸데사르탄)의 다양한 병용 효과를 시험관내 세포계 실험으로 확인하였다. 구체적으로, NASH에서 간 섬유증의 진행의 주요 기전에 연루되는 인간 간 성상세포(HHSC)를 사용하여 오베티콜산과 3종의 ARB의 조합 투여에 의한, HHSC 증식 능력 및 섬유증 표지의 발현을 억제하는 효과를 다음 방법에 따라 평가하였다.
[사용 세포]
인간 간 성상세포(HHSC)(인간 간 별세포로도 언급됨)
[사용 약물]
오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals, Inc.로부터 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.를 통해 입수)을 FXR 효능제로서, 그리고 시판 로사르탄(로사르탄의 칼륨염; 이 실시예에서는 간단히 "로사르탄"으로 호칭함) 및 발사르탄 및 칸데사르탄(칸데사르탄의 실렉시틸 에스테르; 이 실시예에서는 간단히 "칸데사르탄"으로 호칭함)을 ARB로서 사용하였다.
[사용 시약]
안지오텐신 II(AT-II) 및/또는 리포폴리사카라이드(LPS)를 사용하였다(AT1-매개 AT-II 신호전달 및 TLR4-매개 LPS 신호전달 둘 다 HSC 활성화 및 간 섬유증의 진행에 주요 역할을 하는 것으로 알려져 있음).
[실험 방법]
(1) 인간 간 성상세포 ( HHSC ) 증식 억제 효과의 연구
HHSC 증식 능력을 억제하는 직접적 작용은 WST-1 시약을 사용한 세포 증식 분석에 의해 평가하였다.
1) HHSC를 96-웰 플레이트에 3000 세포/200 μL의 양으로 접종하고 1% FBS DMEM 배지에서 24시간 동안 증식시켰다.
2) 24시간 후, 세포를 다음의 7군으로 분류하고 다음의 약물 및/또는 시약을 첨가한 후 배지로 옮겼다. 로사르탄이 ARB로서 사용되었다.
음성 대조군(G1): 약물 비첨가(대조)
양성 대조군 A(G2A): AT-II(10-6 M)
양성 대조군 L(G2L): LPS(10-5 M)
양성 대조군 AL(G2AL): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M)
오베티콜산 투여군(G3): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + 오베티콜산(5x10-6 M)
ARB 투여군(G4): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + ARB(10-6 M)
오베티콜산 + ARB 병용 투여군(G5): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + 오베티콜산(5x10-6 M) + ARB(10-6 M)
3) 위의 군(G1, G2A, G2L, G2AL, G3, G4, G5)의 세포를 24시간 동안 배양한 후, 각각의 WST-1 세포 증식 분석을 수행하고, 세포 증식에 대한 약제의 억제 효과를 평가하였다.
HHSC 증식에 대한 발사르탄 및 칸데사르탄의 억제 효과도 위의 단계 1) 내지 3)에 따라 평가하였다. 평가는 G1, G2AL, G3, G4, 및 G5의 5군에서 수행되었다.
(2) 섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과의 연구
섬유증 표지 유전자 발현 억제 효과에 대하여, 콜라겐 생산 능력 및 TGF-β 생산 능력을 RT-PCR 방법에 의해 평가하였다.
1) HHSC를 6-웰 플레이트에 300,000 세포/2 mL의 양으로 접종하고 1% FBS DMEM 배지에서 24시간 동안 증식시켰다.
2) 24시간 후, 세포를 다음의 7군으로 분류하고 다음의 약물 및/또는 시약을 첨가한 후 배지로 옮겼다. 로사르탄이 ARB로서 사용되었다.
음성 대조군(G1): 약물 비첨가(대조)
양성 대조군 A(G2A): AT-II(10-6 M)
양성 대조군 L(G2L): LPS(10-5 M)
양성 대조군 AL(G2AL): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M)
오베티콜산 투여군(G3): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + 오베티콜산(5x10-6 M)
ARB 투여군(G4): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + ARB(10-6 M)
오베티콜산 + ARB 병용 투여군(G5): AT-II(10-6 M) + LPS(10-5 M) + 오베티콜산(5x10-6 M) + ARB(10-6 M)
3) 위의 군(G1, G2A, G2L, G2AL, G3, G4, G5)의 세포를 24시간 동안 배양한 후, 각 군으로부터 mRNA를 추출하였다. cDNA를 mRNA로부터 역전사에 의해 얻고, 섬유증 표지 유전자(TGF-β1 및 α1(I) 프로콜라겐) 발현을 RT-PCR 방법에 의해 평가하였다.
섬유증 표지 유전자 발현에 대한 발사르탄 및 칸데사르탄의 억제 효과도 위 단계 1) 내지 3)에 따라 평가하였다. 평가는 G1, G2AL, G3, G4, 및 G5의 5군에서 수행되었다.
(결과)
인간 간 성상세포(HHSC)의 증식에 대한 억제 작용의 연구 결과를 도 6 내지 도 8에 나타내고, 섬유증 표지 유전자 발현에 대한 억제 작용의 결과를 도 9 내지 도 14에 나타낸다. 도면에서 각 군에 대하여 나타낸 막대는 평균값±표준 편차를 나타낸다(n=8). 별표는 나타낸 연구 군 중에서 통계적으로 유의미한 차이를 표시한다(*P<0.05, **P<0.01).
도 6, 도 7 및 도 8은 ARB로서 로사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄을 사용한 각 군에서 HHSC 증식 능력에 대한 억제 작용의 연구 결과를 보여준다. 도면의 종축은 흡광도(absorption, OD)를 나타내는데, 이는 생존 세포수와 강하게 상관된다. 흡광도를 측정함으로써, 대사 활성 세포에서 WST-1 시약에 의해 생성된 포르마잔 염료 생성물의 양을 정량할 수 있다. 포르마잔과 배지 중 활성 세포의 수 사이에는 선형의 양성 상관관계가 있으므로, 세포 증식 능력 및 세포 생존능을 관찰하는 것이 가능하게 된다.
AT-II 및 LPS 두 시약의 첨가(G2AL)는, 각각의 단일요법군(G2A 및 G2L)과 비교하여, 활성화된 HHSC의 증식을 통계적으로 유의미하게 촉진하는 것을 보여주었다(도 6).
ARB 단일요법군(로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄)(G4) 및 오베티콜산 및 ARB(로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄) 병용 투여군(G5)은 양성 대조군 AL(G2AL)과 비교하여, AT-II 및 LPS 두 시약에 의해 활성화된 HHSC 증식의 촉진을 통계적으로 유의미하게 억제하는 것을 보여주었다(도 6, 도 7 및 도 8).
도 9, 도 10 및 도 11은 ARB로서 로사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄을 사용한 각 군에서 TGF-β1 섬유증 표지 유전자 발현을 억제하는 효과의 연구 결과를 보여주고, 도 12, 도 13 및 도 14는 ARB로서 로사르탄, 발사르탄 및 칸데사르탄을 사용한 각 군에서 α1(I) 프로콜라겐 섬유증 표지 유전자 발현을 억제하는 효과의 연구 결과를 보여준다. 도면의 종축은 mRNA의 상대적 발현량을 보여준다.
양성 대조군 AL(G2AL)에서 AT-II 및 LPS에 의해 유도된 TGF-β1 및 α1(I)-프로콜라겐(TLR4) mRNA 발현은 오베티콜산 단일요법군(G3) 및 ARB(로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄) 단일요법군(G4) 둘 다에서 통계적으로 유의미한 억제를 보였다. 또한, 오베티콜산 및 ARB(로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄) 둘 다를 첨가한 군(G5)에서, TGF-β1 및 α1(I)-프로콜라겐 mRNA 발현을 억제하는 효과는 단일요법군(G3, G4)과 비교하여 매우 현저하고 통계적으로 유의미한 것으로 관찰되었다.
이상의 결과로부터, 오베티콜산 및 ARB(로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄)의 조합은 NASH에 대하여 우수한 예방 및 치료 효과를 갖는 것이 판명되었다. 특히, NASH에서 간 섬유증을 예방, 억제, 및 경감하는 현저한 효과를 기대할 수 있다. 또한, 오베티콜산 및 ARB 또는 FXR 효능제 및 ARB의 조합은 NASH에 대하여 우수한 예방 및 치료 효과를 갖는 것도 기대할 수 있다.
실시예 4
동물에 돼지 혈청(PS)을 투여하고 간 섬유증이 특정 시기(예를 들어, 4주) 동안 진행된 후 약물 등의 투여가 개시되었다는 점을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법을 사용하여, 비히클 투여군(증류수), 투여군 및 병용 투여군에서 치료 효과를 평가하였다.
섬유증이 더 중증으로 진행된 병태에서도, 실시예 1의 경우와 마찬가지로 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과가 기대된다.
실시예 5
NASH 모델 동물로서 OLETF 래트 대신 콜린-결핍 L-아미노산 규정(choline-deficient, L-amino acid defined, CDAA) 식이 래트를 사용하고, 또한 LETO 래트 대신 콜린-보충 L-아미노산 규정(choline-supplemented, L-amino acid defined, CSAA) 식이 래트를 음성 대조군으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 방법을 사용하여, 비히클 투여군(증류수), 투여군 및 병용 투여군에서 치료 효과를 평가하였다.
다른 NASH 모델에서도, 실시예 1의 경우와 마찬가지로 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과가 기대된다.
실시예 6
(방법)
메티오닌-콜린-결핍(methionine-choline-deficient, MCD) 식이를 공급한 마우스를 뮤린 HASH 모델로 사용하여, 0.5% 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 용액(비히클 투여군) 및 오베티콜산(FXR 효능제) 및 로사르탄(ARB)(투여군, 병용 투여군)의 치료 효과를 다음 방법에 의해 평가하였다.
[사용 동물]
수컷 C57Bl/6J 마우스(n=50 내지 70)
[사용 약물]
오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals, Inc.로부터 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.를 통해 입수)을 FXR 효능제로서, 그리고 시판 로사르탄(로사르탄의 칼륨염; 이 실시예에서는 간단히 "로사르탄"으로 호칭함)을 ARB로서 사용하였다.
[투여량, 투여 기간]
오베티콜산(3 내지 30 mg/kg/일) 및/또는 로사르탄(0.1 내지 30 mg/kg/일)을 강제 경구 투여하였고; 투여 기간은 모든 경우에 1 내지 6주였다.
[실험 방법]
6 내지 12주령 C57Bl/6J 마우스에 MCD 식이를 0 내지 5주 동안 공급한 후, 이들을 무작위로 4군(G2, G3, G4, G5)으로 분류하였다(각 군에서 n = 10). 동일한 방식으로, 6 내지 12주령 C57Bl/6J 마우스(n=10)에 통상 사료를 공급하고 G1군으로 하였다. MCD 식이를 개시한 날 또는 이로부터 3 내지 5주 이후부터, G3군 및 G4군 마우스에 각각 오베티콜산(3 내지 30 mg/kg/일) 및 로사르탄(0.1 내지 30 mg/kg/일)을 매일 1 내지 3주 동안 강제 경구 투여를 계속하였다. G5군 마우스에는 오베티콜산(3 내지 30 mg/kg/일) 및 로사르탄(0.1 내지 30 mg/kg/일)의 병용 투여를 매일 1 내지 6주 동안 동일한 방식으로 시행하였다. G1군(통상 사료군) 및 G2군(MCD군)의 마우스는 0.5% CMC 용액을 비히클로서 약물 대신 투여하고 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로 하였다(약물군에서와 동일한 투여 방법으로 함).
[조직학적 분석]
간 섬유증의 진행을 평가하기 위해, 위의 시험이 완료된 마우스로부터 포르말린-고정 파라핀-포매 간 절편(폭 5 μm)을 채취하고 시리우스 레드로 염색하였다. 염색 절편의 현미경 사진을 촬영하여 수집하고(모든 마우스에서 샘플 당 복수 개 시야의 현미경 화상을 수집하였음), 각 군의 현미경 사진을 비교하였다. 각 군에서 섬유증의 진행을 정량화하기 위해, 분석 소프트웨어를 사용하여 수집한 염색 표본의 화상의 조직학적 특징의 반정량적 분석을 수행하였다. 또한, 간 표본(폭 5 μm)을 오일 레드 O(Oil Red O)로 염색하고, 동일한 방식으로 염색 절편의 현미경 사진을 촬영하고 수집하여, 각 군 간의 화상을 비교하였다. 각 군에서 지방 조직 변성의 진행 정도를 정량화하기 위해, 분석 소프트웨어를 사용하여 수집한 염색 표본의 화상의 조직학적 특징의 반정량적 분석을 수행하였다. 대안적으로, 간으로부터 추출한 mRNA를 사용하여 반정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 방법으로 섬유증 인자를 측정하였다.
다른 NASH 모델에서도, 실시예 1, 4 및 5에서의 경우와 마찬가지로, 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과가 기대된다.
실시예 7
NASH에 대하여 허용된 병리학적 진단 기준은 "대적성 간 지방증에 추가하여 염증을 수반하는 간세포의 풍선양 변성(ballooning)의 관찰"이다. Matteoni 등은 NAFLD를 병리학적 소견을 기반으로 4개 유형(유형 1: 지방간 단독, 유형 2: 지방 축적에 더하여 염증 세포 침윤, 유형 3: 지방 축적에 더하여 간세포 풍선양 변성, 유형 4: 지방 축적/간세포 풍선양 변성에 더하여 말로리-덴크(Mallory-Denk)체 또는 섬유증)으로 분류하여 NAFLD 환자의 장기간 후속 연구를 수행하였다. 이들의 결과는 유형 1 및 2와 비교하여 유형 3 및 4의 환자에서 간 경화증으로의 진행 및 간-질환 관련 사망이 유의미하게 더 빈번해서, 병리학적 분류가 임상적 중요성이 크다는 것을 보여주었다. 개별 관찰자 및 기관 사이의 차이를 감소시키기 위하여, 비알코올성 지방간염 임상 연구 네트워크(Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network)에서는 지방 변성, 염증, 및 간세포 풍선양 변성의 정도에 점수를 매기는 병리학적진단 점수화 시스템(NAS: NAFLD Activity Score)을 제안하였다(Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ: Nonalcoholic fatty liver disease: A spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology, 116; 1413-1419, 1999). NAS 점수를 구성하는 병리학적진단 기준을 다음 동물 모델을 사용하여 평가하였고, FXR 효능제(오베티콜산) 및 ARB(로사르탄)의 개별 및 병용 효과를 연구하였다.
(방법)
뮤린 NASH 모델로서 메티오닌이 감소된 콜린-결핍, 아미노산-규정, 고지방 식이(choline-deficient, amino acid-defined, high-fat diet, CDAHFD)를 공급한 마우스를 사용하여, 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC) 용액(비히클 투여군) 및 오베티콜산(FXR 효능제) 및 로사르탄(ARB)(투여군, 병용 투여군)의 치료 효과를 다음 방법에 의해 평가하였다.
[사용 동물]
수컷 C57Bl/6J 마우스(n=49)
[사용 약물]
오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals, Inc.로부터 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.를 통해 입수)을 FXR 효능제로서, 그리고 시판 로사르탄(로사르탄의 칼륨염; 이 실시예에서는 간단히 "로사르탄"으로 호칭함)을 ARB로서 사용하였다.
[투여량, 투여 기간]
오베티콜산(30 mg/kg/일) 및/또는 로사르탄(30 mg/kg/일)을 강제 경구 투여하였고; 총 투여 기간은 3주였다.
[실험 방법]
6주령 C57Bl/6J 마우스에 CDAHFD를 0 내지 2.5주 동안 공급한 후, 이들을 무작위로 4군(G2, G3, G4, G5)으로 분류하였다(각 군에서 n = 10). 동일한 방식으로, 6주령 C57Bl/6J 마우스(n=13)에 통상 사료를 공급하고 G1군으로 하였다. CDAHFD 개시 후 2.5주부터, G3군 및 G4군 마우스에 각각 오베티콜산(30 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)을 매일 3주 동안 강제 경구 투여를 계속하였다. G5군 마우스에는 오베티콜산(30 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)의 병용 투여를 매일 3주 동안 동일한 방식으로 시행하였다. G1군(통상 사료군) 및 G2군(CDAHFD군)의 마우스는 0.5% MC 용액을 비히클로서 약물 대신 투여하고 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로 하였다(약물군에서와 동일한 투여 방법으로 함).
[조직학적 분석]
간 섬유증의 진행을 평가하기 위해, 위의 시험이 완료된 마우스로부터 포르말린-고정 파라핀-포매 간 절편(폭 3 μm)을 채취하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 염색 절편의 현미경 사진을 촬영하여 수집하고(모든 마우스에서 샘플 당 복수 개 시야의 현미경 화상을 수집하였음), 각 군의 현미경 사진을 비교하였다. 각 군에서 NAS의 정도를 정량화하기 위해, 분석 소프트웨어를 사용하여 수집한 염색 표본의 화상의 조직학적 특징의 반정량적 분석을 수행하였다. 간세포 지방 변성 및 풍선양 변성과 유사한 지표인 간 세포 팽대(정상 간 세포의 직경의 대략 1.5배 이상까지 팽대)에 대해서는, 병변이 점유한 면적 비율을 등급화하였다. 염증에 대해서는, 단위 면적 당 5개 이상의 염증 세포를 함유하는 응집 병소의 수를 등급화하였다. 이들 등급의 전체를 NAS로서 정의하였다.
(결과)
도 15는 CDAHFD를 공급한 마우스 NASH 모델에서 간 세포 팽대 개선에 대한 투여 작용의 연구 결과를 보여준다. 그래프의 종축은 음성 대조군(G1)과 양성 대조군(G2) 사이의 차이를 100%로 하여 각 투여군(G3, G4, G5)에서 간세포 팽대의 양성 면적 비율(간세포 팽대 개선율: %)을 보여준다. 양성 대조군(G2)에서 유의미하게 증가한 간세포 팽대는 오베티콜산 단일요법군(G3)에서 억제되는 경향이 있었다. 로사르탄 단일요법군(G4)은 전혀 개선되는 경향을 보이지 않았다. 그러나, 놀랍게도 오베티콜산 및 로사르탄의 조합을 투여한 군(G5)에서는, 간세포 팽대가 통계적으로 유의미한 차이로 개선되었다. 병용 투여군(G5)에서의 이 효과는 각각의 단일요법군(G3, G4)과 비교하여 극히 현저하였고, 이는 예상치 못한 상승 효과를 구성하는 것이라 할 수 있다.
간세포 팽대의 양성 면적 비율에서의 개선은 단지 G5군에서만 통계적으로 유의미한 차이를 보였다(P<0.01; 비모수 던네트 검정(nonparametric Dunnett test)). 이 결과는 병용 투여의 간세포 팽대 개선 효과가 개별 약제의 단일요법과 비교하여 극히 현저하고 상승적인 것임을 정량적이고 통계적으로 유의미한 효과로 보여준다.
간세포 팽대의 평가에서와 마찬가지로, 간세포 지방 변성 및 NAS에서도, 특히 G5군에서 개선 작용이 관찰되었다.
실시예 8
NASH/NAFLD 실무 지침 2015(Japan Society of Hepatology, NASH/NAFLD Practice Guideline 2015. Tokyo: Bunkodo; 2015.)에 따르면, NASH 진단 스크리닝에서 중요한 인자는 지방간의 복부 초음파 진단 및 이상 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라아제) 값이다. NASH의 진단은 간 생검에 의해 확인되는데, 비만/고혈압/지질 이상의 조절이 기초적 기준의 하나이고, 트랜스아미나아제(아미노트랜스퍼라아제)에서 지속적인 높은 값도 중요하다. 또한, NASH는 높은 ALT 수준을 갖는 환자에서 신속하게 진행되는 경향을 보인다. 한편, NASH 환자에서 비타민 E의 유효성 및 안전성을 검토한 PIVENS 연구에 따르면, ALT가 40 IU/L 이하까지 저하되거나 ALT가 기준선과 비교하여 30% 이상 저하되는 것을 ALT 반응자로 한 경우, 비타민 E군에서는 ALT 비반응자와 비교하여 ALT 반응자에서 NASH가 유의미하게 개선된 것으로 밝혀졌고, 위약군에서는 NASH의 개선이 없었고, 섬유증에서도 유의미한 개선이 보고되었다(Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R, et al. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Jul; 38 (2): 134-43). 위의 발견을 기반으로, ALT는 NASH의 진행에서 중요한 예후 인자로 고려되므로, ALT 수준을 개선하는 치료는 NASH의 병리를 경감할 것으로 기대된다. 이러한 이유로, 아래의 ALT 감소 동물 모델을 사용하여 평가를 수행하였고, FXR 효능제(오베티콜산) 및 ARB(로사르탄)의 단일요법 및 병용 투여의 효과를 연구하였다.
(방법)
실시예 7에서와 동일한 방법을 사용하였다.
[사용 동물]
수컷 C57Bl/6J 마우스(n=50)
[사용 약물]
실시예 7에서와 동일한 약물을 사용하였다.
[투여량, 투여 기간]
오베티콜산(10 mg/kg/일) 및/또는 로사르탄(30 mg/kg/일)을 강제 경구 투여하였고; 총 투여 기간은 3주였다.
[실험 방법]
6주령 C57Bl/6J 마우스에 CDAHFD를 0 내지 6주 동안 공급한 후, 이들을 무작위로 4군(G2, G3, G4, G5)으로 분류하였다(각 군에서 n = 10). 동일한 방식으로, 6주령 C57Bl/6J 마우스(n=10)에 통상 사료를 공급하고 G1군으로 하였다. CDAHFD 개시 후 6주부터, G3군 및 G4군 마우스에 각각 오베티콜산(10 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)을 매일 3주 동안 강제 경구 투여를 계속하였다. G5군 마우스에는 오베티콜산(10 mg/kg/일) 및 로사르탄(30 mg/kg/일)의 병용 투여를 매일 3주 동안 동일한 방식으로 시행하였다. G1군(통상 사료군) 및 G2군(CDAHFD군)의 마우스는 0.5% CMC 용액을 비히클로서 약물 대신 투여하고 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로 하였다(약물군에서와 동일한 투여 방법으로 함).
[생화학적 시험]
혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT) 활성을 평가하기 위해, 위에 언급된 시험이 완료된 마우스로부터 혈액 샘플을 채취하고 혈청을 분리하였다. 시험관내 진단용 의약품을 사용하여 혈청 샘플에서 ALT 활성을 효소적으로 측정하였다.
(결과)
도 16은 CDAHFD를 공급한 동물 NASH 모델에서 ALT 활성 개선의 약물 투여 효과의 연구 결과를 보여준다.
도 16은 양성 대조군(G2)에서 평균 ALT 활성을 기준으로 하여 약물 투여군(G3, G4, G5)에서 ALT 활성의 변화(ΔU/L; 음의 값이 개선을 나타냄)를 보여준다. 음성 대조군(G1)과 비교하여, 양성 대조군(G2)에서 ALT 활성은 통계적으로 유의미한 증가를 보인 반면, 오베티콜산 단일요법군(G3) 및 로사르탄 단일요법군(G4)에서는 단지 개선 경향만이 보였으며, 통계적으로 유의미한 개선은 관찰되지 않았다. 놀랍게도, 오베티콜산 및 로사르탄의 병용 투여군(G5)은 ALT 활성의 개선에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였다. 병용 투여군(G5)에서의 이 효과는 각각의 단일요법군(G3, G4)과 비교하여 극히 현저하였고, 이는 예상치 못한 상승 효과를 구성한다고 할 수 있다.
ALT 활성에서의 개선에 있어서, 통계적으로 유의미한 차이는 G5군에서만 관찰되었다(p<0.01; 비모수 던네트 검정). 이 결과는 병용 투여의 간 상해 경감 효과가 개별 약제의 단일요법과 비교하여 극히 현저하고 상승적인 것임을 정량적이고 통계적으로 유의미한 효과로 보여준다.
실시예 9
오베티콜산을 FXR 효능제로, 그리고 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄을 로사르탄 대신 ARB로 사용하여, 실시예 1, 2 및 4 내지 8에서와 동일한 방법에 따라, 비히클 투여군(증류수), 투여군, 및 병용 투여군에서 치료 효과를 평가하였다. 또한, 오베티콜산을 FXR 효능제로, 그리고 텔미사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄을 로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄 대신 ARB로 사용하여, 실시예 3에서와 동일한 방법에 따라 FXR 효능제 및 ARB의 병용 효과를 확인하였다.
오베티콜산 및 ARB의 조합은, 오베티콜산 및 로사르탄의 조합과 마찬가지로, 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과를 갖는 것으로 기대된다.
실시예 10
케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452를 오베티콜산 대신 FXR 효능제로, 그리고 로사르탄을 ARB로 사용하여, 실시예 1, 2 및 4 내지 8에서와 동일한 방법에 따라, 비히클 투여군(증류수), 투여군, 및 병용 투여군에서 치료 효과를 평가하였다. 또한, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452를 오베티콜산 대신 FXR 효능제로, 그리고 로사르탄을 ARB로 사용하여, 실시예 3에서와 동일한 방법에 따라 FXR 효능제 및 ARB의 병용 효과를 확인하였다.
다른 FXR 효능제 및 로사르탄의 조합에서도, 오베티콜산 및 로사르탄의 조합과 마찬가지로, 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과를 갖는 것으로 기대된다.
실시예 11
케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452를 오베티콜산 대신 FXR 효능제로, 그리고 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄을 로사르탄 대신 ARB로 사용하여, 실시예 1, 2 및 4 내지 8에서와 동일한 방법에 따라, 비히클 투여군(증류수), 투여군, 및 병용 투여군에서 치료 효과를 평가하였다. 또한, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452를 오베티콜산 대신 FXR 효능제로, 그리고 텔미사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄을 로사르탄, 발사르탄 또는 칸데사르탄 대신 ARB로 사용하여, 실시예 3에서와 동일한 방법에 따라 FXR 효능제 및 ARB의 병용 효과를 확인하였다.
다른 FXR 효능제 및 ARB의 조합에서도, 오베티콜산 및 로사르탄의 조합과 마찬가지로, 우수한 NASH의 예방 및 치료 효과를 갖는 것으로 기대된다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 조합 약제는 간 질환, 특히 NASH의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 또한, 이는 모든 간 질환에, 특히 NASH에서 간 섬유증의 예방, 억제, 및/또는 경감에 유용하다.

Claims (49)

  1. 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 조합 약제.
  2. 제1항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 약제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 약제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 약제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 약제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 약제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄인 약제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합 약제를 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
  9. 제8항에 있어서, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 병용을 특징으로 하는 치료제.
  10. 제9항에 있어서, FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ARB 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 동시에 또는 상이한 시간에 별개로 투여되는 것을 특징으로 하는 치료제.
  11. 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 병용을 특징으로 하는, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
  12. 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과의 병용을 특징으로 하는, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 치료제.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 치료제.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 치료제.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 치료제.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 치료제.
  18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄인 치료제.
  19. 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 치료제.
  20. 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료제를 생산하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합 약제의 용도.
  21. NASH에서 간 섬유증을 억제하기 위한 약제를 생산하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합 약제의 용도.
  22. FXR 효능제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합을 치료적으로 유효한 용량으로 환자에 투여하는 것을 특징으로 하는, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법.
  23. 제22항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 치료 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 치료 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 치료 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 치료 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 치료 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄인 치료 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 치료 방법.
  30. 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용하기 위한, 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합.
  31. 제30항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 조합.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 조합.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 조합.
  34. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 조합.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 조합.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄인 조합.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 조합.
  38. 1) 파네소이드 X 수용체 효능제(FXR 효능제) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제;
    2) 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제; 및
    3) 위 1) 및 2)의 조합의 투여를 위한 사용 설명서를 포함하는, 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위한 키트.
  39. 제38항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175, Px-104 또는 LJN-452인 키트.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 케노데옥시콜산, INT-767, LY-2562175 또는 Px-104인 키트.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산 또는 INT-767인 키트.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산인 키트.
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 올메사르탄, 이르베사르탄 또는 아질사르탄인 키트.
  44. 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, ARB는 로사르탄인 키트.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 위에 언급된 NASH의 치료는 NASH에서의 간 섬유증의 억제인 키트.
  46. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조합 약제를 포함하는, 간 질환에서의 간 섬유증 억제제.
  47. 제46항에 있어서, 간 질환은 B형 간염; C형 간염; 기생충성 간 질환; 이식후 세균 감염, 이식후 바이러스 감염, 또는 이식후 진균 간염; 알코올성 간 질환(ALD); 비알코올성 지방간 질환(NAFLD); 메토트렉세이트-유도 간 질환, 이소니아지드-유도 간 질환, 옥시페니스타틴-유도 간 질환, 메틸도파-유도 간 질환, 클로르프로마진-유도 간 질환, 톨부타미드-유도 간 질환, 또는 아미오다론-유도 간 질환; 자가면역성 간염; 유육종증; 윌슨병(Wilson's disease); 혈색소증; 고세병(Gaucher's disease); III형 당원병, IV형 당원병, VI형 당원병, IX형 당원병, 또는 X형 당원병; α-1 항트립신 결핍증; 젤웨거 증후군(Zellweger syndrome); 타이로신 혈증; 과당 혈증; 갈락토오스 혈증; 버드-키아리 증후군-관련 맥관 장애(Budd-Chiari syndrome-related angiopathy), 정맥폐색 질환-관련 맥관 장애, 또는 문맥 혈전증-관련 맥관 장애; 또는 선천성 간 섬유증으로부터 선택되는 간 섬유증 억제제.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 간 질환은 ALD 또는 NAFLD인 간 섬유증 억제제.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 간 질환은 NAFLD인 간 섬유증 억제제.
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